JPH0212223B2

JPH0212223B2 -

Info

Publication number: JPH0212223B2
Application number: JP55085256A
Authority: JP
Inventors: Sutentsueru Uorufugangu; Koonen Eeritsuhi
Original assignee: BAIYAASUDORUFU AG
Current assignee: BAIYAASUDORUFU AG
Priority date: 1979-06-30
Filing date: 1980-06-25
Publication date: 1990-03-19
Also published as: JPS5612370A; GB2053210A; DE2926517A1; GB2053210B; US4409231A; CH645100A5

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（）（式中、Ｘは酸素原子または−NH−基をあらわ
し、 R¹は水素原子、アミノ基または炭素原子数１
〜８のアシルアミノ基をあらわし、 R²はイソプロピル−、ターシヤリブチル−ま
たは２−（３，４−ジメトキシフエネチル）−基を
あらわす）の新規な置換されたアリールオキシアミノプロパ
ノール、即ち置換された５−アリールピラゾール
及び置換された５−アリールイソオキサゾール、
及びそれらの生理学的に許容しうる酸付加塩、な
らびにこれら化合物の製造法、及びこれら化合物
を用いた医薬調剤に関する。更に本発明は、一般式（）の化合物の中間体
として一般式（）（式中、Ｘは酸素原子または−NH−基をあらわ
し、 R¹は水素原子、アミノ基または炭素原子数１
〜８のアシルアミノ基をあらわし、 R³は水素原子（式の場合）または

【式】の基（式の場合）をあらわす）の置換された５−アリールピラゾール及び５−ア
リールイソオキサゾールを提供する。本発明による一般式（）の化合物及びその酸
付加塩は有用な治療学的物性を有する。これら化
合物はβ−アドレナリン分解作用及び血圧降下作
用にすぐれ、従つて狭心症、緊張亢進及び不整脈
の処置に用いることができる。人間に対する投薬
量は１日当り約50〜500mg、好ましくは約250〜
350mgである。これら化合物はそのまま又は酸付加塩の形で、
また所望に応じ生理学的に許容しうる固体状また
は液状の適当な担体及び／または希釈剤と常法に
より混合して、注射用液及び殊に経口投与医薬調
剤例えば糖衣錠、錠剤または水薬を製造するため
に使用することができる。適当な担体物質は、例
えば乳糖（ラクトース）、ゼラチン、とうもろこ
し殿粉、ステアリン酸、エタノール、プロピレン
グリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール
のエーテル及び水である。式（）の化合物は下記の方法によつて製造す
ることができる：式（）（式中R¹及びＸは上記の意味を有す）の置換されたピラゾール及びイソオキサゾール
を、式 R²−NH₂ （式中、R²はイソプロピル−、ターシヤリブチ
ル−または２−（３，４−ジメトキシフエネチル）
−基をあらわす）のアミンと反応させ、その際上記化合物のアルコ
ール溶液殊にメタノール溶液を上記アミンの過剰
量を用い、高められた温度において処理し、得ら
れた遊離の塩基を所要に応じ酸を用いて対応する
酸付加塩へ転換する。適当な酸は例えば塩化水素
酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸、フマル酸またはマ
レイン酸である。反応は好ましくは溶剤中例えば
エーテル中で行なわれる。式（）の化合物の製造用原料としては、R³
が水素原子をあらわす式（）の新規化合物が特
に適当である。それは苛性アルカリ液の存在下に
エピクロルヒドリンによつて式（）の化合物へ
転換される。この転換は特に水性溶液中、室温で
よく行なわれる。一般式（）において、Ｘが酸素原子または−
NH−基をあらわし、R¹が水素原子、アミノ基ま
たは炭素原子数１〜８のアシルアミノ基をあらわ
し、R³が水素原子をあらわす化合物は、対応す
るヒドロキシアセトフエノンから下記図式に従つ
て製造される：式中、R¹及びＸは上記の意味を有する。上記方法の好ましい実施形態は次の段階を包含
する： (1) アセトフエノンとジメチルホルムアミドア
ルキルアセタールの過剰量との室温ないし反応
混合物の沸点温度における反応。 (2a) ジメチルアミノプロペノン（）のヒドラ
ジンによるピラゾール誘導体（）（ここで
Ｘは−NH−基）への環化。この際好ましく
は、溶剤として低級アルコールを用い、室温
ないし最高で混合物の沸とう温度の範囲で操
作する。 (2b) イソオキサゾール誘導体（）（ここでＸ
は酸素原子）はジメチルアミノプロペノン
（）をヒドロキシアミン・塩酸塩を用い環
化することによつて得られる。この際好まし
くは溶剤として両成分が溶解するジオキサン
−水の混合物が用いられる。式（）の原料化合物は公知であり、文献記載
の方法によつて得ることができる。式（）においてR¹が

【式】（ここにR⁴は炭素原子数１〜７のアルキル基、水素原
子またはアリール基をあらわす）のアシルアミノ
基である化合物を製造するには次の方法もまた適
用することができる：式（）においてR¹が−NH₂基をあらわす化
合物から出発すると選択的Ｎ−アシル化が可能で
ある。アシル化剤として、適当な溶剤中の酸無水
物及び酸クロライドを用いることができる。この
ようにして、例えばホルミル−、アセチル−、プ
ロピオニル−またはブチリル−基が導入され、こ
れらはまた芳香族置換基を有することができる。
かかるアシル化されたアミン（式）から、次い
で対応する式（）のアシル化合物が得られる。この選択的アシル化方法はまた、式（）にお
いてR¹がアミノ基である化合物から、式（）
においてR¹が上記アミド基でありそしてR⁴も上
記の意味を有する化合物を製造するのにも適す
る。これら化合物は対応するＮ−アセチル誘導体
またはその他のＮ−アシル誘導体の酸加水分解に
よつて得ることができる。下記の実施例は本発明を説明するものである。実施例１５−〔５−アセトアミド−２−（２−ヒドロキシ
−３−ターシヤリブチルアミノ−プロポキシ）
−フエニル〕−ピラゾール (a) ５−アセトアミド−２−ヒドロキシアセトフ
エノン50gをジメチルホルムアミドジメチルア
セタール200gと２時間50℃において撹拌する。
冷却し、結晶を吸引過し、これをエーテルで
すりつぶす。３−ジメチルアミノ−１−（５−
アセトアミド−２−ヒドロキシフエニル）−２
−プロペン−１−オン58gを得る。融点200℃。 (b) ３−ジメチルアミノ−１−（５−アセトアミ
ド−２−ヒドロキシフエニル）−２−プロペン
−１−オン24g、エタノール200ml及びヒドラ
ジンヒドラート33.5mlを２時間50℃に加温す
る。次に水でうすめ、クロロホルムで抽出し、
蒸発させる。残渣を酢酸エステル中に溶かし、
過し、そして結晶し初めるまで石油エーテル
を加える。収量：５−（５−アセトアミド−２−ヒドロ
キシフエニル）−ピラゾール9.6g。融点175℃。 (c) ５−（５−アセトアミド−２−ヒドロキシフ
エニル）−ピラゾール8gを水80ml中NaOH1.6g
の溶液に溶かし、エピクロルヒドリン10mlを加
えて24時間撹拌する。次いでクロロホルムで抽
出し、濃縮する。エポキシ化合物5.2gが油状で
得られ、これをメタノール100ml中に溶かし、
ターシヤリブチルアミン６mlを加えた後３時間
環流下に煮沸する。次に減圧下で蒸発し、残渣
を希塩酸にとり、クロロホルムで抽出する。そ
の後溶剤を除き残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフイーにより精製する。この５−〔５
−アセトアミド−２−（２−ヒドロキシ−３−
ターシヤリブチルアミノ−プロポキシ）−フエ
ニル〕−ピラゾールの遊離塩基から常法に従い
エーテル性蓚酸によつて蓚酸塩1.5gを得た。融
点205℃。実施例２５−〔５−ブチルアミド−２−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノ−ブロポキシ）−フ
エニル〕−イソオキサゾール (a) 実施例1aと類似の方法により、３−ジメチ
ルアミノ−１−（５−アセトアミド−２−ヒド
ロキシフエニル）−２−プロペン−１−オンを
つくる。融点174℃。 (b) ３−ジメチルアミノ−１−（５−ブチルアミ
ド−２−ヒドロキシフエニル）−２−プロペン
−１−オン9.5gを、ジオキサン690ml、水170ml
及び塩酸ヒドロキシルアミン2.4gと共に一夜撹
拌する。その後水0.5でうすめ、炭酸カリウ
ム溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出
する。次いで希塩酸で酸性にする。無色の生成
物が析出し、これを吸引過する。５−（５−
ブチルアミド−２−ヒドロキシ−フエニル）−
イソオキサゾール5.2gを得る。融点238℃。 (c) 実施例1cと類似の方法により、５−〔５−ブ
チルアミド−２−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノ−プロポキシ）−フエニル〕−イ
ソオキサゾールを無色油体として得る。実施例３５−〔５−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フエニル〕
−ピラゾール５−〔５−アセトアミド−２−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フエ
ニル〕−ピラゾール（実施例９）の10gを2n塩酸
150mlと２時間加熱する。次に約20％容量に濃縮
し、これにエタノールを加え、蒸発乾固する。残
渣を酢酸エステルを用いてすりつぶす。５−〔５−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フエニル〕−
ピラゾール6.2gを得る。融点155〜158℃。実施例４５−〔５−ブチルアミド−２−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フエ
ニル〕−ピラゾール５−〔５−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フエニル〕−
ピラゾール（実施例３）の4g、無水酪酸4g、氷
酢酸1.5ml及び水80mlを24時間100℃で撹拌する。
その後クロロホルムで抽出し、有機相を蒸発す
る。残渣をエーテルを用いてすりつぶし、メタノ
ール中に溶かし、エーテル性蓚酸で処理する。５
−〔５−ブチルアミド−２−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フエニル〕
−ピラゾールの蓚酸塩1.2gを得る。融点140〜145
℃。実施例５〜15 上記実施例と同様にして、下記表の式（）の
化合物を合成した。：（表中Ｙは２−（３，４−ジメトキシフエネチル）
−基を意味する）

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式（）（式中Ｘは酸素原子または−NH−基をあらわ
し、 R¹は水素原子、アミノ基または炭素原子数１
〜８のアシルアミノ基をあらわし、 R²はイソプロピル−、ターシヤリブチル−ま
たは２−（３，４−ジメトキシフエネチル）−基を
あらわす）の置換されたアリールオキシアミノプロパノー
ル、即ち置換された５−アリールピラゾール及び
置換された５−アリールイソオキサゾール、なら
びにそれらの生理学的に許容しうる酸付加塩。２式（）が５−〔５−ブチルアミド−２−（２
−ヒドロキシ−３−（２−（３，４−ジメトキシフ
エニル）エチル）アミノプロポキシ）フエニル〕
−イソオキサゾールを表わす特許請求の範囲第１
項記載の化合物。３式（）（式中Ｘは酸素原子または−NH−基をあらわ
し、R¹は水素原子、アミノ基又は炭素原子数１
〜８のアシルアミノ基をあらわす）の化合物を、式 R²−NH₂ （式中R²はイソプロピル−、ターシヤリブチル
−または２−（３，４−ジメトキシフエネチル）−
基をあらわす）のアミンと反応させ、得られた遊離塩基を所要に
より酸を用いて対応する酸付加塩へ転換すること
を特徴とする、式（）（式中、Ｘ、R¹及びR²は上記と同じ意味を有す）の化合物及びその酸付加塩の製造法。