JPH0212226B2

JPH0212226B2 -

Info

Publication number: JPH0212226B2
Application number: JP55106751A
Authority: JP
Inventors: Kyotaka Oono; Hisao Nishama; Shintaro Nishio
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1980-08-05
Filing date: 1980-08-05
Publication date: 1990-03-19
Also published as: JPS5732277A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、プロスタグランジンＩ型化合物とに
関するものである。さらに詳しくは、本発明は、
一般式〔式中、R₁は、カルボキシル基、エステル基、
アミド基又は−CH₂OHであり、ｎは、１〜３の整数であり、Ｗは、−CH₂CH₂CH、又は
【式】であり、ここでR₈及びR₁₅ は独立に水素又は炭素数１〜12のアシルであり、Ｘは−CH₂CH₂−又は【式】であり、 R₉は水素又は炭素数１〜４のアルキルであり、 R₁₀は【式】ここでＮは原子価結合又は炭素数１〜５のアルキレン、ｍは５〜12の
整数、R₃は水素又は炭素数１〜５のアルキル、 (ii) −Ｚ−Ar₂、ここでＺは前記定義に同じ、
Ar₂はフエニル、α−ナフチル、β−ナフチル
又は少なくとも１個の塩素、臭素、フツ素、ト
リフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、
メトキシ、フエニルもしくはフエノキシで置換
したフエニルをあらわす〕にて示される化合物に関するものである。本発明の化合物はプロスタグランジンI₂と同様
の基本骨格を有し且つ５，６，７−トリノル−
４，８−インタ−ｍ−フエニレン構造を有するこ
とを特徴とし、一般式()におけるR₁としてはカ
ルボキシル基もしくはその機能誘導体又は−
CH₂OHで表わされる任意の基が選択されうる
が、エステル基、アミド基は好ましくは、−
COOR₂又は【式】として表わすことができる。かかる表示を用いて本発明の好ましいプロスタ
グランジン（PG）I₂誘導体を表現すると、一般式〔式中、R₁は、 (A) COOR₂、ここでR₂は (i) 水素又は薬理学的に受け入れられる陽イオ
ン、 (ii) 炭素数１〜12の直鎖アルキル又は炭素数３
〜12個の分岐アルキル、 (iii) 【式】にして、Ｚは原子価結合又は炭素数１〜５のアルキレン、ｍは５
〜12の整数、R₃は水素又は炭素数１〜５の
アルキル、 (iv) −（CH₂CH₂O）lCH₃にして、ｌは１〜５
の整数、 (v) −Ｚ−Ar₁にして、Ｚは前定義と同じ、
Ar₁はフエニル、α−ナフチル、β−ナフチ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニ
ル、β−チエニル又は置換フエニル（ここで
置換基は少なくとも１個の塩素、臭素、フツ
素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のア
ルキル、ニトロ、メトキシ、フエニル、フエ
ノキシ、
【式】【式】【式】【式】又は【式】であるもの）、 (vi) −ClH₂lCOOR₃、 (vii) −CH₂ClH₂lN（R₃）₂にして、ｌとR₃は前
定義と同じ、 (viii) 【式】にして、R₄は水素又はベンゾイル、R₅はフエニル、ｐ−ブロモフエニ
ル、ｐ−ビフエニル、ｐ−ニトロフエニル、
ｐ−ベンズアミドフエニル又は２−ナフチ
ル、 (ix) −CpH₂p−Ｂ−R₃にして、R₃は前記定義
に同じ。Ｂは【式】【式】【式】又は−Ｃ≡Ｃ−R₆であり、R₆ は炭素数１〜30の直鎖もしくは分岐アルキル
又はアラルキルであり、ｐは１〜５の整数、
又は (x) 【式】にして、R₇は炭素数１〜30のアルキル又はアシル、 (B) −CH₂OH、または (C) 【式】ここでR₁₁は水素、炭素数１〜10のアルキル、炭素数３〜12のシクロアル
キル、フエニル、置換フエニル、炭素数７〜12
のアラルキル又は−SO₂R₁₂をあらわし、R₁₂は
炭素数１〜10のアルキル、炭素数３〜12のシク
ロアルキル、フエニル、置換フエニル、炭素数
７〜12のアラルキルをあらわし、二つのR₁₁は
同一でも異つていてもよいが、一方が−
SO₂R₁₂をあらわす場合は他のR₁₁は−SO₂R₁₂
ではないものとする、であり、ｎは１〜３であり、Ｗは−CH₂−Ｃ＝Ｃ、−CH₂CH₂CH又は
【式】であり、ここでR₈は水素、炭素数１〜12のアシル、炭素数６〜15のア
ロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
フラニル又は１−エトキシエチルであり、Ｘは−CH₂CH₂−又は【式】であり、 R₉は水素又は炭素数１〜４のアルキルであり、 R₁₀は(i)【式】ここでＺ、ｍ、 R₃は前記定義に同じ又は (ii) −Ｚ−Ar₂、ここでＺは前記定義に同じ、
Ar₂はフエニル、α−ナフチル、β−ナフチ
ル又は置換フエニル（ここで置換基は少なく
とも１個の塩素、臭素、フツ素、トリフルオ
ルメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニト
ロ、メトキシ、フエニル、フエノキシである
もの）〕であらわされるプロスタグランジンI₂誘導体と表
現することができる。さらに具体的には、R₂が薬理学的に受け入れ
られる陽イオンの場合には、金属陽イオン、アン
モニウム、アミン陽イオンは第４級アンモニウム
陽イオンがあり、特に好ましい金属陽イオンはア
ルカリ金属類、例えばリチウム、ナトリウム、カ
リウム及びアルカリ土類金属、例えばマグネシウ
ム、カルシウム、から誘導されるものである。勿
論、その他の金属、例えばアルミニウム、亜鉛、
および鉄の陽イオン型も本発明に包含される。薬理学的に受け入れられるアミン陽イオンは第
１級、第２級又は第３級アミンから誘導されるも
のである。適当なアミンの例は、メチルアミン、
ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミ
ン、ジブチルアミン、トリイソプロピルアミン、
Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、ドデ
シルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、シ
クロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フエニ
ルエチルアミン、β−フエニルエチルアミン、エ
チレンジアミン、ジエチレントリアミン、および
約18個までの炭素原子を含有する同様な、脂肪
族、脂環式及び複素環式アミン類、例えば１−メ
チルピペリジン、４−エチルモルホリン、１−イ
ソプロピルピロリジン、２−メチルピロリジン、
４−ジメチルピペラジン、２−メチルピペリジン
等、更に水溶性又は親水性基を含有するアミン
類、例えばモノ−、ジ−およびトリエタノールア
ミン、エチルジエチルアミン、Ｎ−ブチルエタノ
ールアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−
アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオー
ル、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
Ｎ−フエニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ−tert
−アミルフエニル）ジエタノールアミン、ガラク
タミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｎ−メチルグル
コサミン、エフエドリン、フエニルエフリン、エ
ピネフリン、プロカイン等、更には塩基性アミノ
酸、具体的にはリジン、アルギニン等である。
R₂が炭素数１〜12個の直鎖アルキル基をあらわ
す例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ドデシル等をあげる事ができる。さらに炭素数３
〜12個の分岐アルキル基の例としては、イソプロ
ピル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチルペ
ンチル、６−メチルヘプチル等をあげる事ができ
る。又、R₂およびR₁₀が、どとらか一方あるいは両
方とも【式】で表わされる場合には、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロヘプチルメチル、シクロドデシルメチ
ル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチ
ル、シクロヘプチルエチル、シクロペンチルプロ
ピル、シクロヘキシルプロピル、シクロペンチル
ブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘキシル
ペンチル、２−メチルシクロペンチル、３−メチ
ルシクロペンチル、２−メチルシクロヘキシル、
３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘ
キシル、２−メチルシクロヘプチル、３−メチル
シクロヘプチル、４−メチル−シクロヘプチル、
４−メチル−シクロオクチル、２−エチルシクロ
ペンチル、３−エチルシクロペンチル、２−エチ
ルシクロヘキシル、３−エチルシクロヘキシル、
４−エチルシクロヘキシル、２−エチルシクロヘ
プチル、２−エチルシクロオクチル、３−エチル
シクロオクチル、２−メチルシクロペンチルメチ
ル、３−メチルシクロペンチルメチル、２−メチ
ルシクロヘキシルメチル、３−メチルシクロヘキ
シルメチル、４−メチルシクロヘキシルメチル、
２−メチルシクロヘプチルメチル、３−メチルシ
クロヘプチルメチル、２−メチルシクロオクチル
メチル、２−（２−メチルシクロペンチル）エチ
ル、２−（３−メチルシクロペンチル）エチル、
２−（２−メチルシクロヘキシル）エチル、２−
（３−メチルシクロヘキシル）エチル、２−（４−
メチルシクロヘキシル）エチル、２−（２−メチ
ルシクロヘプチル）エチル、２−（２−メチルシ
クロオクチル）エチル、３−（２−メチルシクロ
ペンチル）プロピル、３−（３−メチルシクロペ
ンチル）プロピル、３−（２−メチルシクロヘキ
シル）プロピル、３−（３−メチルシクロヘキシ
ル）プロピル、３−（４−メチルシクロヘキシル）
プロピル、５−（２−メチルシクロペンチル）、ペ
ンチル、２−エチルシクロペンチルメチル、３−
エチルシクロペンチルメチル、２−エチルシクロ
ヘキシルメチル、３−エチルシクロヘキシルメチ
ル、４−エチルシクロヘキシルメチル、２−エチ
ルシクロペプチルメチル、３−メチルシクロヘプ
チルメチル、２−エチルシクロオクチルメチル、
２−（２−エチルシクロペンチル）エチル、２−
（３−エチルシクロペンチル）エチル、２−（４−
エチルシクロヘキシル）エチル、２−（２−エチ
ルシクロヘプチル）エチル、２−（２−エチルシ
クロオクチル）エチル、３−（２−エチルシクロ
ペンチル）プロピル、３−（３−エチルシクロペ
ンチル）プロピル、３−（２−エチルシクロヘキ
シル）プロピル、３−（３−エチルシクロヘキシ
ル）プロピル、３−（４−エチルシクロヘキシル）
プロピル、５−（２−エチルシクロペンチル）ペ
ンチル、５−（２−エチルシクロペンチル）ペン
チル、などである。 −R₂が−（CH₂CH₂O）lCH₃の場合は、２−メ
トキシエチル、２−（２−メトキシエトキシ）エ
チル、２−〔２−（メトキシエトキシ）エトキシ〕
エチルなどである。 R₂が−CnH₂nCOOR₃の場合は、例えば、カル
ボメトキシメチル基（−CH₂COOCH₃）、（１−
カルボメトキシ）エチル
（【式】）、カルボエトキシメチル（−CH₂COOC₂H₅）、カルボプロポキシメチル
（−CH₂COOC₃H₇）、カルボブトキシメチル（−
CH₂COOC₄H₉）、３−カルボメトキシプロピル
（−（CH₂）₃COOCH₃）、３−カルボエトキシプロ
ピル（−（CH₂）₃COOC₂H₅）、−
（CH₂）₃COOC₃H₇、−（CH₂）₃COOC₄H₉、等であ
る。R₃はメチル、エチルプロピル、ブチル、ペ
ンチル基等である。 R₂が【式】の場合は、例えば、フエナシル（【式】）、ｐ−ブロモフエナシル（【式】）、ｐ−フエニルフエナシル−
（【式】）、ｐ−ニトロフエナシル（【式】）、ｐ− ベンゾイルアミノフエナシル−
（【式】）、β −ナフソイルメチル
（【式】）、ジベンゾイルメチル（【式】）等をあげる事ができる。又R₂が−ClH₂l−Ｂ−R₃の例としては、−
CH₂−Ｃ≡Ｃ−CH₃、−CH₂−Ｃ≡Ｃ−C₂H₅、
【式】【式】−CH₂−Ｃ≡Ｃ− C₈H₁₇、−CH₂CH₂−Ｃ≡Ｃ−C₂H₅等をあげるこ
とができる。 R₂が【式】をあらわす具体例としては、１，３−ジメトキシ−２−プロピル
（【式】）、１，３−ジエトキシ−２−プロピル（【式】）、１−メトキシ−３−ステアロイルオキシ−２−プロピル
（【式】）、１，３−ジアセトオキシ− ２−プロピル（【式】）等をあげることができる。 Ar₁が置換フエニル基である場合の具体的な例
としては、ｐ−クロロフエニル、ｐ−ブロモフエ
ニル、ｐ−フルオロフエニル、ｍ−クロロフエニ
ル、ｍ−フルオロフエニル、３，４−ジクロロフ
エニル、ｐ−（トリフルオロメチル）フエニル、
ｐ−トリル、３，４−ジメチルフエニル、ｐ−ア
ニシル、３，４−ジメトキシフエニル、４−フエ
ノキシフエニル、ｐ−ベンゾイルアミノフエニ
ル、ｐ−アセトアミノフエニル、ｐ−カルバモイ
ルアミノフエニル、ｐ−ニトロフエニル、等をあ
げる事ができる。 −Ｚ−Ar₂の具体的な例としては、フエニル、
ｐ−クロロフエニル、ｐ−ブロモフエニル、ｐ−
フルオロフエニル、３，４−ジクロロフエニル、
ｍ−フルオロフエニル、ｍ−トリフルオロメチル
フエニル、ｐ−トリフルオルメチルフエニル、ｐ
−ニトロフエニル、ｐ−アニシル、３，４−ジメ
トキシフエニル、ｐ−トリル、ｍ−トリル、ｏ−
トリル、ｐ−エチルフエニル、ｐ−プロピルフエ
ニル、ｐ−ブチルフエニル、３，４−ジメチルフ
エニル、２，４−ジメチルフエニル、３−クロロ
４−メチルフエニル、３−フルオロ−４−メチル
フエニル、４−ビフエニル、ｐ−フエノキシフエ
ニル、ｐ−フエノキシ−３−クロロフエニル、ベ
ンジル、ｐ−クロロベンジル、ｍ−クロロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−メトキシベンジ
ル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−エチルベンジル、
ｐ−プロピルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
３，４−ジクロロベンジル、α−メチルベンジ
ル、α，α′−ジメチルベンジル、フエネチル、ｐ
−クロロフエネチル、ｐ−ブロモフエネチル、ｐ
−フルオロフエネチル、ｍ−クロロフエネチル、
ｍ−フルオロフエネチル、ｏ−クロロフエネチ
ル、ｐ−メチルフエネチル、ｐ−メトキシフエネ
チル、３，４−ジメトキシフエネチル、ｐ−エチ
ルフエネチル、α−メチルフエネチル、β−メチ
ルフエネチル、α，α′−ジメチルフエネチル、
β，β′−ジメチルフエネチル、３−フエニルプロ
ピル、３−（ｐ−クロロフエニル）プロピル、３
−（ｐ−フルオロフエニル）プロピル、３−（ｐ−
ブロモフエニル）プロピル、３−（ｍ−クロロフ
エニル）プロピル、３−（３，４−ジクロロフエ
ニル）プロピル、３−（ｐ−トリル）プロピル、
３−（ｐ−エチルフエニル）プロピル、４−フエ
ニルブチル、４−（ｐ−クロロフエニル）ブチル、
４−（３，４−ジクロロフエニル）ブチル、４−
（ｐ−トリル）ブチル、５−フエニルペンチル等
をあげる事ができる。 R₁₁又はR₁₂が炭素数１〜10のアルキル基をあ
らわす例としては、具体的に、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、オクチル、デシル等をあげら
れる。R₁₁又はR₁₂が炭素数３〜12のシクロアル
キル基をあらわす例としては、シクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチ
ル、シクロドデシル等をあげる事ができる。R₁₁
又はR₁₂が置換フエニル基をあらわす例として
は、Ar₂が置換フエニルをあらわす場合と同様の
ものが例示される。R₁₁又はR₁₂が炭素数７〜12
のアラルキル基をあらわす場合の具体的な例とし
ては、ベンジル、フエネチル、３−フエニルプロ
ピル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−エチルベンジ
ル、ｐ−プロピルベンジル、３，４−ジメチルベ
ンジル等をあげる事ができる。 R₈が炭素数１〜12個のアシル基をあらわす具
体例としては、アセチル、プロピオニル、ブチロ
イル、オクタノイル、ドデカノイル等をあげる事
ができる。R₈が炭素数６〜12個の炭素原子のア
ロイル基をあらわす具体例としては、ベンゾイ
ル、フエニルアセチル、３−フエニルフロピオニ
ル、ｐ−フエニルベンゾイル、α−ナフソイル、
β−ナフソイル等をあげる事ができる。 R₇が炭素数１〜30の直鎖アルキル基をあらわ
す具体例としては、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ヘキサ
デカニル、オクタアイコサニル等をあげる事がで
きる。R₇が炭素数１〜30のアシル基をあらわす
具体例としては、アセチル、オクタノイル、デカ
ノイル、パルミトイル、アイコサノイル、ヘキサ
アイコサノイル等をあげる事ができる。プロスタグランジンI₂（PGI₂、プロスクサイク
リン）は、1976年J.R.Vaneらによつて発明され
た化合物であり、アラキドン酸からエンドパーオ
キシド（PGH₂又はPGG₂）を経由して動脈壁に
て生合成され、強力な血小板凝集抑制作用及び末
梢血管の拡張作用を有する物質として注目されて
いる。〔C8EN、Dec.20、1967、P17.及びS.Moncada、
R.Gryglewski、S.Bunting、J.R.Vane、Nature、
263、633（1976）を参照の事。〕本発明によつて得られる前記一般式()であら
わされる化合物は、PGI₂の特徴的構造であるエ
キソエノールエーテル部分構造物をインタ−ｍ−
フエニレン型に変換した新規な骨格を有する
PGI₂誘導体である。 PGI₂は不安定なエキソエノール構造を有して
いるため、中性の水溶液中でも極めて不安定で、
生理的に活性のほとんどない６−オキソPGF₁₂へ
と変化する。PGI₂のこの不安定性はこの化合物
を医薬として利用しようと考える場合に大きな欠
点になる。さらにPGI₂は生体内でも不安定で、
その生理的作用には持続性がないという欠点を有
している。本発明で得られる前記一般式()であらわされ
る新規化合物はPGI₂にみとめられるこれらの欠
点が大幅に改善されているという特徴を有してい
る。すなわち、一般式()であらわされる化合物
は水溶液中でも極めて安定であり、さらに生体内
でもその生理的作用は極めて持続性がある。さら
に一般式()の化合物はPGI₂の有する多面的な生
理活性を、より選択的な形で有しているという面
でも、医薬への応用の観点においてすぐれた性質
を有しているものである。本発明によつて得られる前記一般式()で表わ
される化合物は、Ｎ、A.Nelsonらによつて提案
されたプロスタグランジンおよびプロスタサイク
リン類似体の命名法に従つて命名されている。
〔N.A.Nelson、J.Med.Chem.、17、911（1974）、
およびR.A.Johson、D.R.Morton、N.A.Nelson、
Prostaglandins、15、737（1978）．〕。PGI₂のエキ
ソエノール構造部分をインタ−ｍ−フエニレンに
変換した最も基本の化合物は次式であらわされ、
且つ次式のように番号をつけ、５，６，７−トリ
ノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンI₂と命名
される。この命名法に従えば本発明に含まれる次式の化
合物は、５，６，７−トリノル−４，８−インタ
−ｍ−フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロヘキシルPGI₂と命名される。上記命名法に従つて本発明によつて得られる前
記一般式()で表わされる化合物を例として挙げ
ると次の通りである。 R₁がCOOR₂、R₂が水素、ｎが３、Ｗが
【式】Ｘが【式】R₉が水素、R₁₀が【式】で表わされると化合物の場合には、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロペンチル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（２−メチルシクロペンチル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（３−メチルシクロペンチル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（３−エチルシクロペンチル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−シクロペンチル−PGI₂ ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（３−メチルシクロペンチル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（３−エチルシクロペンチル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（３−ｎ−プロチルシクロペンチル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（２−メチルシクロヘキシル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（３−メチルシクロヘキシル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（４−メチルシクロヘキシル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−シクロヘキシル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（３−メチルシクロヘキシル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（４−メチルシクロヘキシル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（４−エチルシクロヘキシル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘプチル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロオクチル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロドデシル−PGI₂、等が挙げられるが、勿論これらは例示であり、こ
れらに限定されることはない。又、R₁がCOOR₂、R₂が水素、ｎが３、Ｗが
【式】Ｘが−CH₂CH₂−、R₉が水素、R₁₀が【式】又は−Ｚ−Ar₂で表わされる化合物の場合には、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロペンチル−
PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−17，18，19，
20−テトラノル−16−シクロペンチル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−フエニル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−ｐ−トルイル−
PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−
PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−17，18，19，
20−テトラノル−16−シクロヘキシル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−17，18，19，
20−テトラノル−16−（４−メチル）シクロヘ
キシル−PGI₂、等が挙げられるが勿論これらは例示であり、これ
らに限定されることはない。さらに、R₁がCOOR₂、R₂が水素、ｎが３、Ｗ
が【式】Ｘが【式】R₉が水素、R₁₀が−Ｚ−Ar₂でＺが原子価結合で表わ
される化合物の場合には、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（フエニル）PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−トリル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｍ−トリル）PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−ｍ−トリフルオロメチル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（３，４−ジメトキシ）フエニル−
PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（３，４−ジクロロフエニルPGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−エチル−）フエニル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15（ｍ−エチル−）フエニル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−クロロフエニル−）PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｍ−ブロモフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−ブロモ−フエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｍ−フルオロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−フルオロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｏ−メトキシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｍ−メトキシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−メトキシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−ビフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−エノキシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（α−ナフチル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（β−ナフチル）−PGI₂、等が挙げられるが必ずしもこれらに限定されるこ
とはない。又、R₁がCOOR₂、R₂が水素、ｎが３、Ｗが
【式】Ｘが【式】R₉が水素、R₁₀が−Ｚ−Ar₂でＺが−CH₂−、−CH₂CH₂、
あるいは−CH₂CH₂CH₂−で表わされる化合物の
場合には、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−フエニル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｐ−トリル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｍ−トリル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｐ−エチルフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｍ−エチルフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｍ−クロロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｐ−クロロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｍ−ブロモフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｐ−ブロモフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｐ−フルオロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｍ−メトキシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｐ−メトキシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｏ−メトキシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｐ−フエニル−フエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（ｐ−フエノキシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（α−ナフチル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（β−ナフチル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−フエ
ニルPGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｐ
−トリル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｍ
−トリル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｐ
−エチルフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｍ
−エチルフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｐ
−クロロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｍ
−クロロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｐ
−ブロモフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｍ
−ブロモフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｍ
−フルオロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｐ
−フルオロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｐ
−メトキシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｍ
−メトキシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｏ
−メトキシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｐ
−フエニルフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（ｐ
−フエノキシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（α
−ナフチル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−（β
−ナフチル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−フエニル−
PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｐ−トル
イル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｐ−クロ
ロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｍ−クロ
ロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｐ−エチ
ルフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｍ−エチ
ルフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｐ−ブロ
モフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｍ−ブロ
モフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｐ−フル
オロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｍ−フル
オロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｏ−メト
キシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｍ−メト
キシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｐ−メト
キシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｐ−ビフ
エニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（ｐ−フエ
ノキシフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（α−ナフ
チル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−（β−ナフ
チル）−PGI₂、等が挙げられるが勿論これらも例示であり、これ
らに限定されることはない。 R₁がCOOR₂で、R₂が水素、ｎが３、Ｗが
【式】Ｘが【式】R₉がメチル、R₁₀が【式】又は−Ｚ−Ar₂で表わされる化合物の場合には、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロペンチノル−15−メチル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシル−15−メチル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−シクロペンチル−15−メチル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−シクロヘキシル−15−メチル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−メチル−15−フエニル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−メチル−15−（ｐ−トリル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−クロロフエニル）−15−メチル−
PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−15−（ｐ−
ブロモフエニル）−15−メチル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−15
−メチル−16−フエニル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−15−メチ
ル−17−フエニル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−フルオロフエニル）−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−メトキシフエニル）−15−メチル−
PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−メチル−15−（α−ナフチル）−PGI₂ 等が挙げられるが、これらも例示であり、これら
に限定されない。ｎが３、Ｗが【式】Ｘが【式】R₉が水素、R₁₀がシクロヘキシル又はフエニルであり、R₁がCOOR₂で、R₂が炭素
数１〜12の直鎖アルキル又は炭素数３〜12の分岐
アルキルあるいは【式】− （CH₂CH₂O）_oCH₃、−Ｚ−Ar₁、−C_oH_2oCOOR₃、
−C_oH_2oＮ（R₃）₂、【式】−Ｚ−Ｂ− R₃、−Ｃ≡Ｃ−R₇、【式】等で表わされる化合物の場合には、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ
−フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−（15−シクロヘキシル）−PGI₂メチル
エステル、同エチルエステル、同ｎ−プロピルエステ
ル、同iso−プロピルエステル、同sec−ブチルエ
ステル、同シクロペンチルエステル、同シクロヘキシ
ルエステル、同シクロペンチルメチルエステル、同シクロ
ヘキシルメチル、エステル、同２−メトキシ
エチルエステル、同２−（２−メトキシエトキシ）エチルエス
テル、同２−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ｝エチルエステル、同フエニルエステル、同ベンジルエステル、同α−ナフチルエステル、同β−ナフチルエ
ステル、同２−ピリジルエステル、同３−ピリジルエ
ステル、同α−フリルエステル、同α−チエニルエス
テル、同ｐ−クロロフエニルエステル、同ｐ−ブロモフエニルエステル、同ｐ−トリフルオロメチルエステル、同ｐ−トルイルエステル、同ｐ−メトキシフエニルエステル、同ｐ−ビフエニルエステル、同ｐ−フエノキシフエニルエステル、同ｐ−ベンヅアミドフエニルエステル、同ｐ−アセトアミドフエニルエステル、メトキシカルボニルメチルエステル、同エトキシカルボニルメチルエステル、同２−（メトキシカルボニル）エチルエステ
ル、同２−（エトキシカルボニル）エチルエステ
ル、同２−（ジエチルアミノ）エチルエステル、同フエナシルエステル、同ｐ−ブロモフエナシルエステル、同プロパギルエステル、同ジ（メトキシメチル）メチルエステル、同ジ（エトキシメチル）メチルエステル、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−フエニル−PGI₂メチルエステル、同エチルエステル、同ｎ−プロピルエステ
ル、同iso−プロピルエステル、同sec−ブチルエ
ステル、同シクロペンチルエステル、同シクロヘキシ
ルエステル、同シクロペンチルメチルエステ
ル、同シクロヘキシルメチルエステル、同２−メトキシエチルエステル、同２−（２−メトキシエトキシ）エチルエス
テル、同２−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ｝エチルエステル、同フエニルエステル、同ベンジルエステル、同α−ナフチルエステ
ル、同β−ナフチルエステル、同２−ピリジルエ
ステル、同３−ピリジルエステル、同α−フリルエス
テル、同α−チエニルエステル、同ｐ−クロロフエ
ニルエステル、同ｐ−ブロモフエニルエステル、同ｐ−トリフルオロメチルエステル、同ｐ−トルイルエステル、同ｐ−メトキシフエニルエステル、同ｐ−ビフエニルエステル、同ｐ−フエノキシフエニルエステル、同ｐ−ベンヅアミドフエニルエステル、同ｐ−アセトアミドフエニルエステル、同メトキシカルボニルメチルエステル、同エトキシカルボニルメチルエステル、同２−（メトキシカルボニル）エチルエステ
ル、同２−（エトキシカルボニル）エチルエステ
ル、同２−（ジエチルアミノ）エチルエステル、同フエナシルエステル、同ｐ−ブロモフエナシルエステル、同プロピニルエステル、同ジ（メトキシメチル）メチルエステル、同ジ（エトキシメチル）メチルエステル、等が挙げられるが、勿論これらも例示でありこれ
らに限定されることはない。Ｌが原子価結合で、ｎが３、Ｗが
【式】Ｘが【式】R₉が水素、 R₁₀がシクロヘキシル又はフエニルであり、R₁が
CH₂OH又は【式】で表わされる化合物の場合には、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ
−フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロヘキシル−２−デカルボキ
シ−２−ヒドロキシメチル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ
−フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−フエニル−２−デカルボキシ−２
−ヒドロキシメチル−PGI₂、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ
−フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−フエニル−PGI₂アミド、同Ｎ−
メチルアミド、同Ｎ−エチルアミド、同Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、同Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミド、同Ｎ−iso−プロピルアミド、同Ｎ−ｎ−ブ
チルアミド、同Ｎ−フエニルアミド、同Ｎ，Ｎ−ジフエニ
ルアミド、同Ｎ−ベンジルアミド、同Ｎ−メチル、Ｎ−
フエニルアミド、同Ｎ−メチル、Ｎ−ベンジ
ルアミド、同Ｎ−フエネチルアミド、Ｎ−
（ｐ−トルエンスルホニル）アミド、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシル−PGI₂、Ｎ−メチルア
ミド、同Ｎ−エチルアミド、同Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、同Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミド、同Ｎ−sio−プロピルアミド、同Ｎ−ｎ−ブ
チルアミド、同Ｎ−フエニルアミド、同Ｎ，Ｎ−ジフエニ
ルアミド、同Ｎ−ベンジルアミド、同Ｎ−メチル、同Ｎ
−フエニルアミド、同Ｎ−メチル、Ｎ−ベン
ジルアミド、同Ｎ−フエネチルアミド、同Ｎ
−ベンゼンスルホニルアミド、同Ｎ−（ｐ−
トルエンスルホニル）アミド、同Ｎ−メタン
スルホニルアミド、同Ｎ−エタンスルホニル
アミド、同Ｎ−プロパンスルホニルアミド、
同ブタンスルホニルアミド、同Ｎ−シクロヘ
キサンスルホニルアミド、同ベンジルスルホ
ニルアミド、等が挙げられるが、勿論これらも例示であり、こ
れらに限定されない。前記一般式()であらわされる化合物は、ｄ
体、１体、あるいはｄ体と１体の混合物のいずれ
かをあらわす。光学活性なｄ体又は１体は、後述
するように出発原料として光学活性体を用いる事
によつて同じルートで製造する事ができる。本発明の前記一般式()の化合物を製造する方
法は、次の式群Ａ〜Ｋに示される。特にR₁が
COOR₂で、R₂が水素、Ｘが【式】R₉が水素である化合物()〔但しR₁₀が−Ｚ−Ar₂を表
らわし、さらにＺが原子価結合をあらわす場合に
おいて、Ar₂が電子供与性の置換基（メチル、メ
トキシ）を有するフエニル基である場合を除く。〕
はＡに示される経路で製造する事ができる。 R₁がCOOR₂、R₂が水素、Ｘが【式】 R₉が水素でありさらにR₁₀が−Ｚ−Ar₂を示し、
しかもＺが原子価結合を示し、Ar₂が電子供与性
の置換基を有するフエニル基であり、Ｗが
【式】である化合物はＢに示す経路で合成する事ができる。 R₁がCOOR₂、R₂が水素、Ｘが【式】 R₉が水素でありさらにR₁₀が−Ｚ−Ar₂を示し、
しかもＺが原子価結合を示し、Ar₂が電子供与性
の置換基を有するフエニル基であり、Ｗが−CH₂
−CH＝Ｃあるいは−CH₂−CH₂CH である場合も本質的にＢのルートで製造される
が、この場合工程Ｂ−２、及びＢ−７は省略して
行えばよい。 R₁がCOOR₂で、R₂が、水素及び薬理学的に受
入れられる陽イオン以外のエステル残基である化
合物()は、Ｃに示すエステル化工程によつて
製造される。 R₁が【式】である化合物はＤに示す工程で製造される。但しR₁₁は−SO₂R₁₂ではないとす
る。 R₁がCH₂OHでＸが【式】であり、R₉が水素である化合物（但しR₈は水素でない。）は工
程Ａ−３によつて得られるが、R₈が水素である
化合物()はＥに示す工程で製造される。Ｘが−CH₂−CH₂−である化合物はＦに示す工
程によつて製造される。但しR₁₀が−Ｚ−A_r2を
示し、かつ、(i)Ｚが原子価結合を示す場合、およ
び(ii)A_r2がハロゲン置換フエニル基である場合を
除く。Ｘが−CH₂−CH₂−、R₁がCOOH、R₉が水素
でR₁₀が−Ｚ−A_r2であり、しかもＺが原子価結
合を示すか又はA_r2がハロゲン置換フエニル基で
ある化合物は、特にＧに示す工程で得られる。た
だしＧに示す工程はR₁₀の種類をとわず一般的に
適用する事ができる。Ｘが−CH₂−CH₂−で、R₁がCH₂OH、R₉が水
素、R₁₀が−Ｚ−A_r2であり、しかもＺが原子価
結合を示すか又はA_r2がハロゲン置換フエニル基
である化合物はR₈が水素でない場合（化合物
）はＧ工程Ｇ−４で得られるが、R₈が水素
の場合はＨに示す工程によつて製造される。Ｘが−CH₂−CH₂−、R₁が【式】 R₉が水素である化合物はに示す工程で得られ
る。但しR₁₁は−SO₂R₁₂ではないものとする。 R₁が−COOR₂、Ｘが【式】R₉が炭素数１〜４のアルキル基、Ｗが
【式】である化合物はＪに示す工程に従つて製造する事ができる。 R₁が−COOR₂、Ｘが【式】R₉が炭素数１〜４のアルキル基、Ｗが−CH₂−CH₂CH＜
又は−CH₂−CH−Ｃ＜である化合物はＪに示す
工程と類似の方法で出発原料化合物()をＷ
が−CH₂−CH₂−Ｃ＜又は−CH₂−CH＝Ｃで
あるように変換した化合物を出発原料として用い
ればよい。但しこれらの化合物の合成には、工程
Ｊ−２及びＪ−４は必然的に省略される。 R₁が−CH₂OHであり、Ｘが【式】R₉ が炭素数１〜４のアルキル基である化合物は、Ｋ
の工程に従つて製造される。 R₁が【式】で一方のR₁₁が−SO₂R₁₂である化合物はＬに示す工程で製造する事ができ
る。以上本発明の化合物の製造法の概略について説
明したが、さらに以下に各工程について詳細に説
明する。Ａ工程Ａ−１で用いる出発原料の()は、特願
昭54−111709号記載の方法によつて得られる。工程Ａ−１は、()をアルキルリチウム又はア
ルキルマグネシウムハライドによつてアルキル化
する工程である。アルキル化剤としては、例えば
シクロペンチルマグネシウムブロミド、３−メチ
ルシクロペンチルマグネシウムブロミド、３−エ
チルシクロペンチルマグネシウムブロミド、シク
ロペンチルメチルマグネシウムブロミド、３−メ
チルシクロペンチルメチルマグネシウムブロミ
ド、３−エチルシクロペンチルメチルマグネシウ
ムブロミド、３−ｎ−プロピルシクロペンチルメ
チルマグネシウムブロミド、シクロヘキシルマグ
ネシウムブロミド、２−メチルシクロヘキシルマ
グネシウムブロミド、２−メチルシクロヘキシル
マグネシウムブロミド、３−メチルシクロヘキシ
ルマグネシウムブロミド、４−メチルシクロヘキ
シルマグネシウムブロミド、４−エチルシクロヘ
キシルマグネシウムブロミド、シクロヘキシルメ
チルマグネシウムブロミド、３−メチルシクロヘ
キシルメチルマグネシウムブロミド、４−メチル
シクロヘキシルメチルマグネシウムブロミド、シ
クロペンチルマグネシウムブロミド、シクロオク
チルマグネシウムブロミド、シクロドデシルマグ
ネシウムブロミド、フエニルリチウム、ｐ−トル
イルリチウム、ｍ−トルイルリチウム、ｍ−クロ
ロフエニルマグネシウムブロミド、ｐ−クロロフ
エニルマグネシウムブロミド、ｍ−ブロモフエニ
ルマグネシウムブロミド、ｐ−ブロモフエニルマ
グネシウムブロミド、ｍ−フルオロフエニルマグ
ネシウムブロミド、ｐ−フルオロフエニルマグネ
シウムブロミド、３，４−ジメトキシフエニルマ
グネシウムブロミド、ｏ−メトキシフエニルマグ
ネシウムブロミド、ｍ−メトキシフエニルマグネ
シウムブロミド、ｐ−ヒフエニルマグネシウムブ
ロミド、ｐ−フエノキシフエニルマグネシウムブ
ロミド、α−ナフチルマグネシウムブロミド、β
−ナフチルマグネシリチウムブロミド、ｐ−トリ
フルオロメチルフエニルマグネシウムブロミド、
等が挙げられるが勿論これらに限定されない。生成したアルコールは、15α体と15β体の２種
であるがこれらを精製分離し、目的物15α体()
を得る。15β体は、工程Ｂ−１によりアリルアル
コールを選択的に酸化する方法を用い（例えば、
酸化剤として二酸化マンガン、クロラニール・四
塩化炭素系、アルミニウムトリ−ｔ−ブトキシド
−アセトン系の試薬を用いることによつて行なわ
れる）、15−ケト体()又は()式のＷ部分がより
一般的な場合の15−ケト体に変換後、水素化ホウ
素亜鉛、水素化ホウ素ナトリウムClCl₃−水素化
ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い、15α体と
15β体に変換し15β体はくり返し酸化と還元工程
に付される。還元剤として、ジイソブチルアルミ
ニウム２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフ
エノキシド〔S.lguchiら、J.Org.Chem.、44、
1363（1979）〕又はビナフチルアルミニウムハイド
ライド〔R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.、101、
3129（1979）〕等を用いれば15α体を選択的に得る
ことができる。工程Ａ−２は、アルコール()のヒドロキシ基
をアシル基あるいはアロイル基にて保護する工程
であり、試薬としては、酸無水物あるいは酸ハラ
イドを用い適当な塩基によつてアシル化あるいは
アロイル化するものである。例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪
酸、無水安息香酸、酢酸クロリド、プロピオン酸
クロリド、酪酸クロリド、安息香酸クロリド、ｐ
−ブロモ安息香酸クロリド、ｐ−フエニル安息香
酸クロリド、ｐ−ニトロ安息香酸クロリド、ｐ−
メトキシ安息香酸クロリド、等が挙げられ、塩基
としてはピリジン、２−メチルピリジン、２，６
−ジメチルピリジン、３−メチルピリジン、４−
メチルピリジン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−
プロピルアミン、トリ−ｔ−ブチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
フエニルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ソネン、酢酸ナトリウム、プロピ
オン酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、等が挙げら
れるが、勿論これらに限定されることはない。工程Ａ−３は、テトラヒドロピラニル基を酸触
媒によつて脱離させヒドロキシ基を遊離させる工
程である。この工程は、適当な溶媒中に塩酸、あ
るいは臭化水素酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、リン酸等の酸触媒を適当量添加するこ
とによつて行うことができるが、勿論これらに限
定されることはない。溶媒としては主にアセトニ
トリル−水、THF−酢酸−水、酢酸−水のよう
な含水溶媒系又はメタノール、エタノールが主に
用いられる。通常の目的には化合物()を酢酸：
水（２：１）中で約40℃に加熱する条件が好まし
い。反応後、酸を中和あるいは減圧除去した後、
粗生成物をカラムクロマトグラフイーによつて精
製することができる。工程Ａ−４はアルコール()を酸化する工程で
あり、酸化試薬としては、通常のアルコールの酸
化剤が用いられる。具体的には三酸化クロム・ピ
リジン、三酸化クロム・酢酸、重クロム・硫酸・
ジメチルホルムアミド系、クロム酸tert−ブチル
系、ジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド系、ピリジウムジクロメート・ジメ
チルホルムアミド系、ピリジニウムクロロクロメ
ート等が挙げられるが勿論これらに限定されな
い。溶媒としては、三酸化クロムを酸化剤として
用いる場合は含水ピリジンが好ましく、ピリジニ
ウムジクロメートを用いる場合はジメチルホルム
アミドが特に好ましい。通常はピリジニウムクロ
メートをジメチルホルムアミド中で用いることに
より、好ましい結果を得ることができる。反応温
度は−40゜〜100℃、特に0゜〜50゜が好ましい。工程５−Ａは、アシル基あるいはアロイル基を
加水分解にて脱離させる工程である。通常のエス
テル加水分解に用いるアルカリ、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等が好ましく用いられる。反応終了後
は、PH６〜PH１、特に好ましくはPH２〜3.5に中
和し、酸性水溶液から有機溶媒による抽出によつ
て目的物を単離する事ができる。工程Ｂ−１はアリルアルコールを選択的に酸化
する工程であり、通常活性二酸化マンガンを塩化
メチレン中で用いる事により達成される。反応温
度は−40゜〜40゜、特に０〜40℃が好ましい。工程Ｂ−２はアルコールをアシル化又はアロイ
ル化する工程であり、工程Ａ−２と同様に実施さ
れる。工程Ｂ−３はテトラヒドロピラニル基を酸触媒
によつて加溶媒分解し、ヒドロキシ基を遊離させ
る工程で工程Ａ−３と同様に実施される。工程Ｂ−４はアルコールを酸化する工程であ
り、工程Ａ−４と同様に実施される。工程Ｂ−５はカルボン酸を相当するエステルに
変換する工程であり、いわゆるエステル化の技術
が適用できる。通常の場合には、カルボン酸の三
級アミン塩又は銀塩に活性ハロゲン化物（たとえ
ば臭化ベンジル、塩化ベンジル等）を作用させる
か又はカルボン酸の三級アミン塩に−20゜〜０℃
でクロロ炭酸エチルを反応させ混合酸無水物を系
に発生させ、ついでR₂OHなる大過剰アルコール
を加えた後、20〜100℃に加温する方法によつて
実施される。工程Ｂ−６は、α，β−不飽和ケトンの還元工
程であるが、通常この目的にZn（BH₄）₂を使用す
ると二重結合もあわせて還元される。これはR₁₀
が−Ｚ−A_r2でＺが原子価結合を示し、さらに
A_r2が電子供与性の置換基を有するフエニル基で
ある場合に顕著であり、このような場合にはあら
かじめα，β−不飽和ケトンと等モルの三塩化セ
シウムを混合しておき、ナトリウムボロンハイド
ライド（NaBH₄）を加える事により選択的にケ
トン基のみを還元する事ができる。工程Ｂ−７はメタノリシス工程であり、通常化
合物()を無水メタノールに溶解し、ナトリウ
ムメトキシド、カリウムメトキシド、無水炭酸カ
リウムのような塩基を触媒量加える事により良好
に実施できる。反応温度は−150゜〜60゜、特に10
〜50゜が好ましい。工程Ｂ−８はメチルエステルの加水分解工程で
あり、工程Ａ−５に示した方法と同様にして実施
される。工程Ｃ−１はカルボン酸をエステル化する事に
より相当するカルボン酸エステルに変換する工程
であり、工程Ｂ−５と同じように実施する事がで
きる。但しこの工程では工程Ｂ−５の場合と異な
り、ジアゾアルカルカンを作用させる事によつて
も相当するエステルに変換する事ができる。ジア
ゾアルカンとしてはジアゾメタン、ジアゾエタ
ン、ジアゾプロパン、ジアゾデカン等をあげる事
ができるがこれに限定されない。カルボン酸を銀
塩又は第三級アミンの塩に変換し、工程Ｂ−５と
同じように活性ハロゲン化物を作用させる際の活
性ハロゲン化物としては、塩化ベンジル、臭化ベ
ンジル、ｐ−ブロモ臭化ベンジル、ｐ−メトキシ
臭化ベンジル、ｐ−フエニル臭化ベンジル、ｐ−
メチル臭化ベンジル、フエナシルブロミド、ｐ−
ブロモフエナシルブロミド、ｐ−ニトロフエナシ
ルブロミド、α−ベンゾイルフエナシルブロミド
等をあげる事ができる。反応溶媒としては通常ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリルのようなア
プロテイツクな極性溶媒が使用される。混合酸無
水物法でエステルを製造する場合には通常一般式
（）のカルボン酸に第三級アミンを作用させ４
級塩とし、ついでクロロ炭酸エチルを低温で加え
て系に混合酸無水物を発生させ、さらに過剰のア
ルコール又はフエノールを加えて加温すればよ
い。アルコール又はフエノールの具体的な例とし
ては次のようなものをあげる事ができる。すなわ
ちメタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノール、オクタノール、デカノール、イソプロパ
ノール、２−エチルエキサノール、ベンジルアル
コール、ｐ−ブロモベンジルアルコール、フエネ
チルアルコール、シクロペンチルアルコール、シ
クロペンチルメチルアルコール、シクロヘキサノ
ール、シクロヘキシルメチルアルコール、２−メ
トキシエタノール、２−（２−メトキシエトキシ）
エタノール、ヒドロオキシ酢酸メチルエステル、
ヒドロオキシ酸エチルエステル、γ−ヒドロオキ
シ酪酸メチルエステル、２−ブチン−１−オー
ル、２−ペンチン−１−オール、１，３−ジ−
（ｏ）−メチルグリセリン、１，３−ジアセチルグ
リセリン、フエノール、ｐ−ブロモフエノール、
ｐ−フルオロフエノール、ｍ−クロロフエノー
ル、ｍ−フルオロフエノール、３，４−ジクロロ
フエノール、ｐ−（トリフルオロメチル）フエノ
ール、ｐ−メチルフエノール、３，４−ジメチル
フエノール、ｐ−メトキシフエノール、４−フエ
ノキシフエノール、ｐ−ベンゾイルアミノフエノ
ール等をあげる事ができるが勿論これらに限定さ
れない。工程Ｄ−１はカルボン酸を相当するアミドに変
換する工程である。通常一般式()のカルボン
酸に第三級アミンを反応させてカルボン酸の四級
アンモニウム塩としついでクロロ炭酸エチル又は
ｐ−トルエンスルホン酸塩化物等と反応させて混
合酸無水物としついで【式】なるアミンを加えて加温する事によつて達成される。アミンとし
ては具体的にＮ−メチルアミン、Ｎ−エチルアミ
ン、Ｎ−ブチルアミン、Ｎ−デシルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、
アニリン、ｐ−ブロモアニリン、シクロヘキシル
アミン、シクロペンチルアミン、Ｎ−ベンジルア
ミン、ｐ−ブロモベンジルアミン、ｐ−クロロベ
ンジルアミン、フエネチルアミン等をあげる事が
できるが勿論これらに限定されない。工程Ｅ−１は保護基を加水分解して遊離の水酸
基を得る工程である。この工程は工程Ａ−５と同
様にして実施する事ができる。工程Ｆ−１は二重結合を還元する工程である。
還元触媒としては、パラジウム−炭素触媒、パラ
ジウム−硫酸バリウム、金属パラジウム、ラネー
ニツケル等が用いられるが勿論これらに限定され
ない。水素圧は常圧〜３Kg／cm²で実施されるが、
通常は常圧で充分な反応速度が得られる。溶媒と
しては、エタノール、メタノールのようなアルコ
ール性溶媒や酢酸エチルのようなエステル系溶媒
が良好に用いられるが、ベンゼン、トルエン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等を用いてもよ
い。工程Ｇ−１はα，β−不飽和アルデヒドの二重
結合を還元して飽和アルデヒドにする工程であつ
て、工程Ｆ−１と同様に実施されるが、水素圧に
関しては、アルデヒドの還元されない圧力を選ら
ぶべきである。一部還元され生成したアルコール
は所望のアルデヒド体とカラムクロマトグラフイ
ーの技術で容易に分離することができる。工程Ｇ
−２は化合物(XI)をリチウム化合物又はグリニ
ヤ化合物でアルキル化又はアリール化する工程で
あり、工程Ａ−１と同様に実施される。工程Ｇ−
３は工程Ａ−２における化合物()を化合物(
XII）にかえる以外は同様に実施される。工程Ｇ−
４は工程Ａ−３の化合物()を化合物()に
変えて同様に実施される。工程Ｇ−５は工程Ａ−
４の化合物()を化合物()に変えて同様に
実施される。工程Ｇ−６は工程Ａ−５の出発化合
物()を化合物()に変えて同様に実施する
事ができる。工程Ｈ−１はアルカリ性加水分解によつてアル
コールの保護基を除去する工程で、工程Ａ−５の
化合物()を化合物()に置き変える事によ
つて同様に実施される。工程Ｉ−１はカルボン酸を相当するアミドに変
換する工程で、工程Ｄ−１の出発化合物()を
（）に置き換えて同様に実施して製造する事
ができる。工程Ｊ−１はアリルアルコールを選択的に酸化
してα，β−不飽和ケトンに変換する工程であ
り、工程Ｂ−１と同様に実施される。工程Ｊ−２
は水酸基をトリアルキルシリル化する工程であ
る。一般式XI中R₁₄は炭素数１〜10の直鎖又
は分岐アルキル基を示す。具体的には、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、オクチル、イソプロ
ピ、ｔ−ブチル、２−エチルヘキシル等をあげる
事ができるが勿論これらに限定されるものではな
い。水酸基のシリル化には、たとえばJ.F.W.
McOmie編著“Protective Groups in Organic
chemistry”、P103〜104 Plenum press（London
and New York）、1973）及びその引用文献に記
載されている一般的方法が適用できる。通常はト
リメチルシリル化又はｔ−ブチルジメチルシリル
化が最も簡便に使用される。トリメチルシリル化
のためにはトリメチルクロロシランをピリジン、
トリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在
下作用させるか、ヘキサメチルジシラザンとトリ
メチルクロロシランの混合物を作用させればよ
い。ｔ−ブチルジメチルシリル化のためには通常
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドにイミダゾー
ルを塩基として用いる方法が好ましい。一般的な
その他のトリアルキルシリル化も相当するトリア
ルキルシリルクロリドをピリジン、トリエチルア
ミンのような塩基の存在下に反応させればよい。
工程Ｊ−３はR₉MgCl、R₉MgBr、R₉MgIのよう
なグリニヤ試薬（式中R₉は前記定義に同じ）を
エーテル又はテトヒドロフラン中で反応させる事
によつて達成される。この場合グリニヤ試薬は化
合物(XI)に対して通常0.8〜1.5モル当量の範
囲で使用される。通常生成物(XII)は単離する
事なく工程Ｊ−４の原料として使用される。工程
Ｊ−４は水酸基の保護基であるトリアルキルシリ
ル基を除去する工程で、通常酸性の含水溶媒に溶
かし加温する事によつて達成される。酸性の含水
溶媒の例としては、酢酸−水、酢酸−テトラヒド
ロフラン−水、酢酸−エタノール−水、エタノー
ル−0.01N塩酸等をあげる事ができる。通常はエ
タノール／水10：１に酢酸１滴を加えた溶媒中
で、0゜〜50゜に0.5〜５時間放置すれば目的が達成
される。さらに他の方法としてテトラアルキルア
ンモニウムフルオライドを化合物(XII)に作用
させてもよい。通常はテトラアルキルアンモニウ
ムフルオライドとしてテトラブチルアンモニウム
フルオライドを使用すれば十分である。工程Ｊ−
５はエステルの加水分解工程であり工程Ｂ−８と
同様にして実施される。工程Ｋ−１は工程Ｊ−１の化合物()を化
合物()に置きかえる事によつて同様に実施さ
れる。工程Ｋ−２は工程Ｊ−２と同様にして実施
する事ができる。工程Ｋ−３は工程Ｊ−３の化合
物(XI)を化合物()に置き換える事に
よつて同様に実施できる。工程Ｋ−４は工程Ｊ−
４と同様に実施する事ができる。工程Ｌ−１は化合物()を混合酸無水物に変換した後 R₁₁ ｜ LiN−SO₂R₁₂ なるリチウムスルホンアミド試薬を反応させる事
によつて達成される。化合物()の混合酸無水
物への変換は工程Ｄ−１について述べた方法と同
じ方法が使用できる。以上式群Ａ〜Ｌに示した工程はｄ体、１体又は
d1体のいずれの製造においても同様に実施され
るが、特にｄ体又は１体を製造する場合には相当
する光学活性体を原料として、Ａ〜Ｌの工程によ
つて実施すればよい。光学活性の原料は参考例１
〜３の手順で光学活性体をつくり、ついで参考例
４〜10の手順で、合成した3a，8b−シス−ジヒ
ドロ−3H−５−（４−テトラヒドロピラニルオキ
シブチル）−１，２−シン−エポキシ−シクロペ
ンタ〔b〕ベンゾフランを特願昭54−111709号に記
載された方法に従つて出発原料()に変換すれば
よい。本発明で得られる一般式()の化合物は強力な
血小板凝抑制作用および血圧降下作用を有してい
る。又、胃粘膜細胞保護作用あるいは胃液分泌抑
制作用においても強力な作用を有している。かかる作用効果をより具体的に例示するに、ヒ
トまたは麻酔したウサギから採血した血液に10分
の１容の3.8％クエン酸ナトリウム溶液により凝
固を防止し、200×ｇ、10分間遠心して分離した
多血小板血漿をBornの方法（Nature、1962、
194、927）に準じ、アラキドン酸、アデノシン−
２−リン酸（ADP）、コラーゲンを凝集薬として
凝集させ凝集計で測定し、本発明の化合物１、
11、95の前処置による抑制効果をみたところ、こ
れらはプロスタグランジンE₁と同程度の強い抑
制効果を示す。またペントバルビタール麻酔下に
ラツトの頚動脈圧を測定し、静脈に留置したカテ
ーテルを通じて本発明化合物１、11、95の溶液を
注入すると、プロスタグランジンE₁の２倍の用
量でそれと同程度だがより持続的な血圧下降作用
が認められる。胃粘膜保護作用に関してはRobertらの方法（Gastroenterology、1979、77、433）に準じて
行なつたラツトにおけるアルコールによる胃粘膜
障害を、本発明化合物１、11、95は、プロスタグ
ランジンE₂の0.3〜１の用量即ち10〜30μｇ／Kgを
経口投与することにより強く抑制する。胃液分泌抑制作用をshayの方法（Gastroenterology、1954、26、906）に準じて
検討した結果、本発明化合物、１、11、95はプロ
スタグランジンE₂の0.1〜0.3の用量である0.3〜１
mg／Kg皮下注射により胃液分泌量を強く抑制し
た。本発明の化合物はプロスタグランジンE₁およ
びE₂に認められる下痢作用がラツトにおいて３
mg／Kg皮下投与の高用量においても認められな
い。マウスにおける急性毒性試験における50％致死
用量は腹腔内投与または静脈内投与で100〜200
mg／Kgであり、薬用作用量との差は大きい。それ故、医薬品としての応用として１つに抗潰
瘍剤が考えられる。さらに詳しくは、例えば胃潰
瘍を治療する目的においては、0.001〜100mg／人
を１日１〜３回経口または皮下、筋肉内、直腸な
どから投与される。又、抗血栓剤あるいは血圧降下剤としての応用
が期待される。さらに詳しくは、例えばバージヤ
ー氏病治療を目的とする場合には、0.001〜100n
ｇ／Kg／分にて静脈注射することによつて、抗血
栓剤として用いる場合には0.01〜50mg／人を１日
１〜３回経口にて、又血圧降下剤として用いる場
合には0.01〜50mg／人を１日１〜３回経口にて投
与される。本発明の化合物は、澱分、ラクトース、スクロ
ース、ある種の粘土、及び風味被覆剤のような賦
形剤を含む固形物の形で経口投与できる。本発明
の化合物は殺菌溶液の形で非経口的に投与しても
よく、また他の溶質、たとえば液を等張するに十
分な塩化ナトリウムまたはグルコース等を含んで
よい。本発明の化合物は、化学構造上の安定性を有し
ているため、製剤上の難点はなく上記経口用の製
剤および各種注射剤、座剤など幅広い投与法を応
用できる。次に実施例をあげて、本発明の化合物の製造例
について更に具体的に説明する。実施例において
略号として次のものを使用した。 TLC；薄層クロマトグラフイー（特記なき限り、メルク社製シリカゲル薄層板
Art5715を使用） IR；赤外スペクトル NMR；核磁気共鳴スペクトル MS；質量スペクトル（IRは215形日立分光光度計、NMRはバリア
ン−XL−100、MSは日立RMU−7Mにて測定
されている。）又、特記なき限り、乾燥は無水硫酸マグネシウ
ム、濃縮はロータリーエバポレーターで行つた。参考例１ 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−カルボメ
トキシ−シクロペンタ〔b〕ベンゾフラン〜の製
造 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−ブロモ−
シクロペンタ〔b〕ベンゾフラン〜３ｇを無水
THF60mlに溶かし、アルゴン下−78℃で撹拌し
てい中へｎ−ブチルリチウム（1.5N）10.2mlをゆ
つくり滴下し、−78℃で35分間撹拌した。その中
へドライアイスより発生させた二酸化炭素を通し
ながら温度を除々に−10℃まで上昇させ、−10℃
で１時間撹拌を続けた。その反応混合物へ固体の
塩化アンモニウムを加え、室温で５分間撹拌した
後、THFを減圧除去した。得られた残渣にベン
ゼンを加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で
１回洗浄し、水洗２回後、水層をあわせて、２規
定塩酸でPH２とし、酢酸エチルで３回抽出した。
酢酸エチル層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後濃縮すると2.1ｇの3a，8b−シス−3H
−５−カルボキシ−シクロペンタ〔b〕ベンゾフラ
ンが得られた。このカルボン酸を酢酸エチルに懸
濁し、ジアゾメタンのエーテル溶液でメチル化
し、濃縮すると2.2ｇの粗油状物が得られた。こ
の油状物をカラムクロマトグラフ〔シリカゲル；
酢酸エチル：シクロヘキサン（１：３）〕で分離
精製すると1.9ｇの3a，8b−シス−ジヒドロ−3H
−５−カルボメトキシ−シクロペンタ〔b〕ベンゾ
フランが得られた（収率75％）。 IRν（液膜法） 1720、1605cm^-1 NMRδ（CDCl₃） 290（2H、ｍ）、3.89（3H、ｓ） 4.18（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、0.3Hz） 5.60（1H、dt、Ｊ＝8.0Hz、4.0Hz） 5.75（2H、ｍ）、6.84（1H、ｔ、Ｓ＝8.0Hz） 7.24（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、1.2Hz） 7.70（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、1.2Hz） Mass（m/e） 216（M⁺）参考例２ 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−カルボメ
ンチルオキシ−シクロペンタ〔b〕ベンゾフラン
の製造 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−カルボキ
シ−シクロペンタ〔b〕ベンゾフラン300mgを無水ベ
ンゼン５mlに懸濁し塩化オキザリル0.8mlを加え
60℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固
し、アルゴン置換し、残渣を無水ピリジン５mlに
溶かし、ｌ−メントール600mgを加え60℃で１時
間30分撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に酢酸
エチルを加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。得られ
た油状物をカラムクロマトグラフ〔シリカゲル；
酢酸エチル：シクロヘキサン（１：９）〕で分離
精製すると470mgの3a，8b−シス−ジヒドロ−3H
−５−カルボメンチルオキシ−シクロペンタ〔b〕
ベンゾフラン〜が得られた（収率90％）。 IRν（液膜法） 1705、1605、1260、1285、1140、1060、
1040、1015cm^-1 参考例３ 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−カルボメ
ンチルオキシ−シクロペンタ〔b〕ベンゾフラン
の分割参考例２で得られた3a，8b−シス−ジヒドロ
−3H−５−カルボメンチルオキシ−シクロペン
タ〔b〕ベンゾフラン〜300mgをカラムクロマトグラ
フ〔シリカゲル；酢酸エチル：シクロヘキサン
（0.5：9.5）〕で分離精製すると73.7mgのless polar
部分と86.3mgのpolar部分が得られた。 less polar部分の分析データ IRν（液膜法） 1705、1605、1260、1285、1140、1060、
1040、1015cm^-1 NMRδ（CDCl₃） 0.78（3H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 0.90（6H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz） 2.90（1H、ｍ）、4.40（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 4.92（1H、dt、Ｊ＝11.0Hz、4.0Hz） 5.70（3H、ｍ） 6.84（1H、ｔ、Ｊ＝8.0Hz） 7.34（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、1.2Hz） 7.74（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、1.2Hz） Mass（m/e） 340（M⁺）〔α〕^MeOH _D＝−116 polar部分の分析データ IRν（液膜法） 1705、1603、1260、1285、1138、1058、
1040、1015cm^-1 NMRδ（CDCl₃） 0.80（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz） 0.94（6H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz） 2.94（1H、ｍ） 4.38（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 4.90（1H、dt、Ｊ＝10.0Hz、4.0Hz） 5.70（3H、ｍ） 6.84（1H、ｔ、Ｊ＝8.0Hz） 7.34（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、1.2Hz） 7.70（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、1.2Hz） Mass（m/e） 340（M⁺）〔α〕^MeOH _D＝＋11.5 参考例４ 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−カルボキ
シ−シクロペンタ〔b〕ベンゾフラン（光学活性
体）の製造参考例３で分割した〔α〕^MeOH _Dが−116の化合物63
mgをメタノール２mlに溶かし３規定の水酸化ナト
リウム１mlを加え、60℃で14時間撹拌した。反応
混合物を濃縮し、残渣にエーテル：ベンゼン
（２：１）を加え水で３回抽出した。水層を合わ
せて、６規定塩酸でPH２とし、酢酸エチルで３回
抽出した。酢酸エチル層を合わせて水、飽和食塩
水で洗浄し、乾燥後濃縮すると34.6mgの光学活性
なカルボン酸が得られた。mp147〜148℃ IRν（KBr）3600〜2400、1690、 1605cm^-1 Mass（m/e） 202（M⁺）〔α〕^MeOH _D＝−104 同様な条件で〔α〕^MeOH _Dが＋11.5の化合物76mgを用い
ると光学活性なカルボン酸42mgが得られた。
mp148〜150℃ IRν（KBr）3600〜2400、 1690、1605cm^-1 Mass（m/e） 202（M⁺）〔α〕^MeOH _D＝＋105 参考例５ 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−ヒドロキ
シメチル−シクロペンタ〔b〕ベンゾフランの製
造 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−カルボメ
トキシ−シクロペンタ〔b〕ベンゾフラン_〜300mgを
無水トルエン７mlに溶かし−78℃でジイソブチル
アルミニウムハイドライド0.298mlを加え−78℃
で３時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加
え、室温で５分間撹拌後50％食塩水を加え、エー
テルで３回抽出した。エーテル層を合わせて飽和
食塩水、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮すると300mgの油状物が得られた。この
油状物をカラムクロマトグラフ〔シリカゲル；酢
酸エチル：シクロヘキサン（１：４）〕で分離精
製すると230mgのアルコール体が得られた〔収率
88％）。 IRν（液膜法）3245、1598、 1000cm^-1 参考例６ 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−ホルミル
−シクロペンタ〔b〕ベンゾフランの製造 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−ヒドロキ
シメチル−シクロペンタ〔b〕ベンゾフラン230mgを
５mlの塩化メチレンに溶かし、５ｇの活性二酸化
マンガンを加えアルゴン下室温で２時間撹拌し
た。反応混合物をシリカゲルの短いカラムを通し
て、二酸マンガンを過し、塩化メチレンでよく
洗浄し、濃縮するとほぼ純粋なアルデヒド体210
mgが得られた（収率91％）。mp59〜60℃ IRν（液膜法）2730、1680、1605cm^-1 NMRδ（CDCl₃） 2.90（2H、ｍ）、4.40（1H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz） 5.70（3H、ｍ）、6.90（1H、ｔ、Ｊ＝8.0Hz） 7.41（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、1.2Hz） 7.58（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、1.2Hz） 10.10（1H、ｓ） Mass（m/e） 186（M⁺）参考例７ 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−ホルミル
−１，２−シン−エポキシ−シクロペンタ〔b〕
ベンゾフランの製造 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−ホルミル
−シクロペンタ〔b〕ベンゾフラン100mgをジメチル
スルホキシド：水（18：１）2.8mlとTHF0.42ml
に溶かし氷冷下でＮ−ブロモコハク酸イミド180
mgを加え、４時間撹拌した。反応混合物に炭酸カ
リウム300mgと水0.5mlを加え氷冷下で２時間撹拌
した。反応混合物に水を加えエーテルで５回抽出
し、エーテル層を合わせて水洗し、乾燥後濃縮す
ると130mgの抽状物が得られた。この油状物をカ
ラムクロマトグラフ〔シリカゲル；酢酸エチル：
シクロヘキサン（１：１）〕で分離精製すると105
mgの粗結晶が得られた。この粗結晶をベンゼン−
ヘキサンより再結晶すると90mgの純粋な化合物が
得られた、mp100〜101℃。 IRν（KBr）2730、1680、1605、845cm^-1 NMRδ（CDCl₃） 2.30（1H、dd、Ｊ＝16.0Hz、7.0Hz） 2.68（1H、ｄ、Ｊ＝16.0Hz） 3.82（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 6.96（1H、ｔ、Ｊ＝8.0Hz） 7.50（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、1.2Hz） 7.64（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、1.2Hz） 10.18（1H、ｓ） Mass（m/e） 202（M⁺）参考例８ 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−（４−テト
ラヒドロピラニルオキシ−１−ヒドロキシ−ｎ
−ブチル）−１，２−シン−エポキシ−シクロ
ペンタ〔b〕ベンゾフランの製造 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−ホルミル
−１，２−シン−エポキシ−シクロペンタ〔b〕ベ
ンゾフラン10mgを無水のTHFに溶かし−60℃で
撹拌している中へ３−ブロモ−ｎ−プロピル−テ
トラヒドロピラニルエーテルより製造したグリニ
ヤール試薬のTHF溶液を大加加え、−30〜−40℃
で１時間30分撹拌した。その反応混合物に固体の
塩化アンモニウムを加え、−40℃で20分撹拌後水
を加え、エーテルで３回抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後濃縮した。得られた油状物をカラム
クロマトグラフ〔シリカゲル；酢酸エチル：シク
ロヘキサン（１：１）〕で分離精製すると13mgの
純品が得られた。 IRν（液膜法）3430、1595、1025、845cm^-1 参考例９ 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−（４−テト
ラヒドロピラニルオキシ−１−アセトキシ−ｎ
−ブチル）−１，２−シン−エポキシ−シクロ
ペンタ〔b〕ベンゾフランの製造 3a，8b−シス−3H−５−（４−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）−
１，２−シンエポキシ−シクロペンタ〔b〕ベンゾ
フラン13mgを無水酢酸１mlと無水ピリジン0.5ml
に溶かし、室温で14時間撹拌した。反応溶液を濃
縮乾固し、残渣をトルエンに溶かし共沸を２回繰
り返す。得られた油状物をカラムクロマトグラフ
〔シリカゲル；酢酸エチル：シクロヘキサン
（１：１）〕で分離精製すると13mgの純品が得られ
た。 IRν（液膜法）1738、1595、1230、 1030、845 NMRδ（CDCl₃） 2.05（3H、ｓ）、3.68（2H、ｓ） 3.20〜3.90（5H、ｍ）、4.58（1H、ｍ） 5.37（1H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 5.93（1H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 6.86（1H、ｔ、Ｊ＝8.0Hz） 7.20（2H、ｍ） Mass（m/e） 388（M⁺）参考例 10 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−（４−テト
ラヒドロピラニルオキシ−ｎ−ブチル）−１，
２−シン−エポキシ−シクロペンタ〔b〕ベンゾ
フランの製造 3a，8b−シス−ジヒドロ−3H−５−（４−テト
ラヒドロピラニルオキシ−１−アセトキシ−ｎ−
ブチル）−１，２−シン−エポキシ−シクロペン
タ〔b〕ベンゾフラン６mg酢酸エチル0.5mlに溶かし
10％パラジウム−炭素15mgを加え水素下、室温で
３時間撹拌した。触媒を過し、液を濃縮する
と６mgの油状物が得られた。この油状物をカラム
クロマトグラフ〔シリカゲル；酢酸エチル：シク
ロヘキサン（１：２）〕で分離精製すると３mgの
純品が得られた。ここで得られた化合物は、IR、
Mass、TLCのR値が完全に一致した。実施例１５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−フエニル−PGI₂(1)〜 3a，8b−シス−２，３，3a，8b−テトラヒド
ロ−1H−５−（４−テトラヒドロピラニルオキシ
ブチル）−１，β−（２−ホルミルエテニル）−2α
−ヒドロオキシシクロペンタ〔b〕ベンゾフラン570
mg（1.47mmol）をTHF15mlに、溶解し、−78℃
にてフエニルリチウム（1.5N）エーテル溶液５
mlをゆつくり加える。反応終了後、メタノール１
mlを加え、飽和塩化アンモン水４ml、飽和食塩水
３mlを加え、エーテル50mlにて抽出する。抽出溶
液は、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥濃縮し、カラ
ムクロマトグラフイー（メルク社ローバーＢ、酢
酸エチル：シクロヘキサン＝６：１）にて精製し
ジオール体15α314mg（46％）、ジオール体15β183
mg（27％）を得る。ジオール体15αはピリジン５
ml、無水酢酸6.7mlに溶解し、室温にて３時間撹
拌し、溶媒を減圧にて留去し、エーテル50mlにて
残渣を溶解し、飽和重曹水３ml、硫酸銅水溶液５
ml、で洗浄し、乾燥濃縮し、粗生成物ジアセテー
ト403.5mgを得る。粗生成物は、アセトニトリル
12ml、THF6ml、1/10Ｎ塩酸８ml、1/4Ｎ塩酸４
mlの溶液に溶解し室温４時間撹拌しさらに−15℃
にて一夜静置する。トリエチルアミン0.1mlを加
え、飽和重曹水３ml、飽和食塩水２ml加え、エー
テル100mlにて抽出する。抽出溶液は乾燥濃縮し
カラムクロマトグラフイー（メルク社ローバーカ
ラムＡ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
にて精製し、アルコール138mg（43％）を得る。
アルコールはジメチルホルムアミド３mlに溶解
し、ピリジニウムジクロメート752mgを加え、１
夜撹拌する。水６mlを加え、エーテル150mlにて
抽出し、抽出液は飽和食塩水５mlで洗浄し乾燥後
濃縮し、カルボン酸ジアセテート132ｇ（93％）
を得る。カルボン酸ジアセテートはメタノール５
mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液２mlを
加え１夜撹拌する。メタノールを留去し、シクロ
ヘキサン：エーテル（１：１）１mlで洗浄し、水
溶液は、1N塩酸にて０℃で中和しPH２〜３とす
る。酢酸エチル20mlで抽出し、乾燥後濃縮すると
105mgの５，６，７−トリノル−４，８−インタ
−ｍ−フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−フエニル−PGI₂を得る。構造は次の
スペクトルデータによつて確認した。 1R（Neat）νcm^-1、3600〜2500、2920、 1705、1595、1445、1250、1190、1065、
1025、965、860、760、740、698、 NMR（CDCl₃）δppm、1.8〜2.1（ｍ、4H） 2.3（ｔ、2H）、2.60（ｔ、3H）、3.42（ｔ、
1H）、3.92（ｑ、1H）、4.9〜5.5（ｂ、5H）、
5.75（ｍ、2H、C₁₃HC₁₄H）、6.6〜7.0（ｍ、
3H）、7.33（bs、5H、C₆H₅） mass；m/e 394 実施例２〜10 実施例１と同様の手順に従うが、実施例１のフ
エニルリチウムの代りに、ｍ−トリフルオロメチ
ルフエニルリチウム、ｐ−クロロフエニルリチウ
ム、ｍ−ブロモフエニルリチウム、ｐ−ブロモフ
エニルリチウム、ｍ−フルオロフエニルリチウ
ム、ｐ−フルオロフエニルリチウム、ｐ−ビフエ
ニルリチウム、α−ナフチルリチウム、β−ナフ
チルリチウムを用いると５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−ｍ−トリフルオロメチルフエニルPGI₂
(2)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−クロロフエニル）PGI₂(3)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｍ−ブロモフエニル−）PGI₂(4)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−ブロモ−フエニル−）PGI₂(5)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｍ−フルオロフエニル−）PGI₂(6)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−フルオロフエニル−）PGI₂(7)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−ｐ−ビフエニル−PGI₂(8)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−α−ナフチル−PGI₂(9)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（β−ナフチル）PGI₂(10)〜、が得られる。表１に結果の一部を示す。【表】【表】実施例 11 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシル−PGI₂(11)〜 3a，8b−シス−２，３，3a，8b−テトラヒド
ロ−1H−５−（４−テトラヒドロピラニルオキシ
ブチル）−1β−（２−ホルミルエテニル）−2α−ヒ
ドロオキシシクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン３ｇ
（7.7mmol）をTHF40mlに溶解し、−78℃にてシ
クロヘキシルマグネシウムブロミド（1N）THF
溶液、約20mlを加える。メタノール２mlを加え、
飽和塩化アンモン水２mlを加え、エーテル200ml
にて抽出し、飽和食塩水５mlで洗浄する。乾燥濃
縮し、カラムクロマトグラフイー（ローバーＣ、
シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：７）にて精製
し、ジオール体15α1.3ｇ（35.6％）とジオール体
15β1.69ｇ（43.7％）を得る。ジオール体15αはピ
リジン20ml、無水酢酸27mlに溶解し、室温にて３
時間撹拌し、溶液を減圧にて留去し、エーテルに
て抽出し飽和重曹水10ml、硫酸銅水溶液10mlで洗
浄し、乾燥濃縮し粗生成物ジアセテート1.35ｇ
（90％）を得る。ジアセテートは、アセトリトリル25ml、
THF12ml、1/10Ｎ塩酸10ml、1/4Ｎ塩酸２ml、に
溶解し室温４時間撹拌後−15℃にて一夜静置す
る。トリエチルアミン0.6mlを加え、飽和重曹水
３ml、飽和食塩水２ml加え、エーテル100mlにて
抽出する。抽出液は乾燥濃縮しカラムクロマトグ
ラフイー（メルク社ローバーカラムＢ、シクロ
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、ア
ルコール800mg（71％）を得る。アルコールはジ
メチルホルムアミド18mlに溶解し、ピリジニウム
ジクロメート4.47ｇを加え一夜撹拌する。水54ml
を加えエーテル500mlにて抽出する。抽出液は飽
和食塩水15mlにて洗浄しカルボン酸ジアセテート
800mgを得る。カルボン酸ジアセテートはメタノ
ール25mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液
８mlを加え、１夜撹拌する。メタノールを留去
し、シクロヘキサン：エーテル（１：１）１mlで
洗浄し、水溶液は1N塩酸９mlにて０℃で中和し、
PH２〜３とする。酢酸エチル60mlにて抽出し乾燥
後濃縮すると目的物の５，６，７−トリノル−
４，８−インタ−ｍ−フエニレン−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−
PGI₂420mgを得る。構造は次のスペクトルデータにて確認した。 IR（Neat）νcm^-1、3600〜2500、2920、2850、
1705、1590、1445、1255、1185、1065、
1020、965、890、860、740 NMF（CDCl₃）δppm、0.9〜1.5（ｍ、8H）、1.6〜
2.1（ｍ、8H）、2.35（ｔ、2H）、2.63（ｔ、
2H）、3.40（ｔ、1H）、3.85（ｂ、2H）、5.1
（ｍ、1H）、5.6（ｍ、5H）、6.7〜7.1（ｍ、
3H）実施例 12〜21 実施例２の手順に従うが、シクロヘキシルマグ
ネシウムブロミドの代りに、シクロペンチルマグ
ネシウムブロミド、２−メチルシクロペンチルマ
グネシウムブロミド、３−メチルシクロペンチル
マグネシウムブロミド、３−エチルシクロペンチ
ルマグネシウムブロミド、シクロヘプチルマグネ
シウムブロミド、シクロヘプチルマグネシウムブ
ロミド、シクロオクチルマグネシウムブロミド、
シクロドデシルマグネシウムブロミド、２−メチ
ルシクロヘキシルマグネシウムブロミド、３−メ
チルシクロヘキシルマグネシウムブロミド、４−
メチルシクロヘキシルマグネシウムブロミドを用
いると５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロペンチル−PGI₂(12)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（２−メチル）−シクロペンシル−PGI₂
(13)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（３−メチル）−シクロペンチル−PGI₂
(14)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（３−エチル）−シクロペンチル−PGI₂
(15)〜、５，６，７−トリノル−４，８−イン
タ−ｍ−フエニレン−16，17，18，19，20−ペ
ンタノル−15−シクロヘプチル−PGI₂(16)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロオクチル−PGI₂(17)〜５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロドデシル−PGI₂(18)〜５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（２−メチル）シクロヘキシル−PGI₂
(19)〜５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（３−メチル）シクロヘキシル−PGI₂
(20)〜５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（４−メチル）シクロヘキシル−PGI₂
(21)〜が得られる。表２に結果の一部を示す。【表】【表】実施例 22 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−シクロヘキシル−PGI₂(22)〜 3a，8b−シス−２，３，3a，8b−テトラヒド
ロ−1H−５−（４−テトラヒドロピラニルオキシ
ブチル）−1β−（２−ホルミルエテニル）−2α−ヒ
ドロオキシシクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフランを
506mg（1.3ｍmol）、TEF50ml溶解し、−78℃にて
シクロヘキシルメチルリチウム（0.24N）THF
溶液15mlを加える。反応終了後メタノール１ml、
飽和塩化アンモン水４ml、飽和食塩水３mlを加
え、エーテル100mlを加え抽出する。抽出溶液は
飽和食塩水５mlにて洗浄し、乾燥濃縮し、カラム
クロマトグラフイー（メルク社ローバーカラム
Ｃ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：５）にて
精製しジオール体15α329mg（52.3％）、ジオール
体15β176mg（28％）を得る。ジオール体はピリジン５ml、無水酢酸6.7mlに
溶解し室温にて３時間撹拌し、溶媒を減圧にて留
去し、エーテル50mlにて残渣を溶解し、飽和重曹
水３ml、硫酸銅水溶液５mlで洗浄し、乾燥濃縮
し、粗生成物ジアセテート400mgを得る。粗生成物は、アセトニトリル12ml、THF6ml、
１／４Ｎ塩酸８mlの溶液に溶解し室温４時間撹拌し
さらに−15℃にて一夜静置する。トリエチルアミ
ン0.3mlを加え、飽和重曹水３ml、飽和食塩水５
mlを加え、エーテル100mlで抽出する。抽出溶液
は乾燥濃縮しカラムクロマトグラフイー（メルク
社ローバーカラムＢ、シクロヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）にて精製し、アルコール179.5mg
（54.5％）得る。アルコールはジメチルホルムアミド４mlに溶解
し、ピリジニウムジクロメート970mgを加え、一
夜撹拌する。水６mlを加え、エーテル150mlにて
抽出し、抽出液は飽和食塩水５mlにて抽出し、抽
出液は飽和食塩水５mlで洗浄し乾燥後濃縮し、カ
ルボン酸ジアセテート200mgを得る。カルボン酸
ジアセテートはメタノール８ml、1N水酸化ナト
リウム水溶液３mlに溶解し１夜撹拌する。メタノ
ールを留去し、シクロヘキサン：エーテル（１：
１）１mlにて洗浄し、水溶液は1N塩酸４mlにて
中和し、PH２〜３とする。酢酸エチル40mlで抽出
し、乾燥後濃縮すると135mgの５，６，７−トリ
ノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレン−17，
18，19，20−テトラノル−16−シクロヘキシル−
PGI₂を得る。構造は次のスペクトルデータによ
つて確認した。 1R（Neat）νcm^-1、3600〜2500、2940、1705、
1595、1442、1250、1185、1060、1020、
965、860、740 NMR（CDCl₃）δppm、0.9〜1.5（ｍ、8H）、1.6〜
2.1（ｍ、10H）、2.34（ｔ、2H）、3.88（dd、
1H）、4.1（ｍ、1H）、5.08（ｍ、1H）、5.6
（ｍ、2H、C₁₃HC₁₄H）、5.75（ｂ、3H）、
6.65〜7.1（ｍ、3H）実施例 23〜29 実施例３の手順に従うが、シクロヘキシルメチ
ルリチウムの代りにシクロペンチルメチルリチウ
ム、（３−メチル）シクロペンチルメチルリチウ
ム、（３−エチル）シクロペンチルメチルリチウ
ム、（３−ｎ−プロピル）シクロペンチルメチル
リチウム、（３−メチル）シクロヘキシルメチル
リチウム、（４−メチル）シクロヘキシルメチル
リチウム、（４−エチル）シクロヘキシルメチル
リチウムを用いると５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−シクロペンチル−PGI₂(23)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（３−メチル）シクロペンチル−PGI₂
(24)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（３−エチル）シクロペンチル−PGI₂
(25)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（３−ｎ−プロチル）シクロペンチル−PGI₂
(26)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（３−メチル）シクロヘキシル−PGI₂
(27)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（４−メチル）シクロヘキシル−PGI₂
(28)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−（４−エチル）シクロヘキシル−PGI₂
(29)〜、の化合物が得られる。表３に結果の一部を示す。【表】実施例 30 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−フエニル−PGI₂(30)〜 3a，8b−シス−２，３，3a，8b−テトラヒド
ロ−1H−５−（４−テトラヒドロピラニルオキシ
ブチル）−1β−（２−ホルミルエテニル）−2α−ヒ
ドロオキシシクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン140
mg（0.362mmol）をTHF2.5mlに溶解し、−78℃
にてベンジルリチウム（0.3N）THF溶液7.2mlを
加える。反応終了後、メタノール0.5mlを加え、
飽和塩化アンモン水１ml、飽和食塩水４mlを加
え、エーテル25mlにて抽出する。乾燥濃縮して、
カラムクロマトグラフイー（メルク社ローバー
カラムＡ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
５）にて精製しジオール体15α62.4mg（36％）、ジ
オール体15β47.5mg（27％）が得られる。ジオール体15αはピリジン1.5ml、無水酢酸2.0
mlに溶解し室温３時間撹拌する。溶媒を減圧にて
留去し、エーテル10mlにて残渣を抽出し、飽和重
曹水３ml、硫酸銅水溶液５mlで洗浄し、乾燥濃縮
し、粗生成物ジアセテート75mgを得る。粗生成物は、アセトニトリル５ml、THF3ml、
１／１０Ｎ塩酸３mlを加え室温４時間撹拌する。トリ
エチルアミン0.1ml加え、飽和重曹水３ml、飽和
食塩水２mlを加え、エーテル100mlで抽出する。
抽出液は飽和食塩水５mlで洗浄し、乾燥後濃縮し
てカラムクロマトグラフイー（メルク社ローバー
カラムＡ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）にて精製アルコール46.1mgを得る。アルコールはジメチルホルムアミド１mlに溶解
し、ピリジニウムジクロメート290mgを加え室温
にて一夜撹拌する。水３mlを加え、エーテル100
mlにて抽出し、抽出液は飽和食塩水５mlで洗浄
し、乾燥濃縮後カルボン酸ジアセテート33.3mgを
得る。カルボン酸ジアセテートはメタノール３
ml、1N水酸化ナトリウム水溶液１mlを加え室温
一夜撹拌する。メタノールを留去し、シクロヘキ
サン：エーテル（１：１）１mlで洗浄し、水溶液
は1N塩酸にて０℃にて中和しPH２〜３とする。
酢酸エチルにて抽出し、乾燥後濃縮すると26.7mg
の５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16−
フエニルPGI₂を得る。構造は次のスペクトルデータによつて確認し
た。 1R（Neat）νcm^-1、3600〜2500、2950、1700、
1440、1180、1020、960、850、740、698、 NMR（CDCl₃）δppm、1.9（ｍ、3H）、2.35（ｔ、
2H）、2.6（ｔ、2H）、2.8（ｂ、2H）、3.3
（1H）、3.8（1H）、4.2（1H）、5.05（1H）、
5.6（ｂ、5H）、6.65〜7.0（ｍ、3H）、7.3
（bs、5H、C₆H₅） MS（m/e）408（M⁺）、299、281。実施例 31〜80 実施例１と同様の手順に従うが、実施例１のフ
エニルリチウムの代りに、ｐ−メチルベンジルリ
チウム、ｍ−メチルベンジルリチウム、ｐ−エチ
ルベンジルリチウム、ｍ−エチルベンジルリチウ
ム、ｍ−クロロベンジルリチウム、ｐ−クロロベ
ンジルリチウム、ｍ−ブロモベンジルマグネシウ
ムブロミド、４−ブロモベンンジルマグネシウム
ブロミド、ｐ−フルオロベンジルリチウム、ｍ−
メトキシベンジルマグネシウムブロミド、ｐ−メ
トキシベンジルマグネシウムブロミド、ｏ−メト
キシベンジルマグネシウムブロミド、ｐ−ビフエ
ニルメチルリチウム、ｐ−フエノキシベンジルマ
グネシウムブロミド、α−ナフチルメチルマグネ
シウムブロミド、β−ナフチルメチルマグネシウ
ムブロミド、β−フエネチルマグネシウムブロミ
ド、２−（ｐ−メチルフエニル）エチルマグネシ
ウムブロミド、２−（ｍ−メチルフエニル）エチ
ルマグネシウムブロミド、２−（ｐ−エチルフエ
ニル）エチルマグネシウムブロミド、２−（ｍ−
エチルフエニル）エチルマグネシウムブロミド、
２−（ｐ−クロロフエニル）エチルマグネシウム
ブロミド、２−（ｍ−クロロフエニル）エチルマ
グネシウムブロミド、２−（ｐ−ブロモフエニル）
エチルマグネシウムブロミド、２−（ｍ−ブロモ
フエニル）エチルマグネシウムブロミド、２−
（ｍ−フルオロフエニル）エチルマグネシウムブ
ロミド、２−（ｐ−フルオロフエニル）エチルマ
グネシウムブロミド、２−（ｐ−メトキシフエニ
ル）エチルマグネシウムブロミド、２−（ｍ−メ
トキシフエニル）エチルマグネシウムブロミド、
２−（ｏ−メトキシフエニル）エチルマグネシウ
ムブロミド、２−（ｐ−ビフエニル）エチルマグ
ネシウムブロミド、２−（ｐ−フエノキシフエニ
ル）エチルマグネシウムブロミド、２−（α−ナ
フチル）エチルマグネシウムブロミド、２−（β
−ナフチル）エチルマグネシウムブロミド、３−
フエニルプロピルマグネシウムブロミド、３−
（ｐ−メチルフエニル）プロピルマグネシウムブ
ロミド、３−（ｐ−クロロフエニル）プロピルマ
グネシウムブロミド、３−（ｍ−クロロフエニル）
プロピルマグネシウムブロミド、３−（ｐ−エチ
ルフエニル）プロピルマグネシウムブロミド、３
−（ｐ−ブロモフエニル）プロピルマグネシウム
ブロミド、３−（ｍ−ブロモフエニル）プロピル
マグネシウムブロミド、３−（ｐ−フルオロフエ
ニル）プロピルマグネシウムブロミド、３−（ｍ
−フルオロフエニル）プロピルマグネシウムブロ
ミド、３−（ｏ−メトキシフエニル）プロピルマ
グネシウムブロミド、３−（ｍ−メトキシ）プロ
ピルマグネシウムブロミド、３−（ｐ−メトキシ
フエニル）プロピルマグネシウムブロミド、３−
（ｐ−ビフエニル）プロピルマグネシウムブロミ
ド、３−（ｐ−フエノキシフエニル）プロピルマ
グネシウムブロミド、３−（α−ナフチル）プロ
ピルマグネシウムブロミド、３−（β−ナフチル）
プロピルマグネシウムブロミドを用いると５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｐ−トリル−PGI₂(31)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｍ−トルイル−PGI₂(32)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｐ−エチルフエニル−PGI₂(33)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｍ−エチルフエニル−PGI₂(34)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｍ−クロロフエニル−PGI₂(35)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｐ−クロロフエニル−PGI₂(36)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｍ−ブロモフエニル−PGI₂(37)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｐ−ブロモフエニル−PGI₂(38)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｐ−フルオロフエニル−PGI₂(39)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｍ−メトキシフエニル−PGI₂(40)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｐ−メトキシフエニル−PGI₂(41)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｏ−メトキシフエニル−PGI₂(42)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｐ−フエニル−フエニル−PGI₂(43)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−ｐ−フエノキシフエニル−PGI₂(44)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−α−ナフチル−PGI₂(45)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−β−ナフチル−PGI₂(46)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−フエ
ニル−PGI₂(47)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｐ−
トルイル−PGI₂(48)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｍ−
トルイル−PGI₂(49)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｐ−
エチルフエニル−PGI₂(50)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｍ−
エチルフエニル−PGI₂(51)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｐ−
クロロフエニル−PGI₂(52)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｍ−
クロロフエニル−PGI₂(53)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｐ−
ブロモフエニル−PGI₂(54)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｍ−
ブロモフエニル−PGI₂(55)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｍ−
フルオロフエニル−PGI₂(56)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｐ−
フルオロフエニル−PGI₂(57)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｐ−
メトキシフエニル−PGI₂(58)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｍ−
メトキシフエニル−PGI₂(59)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｏ−
メトキシフエニル−PGI₂(60)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｐ−
フエニルフエニル−PGI₂(61)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−ｐ−
フエノキシフエニル−PGI₂、(62)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−α−
ナフチル−PGI₂、(63)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−β−
ナフチル−PGI₂、(64)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−フエニル−
PGI₂、(65)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−ｐ−クロロ
フエニル−PGI₂、(66)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−ｍ−クロロ
フエニル−PGI₂、(67)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−ｐ−エチル
フエニル−PGI₂、(68)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−ｍ−エチル
フエニル−PGI₂、(69)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−ｐ−ブロモ
フエニル−PGI₂、(70)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−ｍ−ブロモ
フエニル−PGI₂、(71)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−ｐ−フルオ
ロフエニル−PGI₂、(72)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−ｍ−フルオ
ロフエニル−PGI₂、(73)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−ｏ−メトキ
シフエニル−PGI₂、(74)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−ｍ−メトキ
シフエニル−PGI₂、(75)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−ｐ−メトキ
シフエニル−PGI₂、(76)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−ｐ−フエニ
ルフエニル−PGI₂、(77)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−ｐ−フエノ
キシフエニル−PGI₂、(78)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−α−ナフチ
ル−PGI₂、(79)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−19，20−ジノル−18−β−ナフチ
ル−PGI₂、(80)〜、の化合物が得られる。表４に結果の一部を示す。【表】【表】【表】【表】実施例 81 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−
PGI₂(181)〜５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−シクロヘキシル−PGI₂(2)〜 30mg
（0.075mmol）をメタノール１mlを溶解しパラジ
ウム（10％）カーボン約５mgを加え、水素雰囲気
下で２時間撹拌する。ろ過後、濃縮してカラムク
ロマトグラフイー（メルク社ローバーカラム
Ａ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて
精製し目的物13.5mg得る。構造は目的物はジアゾ
メタンにてメチルエステル化し次のスペクトルデ
ータにて確認した。 IR（Neat）νcm^-1、3600〜3300、2920、2840、
1735、1590、1440、745 NMR（CDCl₃）δppm、0.9〜1.5（ｍ、8H）、1.6〜
2.1（ｍ、10H）、2.35（ｔ、2H）、2.62（ｔ、
2H）、3.4（ｍ、1H）、3.65（ｓ、3H）、4.02
（ｑ、1H）、5.16（ｍ、1H）、6.7〜7.1（ｍ、
3H） MS（m/e） 416（M⁺）実施例 82〜89 実施例81の手順に従うが出発原料化合物(2)〜を化
合物１２〜、１５〜、２２〜、２５〜、３０〜、３１〜
、
４５〜、６３〜に変えて実施することにより、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロペンチル
PGI₂(81)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−（３−エチルシクロ
ペンチル）PGI₂(82)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−17，18，19，
20−テトラノル−16−シクロヘキシルPGI₂
(83)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−17，18，19，
20−テトラノル−16−（３−エチル）シクロペ
ンチルPGI₂(84)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−17，18，19，
20−テトラノル−16−フエニルPGI₂(85)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−17，18，19，
20−テトラノル−16−ｐ−トリルPGI₂(86)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−17，18，19，
20−テトラノル−16−（α−ナフチル）PGI₂
(87)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−18，19，20−
トリノル−17−（α−ナフチル）PGI₂(88)〜、の化合物が得られる。表５に結果の一部を示す。【表】【表】参考例 11 ２−デカルボキシ−２−テトラヒドロピラニロ
キシメチル−５，６，７−トリノル−４，８−
インタ−ｍ−フエニレン−16，17，18，19，20
−ペンタノル−15−ｐ−トリルPGI₂ 3a，8b−シス−２，３，3a，8b−テトラヒド
ロ−1H−５−（４−テトラヒドロピラニロキシ−
ｎ−ブチル）−1β−（２−ホルミル−エテニル）−
２−α−ヒドロキシ−シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾ
フラン195mg（0.506ｍmol）をTHF5mlに溶解し、
−78℃に冷却し、４−トリルリチウムのエーテル
溶液（1.32M）1.5ml（1.98ｍmol）を加えた。−
78℃にて1.5時間撹拌した後、メタノール0.5ml、
飽和塩化アンモニア水1.0mlを加えた。反応液を
エーテルで抽出し、エーテル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロ
マトグラフイー（ローバーカラムＢ、シクロヘキ
サン：酢酸エチル：イソプルプルアルコール＝
１：４：0.2）にて精製し、表題化合物のエピマ
ー混合物167mg（69％、α：β＝２：１）を得た。 TLC Rf α 0.38（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
４） β 0.43（〃
）参考例 12 ２−デカルボキシ−２−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−15−デヒドロキシ−15−オキソ
−５，６，７−トリノル−４，８−インターｍ
−フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノ
ル−15−ｐ−トリル−PGI₂ ２−デカルボキシ−２−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−５，６，７−トリノル−４，８−
インタ−ｍ−フエニレン−16，17，18，19，20−
ペンタノル−15−ｐ−トリルPGI₂240mg
（0.503mmol）を20mlの塩化メチレンに溶解し、
活性二酸化マンガン７ｇを加え、室温にて２時間
撹拌した。シリカゲル30ｇをつめたガラスカラム
を用いて二酸化マンガンを別した。二酸化マン
ガンを酢酸エチルでよく洗浄した液と洗液を合
わせて濃縮し、表題化合物175mg（0.36mmol、73
％）を得た。 TLC Rf＝0.60（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
２） IR（液膜法） 3600〜3200、3020、2930、2850、1670、
1620、1570、1450、1250、980、865、815、
745 参考例 13 ２−デカルボキシ−２−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−11−アセチル−15−デヒドロ−
15−オキソ−５，６，７−トリノル−４，８−
インタ−ｍ−フエニレン−16，17，18，19，20
−ペンタノル−15−ｐ−トリル−PGI₂ ２−デカルボキシ−２−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−15−テヒドロキシ−15−オキソ−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フ
エニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル−15
−（ｐ−トリル）PGI₂、175ｇ（0.368mmol）を
ピリジン２mlに溶解し、無水酢酸２mlを加え、室
温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をエー
テル80mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液５ml、飽和硫酸銅水溶液５ml、飽和食塩水５ml
の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、濃縮し、表題化合物171mg（0.331mmol90
％）を得た。 TLC Rf＝0.51（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）実施例 90 ２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチル−11
−アセチル−15−デヒドロキシ−15−オキソ−
５，６，７−トリノル−４，８−ｍ−インタ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−ｐ−トリル−PGI₂ ２−デカルボキシ−２−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−11−アセチル−15−デヒドロオキ
シ−15−オキソ−５，６，７−トリノル−４，８
−ｍ−インタ−フエニレン−16，17，18，19，20
−ペンタノル−15−ｐ−トリル−PGI₂ 171mgに
酢酸：水（２：１）7.5mlを加え40℃にて３時間
加温撹拌した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル10ｇ、シクロヘキサ
ン：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物69mg
（0.159mmol、48％）を得た。 TLC Rf＝0.43（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１） IR（液膜法）νcm^-1 3600〜3200、3030、2920、2850、1735、
1665、1615、1605、1445、1230、1050、
970、815、740 NMR（CDCl₃）δppm（TMS） 1.2〜2.0（ｍ、8H）、1.79（ｓ、3H）、2.43
（ｓ、3H）、2.63（ｍ、2H）、3.10（ｍ、
1H）、3.70（ｔ、2H）、5.1（ｍ、1H）、5.3
（ｍ、1H）、6.8〜8.0（ｍ、9H）参考例 14 11−アセチル−15−デヒドロキシ−15−オキソ
−５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ
−フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノ
ル−15−ｐ−トリル−PGI₂ ２−デカルボキシ−２−ヒドロオキシメチル−
11−アセチル−15−デヒドロオキシ−15−オキソ
−５，６，７−トリノル−４，８−ｍ−インタ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−（ｐ−トリノル）PGI₂61mg（0.141ｍmol）を
ジメチルホルムアミド１mlに溶解し、ピリジニウ
ムジクロメート420mg（1.117ｍmol）を加え、室
温にて１晩撹拌した。水３mlを加え、エーテル抽
出し（７×10ml）、エーテル層を飽和食塩水で洗
浄した。（３×３ml）無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濃縮し、表題化合物39mg（0.0864ｍ
mol62％）を得た。 TLC Rf＝0.40（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）参考例 15 11−アセチル−15−デヒドロキシ−15−オキソ
−５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ
−フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノ
ル−15−ｐ−トリル−PGI₂ベンジルエステル 11−アセチル−15−デヒドロキシ−15−オキソ
−５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ
−フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノ
ル−15−（ｐ−トリル）PGI₂35mg（0.0781ｍ
mol）をジメチルホルムアミド１mlに溶解し、
トリエチルアミン100μ、ベンジルブロマイ
ド100μを加え室温にて５時間撹拌した。水
３mlを加え、エーテルにて抽出し、エーテル層
を1N塩酸、飽和食塩水の順で洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフイー（ローバーカラムサイ
ズＡ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：２）
で精製し表題化合物を15mg（0.0279ｍmol、36
％）を得た。 TLC Rf＝0.58（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１） IR（液膜法）νcm^-1 3030、2930、2850、1740、1670、1620、
1605、1405、1230、1030、980、820、750、
700 NMR（CDCl₃）δppm（TMS） 1.76（ｓ、3H）、1.9〜2.1（ｍ、3H）、2.3〜
2.8（ｍ、6H）、2.43（ｓ、3H）、3.75（ｍ、
1H）、5.1〜5.4（ｍ、2H）、5.11（ｓ、2H）、
6.7〜7.9（ｍ、14H）実施例 91 11−アセチル−５，６，７−トリノル−４，８
−インタ−ｍ−フエニレン−16，17，18，19，
20−ペンタノル−15−（ｐ−トリノル）PGI₂ベ
ンジルエステル(89)〜 11−アセチル−15−デヒドロオキシ−15−オキ
ソ−５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ
−フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−トリル）PGI₂ベンジルエステル６mg
（0.0112ｍmol）をメタノール0.8mlに溶解し、塩
化第一セリウム（CeCl₃、7H₂O）８mg（0.0215ｍ
mol）を加え、よく溶かした後、水素化ホウ素ナ
トリウム２mg（0.0528ｍmol）を加え、室温で15
分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を５
ml加え、エーテルを抽出した。エーテル層を水洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。表
題化合物のエピマー混合物６mg（0.0111ｍmol、
〜100％）を得た。 TLC Rf＝0.52（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１） IR（液膜法）νcm^-1 3600〜3200、3030、2920、2850、1730、
1590、1450、1250、1020、970、815、740、
700 実施例 92 ５，６，７−トリノル−４，８−ｍ−インタ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−トリル）PGI₂メチルエステル
(90)〜化合物(89)〜６mg（0.0111ｍmol）を無水メタ
ノールに溶解し、ナトリウムメトキシドの0.5M
溶液を50μ（0.025ｍmol）を加え室温にて１時
間撹拌した。反応液にカルボン酸系イオン交換樹
脂（IRC−50）を加え20分間撹拌した後別し、
液を濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラ
フイーで精製し、表題化合物15α体（more
polar）1.5mg（0.0036ｍmol、32％）、15β体（less
polar）2.0mg（0.0047ｍmol、43％）を得た。 15α体 TLC Rf＝0.27（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
３） IR（液膜法）νcm^-1 3600〜3100、3030、2930、2850、1730、
1600、1510、1450、1260、1190、1030、
970、865、810、750、705 MS 422（M⁺）404（M⁺−18） 350、328、273、232、218、171、158、
144、131、129 15β体 TLC Rf＝0.33（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
３） IR（液膜法）νcm^-1 3600〜3100、3030、2930、2850、1730、
1600、1510、1450、1260、1190、1030、
970、860、825、750、705 MS 404（M⁺−18） 386、350、328、273、232、171、158、
144、131、129 実施例 93〜96 参考例11〜15及び実施例90〜92の手準に従う
が、実施例87のｐ−トリルリチウムの代りに３，
４−ジメチルフエニルリチウム、３，５−ジメチ
ルフエニルリチウム、ｏ−メトキシフエニルリチ
ウム、ｐ−メトキシフエニルリチウムを用いると５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（３，４−ジメチルフエニル）PGI₂メチ
ルエステル(91)〜、５，６，７−トリノル−
４，８−インタ−ｍ−フエニレン−16，17，
18，19，20−ペンタノル−15−（３，５−ジメ
チルフエニル）PGI₂メチルエステル(92)〜、
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｏ−メトキシフエニル）PGI₂メチルエ
ステル(93)〜、５，６，７−トリノル−４，８
−インタ−ｍ−フエニレン−16，17，18，19，
20−ペンタノル−15−（ｐ−メトキシフエニル）
PGI₂メチルエステル(94)〜、の化合物が得られる。表６に結果の一部を示す。【表】実施例 97 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−トリル）PGI₂(95)〜化合物(90)〜1.5mgをメタノール0.2mlに溶かし
1N水酸ナトリウム水溶液0.1mlを加え、室温で一
夜撹拌する。反応液からメタノールを減圧下除去
し、ついで０℃に冷却した後、1N塩酸でPH3.5に
し、酢酸エチル（0.2ml×３回）で抽出する。合
せた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
濃縮すると、薄黄色の油状物として表題化合物
1.1mgが得られる。 IR νcm^-1 3550、2920、2840、1705、1445、860、
815、730 Mass：ｍ／e408 NMR：1.8〜2.8ppm（12H）、6.60〜7.00（3H）、
3.44（1H、ｔ）、7.22ppm（4H）、3.80〜4.35（4H）、
5.16（2H）、5.76（2H）実施例 98〜101 実施例97の手順に従うが出発化合物(90)〜の代
りに化合物(91)〜、(92)〜、(93)〜、(94)〜を用
いると５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（３，４−ジメチルフエニル）PGI₂
(96)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（３，５−ジメチルフエニル）PGI₂
(97)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｏ−メトキシフエニル）PGI₂(98)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−（ｐ−メトキシフエニル）PGI₂(99)〜、の化合物が得られる。表７に結果の一部を示す。【表】実施例 102 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシル−PGI₂メチルエステル
(100)〜５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−シクロヘキシル−PGI₂(2)〜500mg（1.25ｍmol）
をメタノールに溶解しジアゾメタンエーテル溶液
をゆつくり加える。濃縮してカラムクロマトグラ
フイー（メルク社ローバーカラムＢ、酢酸エチ
ル）にて精製し目的物467mg（90％）得る。構造
は次のスペクトルデータによつて確認した。 IR（Neat）νcm^-1 3600〜3300、2920、2840、1740、965 NMR（CDCl₃）δppm 0.9〜1.5（ｍ、8H）、1.6〜2.1（ｍ、8H）、
2.35（ｔ、2H）、2.64（ｔ、2H）、3.40（ｔ、
1H）、3.65（ｓ、3H）、3.85（ｂ、2H）、5.1
（ｍ、1H）、5.6（ｍ、2H）、6.7〜7.1（ｍ、
3H） MS（ｍ／ｅ）414（M⁺）実施例 103〜106 実施例102の手順に従うが、出発原料化合物(2)〜
を化合物(1)〜、(22)〜、(30)〜、あるいは(47)〜に
変えて実施すると、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−フエニル−PGI₂メチルエステル
(101)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−シクロヘキシル−PGI₂メチルエステル
(102)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−フエニル−PGI₂メチルエステル(103)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−フエ
ニルPGI₂メチルエステル(104)〜、の化合物が得られる。表８に結果の一部を示す。【表】実施例 107 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂ベンジルエステル
(105)〜５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−シクロヘキシルPGI₂（２）35mgをジメチルホ
ルムアミド１mlにとかし、トリエチルアミン
100μおよびベンジルブロマイド100μを加え
て室温にて５時間撹拌する。反応終了後水３mlを
加えた後、エーテルにて抽出し、エーテル層を乾
燥（Na₂SO₄）後濃縮すると(105)〜の粗生成物
が得られる。カラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル；展開溶媒、酢酸エチル）で精製すると純粋
な表題化合物(105)〜が30mg得られる。 IR 3350cm^-1、1735cm^-1、965cm^-1、760cm^-1、
695cm^-1 Mass ｍ／ｅ 490 実施例 108〜111 実施例107の手順に従うが、出発原料化合物(2)〜
を化合物(1)〜、（22）、（30）、あるいは(47)〜に変
え
て実施する事により、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−フエニルPGI₂ベンジルエステル
（(106)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−ペンタノル−16
−シクロヘキシルPGI₂ベンジルエステル
(107)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
フエニルPGI₂ベンジルエステル(108)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−フエ
ニルPGI₂ベンジルエステル(109)〜の示合物が得られる。表９に結果の一部を示す。【表】【表】実施例 112 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂（２−ピリジルメチ
ル）エステル(110)〜５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−シクロヘキシルPGI₂(2)〜350mgを無水テトラヒ
ドロフラン４mlに溶かし、氷冷下トリエチルアミ
ン0.16mlとクロロギ酸エチル0.09mlを加え室温で
20分間撹拌する。この反応混合物に２−ピリジル
メタノール0.4mlを加え、アルゴン下、60℃で14
時間撹拌する。冷却後、酢酸エチルを加え、炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液ついで水で洗浄後、
乾燥（Na₂SO₄）濃縮すると700mgの油状物が得
られる。この油状物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル；酢酸エチル：イソプロパノール：
メタノール＝97：３：0.5）で分離すると、薄黄
色の油状物として300mgの表題化合物(110)〜が得
られる。 IR（液膜法） νcm^-1 3350、1735、1590、965 Mass ｍ／ｅ 491 実施例 113〜116 実施例112の手順に従うが、出発原料化合物(2)〜
を化合物(1)〜、（22）、（30）、あるいは(47)〜に変
え
て実施する事により、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−フエニルPGI₂（２−ピリジルメチル）エ
ステル(111)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−シクロヘキシルPGI₂（２−ピリジルメチル）
エステル(112)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−フエニルPGI₂（２−ピリジルメチル）エステ
ル(113)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−フエ
ニルPGI₂（２−ピリジルメチル）エステル
(114)〜、の化合物が得られる。表10に結果の一部を示す。【表】実施例 117〜127 実施例112の手順に従うが、２−ピリジルメタ
ノールの代りに、ブタノール、オクタノール、シ
クロヘキシルメタノール、シクロペンチルメタノ
ール、２−メトキシエタノール、グリコール酸メ
チル、乳酸メチルエステル、２−ブテン−１−オ
ール、１，３−ジ−（ｏ）−アセチルグリセリン、
フエノール、ｐ−アセトアミノフエノールを用い
ると５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂ブチルエステル
(115)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂オクチルエステル
(116)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂シクロヘキシルメ
チルエステル(117)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂シクロペンチルエ
ステル(118)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂（２−メトキシエチ
ル）エステル(119)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂カルボメトキシメ
チルエステル(120)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂（１−カルボメトキ
シエチル）エステル(121)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂（２−ブチニル）エ
ステル(122)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂（１，３−ジアセト
オキシ−２−プロピル）エステル(123)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂フエニルエステル
(124)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂（ｐ−アセトアミノ
フエニル）エステル(125)〜、の化合物が得られる。表11に結果の一部を示す。【表】【表】実施例 128〜138 同様にして実施例112の手順に従うが、出発原
料化合物として化合物（１）を用い、アルコール
成分として、ブタノール、オクタノール、シクロ
ヘキシルメタノール、シクロペンチルメタノー
ル、２−メトキシエタノール、グリコール酸メチ
ル、乳酸メチルエステル、２−ブテン−１−オー
ル、１，３−ジ−（ｏ）アセチルグリセリン、フ
エノール、ｐ−アセトアミノフエノールを用いる
と、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−フエニルPGI₂ブチルエステル(126)〜、同オクチルエステル(127)〜、同シクロヘキシルメチルエステル
(128)〜、同シクロペンチルメチルエステル
(129)〜、同（２−メトキシエチル）エステル
(130)〜、同カルボメトキシメチルエステル
(131)〜、同（１−カルボメトキシエチル）エステル
(132)〜、同（２−ブチニル）エステル(133)〜、同（１，３−ジアセトオキシ−２−プロピ
ル）エステル(134)〜、同フエニルエステル(135)〜、同（ｐ−アセトアミノフエニル）エステル
(136)〜が得られる。表12に結果の一部を示す。【表】実施例 139 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシル−PGI₂−カルボキサミ
ド（137）５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−シクロヘキシル−PGI₂（２）11mgを無水の
THF1mlに溶かし、氷冷下で0.3mlのトリエチル
アミンと、0.02mlのクロルギ酸エチルを加え、室
温で１時間撹拌した。この反応混合物を、液体ア
ンモニア５mlを入れ、−33℃調節したフラスコへ
ゆつくり滴下し、−33℃で２時間撹拌した。アン
モニアを除去し、残渣に飽和食塩水を加え、エー
テルで３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和食
塩水で洗い、乾燥後濃縮すると15mgの油状物が得
られた。この油状物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル；20％メタノール−酢酸エチル）で
分離精製すると7.6mgのアミド体が得られた。 IR（液膜法） νcm^-1 3600〜3000、1660、1600、960 NMR δ（CDCl₃） 3.50（1H、ｔ、Ｊ＝8.0Hz）、3.90（2H、
ｍ）、5.10（1H、ｍ）、5.60（2H、ｍ）、5.40
〜5.80（2H、br）、6.75（1H、ｔ、Ｊ＝
7.0Hz）、6.98（2H、ｍ） Mass （ｍ／ｅ） 399（M⁺）、381、363 実施例 140〜142 実施例139の手順に従うが、アンモニアの代り
にメチルアミン、エチルアミン、アニリンを用い
ると５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂（Ｎ−メチル）カル
ボキサミド（138）、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂（Ｎ−エチル）アル
ボキサミド(139)〜、５，６，７−トリノル−
４，８−インタ−ｍ−フエニレン−16，17，
18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル
PGI₂アニリド（140）、の化合物が得られる。表13に結果の一部を示す。【表】実施例 143〜146 実施例18の手順に従うが出発原料化合物(2)〜を化
合物(1)〜、（22）、（30）あるいは（47）に変えて実
施すると５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−フエニルPGI₂カルボキサミド(141)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−ペンタノル−16
−シクロヘキシルPGI₂カルボキサミド
(142)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−フエニルPGI₂カルボキサミド(143)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−17−フエ
ニルPGI₂カルボキサミド(144)〜が得られる。表14に結果の一部を示す。【表】実施例 147 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−シクロヘキシルPGI₂〔Ｎ−（ｐ−トルエンス
ルホニル）〕カルボキサミド(145)〜水素化ナトリウム（55％ミネラルオイルデイス
パージヨン）50mgをヘキサンで３回洗浄し、乾燥
した中へ、無水１，２−ジメトキシエタン１mlを
加え氷冷下で撹拌している中へｐ−トルエンスル
ホンアミド260mgを１，２−ジメトキシエタン２
mlに溶かした溶液を滴下し、室温で１時間撹拌し
た。次に５，６，７−トリノル−４，８−インタ
−ｍ−フエニレン−17，18，19，20−テトラノル
−16−シクロヘキシル−PGI₂(22)〜80mgを無水
テトラヒドロフラン２mlに溶かし、氷冷下で、
0.1mlのトリエチルアミンと0.06mlのクロルギ酸
エチルを加え、室温で１時間撹拌して酸無水物を
合成し、上記作製のスルホンアミドのナトリウム
塩の１，２−ジメトキシエタン懸濁液を氷冷下撹
拌している中へ滴下した。この反応混合物を室温
で２時間撹拌後氷冷下で水を加えエーテルで洗浄
し、水層を氷冷下でPH３〜２として酢酸エチルで
３回抽出した。酢酸エチル層をあわせて、水、飽
和食塩水で洗浄し乾燥後濃縮すると300mgの油状
物が得られた。この油状物をカラムクロマトグラ
フ〔シリカゲル；酢酸エチルで溶出後、メタノー
ルで溶出〕分離精製すると79mgの粉末が得られ
た。 IR（CHCl₃）νcm^-1 3600〜3000、1720、1600、1450、1340、
1165、1085、970 NMR δ（CDCl₃） 2.42（3H、ｓ）、3.50（1H、ｔ、Ｊ＝
8.0Hz）、4.18（2H、ｍ）、5.20（1H、ｍ）、
5.60（2H、ｍ）、6.75（1H、ｔ、Ｊ＝
8.0Hz）、6.90（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、
2.0Hz）、6.98（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、
2.0Hz）、7.32（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz）、7.93
（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz）実施例 148〜151 実施例147の手順に従うが、出発原料化合物
(22)〜を化合物(1)〜、(22)〜、（30）あるいは（47）
に変えて実施すると、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−
ｍ−フエニレン−16，17，18，19，20−ペ
ンタノル−15−フエニルPGI₂〔Ｎ−（ｐ−
トルエンスルホニル）〕カルボキサミド
(146)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−
ｍ−フエニレン−17，18，19，20−テトラ
ノル−16−シクロヘキシルPGI₂〔Ｎ−（ｐ
−トルエンスルホニル）〕カルボキサミド
(147)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−
ｍ−フエニレン−17，18，19，20−テトラ
ノル−16−フエニルPGI₂〔Ｎ−（ｐ−トル
エンスルホニル）〕カルボキサミド
(148)〜、５，６，７−トリノル−４，８−ｍ−フエ
ニレン−18，19，20−トリノル−17−フエ
ニルPGI₂〔Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）〕カルボキサミド(149)〜、が得られる。表15に結果の一部を示す。【表】【表】実施例 152〜153 実施例147の手順に従うが、ｐ−トルエンスル
ホニルアミドの代りに、フエニルスルホンアミ
ド、又はメタンスルホンアミドを用い、出発原料
として化合物(1)〜を用いると５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−フエニルPGI₂（Ｎ−フエニルスルホニ
ル）カルボキサミド(150)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−フエニルPGI₂（Ｎ−メタンスルホニル）
カルボキサミド(151)〜が得られる。表16に結果の一部を示す。【表】実施例 154 ２−デカルボキシ−２−ヒドロオキシメチル−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシルPGI₂(152)〜２−デカルボキシ−２−ヒドロオキシメチル−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フ
エニレン−11（ｏ）、15（ｏ）−ジアセチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシ
ルPGI₂70mgをメタノール1.0mlに溶かし1Nカセイ
ソーダ水溶液0.5mlを加え室温に１晩撹拌する。
減圧下メタノールを除去した後エーテル１mlで３
回抽出する。エーテル層を乾燥後濃縮すると、油
状物として43mgの表題化合物(152)〜を得る。 IR（液膜法）νcm^-1 3350、2920、2850、970、840 Mass：ｍ／ｅ 386 実施例 155〜156 実施例20の手順に従うが、出発原料化合物を２−デカルボキシ−２−ヒドロオキシメチル−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−11（ｏ），15（ｏ）−ジアセチル−
16，17，18，19，20−ペンタノル−15−フエニ
ルPGI₂又は２−デカルボキシ−２−ヒドロオキシメチル−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−11（ｏ），15（ｏ），−ジアセチル−
17，18，19，20−テトラノル−16−シクロヘキ
シルPGI₂ に変えると２−デカルボキシ−２−ヒドロオキシメチル−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−フエニルPGI₂(153)〜又は２−デカルボキシ−２−ヒドロオキシメチル−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−16
−シクロヘキシルPGI₂(154)〜の化合物が得られる。表17に結果の一部を示す。【表】参考例 16 3a，8b−シス−２，３，3a，8b−テトラヒド
ロ−1H−５−（４−テトラヒドロピラニルオキ
シブチル）−1β−（２−ホルミルエチル）−2α−
ヒドロオキシシクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン 3a，8b−シス−２，３，3a，8b−テトラヒド
ロ−1H−５−（４−テトラヒドロピラニルオキシ
ブチル）−1β−（２−ホルミルエテニル）−2α−ヒ
ドロオキシシクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン２ｇ
を酢酸エチル20mlに溶かし５％パラジウム−炭素
触媒１ｇを加えて常圧で水添する。約125mlの水
素吸収がみとめられたら反応を止め、ろ過し、つ
いで酢酸エチル溶液を濃縮すると1.98ｇの油状物
が得られる。この油状物をカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル、展開溶媒シクロヘキサン：
イソプロパノール：酢酸エチル＝１：0.2：４）
で精製すると1.21ｇの油状物として表題化合物を
得る。 IR νcm^-1 3350、1715、840 Mass：ｍ／ｅ 388 参考例７２−デカルボキシ−２−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−５，６，７−トリノル−４，８
−インタ−ｍ−フエニレン−13，14−ジヒドロ
−16，17，18，19，20−ペンタノル−15−フエ
ニルPGI₂ 3a，8b−シス−２，３，3a，8b−テトラヒド
ロ−1H−５−（４−テトラヒドロピラニルオキシ
ブチル）−1β−（２−ホルミルエチル）−2α−ヒド
ロオキシシクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン776mg
をTHF10mlに溶解し、−78℃に冷却する。ついで
フエニルリチウムのエーテル溶液（1.32mlを加
え、−78℃にて1.5時間撹拌した後、エーテル0.5
ml、飽和塩化アンモニウム水溶液２mlを加える。
テトラヒドロフランを減圧で除去したのち、エー
テル20mlを加え水層と分離し、エーテル層を乾燥
濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフイー（メ
ルク社製、ローバーカラムＢ、シクロヘキサン：
酢酸エチル：イソプロパノール＝１：４：0.2）
にて精製し、表題化合物の15−エピマー混合物
342mgを得る。赤外：3350cm^-1、2920cm^-1、2850cm^-1、760cm
^-1、695cm^-1 Mass：ｍ／ｅ 466 参考例 18 ２−デカルボキシ−２−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−５，６，７−トリノル−４，８
−インタ−ｍ−フエニレン−11（ｏ），15（ｏ）−
ジアセチル−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−フエニルPGI₂ ２−デカルボキシ−２−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−５，６，７−トリノル−４，８−
インタ−ｍ−フエニレン−13，14，−ジヒドロ−
16，17，18，19，20−ペンタノル−15−フエニル
PGI₂ 466mg（１ｍmol）をピリジン４mlに溶かし
無水酢酸４mlを加え室温で５時間撹拌した。溶媒
を減圧で留去し、残渣をエーテル50mlに溶かし、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ml、飽和硫酸銅
水溶液５ml、および飽和食塩水５mlの順で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮すると、
467mlの表題化合物が薄黄色の油状物として得ら
れる。赤外：2920、2850、1740、770、690cm^-1 Mass：ｍ／ｅ 550 実施例 157 ２−デカルボキシ−２−ヒドロオキシメチル−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−11（ｏ），15（ｏ）−ジアセチル−
13，14−ジヒドロ−16，17，18，19，20−ペン
タノル−15−フエニルPGI₂(155)〜２−デカルボキシ−２−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−５，６，７−トリノル−４，８−
インタ−ｍ−フエニレン−11（ｏ），15（ｏ）−ジア
セチル−13，14−ジヒドロ−16，17，18，19，20
−ペンタノル−15−フエニルPGI₂ 233mgを酢
酸：水（２：１）混合溶媒10mlにとかし、40℃で
３時間加熱する。溶媒を減圧で除去し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、
酢酸エチル：シクロヘキシル＝１：１）で精製す
ると油状物質として表題化合物とその15−エピマ
ーの混合物101mgを得る。 (155)〜 IR：3350cm^-1、2920cm^-1、2850cm^-1、1740cm
^-1、970cm^-1、760cm^-1、740cm^-1、695cm^-1 Mass：ｍ／ｅ 466 実施例 158 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−11（ｏ），15（ｏ）−ジアセチル−
13，14−ジヒドロ−16，17，18，19，20−ペン
タノル−15−フエニルPGI₂(156)〜２−デカルボキシ−２−ヒドロオキシメチル−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フ
エニレン−11（ｏ），15（ｏ）−ジアセチル−13，14
−ジヒドロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−フエニルPGI₂101mgをジメチルホルムアミド
２mlにとかし、ピリジニウムクロメート840mgを
加え室温にて１晩撹拌する。水６mlを加え、エー
テル抽出し（７×15ml）、エーテル層を飽和食塩
水で洗浄した後、乾燥、濃縮すると60mgの表題化
合物及びその15−エピマーの混合物を得る。赤外 1740cm^-1、1700cm^-1、970、760、740、
695cm^-1 ｍ／ｅ 480 実施例 159 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−フエニルPGI₂(157)〜５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−11（ｏ），15（ｏ）−ジアセチル−13，
14−ジヒドロ−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−フエニルPGI₂60mgをメタノール１mlに溶
かし、1N水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加え、
室温で一夜撹拌する。反応液からメタノールを減
圧下除去した後、1N塩酸でPH３にし、酢酸エチ
ル（３ml×４）で抽出する。合せた酢酸エチル層
を乾燥後濃縮すると、油状物として表題化合物と
その15−エピマーの混合物40mgを得る。この油状
物をカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：酢
酸：水＝100：２：１）で精製すると最初に留出
する（極性の小さい異性体）フラクシヨンから表
題化合物の15−エピマー（15β体）13mgと後から
留出する（極性の大きい異性体）フラクシヨンか
ら表題化合物(157)〜10mgを得る。 (157)〜：赤外スペクトル 3500〜2500、1700、970、760、740、700 Mass：396 実施例 160 参考例17、18、実施例157〜実施例159の手順に
従うが、実施例162におけるフエニルリチウムの
かわりに、ｐ−トリルリチウム、ｍ−クロロフエ
ニルリチウム、ｐ−ブロモフエニルリチウム、α
−ナフチルリチウム、β−ナフチルリチウム、ｍ
−クロロベンジルマグネシウムブロミド、フエネ
チルマグネシウムブロミドを用いると、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−（ｐ−トリル）PGI₂
(158)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−（ｍ−クロロフエニ
ル）PGI₂(159)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−（ｐ−ブロモフエニ
ル）PGI₂(160)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−（α−ナフチル）
PGI₂(161)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−（β−ナフチル）
PGI₂(162)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−17，18，19，
20−16−（ｍ−クロロフエニル）PGI₂(163)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−18，19，20−
トリノル−17−フエニルPGI₂(164)〜が得られる。表18に結果の一部を示す。【表】実施例 161 ２−デカルボキシ−２−ヒドロオキシメチル−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−フエニルPGI₂
(165)〜２−デカルボキシ−２−ヒドロオキシメチル−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フ
エニレン−11（ｏ），15（ｏ）−ジアセチル−13，14
−ジヒドロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−フエニルPGI₂20mgをメタノール１mlに溶か
し、1N−水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加え、
室温で一夜撹拌する。反応液からメタノールを減
圧下除去したのち、1N塩酸でPH3.5にし、酢酸エ
チルで抽出（３ml×４）する。酢エチ層を乾燥後
濃縮すると表題化合物とその15−エピマー体の混
合物を油状物として得る。この油状物をシリカゲ
ル薄層板を用いて分離精製すると極性の強い位置
から、表題化合物2.5mgを得る。 (158)〜赤外：3350cm^-1、1600、760、740、695 Mass：ｍ／ｅ 382 実施例 162 実施例139の手順に従うが、実施例139の出発原
料(2)化合物(157)〜、(158)〜、(159)〜、
(160)〜、(161)〜、(162)〜、(163)〜又は
(164)〜に変えて実施すると、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−フエニルPGI₂カル
ボキサミド(166)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−（ｍ−クロロフエニ
ル）PGI₂カルボキサミド(167)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−（ｐ−ブロモフエニ
ル）PGI₂カルボキサミド(168)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−（α−ナフチル）
PGI₂カルボキサミド(169)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−（β−ナフチル）
PGI₂カルボキサミド(170)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−17，18，19，
20−テトラノル−16−（ｍ−クロロフエニル）
PGI₂カルボキサミド(171)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−13，14−ジヒドロ−18，19，20−
トリノル−17−フエニルPGI₂カルボキサミド
(172)〜の化合物が得られる。表19に結果の一部を示す。【表】実施例 163 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシル−15−メチルPGI₂
(173)〜５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−シクロヘキシルPGI₂メチルエステル(100)〜
824mg（２ｍmol）を塩化メチレン80mlに溶かし、
活性二酸化マンガン28ｇを加え２時間撹拌する。
活性二酸化マンガンをろ過して除き、得られた塩
化メチレン溶液を濃縮すると相当する15−オキソ
体702mgを得る。この15−オキソ体をテトラヒド
ロフラン30mlに溶かし、ヘキサメチルジシラザン
５mlとトリメチルクロロシラン１mlを加え、室温
に一晩放置する。混合物は過し、ろ液を減圧下
濃縮したのち、さらにキシレン10mlを加え、再び
減圧下濃縮する。濃縮残渣をエーテルに溶かし、
1.5モル濃度のメチルマグネシウムブロミド溶液
を理論量の1.05倍加える。混合物を室温に30分放
置したのち、100mlの飽和塩化アンモニウム水溶
液中にそそぐ。エーテル層を分離し、水層はさら
に20mlのエーテルで２度抽出する。合せたエーテ
ル層をブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮す
る。残留物を300mlのエタノールと数滴の酢酸を
含む水30mlに溶かし室温で２時間かきまぜる。こ
の混合物を減圧下水性残渣にまで濃縮し、残留物
をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン溶
液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（展開溶媒：水飽和酢酸エチル）で精製すると表
題化合物のメチルエステル117mgを得る。このメ
チルエステルをエタノール２mlにとかし1N水酸
化カリウム水溶液１mlを加え、室温で20時間撹拌
した後、減圧下エタノールを除去し、さらに０℃
に冷却した後、PHを3.5〜4.0に調製し、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を乾燥後濃縮する
と、81mgの表題化合物を得る。 (173)〜赤外スペクトル；3500〜2800cm^-1、1700cm^-1、
940、840cm^-1 Mass；ｍ／ｅ 414 実施例 164 実施例163の手順に従うが出発原料化合物
(100)〜のかわりに、(102)〜、(103)〜、又かは
(104)〜を用いて同様に実施すると５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−15
−メチル−16−シクロヘキシルPGI₂(174)〜、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−17，18，19，20−テトラノル−15
−メチル−16−フエニルPGI₂(175)〜、又は５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−
フエニレン−18，19，20−トリノル−15−メチ
ル−17−フエニルPGI₂(176)〜の化合物が得られる。表20に結果の一部を示す。【表】 [Detailed description of the invention] The present invention relates to prostaglandin type I compounds and
It is related to More specifically, the present invention includes:
general formula [In the formula, R₁is a carboxyl group, an ester group,
Amide group or -CH₂OH and n is an integer from 1 to 3, W is -CH₂CH₂CH, or
[Formula], where R₈and R₁₅ are independently hydrogen or acyl having 1 to 12 carbon atoms, X is -CH₂CH₂- or [formula], R₉is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R_Tenis [formula] where N is the valence bond or alkylene having 1 to 5 carbon atoms, m is 5 to 12
integer, R₃is hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbon atoms, (ii) −Z−Ar₂, where Z is the same as the above definition,
Ar₂is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl
or at least one of chlorine, bromine, fluorine, or
Lifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
Substituted with methoxy, phenyl or phenoxy
[represents phenyl] This relates to the compound shown in . The compounds of the present invention are prostaglandin I₂same as
It has a basic skeleton of 5,6,7-trinor-
Having a 4,8-inter-m-phenylene structure
and R in the general formula ()₁As for
ruboxyl group or its functional derivative or -
CH₂Any group represented by OH may be selected
However, the ester group and amide group are preferably -
COOR₂Or it can be expressed as [formula] can. The preferred prosthesis of the present invention uses such a display.
Grandin (PG) I₂Expressing the derivative, general formula [In the formula, R₁teeth, (A)COOR₂, where R₂teeth (i) hydrogen or a pharmacologically acceptable cation;
hmm, (ii) Straight chain alkyl having 1 to 12 carbon atoms or 3 carbon atoms
~12 branched alkyls, (iii) In [Formula], Z is the valence bond or alkylene having 1 to 5 carbon atoms, m is 5
~12 integer, R₃is hydrogen or has 1 to 5 carbon atoms
alkyl, (iv) −(CH₂CH₂O)lCH₃and l is 1 to 5
an integer of (v) −Z−Ar₁, Z is the same as the previous definition,
Ar₁is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl
2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
Jill, α-Frill, β-Frill, α-Chieni
phenyl, β-thienyl or substituted phenyl (where
Substituents include at least one chlorine, bromine,
trifluoromethyl, atom having 1 to 4 carbon atoms
Lucyl, nitro, methoxy, phenyl, fue
Noxy,
【formula】【formula】【formula】 [Formula] or [Formula] ), (vi) −ClH₂lCOOR₃, (vii) −CH₂ClH₂lN(R₃)₂, l and R₃is before
Same as definition, (viii) [Formula] and R_Fouris hydrogen or ben Zoyle, R._Fiveis phenyl, p-bromophenyl
p-biphenyl, p-nitrophenyl,
p-Benzamidophenyl or 2-naphthi
le, (ix) −CpH₂p-B-R₃and R₃is the above definition
Same as . B is [formula] [formula] [Formula] or -C≡C-R₆and R₆ is a straight chain or branched alkyl having 1 to 30 carbon atoms
or aralkyl, p is an integer of 1 to 5,
or (x) [Formula] and R₇is a carbon number of 1 to 30 Lukil or Asil, (B) −CH₂Oh, or (C) [Formula] where R₁₁is hydrogen, carbon number Alkyl having 1 to 10 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 12 carbon atoms
Kyl, phenyl, substituted phenyl, carbon number 7-12
Aralkyl or -SO₂R₁₂represents, R₁₂teeth
Alkyl having 1 to 10 carbon atoms, Siku having 3 to 12 carbon atoms
Loalkyl, phenyl, substituted phenyl, carbon number
Represents 7 to 12 aralkyls, two R₁₁teeth
They can be the same or different, but one is -
S.O.₂R₁₂to represent other R₁₁は−SO₂R₁₂
shall not be, and n is 1 to 3; W is -CH₂-C=C, -CH₂CH₂CH or
[Formula], where R₈is water base, acyl with 1 to 12 carbon atoms, acyl with 6 to 15 carbon atoms
royl, tetrahydropyranyl, tetrahydro
Furanyl or 1-ethoxyethyl, X is -CH₂CH₂- or [formula], R₉is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R_Tenis (i) [formula] where Z, m, R₃is the same as the above definition or (ii) −Z−Ar₂, where Z is the same as the above definition,
Ar₂is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl
phenyl or substituted phenyl (where the number of substituents is small)
Each has one chlorine, bromine, fluorine, trifluoro
methyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nito
b, methoxy, phenyl, phenoxy
thing)〕 Prostaglandin I expressed as₂Derivatives and tables
can be expressed. More specifically, R₂is pharmacologically acceptable
In the case of cations that are
Monium, amine cation is quaternary ammonium
Among the cations, particularly preferred metal cations are a
alkali metals such as lithium, sodium, carbon
magnesium and alkaline earth metals such as magnesium
It is derived from calcium. Of course
other metals such as aluminum, zinc,
and cationic forms of iron are also encompassed by the present invention. Pharmacologically acceptable amine cations are
Those derived from primary, secondary or tertiary amines
It is. Examples of suitable amines are methylamine,
Dimethylamine, triethylamine, ethylamine
dibutylamine, triisopropylamine,
N-methylhexylamine, decylamine, dode
Cylamine, allylamine, crotylamine, cylamine
Clopentylamine, dicyclohexylamine,
Benzylamine, dibenzylamine, α-phenylene
ethylamine, β-phenylethylamine,
ethylenediamine, diethylenetriamine, and
similar fats containing up to about 18 carbon atoms
cycloaliphatic and heterocyclic amines, e.g.
Tilpiperidine, 4-ethylmorpholine, 1-i
Sopropylpyrrolidine, 2-methylpyrrolidine,
4-dimethylpiperazine, 2-methylpiperidine
etc., and amines further containing water-soluble or hydrophilic groups.
such as mono-, di- and triethanolamines.
amine, ethyldiethylamine, N-butyl ethylamine
amine, 2-amino-1-butanol, 2-
Amino-2-ethyl-1,3-propanedio
tris(hydroxymethyl)aminomethane,
N-phenylethanolamine, N-(p-tert
-amyl phenyl) diethanolamine, galac
Tamin, N-methylglutamine, N-methylglutamine
Cosamine, efuedrin, phenylephrine, ephedrine
Pinephrine, procaine, etc., as well as basic amino acids
Acids, specifically lysine, arginine, etc.
R₂represents a straight-chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms
Examples include methyl, ethyl, propyl, butylene.
pentyl, hexyl, heptyl, octyl,
I can give you things like dodecyl. Furthermore, the number of carbon atoms is 3
An example of a ~12 branched alkyl group is isopropropylene.
pill, sec-butyl, t-butyl, 2-methylpene
Examples include methyl, 6-methylheptyl, etc.
Ru. Also, R₂and R_TenHowever, one or both
If both are expressed by [formula] For example, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentyl,
Cloheptyl, cyclooctyl, cyclododecy
cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl
cycloheptylmethyl, cyclododecylmethylene
, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl
cycloheptyl ethyl, cyclopentylpro
pill, cyclohexylpropyl, cyclopentyl
Butyl, cyclohexyl butyl, cyclohexyl
pentyl, 2-methylcyclopentyl, 3-methy
cyclopentyl, 2-methylcyclohexyl,
3-methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl
xyl, 2-methylcycloheptyl, 3-methyl
cycloheptyl, 4-methyl-cycloheptyl,
4-methyl-cyclooctyl, 2-ethylcyclo
pentyl, 3-ethylcyclopentyl, 2-ethyl
cyclohexyl, 3-ethylcyclohexyl,
4-ethylcyclohexyl, 2-ethylcyclohexyl
butyl, 2-ethylcyclooctyl, 3-ethyl
cyclooctyl, 2-methylcyclopentylmethy
3-methylcyclopentylmethyl, 2-methyl
cyclohexylmethyl, 3-methylcyclohexyl
sylmethyl, 4-methylcyclohexylmethyl,
2-methylcycloheptylmethyl, 3-methylcycloheptylmethyl
Cloheptylmethyl, 2-methylcyclooctyl
Methyl, 2-(2-methylcyclopentyl)ethyl
2-(3-methylcyclopentyl)ethyl,
2-(2-methylcyclohexyl)ethyl, 2-
(3-methylcyclohexyl)ethyl, 2-(4-
Methylcyclohexyl)ethyl, 2-(2-methythyl)
cycloheptyl)ethyl, 2-(2-methylcycloheptyl)ethyl,
chlorooctyl)ethyl, 3-(2-methylcyclo
pentyl)propyl, 3-(3-methylcyclope)
methyl)propyl, 3-(2-methylcyclohexyl)
sil)propyl, 3-(3-methylcyclohexy
)propyl, 3-(4-methylcyclohexyl)
Propyl, 5-(2-methylcyclopentyl),
methyl, 2-ethylcyclopentylmethyl, 3-
Ethylcyclopentylmethyl, 2-ethylcyclo
hexylmethyl, 3-ethylcyclohexylmethy
, 4-ethylcyclohexylmethyl, 2-ethyl
cyclopeptylmethyl, 3-methylcyclohep
thylmethyl, 2-ethylcyclooctylmethyl,
2-(2-ethylcyclopentyl)ethyl, 2-
(3-ethylcyclopentyl)ethyl, 2-(4-
ethylcyclohexyl)ethyl, 2-(2-ethyl)
cycloheptyl)ethyl, 2-(2-ethylcycloheptyl)ethyl,
chlorooctyl)ethyl, 3-(2-ethylcyclo)
pentyl)propyl, 3-(3-ethylcyclope)
ethyl)propyl, 3-(2-ethylcyclohexyl)
sil)propyl, 3-(3-ethylcyclohexy)
) propyl, 3-(4-ethylcyclohexyl)
Propyl, 5-(2-ethylcyclopentyl)pentyl
ethyl, 5-(2-ethylcyclopentyl) pen
Chill, etc. −R₂ga-(CH₂CH₂O)lCH₃In this case, the 2-method
Toxyethyl, 2-(2-methoxyethoxy)ethyl
Chil, 2-[2-(methoxyethoxy)ethoxy]
Such as ethyl. R₂is −CnH₂nCOOR₃For example, if
Bomethoxymethyl group (-CH₂COOCH₃), (1-
carbomethoxy)ethyl
([Formula]), carboethoxymethyl (−CH₂COOC₂H_Five), carbopropoxymethyl
(−CH₂COOC₃H₇), carbbutoxymethyl (-
CH₂COOC_FourH₉), 3-carbomethoxypropyl
(−(CH₂)₃COOCH₃), 3-carboethoxypro
Pill (-(CH₂)₃COOC₂H_Five), −
(CH₂)₃COOC₃H₇, −(CH₂)₃COOC_FourH₉, etc.
Ru. R₃are methyl, ethylpropyl, butyl,
Such as ethyl group. R₂If is [formula], for example, Fena Sil ([Formula]), p-bromofue Nasir ([formula]), p-hue Nilfenacil
([Formula]), p-nitroph enacyl ([formula]), p- Benzoylaminophenacyl
([Formula]), β -naphsoylmethyl
([Formula]), dibenzoylme Chill ([formula]) etc. can be given. Wear. Also R₂is −ClH₂l-B-R₃An example of -
CH₂-C≡C-CH₃, −CH₂-C≡C-C₂H_Five,
【formula】 [Formula]-CH₂-C≡C- C₈H₁₇, −CH₂CH₂-C≡C-C₂H_Fiveetc.
I can do it. R₂As a specific example where represents [formula], 1,3-dimethoxy-2-propyl
([Formula]), 1,3-diethoxy-2-pro Pill ([Formula]), 1-methoxy-3-stear loyloxy-2-propyl
([Formula]), 1,3-diacetoxy- 2-propyl ([formula]) etc. can be given. Wear. Ar₁Specific example when is a substituted phenyl group
As p-chlorophenyl, p-bromophenyl
nil, p-fluorophenyl, m-chlorophenyl
m-fluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl
enyl, p-(trifluoromethyl)phenyl,
p-tolyl, 3,4-dimethylphenyl, p-a
Nisyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-phenyl
Noxyphenyl, p-benzoylaminophenyl
p-acetaminophenyl, p-carbamoy
ruaminophenyl, p-nitrophenyl, etc.
You can do it. -Z-Ar₂Specific examples include phenyl,
p-chlorophenyl, p-bromophenyl, p-
fluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl,
m-fluorophenyl, m-trifluoromethyl
phenyl, p-trifluoromethylphenyl, p
-Nitrophenyl, p-anisyl, 3,4-dimethyl
Toxyphenyl, p-tolyl, m-tolyl, o-
Tolyl, p-ethylphenyl, p-propylphenyl
p-butylphenyl, 3,4-dimethylphenyl
enyl, 2,4-dimethylphenyl, 3-chloro
4-methylphenyl, 3-fluoro-4-methyl
Phenyl, 4-biphenyl, p-phenoxyphene
p-phenoxy-3-chlorophenyl, benzyl
chlorobenzyl, p-chlorobenzyl, m-chlorobenzyl
p-methoxybenzyl, o-methoxybenzyl
p-methylbenzyl, p-ethylbenzyl,
p-propylbenzyl, p-nitrobenzyl,
3,4-dichlorobenzyl, α-methylbenzyl
α,α′-dimethylbenzyl, phenethyl, p
-chlorophenethyl, p-bromophenethyl, p
-fluorophenethyl, m-chlorophenethyl,
m-fluorophenethyl, o-chlorophenethyl
p-methylphenethyl, p-methoxyphenethyl
ethyl, 3,4-dimethoxyphenethyl, p-ethyl
Rufenethyl, α-methylphenethyl, β-methylene
ruphenethyl, α,α′-dimethylphenethyl,
β,β′-dimethylphenethyl, 3-phenylpro
Pyl, 3-(p-chlorophenyl)propyl, 3
-(p-fluorophenyl)propyl, 3-(p-
Bromophenyl)propyl, 3-(m-chloroph)
enyl)propyl, 3-(3,4-dichlorophene)
nyl)propyl, 3-(p-tolyl)propyl,
3-(p-ethylphenyl)propyl, 4-phenylene
Nylbutyl, 4-(p-chlorophenyl)butyl,
4-(3,4-dichlorophenyl)butyl, 4-
(p-tolyl)butyl, 5-phenylpentyl, etc.
I can give you. R₁₁or R₁₂is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
Specific examples include methyl, ethyl,
Examples include propyl, butyl, octyl, decyl, etc.
It will be done. R₁₁or R₁₂is cycloal having 3 to 12 carbon atoms
Examples of kill groups include cyclopropyl,
Cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl
and cyclododecyl. R₁₁
or R₁₂As an example where represents a substituted phenyl group,
is Ar₂Similar to the case where represents substituted phenyl
Things are exemplified. R₁₁or R₁₂has 7 to 12 carbon atoms
A specific example of expressing an aralkyl group is
benzyl, phenethyl, 3-phenylpro
pill, p-methylbenzyl, p-ethylbenzyl
p-propylbenzyl, 3,4-dimethylbenzyl
You can give them things such as njiru. R₈represents an acyl group having 1 to 12 carbon atoms
Examples include acetyl, propionyl, butyro
Give oil, octanoyl, dodecanoyl, etc.
Can be done. R₈is a carbon atom with 6 to 12 carbon atoms.
A specific example of a royl group is benzoyl.
, phenylacetyl, 3-phenylfuropioni
p-phenylbenzoyl, α-naphsoyl,
Examples include β-naph soil. R₇represents a straight-chain alkyl group having 1 to 30 carbon atoms
Specific examples include methyl, ethyl, propyl,
Butyl, pentyl, hexyl, octyl, hexa
Decanyl, octaicosanil, etc. can be given.
Wear. R₇represents an acyl group having 1 to 30 carbon atoms
Specific examples include acetyl, octanoyl, deca
Noil, palmitoyl, icosanoyl, hexa
Icosanoil etc. can be given. Prostaglandin I₂(PGI₂, Proskcyk
Phosphorus) was invented in 1976 by J.R. Vane et al.
It is a compound that has been modified from arachidonic acid to endophores.
oxide (PGH)₂or PGG₂) to the artery wall via
It is biosynthesized and has a strong platelet aggregation inhibitory effect and terminal
It has attracted attention as a substance that dilates peripheral blood vessels.
There is. [C8EN, Dec. 20, 1967, P17. and S. Moncada,
R.Gryglewski, S.Bunting, J.R.Vane, Nature,
See 263, 633 (1976). ] In the general formula () obtained by the present invention,
The compound to be washed is PGI₂The characteristic structure of
The xoenol ether partial structure is
Has a novel skeleton converted to phenylene type
P.G.I.₂It is a derivative. P.G.I.₂has an unstable exoenol structure
Because of this, it is extremely unstable even in neutral aqueous solutions.
6-oxo PGF with almost no physiological activity₁₂fart
and changes. P.G.I.₂This instability of this compound
This is a major drawback when considering the use of medicine as a medicine.
It becomes a point. Further PGI₂is unstable in vivo;
It has the disadvantage that its physiological effects are not sustainable.
are doing. Represented by the above general formula () obtained by the present invention
The new compound is PGI₂These deficiencies recognized by
It has the characteristic that the points have been significantly improved.
Ru. In other words, a compound represented by the general formula ()
is extremely stable even in aqueous solution, and is even more stable in vivo.
However, its physiological effects are extremely persistent. Sara
The compound of general formula () is PGI₂The multifaceted life of
The aspect of having physical activity in a more selective form
However, it has excellent properties in terms of medical application.
It has the following. Represented by the general formula () obtained by the present invention,
The compound proposed by N. A. Nelson et al.
Prostaglandins and prostacycs
Named according to the nomenclature of phosphorus analogs.
[N.A. Nelson, J.Med.Chem., 17, 911 (1974),
and R. A. Johson, D. R. Morton, N. A. Nelson,
Prostaglandins, 15, 737 (1978). ]. P.G.I.₂Exhaust
Soenol structure part to inter-m-phenylene
The most basic compound converted is expressed by the following formula,
And number them as shown in the following formula, 5, 6, 7-tri
nor-4,8-inter-m-phenylene I₂named
be done. According to this nomenclature, the following formula is included in the present invention:
The compound is 5,6,7-trinor-4,8-inter
-m-phenylene-16, 17, 18, 19, 20-penta
Nor-15-cyclohexyl PGI₂It is named. Before obtained by the present invention according to the above nomenclature
The compound represented by the general formula () is given as an example.
Then, it is as follows. R₁is COOR₂,R₂is hydrogen, n is 3, and W is
[Formula]X is [Formula]R₉is water Basic, R_Tenis expressed as [formula], then it becomes In the case of a compound, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclopentyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(2-methylcyclopentyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(3-methylcyclopentyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(3-ethylcyclopentyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-Cyclopentyl-PGI₂ 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(3-methylcyclopentyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(3-ethylcyclopentyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(3-n-protylcyclopentyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(2-methylcyclohexyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(3-methylcyclohexyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(4-methylcyclohexyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-Cyclohexyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(3-methylcyclohexyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(4-methylcyclohexyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(4-ethylcyclohexyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cycloheptyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclooctyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclododecyl-PGI₂, etc., but of course these are just examples, and this
It is not limited to these. Also, R₁is COOR₂,R₂is hydrogen, n is 3, and W is
[Formula]X is -CH₂CH₂−, R₉is water Basic, R_Tenis [formula] or −Z−Ar₂Table with In the case of compounds that are 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-cyclopentyl-
P.G.I.₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-17,18,19,
20-tetranor-16-cyclopentyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-phenyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-p-tolyl-
P.G.I.₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-cyclohexyl-
P.G.I.₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-17,18,19,
20-tetranor-16-cyclohexyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-17,18,19,
20-tetranor-16-(4-methyl)cyclohe
Xyl-PGI₂, etc., but of course these are just examples, and this
It is not limited to these. Furthermore, R₁is COOR₂,R₂is hydrogen, n is 3, W
is [formula]X is [formula]R₉but Hydrogen, R_Tenga-Z-Ar₂where Z is represented by a valence bond
In the case of compounds that are 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
−15−(phenyl)PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-tolyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
−15−(m-tolyl)PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-m-trifluoromethyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(3,4-dimethoxy)phenyl-
P.G.I.₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(3,4-dichlorophenyl PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-ethyl-)phenyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15(m-ethyl-)phenyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-chlorophenyl-)PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(m-bromophenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-bromo-phenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(m-fluorophenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-fluorophenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(o-methoxyphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(m-methoxyphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-methoxyphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-biphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-enoxyphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
−15−(α-naphthyl)−PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
−15−(β-naphthyl)−PGI₂, etc., but are not necessarily limited to these.
There is no such thing. Also, R₁is COOR₂,R₂is hydrogen, n is 3, and W is
[Formula]X is [Formula]R₉is water Basic, R_Tenga-Z-Ar₂So Z is −CH₂−,−CH₂CH₂,
Or −CH₂CH₂CH₂- of the compound represented by
in case of, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-Phenyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(p-tolyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(m-tolyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(p-ethylphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(m-ethylphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(m-chlorophenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(p-chlorophenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(m-bromophenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(p-bromophenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(p-fluorophenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(m-methoxyphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(p-methoxyphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(o-methoxyphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(p-phenyl-phenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(p-phenoxyphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
−(α-naphthyl)−PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(β-naphthyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-hue
Nil PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(p
−Trill)−PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(m
−Trill)−PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(p
-ethyl phenyl) -PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(m
-ethyl phenyl) -PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(p
-chlorophenyl) -PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(m
-chlorophenyl) -PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(p
-Bromophenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(m
-Bromophenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(m
-fluorophenyl) -PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(p
-fluorophenyl) -PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(p
-methoxyphenyl) -PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(m
-methoxyphenyl) -PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(o
-methoxyphenyl) -PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(p
-Phenylphenyl) -PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(p
-Phenoxyphenyl) -PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(α
−naphthyl) −PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-(β
−naphthyl) −PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-phenyl-
P.G.I.₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(p-tol
IL) - PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(p-chloro
Lofenil) - PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(m-chloro
Lofenil) - PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(p-ethyl
Rufenil) - PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(m-ethyl
(Rufenil) - PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(p-bro
Mofenil) - PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(m-bro
Mofenil) - PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(p-flu
olofenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(m-ful
olofenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(o-meth
xyphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(m-meth
xyphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(p-meth
xyphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(p-bif
enyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(p-phenylene)
noxyphenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(α-naf
Chill) - PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-(β-naph
Chill) - PGI₂, etc., but of course these are also examples, and this
It is not limited to these. R₁is COOR₂So, R₂is hydrogen, n is 3, and W is
[Formula]X is [Formula]R₉Game Chill, R._Tenis [formula] or −Z−Ar₂in In the case of the compound represented, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclopentynol-15-methyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl-15-methyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-cyclopentyl-15-methyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-cyclohexyl-15-methyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-methyl-15-phenyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16,17,18,19,20-pentanol
-15-methyl-15-(p-tolyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-chlorophenyl)-15-methyl-
P.G.I.₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-15-(p-
Bromophenyl)-15-methyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-15
-Methyl-16-phenyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-15-methy
Le-17-phenyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-fluorophenyl)-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-methoxyphenyl)-15-methyl-
P.G.I.₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-methyl-15-(α-naphthyl)-PGI₂ etc., but these are also examples, and these
but not limited to. n is 3, W is [formula] [Formula] R₉is hydrogen, R_Tenis cyclohexyl or phenyl, R₁is COOR₂So, R₂is carbon
Straight chain alkyl having 1 to 12 carbon atoms or branched carbon number 3 to 12
Alkyl or [formula]- (CH₂CH₂O)_oCH₃, −Z−Ar₁, −C_oH_2oCOOR₃,
−C_oH_2oN(R₃)₂, [Formula] -Z-B- R₃, -C≡C-R₇, [Formula], etc. In the case of a compound, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m
−Phenylene−16, 17, 18, 19, 20−Penta
nor-(15-cyclohexyl)-PGI₂methyl
ester, The same ethyl ester, the same n-propyl ester
le, Iso-propyl ester, sec-butyl ester
Stell, The same cyclopentyl ester, the same cyclohexy
Luester, The same cyclopentyl methyl ester, the same cyclo
hexylmethyl, ester, 2-methoxy
ethyl ester, 2-(2-methoxyethoxy)ethyl es
Tell, 2-{2-(2-methoxyethoxy)ethoxy
C}ethyl ester, The same phenyl ester, the same benzyl ester, The same α-naphthyl ester, the same β-naphthyl ester
Stell, 2-pyridyl ester, 3-pyridyl ester
Stell, α-furyl ester, α-thienyl ester
Tell, The same p-chlorophenyl ester, the same p-bromophenyl ester, the same p-trifluoromethyl ester, the same p-toluyl ester, the same p-methoxyphenyl ester, the same p-biphenyl ester, the same p-phenoxyphenyl ester, the same p-benzamidophenyl ester, the same p-acetamidophenyl ester, methoxycarbonyl methyl ester, The same ethoxycarbonyl methyl ester, 2-(methoxycarbonyl)ethyl ester
le, 2-(ethoxycarbonyl)ethyl ester
le, 2-(diethylamino)ethyl ester, The same phenacyl ester, the same p-bromophenacyl ester, same propargyl ester, Di(methoxymethyl)methyl ester, Di(ethoxymethyl)methyl ester, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-phenyl-PGI₂methyl ester, The same ethyl ester, the same n-propyl ester
le, Iso-propyl ester, sec-butyl ester
Stell, The same cyclopentyl ester, the same cyclohexy
ester, cyclopentyl methyl ester
le, The same cyclohexyl methyl ester, 2-methoxyethyl ester, 2-(2-methoxyethoxy)ethyl es
Tell, 2-{2-(2-methoxyethoxy)ethoxy
C}ethyl ester, The same phenyl ester, The same benzyl ester, the same α-naphthyl ester
le, β-naphthyl ester, 2-pyridyl ester
Stell, 3-pyridyl ester, α-furyl ester
Tell, The same α-thienyl ester, the same p-chlorophene
Nylester, the same p-bromophenyl ester, the same p-trifluoromethyl ester, the same p-toluyl ester, the same p-methoxyphenyl ester, the same p-biphenyl ester, the same p-phenoxyphenyl ester, the same p-benzamidophenyl ester, the same p-acetamidophenyl ester, The same methoxycarbonyl methyl ester, The same ethoxycarbonyl methyl ester, 2-(methoxycarbonyl)ethyl ester
le, 2-(ethoxycarbonyl)ethyl ester
le, 2-(diethylamino)ethyl ester, The same phenacyl ester, the same p-bromophenacyl ester, The same propynyl ester, Di(methoxymethyl)methyl ester, Di(ethoxymethyl)methyl ester, etc., but of course these are also examples and this
It is not limited to these. L is a valence bond, n is 3, and W is
[Formula]X is [Formula]R₉is hydrogen, R_Tenis cyclohexyl or phenyl, R₁but
CH₂OH or a compound represented by [Formula] In Case of, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m
−Phenylene−16, 17, 18, 19, 20−Penta
nor-15-cyclohexyl-2-decarboxy
C-2-hydroxymethyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m
−Phenylene−16, 17, 18, 19, 20−Penta
nor-15-phenyl-2-decarboxy-2
-Hydroxymethyl-PGI₂, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m
−Phenylene−16, 17, 18, 19, 20−Penta
nor-15-phenyl-PGI₂Amide, N-
Methylamide, N-ethylamide, The same N,N-dimethylamide, the same N,N-diethylamide
Tyramide, The same N-iso-propylamide, the same N-n-butylamide
Tyramide, The same N-phenylamide, the same N,N-diphenylene
Ruamide, N-benzylamide, N-methyl, N-
Phenylamide, N-methyl, N-benzi
ruamide, N-phenethylamide, N-
(p-toluenesulfonyl)amide, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl-PGI₂, N-methyla
mido, N-ethylamide, The same N,N-dimethylamide, the same N,N-diethylamide
Tyramide, The same N-sio-propylamide, the same N-n-butylamide
Tyramide, The same N-phenylamide, the same N,N-diphenylene
Ruamide, The same N-benzylamide, the same N-methyl, the same N
-Phenylamide, N-methyl, N-ben
Dylamide, N-phenethylamide, N-phenethylamide
-benzenesulfonylamide, N-(p-
toluenesulfonyl)amide, N-methane
Sulfonylamide, N-ethanesulfonyl
amide, N-propanesulfonylamide,
The same butanesulfonylamide, the same N-cyclohe
Xanesulfonylamide, benzylsulfonylamide
Nilamide, etc., but of course these are also examples, and this
Not limited to these. The compound represented by the general formula () is d
d-isomer, 1-isomer, or a mixture of d-isomer and 1-isomer
It represents something. The optically active d-form or 1-form is described below.
Using an optically active material as a starting material
can be manufactured using the same route. Method for producing the compound of the above general formula () of the present invention
The method is shown in the following equation group A-K. Especially R₁but
COOR₂So, R₂is hydrogen, X is [formula] R₉but Compounds that are hydrogen () [where R_Tenga-Z-Ar₂table
Furthermore, when Z represents a valence bond,
Ar₂is an electron-donating substituent (methyl, methane)
except when it is a phenyl group with ]
can be produced by the route shown in A. R₁is COOR₂,R₂is hydrogen, X is [formula] R₉is hydrogen and R_Tenga-Z-Ar₂shows,
Furthermore, Z indicates a valence bond, and Ar₂is electron donating
is a phenyl group having a substituent, and W is
The compound of [formula] has the formula shown in B. It can be synthesized on the road. R₁is COOR₂,R₂is hydrogen, X is [formula] R₉is hydrogen and R_Tenga-Z-Ar₂shows,
Furthermore, Z indicates a valence bond, and Ar₂is electron donating
is a phenyl group having a substituent, and W is -CH₂
-CH=C or -CH₂−CH₂CH , it is essentially manufactured by route B.
However, in this case, steps B-2 and B-7 are omitted.
Just go. R₁is COOR₂So, R₂is hydrogen and pharmacologically acceptable.
ester residues other than the cations to be added
Compound () is obtained by the esterification step shown in C.
Manufactured. R₁The compound in which is [Formula] is the process shown in D. Manufactured in However, R₁₁は−SO₂R₁₂If not
Ru. R₁is CH₂In OH, X is [formula], and R₉but Compounds that are hydrogen (where R₈is not hydrogen. ) is engineering
It is obtained by step A-3, but R₈is hydrogen
Compound () is produced by the process shown in E. X is -CH₂−CH₂− is a compound shown in F.
Manufactured by process. However, R_Tenga-Z-A_r2of
and (i) Z represents a valence bond, and
Bi(ii)A_r2When is a halogen-substituted phenyl group,
except. X is -CH₂−CH₂−, R₁is COOH, R₉is hydrogen
DeR_Tenga-Z-A_r2, and Z is a valence bond.
or A_r2is a halogen-substituted phenyl group
Certain compounds are obtained in particular by the process shown in G. Ta
The process shown in dashi G is R_Tengenerally regardless of the type of
It can be applied. X is -CH₂−CH₂−, R₁is CH₂OH, R₉is water
Basic, R_Tenga-Z-A_r2, and Z is the valence
Indicates a combination or A_r2is a halogen-substituted phenyl group
A compound with R₈is not hydrogen (compound
) is obtained in G step G-4, but R₈is hydrogen
In the case of , it is manufactured by the process shown in H. X is -CH₂−CH₂−, R₁is [formula] R₉The compound in which is hydrogen can be obtained by the process shown in
Ru. However, R₁₁は−SO₂R₁₂shall not be. R₁ga-COOR₂, X is [formula] R₉is carbon an alkyl group of numbers 1 to 4, W is
[Formula] is a compound shown in J. It can be manufactured according to the process. R₁ga-COOR₂, X is [formula] R₉is carbon an alkyl group of numbers 1 to 4, W is -CH₂−CH₂CH<
or −CH₂Compounds where -CH-C< are shown in J.
The starting material compound () was converted to W in a similar manner to the step
ga-CH₂−CH₂-C<or -CH₂-CH=C
Using a compound converted in a certain way as a starting material
That's fine. However, the synthesis of these compounds requires several steps.
J-2 and J-4 are necessarily omitted. R₁ga-CH₂OH, and X is [formula] R₉ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, K
Manufactured according to the process. R₁is [formula] and one R₁₁ga-SO₂R₁₂in A certain compound can be produced by the process shown in L.
Ru. The above outlines the method for producing the compound of the present invention.
However, each process is explained in detail below.
I will clarify. () of the starting material used in A process A-1 is a patent application.
Obtained by the method described in Sho 54-111709. Step A-1 is to replace () with alkyl lithium or alkyl lithium.
Alkylated by lukylmagnesium halide
This is the process of Examples of alkylating agents include
Cyclopentylmagnesium bromide, 3-methy
cyclopentylmagnesium bromide, 3-e
Tylcyclopentylmagnesium bromide, Sik
Lopentylmethylmagnesium bromide, 3-methane
Tylcyclopentylmethylmagnesium bromide
Do,3-ethylcyclopentylmethylmagnesium
Mubromide, 3-n-propylcyclopentylmethyl
Chilmagnesium bromide, cyclohexylmag
nesium bromide, 2-methylcyclohexylma
Gnesium bromide, 2-methylcyclohexyl
Magnesium bromide, 3-methylcyclohexy
magnesium bromide, 4-methylcyclohexyl
silmagnesium bromide, 4-ethylcyclohe
xylmagnesium bromide, cyclohexylmagnesium bromide
Chilmagnesium bromide, 3-methylcyclohe
xylmethylmagnesium bromide, 4-methyl
Cyclohexylmethylmagnesium bromide,
Clopentylmagnesium bromide, cyclooct
Chillmagnesium bromide, cyclododecylmag
nesium bromide, phenyllithium, p-tolu
Illlithium, m-toluyllithium, m-chloro
Lofenylmagnesium bromide, p-chloroph
enylmagnesium bromide, m-bromophenyl
Magnesium bromide, p-bromophenyl
Gnesium bromide, m-fluorophenyl mag
nesium bromide, p-fluorophenylmagne
Cium bromide, 3,4-dimethoxyphenylma
Gnesium bromide, o-methoxyphenyl mag
nesium bromide, m-methoxyphenylmagne
Cium bromide, p-hyphenylmagnesium bromide
Lomid, p-phenoxyphenylmagnesium
Lomid, α-naphthylmagnesium bromide, β
-naphthylmagnesilithium bromide, p-tri
fluoromethylphenylmagnesium bromide,
Examples include, but are not limited to, of course. There are two types of alcohol produced: 15α-form and 15β-form.
However, by purifying and separating these, the target product 15α form ()
get. The 15β isomer is allylated by step B-1.
Using a method that selectively oxidizes coal (e.g.
Manganese dioxide, chloranil tetra as oxidizing agent
Carbon chloride, aluminum tri-t-butoxide
- carried out by using an acetone-based reagent
), 15-keto form () or W part of formula () is more
After conversion to the 15-keto form in the general case, borohydride
Zinc, sodium borohydride ClCl₃-Hydrogenation
Using a reducing agent such as sodium boron, the 15α form and
Converted to 15β form, which undergoes repeated oxidation and reduction processes
attached to. Diisobutylaluminum as a reducing agent
2,6-di-tert-butyl-4-methylphenium
Enoxide [S.lguchi et al., J.Org.Chem., 44,
1363 (1979)] or binaphthyl aluminum hide
Ride [R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc., 101,
3129 (1979)] etc., the 15α isomer can be selectively obtained.
be able to. Step A-2 is the hydroxyl group of alcohol ()
A process of protecting with an acyl group or aroyl group
As a reagent, acid anhydride or acid halogen is used as a reagent.
Acylation or
It converts into aroyl. For example, acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride
Acid, benzoic anhydride, acetic chloride, propionic acid
Chloride, butyric acid chloride, benzoic acid chloride, p
-bromobenzoic acid chloride, p-phenylbenzoic acid
Acid chloride, p-nitrobenzoic acid chloride, p-
Methoxybenzoic acid chloride, etc., and base
Examples include pyridine, 2-methylpyridine, 2,6
-dimethylpyridine, 3-methylpyridine, 4-
Methylpyridine, triethylamine, tri-n-
Propylamine, tri-t-butylamine, N,
N-dimethylbenzylamine, N,N-dimethyl
Phenylamine, 1,5-diazabicyclo[5,
4,0] undecene, 1,4-diazabicyclo
[4,3,0]sonene, sodium acetate, propylene
Sodium onate, sodium butyrate, etc.
However, it is of course not limited to these. Step A-3 involves acid catalyzing the tetrahydropyranyl group.
A process in which the hydroxyl group is liberated by elimination using a medium.
That's about it. This step involves adding hydrochloric acid,
Hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, p-toluene
Adding an appropriate amount of acid catalyst such as sulfonic acid or phosphoric acid
This can be done in various ways, but of course it is limited to these.
It will never be determined. Mainly acetoni is used as a solvent.
Tolyl-water, THF-acetic acid-water, acetic acid-water etc.
Mainly water-containing solvents or methanol and ethanol
used. The compound () for acetic acid purposes is usually used:
The preferred condition is heating to about 40℃ in water (2:1).
stomach. After the reaction, after neutralizing or removing the acid under reduced pressure,
Purify the crude product by column chromatography.
can be manufactured. Step A-4 is the step of oxidizing alcohol ()
Yes, as an oxidizing reagent, ordinary alcoholic acid is used as an oxidizing reagent.
A curing agent is used. Specifically, chromium trioxide and pi
Lysine, chromium trioxide/acetic acid, dichromium/sulfuric acid/
Dimethylformamide type, tert-butyl chromate
system, dimethyl sulfoxide-dicyclohexylka
rubodiimide series, pyridium dichromate dime
Chilformamide type, pyridinium chlorochrome
Examples include, but are of course not limited to,
stomach. As a solvent, use chromium trioxide as an oxidizing agent.
When used, hydrated pyridine is preferable;
Dimethylform when using dichromate
Amides are particularly preferred. Usually pyridinium chloride
mate in dimethylformamide
More favorable results can be obtained. reaction temperature
The temperature is preferably -40° to 100°C, particularly 0° to 50°. Step 5-A is an acyl group or an aroyl group.
This is a process of desorption through hydrolysis. normal s
The alkali used for hydrolysis, e.g. sodium hydroxide.
Thorium, potassium hydroxide, sodium methoxy
sodium ethoxide, sodium carbonate, charcoal
Potassium acid and the like are preferably used. After the reaction
is between PH6 and PH1, particularly preferably between PH2 and 3.5.
by extraction with an organic solvent from an acidic aqueous solution.
The target product can be isolated. Step B-1 selectively oxidizes allyl alcohol
This is a process in which active manganese dioxide is usually converted into chloride.
This is achieved by using it in methylene. reaction temperature
The temperature is preferably -40° to 40°, particularly 0 to 40°C. Step B-2 is acylation or alloying of alcohol.
This is a process of silencing, and is carried out in the same way as process A-2.
It will be done. Step B-3 is acid catalyzed tetrahydropyranyl group.
solvolyzed to liberate the hydroxyl group by
This step is carried out in the same manner as step A-3. Step B-4 is a step of oxidizing alcohol.
This step is carried out in the same manner as step A-4. Step B-5 converts carboxylic acid into the corresponding ester
It is a process of converting, so-called esterification technology.
is applicable. In normal cases, carboxylic acid
Active halides (such as
benzyl bromide, benzyl chloride, etc.)
or -20° to 0°C to tertiary amine salt of carboxylic acid.
to react with ethyl chlorocarbonate to form a mixed acid anhydride system.
and then R₂OH, a huge excess of alcohol
Depending on the method of heating to 20 to 100℃ after adding
Implemented. Step B-6 is a reduction process of α,β-unsaturated ketone.
However, Zn (BH_Four)₂use
Then, the double bond is also reduced. This is R_Ten
ga-Z-A_r2where Z indicates a valence bond, and
A_r2is a phenyl group having an electron-donating substituent
It is noticeable in some cases and not in such cases.
Kajime α,β-unsaturated ketone and equimolar amount of trichloride
Mix sodium and sodium boron hydride.
Ride (NaBH_Four) by adding
Only the ton group can be reduced. Step B-7 is a methanolysis step, and normalization
Dissolve compound () in anhydrous methanol and add sodium
Mumethoxide, potassium methoxide, anhydrous potassium carbonate
Improved by adding a catalytic amount of a base such as lithium.
It can be implemented. The reaction temperature is −150° to 60°, especially 10
~50° is preferred. Step B-8 is a methyl ester hydrolysis step.
Yes, carried out in the same manner as shown in step A-5
be done. Step C-1 is to esterify carboxylic acid
Step of converting to a more equivalent carboxylic acid ester
and can be carried out in the same way as step B-5.
Wear. However, this step is different from step B-5.
By acting with diazoalkalkane,
can also be converted to the corresponding ester. Gia
Diazomethane and diazoeta as zoalkanes
diazopropane, diazodecane, etc.
can be done, but is not limited to this. silver carboxylic acid
salt or tertiary amine salt, and step B-5.
Similarly, the activity when acting with active halides is
Examples of sexual halides include benzyl chloride and benzyl bromide.
p-bromobenzyl, p-bromobenzyl bromide, p-methoxy
Benzyl bromide, p-phenylbenzyl bromide, p-
Methyl benzyl bromide, phenacyl bromide, p-
Bromophenacyl bromide, p-nitrophenacyl
Rubromide, α-benzoyl phenacyl bromide
etc. can be given. Dioxide is usually used as a reaction solvent.
Acids such as methylformamide and acetonitrile
A protective polar solvent is used. No mixed acid
When producing esters using the aqueous method, the general formula is usually
() by reacting tertiary amine with carboxylic acid 4
salt, then add ethyl chlorocarbonate at low temperature.
to generate mixed acid anhydride in the system and further remove excess acetate.
Just add alcohol or phenol and heat it.
stomach. Specific examples of alcohol or phenol
The following can be mentioned. Sunawa
methanol, ethanol, propanol, pig
Nol, octanol, decanol, isopropanol
alcohol, 2-ethylexanol, benzyl alcohol
Cole, p-bromobenzyl alcohol, phene
Chyl alcohol, cyclopentyl alcohol,
Clopentyl methyl alcohol, cyclohexano
alcohol, cyclohexyl methyl alcohol, 2-mer
Toxyethanol, 2-(2-methoxyethoxy)
Ethanol, hydroxyacetic acid methyl ester,
Hydroxylic acid ethyl ester, γ-hydroxy
Cibutyric acid methyl ester, 2-butyn-1-o
2-pentyn-1-ol, 1,3-di-
(o)-Methylglycerin, 1,3-diacetylglycerin
lyserine, phenol, p-bromophenol,
p-fluorophenol, m-chlorophenol
m-fluorophenol, 3,4-dichloro
Phenol, p-(trifluoromethyl)pheno
p-methylphenol, 3,4-dimethyl
Phenol, p-methoxyphenol, 4-phenol
Noxyphenol, p-benzoylaminophenol
I can list some rules, but it is of course limited to these.
Not possible. Step D-1 converts carboxylic acid into the corresponding amide.
This is the process of replacing the Usually carvone of general formula ()
A quaternary carboxylic acid is produced by reacting an acid with a tertiary amine.
Ammonium salt and then ethyl chlorocarbonate or
Mixed by reacting with p-toluenesulfonic acid chloride etc.
Synthetic acid anhydride and then add the amine of [formula]. This is achieved by heating the temperature. With amine
Specifically, N-methylamine, N-ethylamine
N-butylamine, N-decylamine, N,
N-dimethylamine, N,N-diethylamine,
Aniline, p-bromoaniline, cyclohexyl
Amine, cyclopentylamine, N-benzylamine
amine, p-bromobenzylamine, p-chlorobenzylamine
Examples include phenethylamine, phenethylamine, etc.
Of course, it is not limited to these. Step E-1 hydrolyzes the protecting group to generate free hydroxyl
This is the process of obtaining a group. This step is the same as step A-5.
It can be implemented in the following manner. Step F-1 is a step of reducing double bonds.
As a reduction catalyst, palladium-carbon catalyst, palladium
Dium-barium sulfate, metallic palladium, Raney
Nickel etc. are used, but of course they are not limited to these.
do not have. Hydrogen pressure is normal pressure ~ 3Kg/cm²It will be carried out in
Usually, a sufficient reaction rate can be obtained at normal pressure. with solvent
Alcohols like ethanol and methanol
solvents and ester solvents such as ethyl acetate
are commonly used, but benzene, toluene, and
Trahydrofuran, dioxane, etc. may also be used.
stomach. Step G-1 is a double α,β-unsaturated aldehyde
It is a process in which bonds are reduced to form saturated aldehydes.
The process is carried out in the same manner as step F-1, but with hydrogen pressure
As for the non-reducing pressure of the aldehyde,
should be. Alcohol produced by partial reduction
is the desired aldehyde and column chromatography.
It can be easily separated using this technique. Process G
-2 Compound (XI) is a lithium compound or a green
In the process of alkylation or arylation with a compound
Yes, it is carried out in the same manner as step A-1. Process G-
3 converts the compound () in step A-2 to the compound (
XII) except that it is carried out in the same manner. Process G-
4 converts the compound () in step A-3 into compound ()
It is carried out in the same way with the following changes. Step G-5 is step A-
Similarly, change compound () in 4 to compound ()
Implemented. Step G-6 is the starting compound of Step A-5.
Change the substance () to the compound () and carry out the same procedure.
I can do things. Step H-1 is alkaline hydrolysis.
In the step of removing the protective group of Cole, step A-5
By replacing compound () with compound ()
The same procedure will be carried out. Step I-1 converts the carboxylic acid into the corresponding amide.
In the step of converting the starting compound () of step D-1 to
Replace with () and manufacture in the same manner.
Can be done. Step J-1 selectively oxidizes allyl alcohol
This is the process of converting into α,β-unsaturated ketone.
This step is carried out in the same manner as step B-1. Process J-2
is a process in which hydroxyl groups are trialkylsilylated.
Ru. R in general formula XI₁₄is a straight chain with 1 to 10 carbon atoms or
represents a branched alkyl group. Specifically, methyl,
Ethyl, propyl, butyl, octyl, isopropyl
Examples include di-, t-butyl, 2-ethylhexyl, etc.
Of course, it is not limited to these things.
stomach. For silylation of hydroxyl groups, for example, J.F.W.
“Protective Groups in Organic” edited by McOmie
chemistry”, P103-104 Plenum press (London
and New York), 1973) and its cited references.
The general methods listed are applicable. Usually
Limethylsilylation or t-butyldimethylsilyl
is most conveniently used. trimethylsilylation
For trimethylchlorosilane and pyridine,
Presence of tertiary amine bases such as triethylamine
or hexamethyldisilazane and trichloride.
If you apply a mixture of methylchlorosilane,
stomach. For t-butyldimethylsilylation usually
Imidazole in t-butyldimethylsilyl chloride
Preferably, the method uses 1.2 as a base. general
Other trialkyl silylations also correspond to
Rukylsilyl chloride, pyridine, triethyl chloride
The reaction may be carried out in the presence of a base such as amine.
Process J-3 is R₉MgCl,R₉MgBr,R₉Like MgI
Grignard reagent (in the formula R₉is the same as the above definition)
Reaction in ether or tetrahydrofuran
achieved by. In this case, the Grignard reagent is
Usually in the range of 0.8 to 1.5 molar equivalent to compound (XI)
used in enclosures. Usually the product (XII) is isolated
It is used as a raw material in step J-4 without any problems. process
J-4 is trialkylsilyl which is a hydroxyl protecting group.
In the process of removing the group, it is usually dissolved in an acidic water-containing solvent.
This is achieved by heating. acidic water content
Examples of solvents include acetic acid-water, acetic acid-tetrahydride
Lofuran-water, acetic acid-ethanol-water, ethanol
Ru-0.01N hydrochloric acid, etc. can be given. Usually
In a solvent of 10:1 tanol/water with 1 drop of acetic acid
So, if you leave it at 0° to 50° for 0.5 to 5 hours, the purpose will be achieved.
be done. Furthermore, as another method, tetraalkyla
Ammonium fluoride acts on compound (XII)
You may let them. Usually tetraalkylammonium
Tetrabutylammonium as mufluoride
It is sufficient to use fluoride. Process J-
5 is an ester hydrolysis step, which is step B-8.
It is carried out in the same way. Step K-1 converts the compound () of Step J-1 into
The same can be done by replacing compound () with
It will be done. Process K-2 is carried out in the same manner as process J-2.
I can do that. Step K-3 is the compounding of Step J-3.
By replacing substance (XI) with compound ()
Therefore, it can be implemented in the same way. Process K-4 is process J-
It can be implemented in the same way as 4. Step L-1 is converting compound () into mixed acid anhydride. After converting R₁₁ ｜ LiN-SO₂R₁₂ Reacting the lithium sulfonamide reagent
achieved by. Mixed acid anhydride of compound ()
The conversion to a product is the same as the method described for step D-1.
The same method can be used. The steps shown in the above formula groups A to L are d-body, 1-body or
The same process is carried out in the production of any d1 body.
However, especially when manufacturing d-form or 1-form,
Using the optically active substance as a raw material, process A to L.
All you have to do is implement it. Optically active raw material is Reference Example 1
Create an optically active substance by following steps ~3, and then create a reference example.
Following steps 4 to 10, the synthesized 3a,8b-cis-dihydrogen
Dro-3H-5-(4-tetrahydropyranyloxy)
(sibutyl)-1,2-syn-epoxy-cyclope
Benzofuran was recorded in patent application No. 111709-1983.
If converted into the starting material () according to the method listed,
good. The compound of general formula () obtained by the present invention has a strong
It has antiplatelet aggregation and antihypertensive effects.
Ru. It also has a protective effect on gastric mucosal cells or suppresses gastric juice secretion.
It also has a powerful effect in production. To give a more specific example of such effects,
For 10 minutes, blood drawn from anesthetized or anesthetized rabbits was added.
Condensate with 1 volume of 3.8% sodium citrate solution.
Prevent solidification and separate by centrifuging at 200 x g for 10 minutes.
Platelet-rich plasma was prepared by Born's method (Nature, 1962,
194, 927), arachidonic acid, adenosine-
2-phosphate (ADP), collagen as an aggregating agent
Compound 1 of the present invention was aggregated and measured using an agglomerometer.
When we looked at the inhibitory effect of pretreatment on 11 and 95, we found that
These are prostaglandin E₁strong suppression similar to
It shows the control effect. Also under pentobarbital anesthesia
The rat's carotid artery pressure was measured and a catheter placed in the vein was used.
A solution of compounds 1, 11, and 95 of the present invention was added through the
When injected, prostaglandin E₁for twice the
Similar amount but more sustained blood pressure lowering effect
is recognized. Regarding gastric mucosal protective effect, the method of Robert et al. (Gastroenterology, 1979, 77, 433)
Alcohol-induced gastric mucosa in rats
Compounds 1, 11, and 95 of the present invention inhibit prostag
Langin E₂a dose of 0.3 to 1 i.e. 10 to 30 μg/Kg of
It is strongly inhibited by oral administration. How to shay suppress gastric juice secretion (Gastroenterology, 1954, 26, 906)
As a result of the investigation, the compounds of the present invention, 1, 11, and 95, are
Staglandin E₂0.3-1, which is a dose of 0.1-0.3 of
mg/Kg subcutaneous injection strongly suppresses gastric juice secretion.
Ta. The compounds of the present invention are prostaglandin E₁Oyo
BiE₂The diarrheal effect observed in
It was not observed even at high doses of mg/Kg subcutaneous administration.
stomach. 50% lethality in acute toxicity tests in mice
Dose is 100-200 intraperitoneal or intravenous
mg/Kg, which is a large difference from the medicinal dose. Therefore, one of the applications for pharmaceuticals is anti-crushing.
Anticancer drugs are considered. More specifically, for example, gastric ulcer
For the purpose of treating tumors, 0.001 to 100 mg/person
Orally, subcutaneously, intramuscularly, or rectally 1 to 3 times a day.
It is administered from where. Also used as an antithrombotic agent or antihypertensive agent.
There is expected. For more information, see e.g.
-0.001 to 100n for the purpose of treating men's disease
anti-blood by intravenous injection at g/Kg/min.
When used as a plugging agent, 0.01-50mg/person per day
When used orally 1 to 3 times or as a hypotensive agent.
Orally 0.01 to 50 mg/person 1 to 3 times a day.
given. The compounds of the present invention contain lees, lactose, sucrose,
additives such as bases, certain clays, and flavor coatings.
It can be administered orally in solid form including excipients. present invention
The compound can also be administered parenterally in the form of a sterile solution.
well, and also enough to make the solution isotonic with other solutes, e.g.
Contains sodium chloride or glucose, etc.
good. The compound of the present invention has chemical structural stability.
Therefore, there are no problems with the formulation, and there are no problems with the oral formulation.
Can be used in a wide range of administration methods, including tablets, various injections, and suppositories.
Can be used. Next, examples will be given to show examples of manufacturing the compounds of the present invention.
will be explained more specifically. In the example
The following abbreviations were used. TLC; thin layer chromatography (Unless otherwise specified, silica gel thin layer plate manufactured by Merck & Co., Ltd.)
(Using Art5715) IR; infrared spectrum NMR; nuclear magnetic resonance spectrum MS; mass spectrum (IR: 215 Hitachi spectrophotometer; NMR: Barrier)
-XL-100, MS measured with Hitachi RMU-7M
has been done. ) Also, unless otherwise specified, drying is done with anhydrous magnesium sulfate.
The concentration was performed using a rotary evaporator. Reference example 1 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-carbome
Production of toxycyclopenta[b]benzofuran
Construction 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-bromo-
Cyclopenta[b]benzofuran~3g anhydrous
Dissolve in 60 ml of THF and stir at −78°C under argon.
Pour 10.2 ml of n-butyllithium (1.5N) into the
The mixture was added dropwise and stirred at -78°C for 35 minutes. inside it
Through carbon dioxide generated from dry ice
While gradually raising the temperature to -10℃,
Stirring was continued for 1 hour. of the solid into the reaction mixture.
Added ammonium chloride and stirred at room temperature for 5 minutes.
After that, THF was removed under reduced pressure. Ben on the resulting residue.
zene and with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
After washing once and washing twice with water, combine the water layers and
The pH was adjusted to 2 with constant hydrochloric acid, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
Combine the ethyl acetate layers and wash with water and saturated saline.
When concentrated after drying, 2.1 g of 3a,8b-cis-3H
-5-carboxy-cyclopenta[b]benzofura
was obtained. This carboxylic acid is suspended in ethyl acetate.
cloudy and methylated with an ethereal solution of diazomethane
After concentration, 2.2 g of crude oil was obtained. child
The oily substance was analyzed by column chromatography [silica gel;
Separated with ethyl acetate:cyclohexane (1:3)
Purification yields 1.9 g of 3a,8b-cis-dihydro-3H
-5-Carbomethoxy-cyclopenta[b]benzo
Furan was obtained (75% yield). IRν (liquid film method) 1720, 1605cm^-1 NMRδ (CDCl₃) 290 (2H, m), 3.89 (3H, s) 4.18 (1H, dd, J=8.0Hz, 0.3Hz) 5.60 (1H, dt, J = 8.0Hz, 4.0Hz) 5.75 (2H, m), 6.84 (1H, t, S = 8.0Hz) 7.24 (1H, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz) 7.70 (1H, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz) Mass(m/e) 216(M⁺) Reference example 2 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-carbome
cyclopenta[b]benzofuran
Manufacturing of 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-carboxy
300 mg of c-cyclopenta[b]benzofuran in anhydrous
Suspend in 5 ml of oxalyl chloride and add 0.8 ml of oxalyl chloride.
The mixture was stirred at 60°C for 1 hour. Concentrate the reaction mixture to dryness.
The atmosphere was replaced with argon, and the residue was dissolved in 5 ml of anhydrous pyridine.
Dissolve, add 600mg of l-menthol and heat at 60℃ for 1 hour.
The mixture was stirred for 30 minutes. Concentrate the reaction solution and add acetic acid to the residue.
Add ethyl to a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
The solution was washed with water and saturated brine, and concentrated. obtained
The oily substance was subjected to column chromatography [silica gel;
Separated with ethyl acetate:cyclohexane (1:9)
Purification yields 470 mg of 3a,8b-cis-dihydro-3H
-5-Carbomenthyloxy-cyclopenta[b]
Benzofuran ~ was obtained (yield 90%). IRν (liquid film method) 1705, 1605, 1260, 1285, 1140, 1060,
1040, 1015cm^-1 Reference example 3 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-carbome
cyclopenta[b]benzofuran
division of 3a,8b-cis-dihydro obtained in Reference Example 2
-3H-5-carbomentyloxy-cyclopene
Ta[b]Benzofuran~300mg was analyzed by column chromatography.
[Silica gel; Ethyl acetate: Cyclohexane
(0.5:9.5)], 73.7 mg of less polar
portion and 86.3 mg of polar portion were obtained. Analysis data of less polar part IRν (liquid film method) 1705, 1605, 1260, 1285, 1140, 1060,
1040, 1015cm^-1 NMRδ (CDCl₃) 0.78 (3H, d, J=8.0Hz) 0.90 (6H, d, J = 7.0Hz) 2.90 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 8.0Hz) 4.92 (1H, dt, J = 11.0Hz, 4.0Hz) 5.70 (3H, m) 6.84 (1H, t, J = 8.0Hz) 7.34 (1H, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz) 7.74 (1H, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz) Mass(m/e) 340(M⁺) [α]^MeOH _D=-116 Analysis data of polar part IRν (liquid film method) 1705, 1603, 1260, 1285, 1138, 1058,
1040, 1015cm^-1 NMRδ (CDCl₃) 0.80 (3H, d, J = 6.5Hz) 0.94 (6H, d, J = 7.0Hz) 2.94 (1H, m) 4.38 (1H, d, J = 8.0Hz) 4.90 (1H, dt, J = 10.0Hz, 4.0Hz) 5.70 (3H, m) 6.84 (1H, t, J = 8.0Hz) 7.34 (1H, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz) 7.70 (1H, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz) Mass(m/e) 340(M⁺) [α]^MeOH _D=+11.5 Reference example 4 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-carboxy
c-cyclopenta[b]benzofuran (optically active
body) manufacturing [α] divided in reference example 3^MeOH _DCompound 63 with −116
Dissolve mg in 2 ml of methanol and add 3N sodium hydroxide.
1 ml of aluminum was added, and the mixture was stirred at 60°C for 14 hours. reaction
Concentrate the mixture and ether:benzene to the residue
(2:1) and extracted three times with water. Combine the water layers
Then adjust the pH to 2 with 6N hydrochloric acid and 3 times with ethyl acetate.
Extracted. Combine the ethyl acetate layers and add water and saturated salt.
When washed with water, dried and concentrated, the optical activity is 34.6 mg.
A carboxylic acid was obtained. mp147~148℃ IRν (KBr) 3600~2400, 1690, 1605cm^-1 Mass(m/e) 202(M⁺) [α]^MeOH _D=-104 Under similar conditions [α]^MeOH _Dusing 76 mg of a compound with +11.5
42 mg of optically active carboxylic acid was obtained.
mp148~150℃ IRν (KBr) 3600~2400, 1690, 1605cm^-1 Mass(m/e) 202(M⁺) [α]^MeOH _D=+105 Reference example 5 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-hydroxy
Production of dimethyl-cyclopenta[b]benzofuran
Construction 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-carbome
Toxy-cyclopenta[b]benzofuran_~300mg
Diisobutyl dissolved in 7 ml of anhydrous toluene at -78℃
Add 0.298ml of aluminum hydride and -78℃
The mixture was stirred for 3 hours. Add methanol to the reaction mixture
After stirring at room temperature for 5 minutes, add 50% saline and
Extracted with tel 3 times. Saturate the ether layers together
Wash with saline, water and dry with magnesium sulfate
After concentration, 300 mg of oil was obtained. this
Column chromatography [silica gel; vinegar]
Separate with ethyl acid: cyclohexane (1:4)]
When prepared, 230 mg of alcohol was obtained [yield
88%). IRν (liquid film method) 3245, 1598, 1000cm^-1 Reference example 6 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-formyl
-Production of cyclopenta[b]benzofuran 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-hydroxy
230 mg of dimethyl-cyclopenta[b]benzofuran
5 g of active dioxide dissolved in 5 ml of methylene chloride
Add manganese and stir at room temperature under argon for 2 hours.
Ta. Pass the reaction mixture through a short column of silica gel
filtered with manganese diacid and diluted with methylene chloride.
After washing and concentrating, almost pure aldehyde 210
mg was obtained (91% yield). mp59~60℃ IRν (liquid film method) 2730, 1680, 1605cm^-1 NMRδ (CDCl₃) 2.90 (2H, m), 4.40 (1H, d, J = 7.0Hz) 5.70 (3H, m), 6.90 (1H, t, J = 8.0Hz) 7.41 (1H, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz) 7.58 (1H, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz) 10.10 (1H, s) Mass(m/e) 186(M⁺) Reference example 7 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-formyl
-1,2-syn-epoxy-cyclopenta[b]
Manufacture of benzofuran 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-formyl
- 100 mg of cyclopenta[b]benzofuran in dimethyl
Sulfoxide:water (18:1) 2.8ml and THF 0.42ml
Dissolve N-bromosuccinimide 180 under ice cooling.
mg was added and stirred for 4 hours. Carbonate is added to the reaction mixture.
Add 300mg of lium and 0.5ml of water and stir under ice cooling for 2 hours.
did. Add water to the reaction mixture and extract with ether 5 times.
Combine the ether layers, wash with water, dry and concentrate.
130 mg of extract was obtained. Remove this oily substance.
Lamb chromatography [silica gel; ethyl acetate:
When separated and purified with cyclohexane (1:1), it becomes 105
mg of crude crystals were obtained. This crude crystal is mixed with benzene
Recrystallization from hexane yields 90 mg of pure compound.
Obtained, mp100-101℃. IRν (KBr) 2730, 1680, 1605, 845cm^-1 NMRδ (CDCl₃) 2.30 (1H, dd, J=16.0Hz, 7.0Hz) 2.68 (1H, d, J = 16.0Hz) 3.82 (1H, d, J = 8.0Hz) 6.96 (1H, t, J = 8.0Hz) 7.50 (1H, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz) 7.64 (1H, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz) 10.18 (1H, s) Mass(m/e) 202(M⁺) Reference example 8 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-(4-tet
lahydropyranyloxy-1-hydroxy-n
-butyl)-1,2-syn-epoxy-cyclo
Production of penta[b]benzofuran 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-formyl
-1,2-syn-epoxy-cyclopenta[b]bene
Dissolve 10 mg of nzofuran in anhydrous THF at -60℃.
Add 3-bromo-n-propyl-te to the stirring medium.
Grini made from trahydropyranyl ether
Add a large amount of THF solution of Jarl's reagent and heat to -30 to -40℃.
The mixture was stirred for 1 hour and 30 minutes. solid in the reaction mixture
Add ammonium chloride and stir at -40℃ for 20 minutes, then add water.
was added, extracted three times with ether, and washed with saturated brine.
The solution was washed, dried, and concentrated. Column the obtained oil
Chromatograph [silica gel; ethyl acetate:
When separated and purified with lohexane (1:1), 13 mg of
A pure product was obtained. IRν (liquid film method) 3430, 1595, 1025, 845cm^-1 Reference example 9 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-(4-tet
lahydropyranyloxy-1-acetoxy-n
-butyl)-1,2-syn-epoxy-cyclo
Production of penta[b]benzofuran 3a,8b-cis-3H-5-(4-tetrahydropi
ranyloxy-1-hydroxy-n-butyl)-
1,2-Synepoxy-cyclopenta[b]benzo
13mg of furan, 1ml of acetic anhydride and 0.5ml of anhydrous pyridine
and stirred at room temperature for 14 hours. Concentrate the reaction solution.
Condensate to dryness, dissolve the residue in toluene and repeat the azeotropy twice.
repeat The obtained oil was subjected to column chromatography.
[Silica gel; Ethyl acetate: Cyclohexane
(1:1)], 13 mg of pure product was obtained.
Ta. IRν (liquid film method) 1738, 1595, 1230, 1030, 845 NMRδ (CDCl₃) 2.05 (3H, s), 3.68 (2H, s) 3.20-3.90 (5H, m), 4.58 (1H, m) 5.37 (1H, t, J = 7.0Hz) 5.93 (1H, t, J = 7.0Hz) 6.86 (1H, t, J = 8.0Hz) 7.20 (2H, m) Mass(m/e) 388(M⁺) Reference example 10 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-(4-tet
lahydropyranyloxy-n-butyl)-1,
2-syn-epoxy-cyclopenta[b]benzo
manufacture of furan 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-(4-tet
Lahydropyranyloxy-1-acetoxy-n-
butyl)-1,2-syn-epoxy-cyclopene
[b] 6 mg of benzofuran dissolved in 0.5 ml of ethyl acetate
Add 15 mg of 10% palladium-carbon and stir under hydrogen at room temperature.
Stirred for 3 hours. Pass through the catalyst and concentrate the liquid
and 6 mg of oily substance were obtained. Column
Chromatograph [silica gel; ethyl acetate:
When separated and purified with lohexane (1:2), 3 mg of
A pure product was obtained. The compounds obtained here are IR,
Mass and TLC R values matched completely. Example 1 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-phenyl-PGI₂(1)〜 3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydride
Rho-1H-5-(4-tetrahydropyranyloxy
butyl)-1,β-(2-formylethenyl)-2α
-Hydroxycyclopenta[b]benzofuran 570
Dissolve mg (1.47 mmol) in 15 ml of THF, -78℃
Phenyllithium (1.5N) ether solution 5
Slowly add ml. After the reaction is complete, methanol 1
ml, 4 ml of saturated ammonium chloride water, and saturated saline.
Add 3 ml and extract with 50 ml of ether. extraction solution
The liquid was washed with saturated saline, dried and concentrated, and colored.
Muchromatography (Merck Rover B, vinegar
Purified with ethyl acid: cyclohexane = 6:1)
Diol form 15α314mg (46%), diol form 15β183
mg (27%). Diol 15α is pyridine 5
ml, dissolved in 6.7 ml of acetic anhydride and stirred at room temperature for 3 hours.
Stir, remove the solvent under reduced pressure, and add 50 ml of ether.
Dissolve the residue and add 3 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 5 ml of copper sulfate aqueous solution.
ml, wash, dry and concentrate the crude product diacetate.
403.5 mg. The crude product is acetonitrile
12ml, THF6ml, 1/10N hydrochloric acid 8ml, 1/4N hydrochloric acid 4
ml of solution, stirred at room temperature for 4 hours, and further heated to -15℃.
Leave it undisturbed overnight. Add 0.1ml of triethylamine.
Add 3 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 2 ml of saturated salt solution,
Extract with 100ml of gel. The extraction solution was dried and concentrated.
Column chromatography (Merck Roverka)
Rum A, cyclohexane: ethyl acetate = 1:1)
Purification to obtain 138 mg (43%) of alcohol.
Alcohol is dissolved in 3ml of dimethylformamide.
Add 752 mg of pyridinium dichromate, and add 1
Stir at night. Add 6 ml of water and 150 ml of ether.
After extraction, the extract was washed with 5 ml of saturated saline and dried.
Concentrated, carboxylic acid diacetate 132g (93%)
get. Carboxylic acid diacetate is methanol 5
ml and add 2 ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution.
Add and stir overnight. Distill methanol and cyclo
Wash with 1 ml of hexane:ether (1:1) and water.
The solution was neutralized with 1N hydrochloric acid at 0°C to a pH of 2 to 3.
Ru. Extract with 20ml of ethyl acetate, dry and concentrate.
105 mg of 5,6,7-trinor-4,8-inter
-m-phenylene-16, 17, 18, 19, 20-penta
nor-15-phenyl-PGI₂get. The structure is as follows
Confirmed by spectral data. 1R (Neat) νcm^-1, 3600~2500, 2920, 1705, 1595, 1445, 1250, 1190, 1065,
1025, 965, 860, 760, 740, 698, NMR (CDCl)₃) δppm, 1.8-2.1 (m, 4H) 2.3 (t, 2H), 2.60 (t, 3H), 3.42 (t,
1H), 3.92 (q, 1H), 4.9-5.5 (b, 5H),
5.75 (m, 2H, C₁₃H.C.₁₄H), 6.6-7.0 (m,
3H), 7.33(bs, 5H, C₆H_Five) mass；m/e 394 Examples 2 to 10 Follow the same procedure as in Example 1, but with the steps in Example 1.
m-trifluoromethyl instead of enyllithium
p-chlorophenyllithium, p-chlorophenyllithium
m-bromophenyllithium, p-bromophenyl
enyllithium, m-fluorophenyllithium
Mu, p-fluorophenyl lithium, p-biphenylene
Nillithium, α-naphthyllithium, β-naph
With chilllithium 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-m-trifluoromethylphenyl PGI₂
(2)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-chlorophenyl)PGI₂(3)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(m-bromophenyl-)PGI₂(Four)~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-bromo-phenyl-)PGI₂(Five)~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(m-fluorophenyl-)PGI₂(6)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-fluorophenyl-)PGI₂(7)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-p-biphenyl-PGI₂(8)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-α-naphthyl-PGI₂(9)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
−15−(β-naphthyl)PGI₂(Ten)~, is obtained. Table 1 shows some of the results. 【table】【table】 Example 11 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl-PGI₂(11)～ 3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydride
Rho-1H-5-(4-tetrahydropyranyloxy
butyl)-1β-(2-formylethenyl)-2α-h
Droxycyclopenta[b]benzofuran 3g
(7.7 mmol) in 40 ml of THF and syringed at -78℃.
Chlorexylmagnesium bromide (1N) THF
Add approximately 20 ml of solution. Add 2 ml of methanol,
Add 2 ml of saturated ammonium chloride water and 200 ml of ether.
Extract and wash with 5 ml of saturated saline. Dry thick
Column chromatography (Rover C,
Purified with cyclohexane:ethyl acetate=1:7)
and diol 15α1.3g (35.6%) and diol
1.69g (43.7%) of 15β is obtained. The diol 15α is
Dissolve lysine 20ml and acetic anhydride 27ml and store at room temperature for 30 minutes.
After stirring for an hour, the solution was evaporated under reduced pressure and dissolved in ether.
Extract and wash with 10ml of saturated sodium bicarbonate solution and 10ml of copper sulfate solution.
Clean, dry and concentrate the crude product diacetate 1.35g
(90%). For diacetate, 25ml of acetotrile,
THF12ml, 1/10N hydrochloric acid 10ml, 1/4N hydrochloric acid 2ml,
Dissolve and stir at room temperature for 4 hours, then leave at -15℃ overnight.
Ru. Add 0.6ml of triethylamine and saturated sodium bicarbonate solution
3 ml, add 2 ml of saturated saline, and 100 ml of ether.
Extract. The extract is dried and concentrated and subjected to column chromatography.
Roughie (Merck Rover Column B, Cyclo
Purify with hexane: ethyl acetate = 1:1),
Obtain 800 mg (71%) of lucol. Alcohol is di
Pyridinium dissolved in 18 ml of methylformamide
Add 4.47 g of dichromate and stir overnight. 54ml water
Add and extract with 500ml of ether. The extract is saturated.
Wash with 15ml of Japanese saline solution and remove carboxylic acid diacetate.
Get 800mg. Carboxylic acid diacetate is methano
Dissolve in 25 ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution.
Add 8 ml and stir overnight. Distills methanol
and 1 ml of cyclohexane:ether (1:1)
Wash, and neutralize the aqueous solution with 9 ml of 1N hydrochloric acid at 0°C.
The pH should be between 2 and 3. Extract with 60ml of ethyl acetate and dry.
Post-concentration yields the target product, 5,6,7-trinor-
4,8-inter-m-phenylene-16,17,18,
19,20-pentanol-15-cyclohexyl-
P.G.I.₂Get 420mg. The structure was confirmed using the following spectrum data. IR(Neat)νcm^-1, 3600~2500, 2920, 2850,
1705, 1590, 1445, 1255, 1185, 1065,
1020, 965, 890, 860, 740 NMF (CDCl₃) δppm, 0.9~1.5 (m, 8H), 1.6~
2.1 (m, 8H), 2.35 (t, 2H), 2.63 (t,
2H), 3.40 (t, 1H), 3.85 (b, 2H), 5.1
(m, 1H), 5.6 (m, 5H), 6.7~7.1 (m,
3H) Examples 12-21 Following the procedure of Example 2, but using cyclohexyl mag
Cyclopentylmag instead of nesium bromide
nesium bromide, 2-methylcyclopentylma
Gnesium bromide, 3-methylcyclopentyl
Magnesium bromide, 3-ethylcyclopentyl
Magnesium bromide, cycloheptylmagnesium
Cium bromide, cycloheptylmagnesium bromide
Lomid, cyclooctylmagnesium bromide,
Cyclododecylmagnesium bromide, 2-methy
cyclohexylmagnesium bromide, 3-methane
Tylcyclohexylmagnesium bromide, 4-
Using methylcyclohexylmagnesium bromide
When there is 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclopentyl-PGI₂(12)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(2-methyl)-cyclopencyl-PGI₂
(13)~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(3-methyl)-cyclopentyl-PGI₂
(14)~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(3-ethyl)-cyclopentyl-PGI₂
(15)～, 5,6,7-trinor-4,8-yne
Ter-m-phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pe
Tantanol-15-cycloheptyl-PGI₂(16)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclooctyl-PGI₂(17)〜 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclododecyl-PGI₂(18)～ 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(2-methyl)cyclohexyl-PGI₂
(19)〜 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(3-methyl)cyclohexyl-PGI₂
(20)〜 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(4-methyl)cyclohexyl-PGI₂
(twenty one)~ is obtained. Table 2 shows some of the results. 【table】【table】 Example 22 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-Cyclohexyl-PGI₂(twenty two)~ 3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydride
Rho-1H-5-(4-tetrahydropyranyloxy
butyl)-1β-(2-formylethenyl)-2α-h
Droxycyclopenta[b]benzofuran
506 mg (1.3 mmol), dissolved in 50 ml of TEF, at -78℃
Cyclohexylmethyllithium (0.24N) THF
Add 15ml of solution. After the reaction, 1 ml of methanol,
Add 4 ml of saturated ammonium chloride water and 3 ml of saturated salt water.
Add 100ml of ether and extract. The extraction solution is
Wash with 5 ml of saturated saline, dry and concentrate, and apply to the column.
Chromatography (Merck Rover column)
C, cyclohexane:ethyl acetate = 1:5)
Purified diol 15α 329mg (52.3%), diol
Obtain 176 mg (28%) of body 15β. For the diol form, add 5 ml of pyridine and 6.7 ml of acetic anhydride.
Dissolve and stir at room temperature for 3 hours, and remove the solvent under reduced pressure.
Dissolve the residue in 50 ml of ether and add saturated sodium bicarbonate.
Wash with 3 ml of water and 5 ml of copper sulfate aqueous solution, dry and concentrate.
to obtain 400 mg of crude diacetate. The crude product is 12 ml of acetonitrile, 6 ml of THF,
Dissolve in 8 ml of 1/4N hydrochloric acid solution and stir at room temperature for 4 hours.
Further, let stand overnight at -15°C. triethylamide
Add 0.3 ml of water, 3 ml of saturated sodium bicarbonate solution, and 5 ml of saturated saline solution.
ml and extract with 100 ml of ether. extraction solution
was dried and concentrated and subjected to column chromatography (Merck
Rover column B, cyclohexane: ethyl acetate
Alcohol 179.5mg
(54.5%) get. Alcohol is dissolved in 4ml of dimethylformamide.
Add 970 mg of pyridinium dichromate, and
Stir at night. Add 6 ml of water and 150 ml of ether.
Extract the extract with 5 ml of saturated saline, and
The extract was washed with 5 ml of saturated saline, dried, concentrated, and filtered.
Obtain 200 mg of rubonic acid diacetate. carboxylic acid
For diacetate, use 8 ml of methanol and 1N sodium hydroxide.
Dissolve in 3 ml of aqueous solution and stir overnight. methano
cyclohexane:ether (1:
1) Wash with 1ml, and the aqueous solution with 4ml of 1N hydrochloric acid.
Neutralize to PH2-3. Extract with 40ml of ethyl acetate
After drying and concentrating, 135 mg of 5,6,7-tri
nor-4,8-inter-m-phenylene-17,
18,19,20-tetranol-16-cyclohexyl-
P.G.I.₂get. The structure is determined by the following spectral data.
I checked. 1R (Neat) νcm^-1, 3600-2500, 2940, 1705,
1595, 1442, 1250, 1185, 1060, 1020,
965, 860, 740 NMR (CDCl)₃) δppm, 0.9~1.5 (m, 8H), 1.6~
2.1 (m, 10H), 2.34 (t, 2H), 3.88 (dd,
1H), 4.1 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.6
(m, 2H, C₁₃H.C.₁₄H), 5.75 (b, 3H),
6.65~7.1 (m, 3H) Examples 23-29 Following the procedure of Example 3, but using cyclohexylmethylene
Cyclopentylmethyllithium instead of lulithium
(3-methyl)cyclopentylmethyllithium
(3-ethyl)cyclopentylmethyllithium
(3-n-propyl)cyclopentylmethyl
Lithium, (3-methyl)cyclohexylmethyl
Lithium, (4-methyl)cyclohexylmethyl
Lithium, (4-ethyl)cyclohexylmethyl
With lithium 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-Cyclopentyl-PGI₂(twenty three)~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(3-methyl)cyclopentyl-PGI₂
(twenty four)~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(3-ethyl)cyclopentyl-PGI₂
(twenty five)~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(3-n-protyl)cyclopentyl-PGI₂
(26)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(3-methyl)cyclohexyl-PGI₂
(27)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(4-methyl)cyclohexyl-PGI₂
(28)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-(4-ethyl)cyclohexyl-PGI₂
(29)〜、 The compound is obtained. Table 3 shows some of the results. 【table】 Example 30 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-Phenyl-PGI₂(30)〜 3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydride
Rho-1H-5-(4-tetrahydropyranyloxy
butyl)-1β-(2-formylethenyl)-2α-h
Droxycyclopenta[b]benzofuran 140
Dissolve mg (0.362 mmol) in 2.5 ml of THF and -78℃
Add 7.2 ml of benzyllithium (0.3N) THF solution to
Add. After the reaction is complete, add 0.5ml of methanol,
Add 1 ml of saturated ammonium chloride water and 4 ml of saturated salt water.
Extract with 25ml of ether. Dry and concentrate
Column chromatography (Merck Rover
Column A, cyclohexane: ethyl acetate = 1:
5) and purified diol 15α62.4mg (36%), diol
47.5 mg (27%) of all-15β is obtained. Diol 15α: 1.5 ml of pyridine, 2.0 ml of acetic anhydride
ml and stirred at room temperature for 3 hours. Solvent under reduced pressure
evaporate, extract the residue with 10 ml of ether, and remove the saturated
Wash with 3 ml of soda water and 5 ml of copper sulfate aqueous solution, dry and concentrate.
to obtain 75 mg of crude diacetate. The crude product was mixed with 5 ml of acetonitrile, 3 ml of THF,
Add 3 ml of 1/10N hydrochloric acid and stir at room temperature for 4 hours. bird
Add 0.1 ml of ethylamine, 3 ml of saturated sodium bicarbonate solution, saturated
Add 2 ml of saline and extract with 100 ml of ether.
The extract was washed with 5 ml of saturated saline, dried and concentrated.
Column chromatography (Merck Rover)
Column A, cyclohexane: ethyl acetate = 1:
46.1 mg of purified alcohol was obtained in step 1). Alcohol is dissolved in 1ml of dimethylformamide.
Then add 290 mg of pyridinium dichromate and bring to room temperature.
Stir overnight. Add 3 ml of water and add 100 ml of ether.
ml, and the extract was washed with 5 ml of saturated saline.
After drying and concentrating, 33.3 mg of carboxylic acid diacetate was added.
obtain. Carboxylic acid diacetate is methanol 3
ml, add 1 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and bring to room temperature.
Stir overnight. Distill off methanol and add cyclohexyl
Wash with 1 ml of sun:ether (1:1) and aqueous solution.
is neutralized with 1N hydrochloric acid at 0°C to a pH of 2 to 3.
Extracted with ethyl acetate, dried and concentrated to yield 26.7 mg.
5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16-
Phenyl PGI₂get. The structure was confirmed by the following spectral data.
Ta. 1R (Neat) νcm^-1, 3600~2500, 2950, 1700,
1440, 1180, 1020, 960, 850, 740, 698, NMR (CDCl)₃) δppm, 1.9 (m, 3H), 2.35 (t,
2H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (b, 2H), 3.3
(1H), 3.8 (1H), 4.2 (1H), 5.05 (1H),
5.6 (b, 5H), 6.65-7.0 (m, 3H), 7.3
(bs, 5H, C₆H_Five) MS (m/e) 408 (M⁺), 299, 281. Examples 31-80 Follow the same procedure as in Example 1, but with the steps in Example 1.
p-methylbenzyl lithium instead of enyl lithium
thium, m-methylbenzyllithium, p-ethyl
Rubenzyllithium, m-ethylbenzyllithium
m-chlorobenzyllithium, p-chlorobenzyl lithium
m-bromobenzylmagnesium
Mubromide, 4-bromobenzylmagnesium
Bromide, p-fluorobenzyllithium, m-
Methoxybenzylmagnesium bromide, p-methoxybenzylmagnesium bromide
Toxybenzylmagnesium bromide, o-meth
xybenzylmagnesium bromide, p-bihue
Nylmethyllithium, p-phenoxybenzilma
Gnesium bromide, α-naphthylmethylmagnesium
Cium bromide, β-naphthylmethylmagnesium
Mubromide, β-phenethylmagnesium bromide
2-(p-methylphenyl)ethyl magnesi
umbromide, 2-(m-methylphenyl)ethyl
Magnesium bromide, 2-(p-ethylphene)
nyl)ethylmagnesium bromide, 2-(m-
ethyl phenyl) ethylmagnesium bromide,
2-(p-chlorophenyl)ethylmagnesium
Bromide, 2-(m-chlorophenyl)ethylma
Gnesium bromide, 2-(p-bromophenyl)
Ethylmagnesium bromide, 2-(m-bromo
phenyl)ethylmagnesium bromide, 2-
(m-fluorophenyl)ethylmagnesium
romido, 2-(p-fluorophenyl)ethylma
Gnesium bromide, 2-(p-methoxyphenyl)
) ethylmagnesium bromide, 2-(m-methyl)
toxyphenyl)ethylmagnesium bromide,
2-(o-methoxyphenyl)ethylmagnesium
Mubromide, 2-(p-biphenyl)ethylmag
nesium bromide, 2-(p-phenoxyphenylene)
) ethylmagnesium bromide, 2-(α-Na)
phthyl)ethylmagnesium bromide, 2-(β
-naphthyl)ethylmagnesium bromide, 3-
Phenylpropylmagnesium bromide, 3-
(p-methylphenyl)propylmagnesium
Lomido, 3-(p-chlorophenyl)propylma
Gnesium bromide, 3-(m-chlorophenyl)
Propylmagnesium bromide, 3-(p-ethyl
(ruphenyl) propylmagnesium bromide, 3
-(p-bromophenyl)propylmagnesium
Bromide, 3-(m-bromophenyl)propyl
Magnesium bromide, 3-(p-fluorophene)
nyl)propylmagnesium bromide, 3-(m
-fluorophenyl)propylmagnesium bro
Mido, 3-(o-methoxyphenyl)propylma
Gnesium bromide, 3-(m-methoxy)pro
Pyrmagnesium bromide, 3-(p-methoxy
phenyl)propylmagnesium bromide, 3-
(p-biphenyl)propylmagnesium bromide
Do, 3-(p-phenoxyphenyl)propylma
Gnesium bromide, 3-(α-naphthyl)pro
Pyrmagnesium bromide, 3-(β-naphthyl)
With propylmagnesium bromide 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-p-tolyl-PGI₂(31)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-m-toluyl-PGI₂(32)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-p-ethylphenyl-PGI₂(33)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-m-ethylphenyl-PGI₂(34)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-m-chlorophenyl-PGI₂(35)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-p-chlorophenyl-PGI₂(36)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-m-bromophenyl-PGI₂(37)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-p-bromophenyl-PGI₂(38)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-p-fluorophenyl-PGI₂(39)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-m-methoxyphenyl-PGI₂(40)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-p-methoxyphenyl-PGI₂(41)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-o-methoxyphenyl-PGI₂(42)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-p-phenyl-phenyl-PGI₂(43)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-p-phenoxyphenyl-PGI₂(44)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-α-naphthyl-PGI₂(45)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-β-naphthyl-PGI₂(46)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-hue
Nil-PGI₂(47)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-p-
Truil-PGI₂(48)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-m-
Truil-PGI₂(49)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-p-
Ethyl phenyl-PGI₂(50)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-m-
Ethyl phenyl-PGI₂(51)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-p-
Chlorophenyl-PGI₂(52)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-m-
Chlorophenyl-PGI₂(53)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-p-
Bromophenyl-PGI₂(54)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-m-
Bromophenyl-PGI₂(55)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-m-
Fluorophenyl-PGI₂(56)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-p-
Fluorophenyl-PGI₂(57)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-p-
Methoxyphenyl-PGI₂(58)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-m-
Methoxyphenyl-PGI₂(59)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-o-
Methoxyphenyl-PGI₂(60)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-p-
Phenyl phenyl-PGI₂(61)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-p-
Phenoxyphenyl-PGI₂,(62)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-α-
Naphthyl-PGI₂,(63)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-β-
Naphthyl-PGI₂,(64)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-phenyl-
P.G.I.₂,(65)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-p-chloro
Phenyl-PGI₂,(66)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-m-chloro
Phenyl-PGI₂,(67)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-p-ethyl
Phenyl-PGI₂,(68)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-m-ethyl
Phenyl-PGI₂,(69)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-p-bromo
Phenyl-PGI₂,(70)~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-m-bromo
Phenyl-PGI₂,(71)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-p-fluoro
Lofenil-PGI₂,(72)~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-m-fluoro
Lofenil-PGI₂,(73)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-o-methoxy
Cifenil-PGI₂,(74)~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-m-methoxy
Cifenil-PGI₂,(75)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-p-methoxy
Cifenil-PGI₂,(76)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-p-phenylene
Rufenil-PGI₂,(77)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinol-18-p-pheno
Xyphenyl-PGI₂,(78)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinor-18-α-naphthi
Lu-PGI₂,(79)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-19,20-dinor-18-β-naphthi
Lu-PGI₂,(80)~, The compound is obtained. Table 4 shows some of the results. 【table】【table】【table】【table】 Example 81 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-cyclohexyl-
P.G.I.₂(181)〜 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16,17,18,19,20-pentanol-
15-cyclohexyl-PGI₂(2)〜30mg
(0.075 mmol) was dissolved in 1 ml of methanol and
Add approximately 5 mg of aluminum (10%) carbon and create a hydrogen atmosphere.
Stir under water for 2 hours. After filtration, concentrate and column filter.
Romatographie (Merck Rover Column)
A, cyclohexane:ethyl acetate = 1:3)
Purify to obtain 13.5 mg of the target product. The structure is diazo
Methyl esterification with methane and subsequent spectral data
Confirmed with data. IR(Neat)νcm^-1, 3600~3300, 2920, 2840,
1735, 1590, 1440, 745 NMR (CDCl)₃) δppm, 0.9~1.5 (m, 8H), 1.6~
2.1 (m, 10H), 2.35 (t, 2H), 2.62 (t,
2H), 3.4 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.02
(q, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.7~7.1 (m,
3H) MS (m/e) 416 (M⁺) Examples 82-89 Following the procedure of Example 81 but converting starting material compound (2)
Compounds 12~, 15~, 22~, 25~, 30~, 31~
,
By changing to 45~ and 63~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-cyclopentyl
P.G.I.₂(81)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-(3-ethylcyclo
pentyl) PGI₂(82)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-17,18,19,
20-tetranor-16-cyclohexyl PGI₂
(83)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-17,18,19,
20-tetranor-16-(3-ethyl)cyclope
Chill PGI₂(84)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-17,18,19,
20-tetranor-16-phenyl PGI₂(85)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-17,18,19,
20-tetranor-16-p-tolyl PGI₂(86)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-17,18,19,
20-tetranor-16-(α-naphthyl)PGI₂
(87)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-18,19,20-
Trinor-17-(α-naphthyl) PGI₂(88)〜、 The compound is obtained. Table 5 shows some of the results. 【table】【table】 Reference example 11 2-Decarboxy-2-tetrahydropyranilo
oxymethyl-5,6,7-trinor-4,8-
Inter-m-phenylene-16, 17, 18, 19, 20
-pentanol-15-p-tolyl PGI₂ 3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydride
Rho-1H-5-(4-tetrahydropyranyloxy-
n-butyl)-1β-(2-formyl-ethenyl)-
2-α-hydroxy-cyclopenta[b]benzo
Dissolve 195 mg (0.506 mmol) of furan in 5 ml of THF,
Cooled to -78°C, ether of 4-tolyllithium
1.5 ml (1.98 mmol) of solution (1.32 M) was added. −
After stirring at 78℃ for 1.5 hours, add 0.5ml of methanol,
1.0 ml of saturated aqueous ammonia chloride was added. reaction solution
Extract with ether and dilute the ether layer with anhydrous sodium sulfate.
After drying with aluminum, it was concentrated. Column chromatography of the residue
Matography (Rover Column B, Cyclohex
San: Ethyl acetate: Isopropyl alcohol =
1:4:0.2) to obtain the epimer of the title compound.
-167 mg (69%, α:β=2:1) of a mixture was obtained. TLC Rf α 0.38 (cyclohexane: ethyl acetate = 1:
4) β 0.43 (〃
) Reference example 12 2-Decarboxy-2-tetrahydropyranyl
Oxymethyl-15-dehydroxy-15-oxo
-5,6,7-trinor-4,8-interm
-phenylene-16,17,18,19,20-pentano
Le-15-p-tolyl-PGI₂ 2-Decarboxy-2-tetrahydropyranyl
Oxymethyl-5,6,7-trinor-4,8-
Inter-m-phenylene-16, 17, 18, 19, 20-
Pentanol-15-p-tolyl PGI₂240mg
(0.503 mmol) was dissolved in 20 ml of methylene chloride,
Add 7g of activated manganese dioxide and leave at room temperature for 2 hours.
Stirred. Glass column filled with 30g of silica gel
Manganese dioxide was separated using man dioxide
Wash the gun well with ethyl acetate and combine the washing solution.
The mixture was concentrated to yield 175 mg (0.36 mmol, 73 mmol) of the title compound.
%) was obtained. TLC Rf = 0.60 (cyclohexane: ethyl acetate = 1:
2) IR (liquid film method) 3600~3200, 3020, 2930, 2850, 1670,
1620, 1570, 1450, 1250, 980, 865, 815,
745 Reference example 13 2-Decarboxy-2-tetrahydropyranyl
Oxymethyl-11-acetyl-15-dehydro-
15-oxo-5,6,7-trinor-4,8-
Inter-m-phenylene-16, 17, 18, 19, 20
-Pentanol-15-p-tolyl-PGI₂ 2-Decarboxy-2-tetrahydropyranyl
Oxymethyl-15-tehydroxy-15-oxo-
5,6,7-trinor-4,8-interface
enylene-16,17,18,19,20-pentanol-15
-(p-tolyl)PGI₂, 175g (0.368mmol)
Dissolve in 2 ml of pyridine, add 2 ml of acetic anhydride, and
Stir at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off and the residue
Dissolved in 80ml of saturated sodium bicarbonate solution
5 ml of liquid, 5 ml of saturated copper sulfate solution, 5 ml of saturated saline solution
Washed in this order. Dry with anhydrous magnesium sulfate
After that, it was concentrated to obtain 171mg (0.331mmol90) of the title compound.
%) was obtained. TLC Rf = 0.51 (cyclohexane: ethyl acetate = 1:
1) Example 90 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11
-acetyl-15-dehydroxy-15-oxo-
5,6,7-trinor-4,8-m-inter
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-p-tolyl-PGI₂ 2-Decarboxy-2-tetrahydropyranyl
Oxymethyl-11-acetyl-15-dehydrooxy
C-15-oxo-5,6,7-trinor-4,8
-m-interphenylene-16, 17, 18, 19, 20
-Pentanol-15-p-tolyl-PGI₂ to 171mg
Add 7.5ml of acetic acid:water (2:1) and keep at 40℃ for 3 hours.
The mixture was heated and stirred. The solvent was distilled off and the residue was purified by column chromatography.
Matography (silica gel 10g, cyclohexane
ethyl acetate) to give 69 mg of the title compound.
(0.159 mmol, 48%) was obtained. TLC Rf = 0.43 (cyclohexane: ethyl acetate = 1:
1) IR (liquid film method) νcm^-1 3600~3200, 3030, 2920, 2850, 1735,
1665, 1615, 1605, 1445, 1230, 1050,
970, 815, 740 NMR (CDCl)₃)δppm(TMS) 1.2-2.0 (m, 8H), 1.79 (s, 3H), 2.43
(s, 3H), 2.63 (m, 2H), 3.10 (m,
1H), 3.70 (t, 2H), 5.1 (m, 1H), 5.3
(m, 1H), 6.8-8.0 (m, 9H) Reference example 14 11-acetyl-15-dehydroxy-15-oxo
-5,6,7-trinor-4,8-inter-m
-phenylene-16,17,18,19,20-pentano
Le-15-p-tolyl-PGI₂ 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-
11-acetyl-15-dehydroxy-15-oxo
-5,6,7-trinor-4,8-m-inter
Phenylene-16,17,18,19,20-pentanol-
15-(p-trinor)PGI₂61mg (0.141mmol)
Dissolve pyridinium in 1 ml of dimethylformamide.
Add 420 mg (1.117 mmol) of mudichromate and
Stir overnight at warm temperature. Add 3 ml of water and extract with ether.
(7 x 10 ml) and wash the ether layer with saturated saline.
Purified. (3 x 3 ml) Dry with anhydrous sodium sulfate
After that, it was concentrated to give 39 mg (0.0864 m
mol62%) was obtained. TLC Rf = 0.40 (cyclohexane: ethyl acetate = 1:
2) Reference example 15 11-acetyl-15-dehydroxy-15-oxo
-5,6,7-trinor-4,8-inter-m
-phenylene-16,17,18,19,20-pentano
Le-15-p-tolyl-PGI₂benzyl ester 11-acetyl-15-dehydroxy-15-oxo
-5,6,7-trinor-4,8-inter-m
-phenylene-16,17,18,19,20-pentano
Ru-15-(p-tolyl) PGI₂35mg (0.0781m
mol) in 1 ml of dimethylformamide,
Triethylamine 100μ, benzyl bromide
100μ of the mixture was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. water
Add 3ml, extract with ether, and remove the ether layer.
was washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline in that order. anhydrous
Dry with sodium sulfate and concentrate. remove the residue
Lamb chromatography (rover column chromatography)
(ZA, cyclohexane:ethyl acetate = 3:2)
to give 15 mg (0.0279 mmol, 36 mmol) of the title compound.
%) was obtained. TLC Rf = 0.58 (cyclohexane: ethyl acetate = 1:
1) IR (liquid film method) νcm^-1 3030, 2930, 2850, 1740, 1670, 1620,
1605, 1405, 1230, 1030, 980, 820, 750,
700 NMR (CDCl)₃)δppm(TMS) 1.76 (s, 3H), 1.9~2.1 (m, 3H), 2.3~
2.8 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.75 (m,
1H), 5.1-5.4 (m, 2H), 5.11 (s, 2H),
6.7-7.9 (m, 14H) Example 91 11-acetyl-5,6,7-trinor-4,8
-inter-m-phenylene-16, 17, 18, 19,
20-pentanol-15-(p-trinor)PGI₂Be
ester (89)～ 11-acetyl-15-dehydroxy-15-oxy
so-5,6,7-trinor-4,8-inter-m
-phenylene-16,17,18,19,20-pentanol
-15-(p-tolyl)PGI₂benzyl ester 6mg
(0.0112 mmol) in methanol 0.8 ml, salt
Cerous chloride (CeCl₃,7H₂O) 8mg (0.0215m
mol) and dissolve well, add sodium borohydride.
Add 2 mg (0.0528 mmol) of thorium and stir at room temperature for 15 minutes.
Stir for 1 minute. 5 saturated aqueous sodium bicarbonate solution
ml was added to extract the ether. Wash the ether layer with water
The mixture was washed, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. table
6 mg (0.0111 mmol,
~100%). TLC Rf = 0.52 (cyclohexane: ethyl acetate = 1:
1) IR (liquid film method) νcm^-1 3600~3200, 3030, 2920, 2850, 1730,
1590, 1450, 1250, 1020, 970, 815, 740,
700 Example 92 5,6,7-trinor-4,8-m-inter
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-tolyl)PGI₂methyl ester
(90)〜 Compound (89) ~ 6 mg (0.0111 mmol) was added to anhydrous meth
0.5M of sodium methoxide dissolved in alcohol
Add 50 μ (0.025 mmol) of the solution and leave at room temperature for 1 hour.
Stir for a while. Carboxylic acid ion exchange tree in the reaction solution
Add fat (IRC-50) and stir for 20 minutes, then separate.
The liquid was concentrated. Thin layer chromatography for preparative separation of residues
The 15α form of the title compound (more
polar) 1.5mg (0.0036mmol, 32%), 15β body (less
polar) 2.0 mg (0.0047 mmol, 43%) was obtained. 15α body TLC Rf = 0.27 (cyclohexane: ethyl acetate = 1:
3) IR (liquid film method) νcm^-1 3600~3100, 3030, 2930, 2850, 1730,
1600, 1510, 1450, 1260, 1190, 1030,
970, 865, 810, 750, 705 MS 422 (M⁺)404(M⁺-18) 350, 328, 273, 232, 218, 171, 158,
144, 131, 129 15β body TLC Rf = 0.33 (cyclohexane: ethyl acetate = 1:
3) IR (liquid film method) νcm^-1 3600~3100, 3030, 2930, 2850, 1730,
1600, 1510, 1450, 1260, 1190, 1030,
970, 860, 825, 750, 705 MS 404 (M⁺-18) 386, 350, 328, 273, 232, 171, 158,
144, 131, 129 Examples 93-96 Follow the procedures of Reference Examples 11-15 and Examples 90-92
However, in place of p-tolyllithium in Example 87, 3,
4-dimethylphenyl lithium, 3,5-dimethy
phenyllithium, o-methoxyphenyllithium
When using um, p-methoxyphenyl lithium 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(3,4-dimethylphenyl)PGI₂Methi
ester (91) ~, 5,6,7-trinor-
4,8-inter-m-phenylene-16,17,
18,19,20-pentanol-15-(3,5-dime
tylphenyl) PGI₂Methyl ester (92) ~,
5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(o-methoxyphenyl)PGI₂methyl
Stell (93) ~, 5,6,7-trinor-4,8
-inter-m-phenylene-16, 17, 18, 19,
20-pentanol-15-(p-methoxyphenyl)
P.G.I.₂Methyl ester (94) ~, The compound is obtained. Table 6 shows some of the results. 【table】 Example 97 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-tolyl)PGI₂(95)～ Dissolve ~1.5mg of compound (90) in 0.2ml of methanol
Add 0.1ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution and let stand at room temperature.
Stir at night. Remove methanol from reaction solution under reduced pressure
Then, after cooling to 0℃, adjust the pH to 3.5 with 1N hydrochloric acid.
Then extract with ethyl acetate (0.2 ml x 3). If
After drying the ethyl acetate layer with anhydrous sodium sulfate,
Upon concentration, the title compound appears as a pale yellow oil.
1.1 mg is obtained. IR νcm^-1 3550, 2920, 2840, 1705, 1445, 860,
815, 730 Mass: m/e408 NMR: 1.8~2.8ppm (12H), 6.60~7.00 (3H),
3.44 (1H, t), 7.22ppm (4H), 3.80-4.35 (4H),
5.16 (2H), 5.76 (2H) Examples 98-101 Following the procedure of Example 97 but substituting starting compound (90)
Using compounds (91)~, (92)~, (93)~, (94)~
When there is 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(3,4-dimethylphenyl)PGI₂
(96)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(3,5-dimethylphenyl)PGI₂
(97)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(o-methoxyphenyl)PGI₂(98)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-(p-methoxyphenyl)PGI₂(99)〜、 The compound is obtained. Table 7 shows some of the results. 【table】 Example 102 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16,17,18,19,20-pentanol
-15-cyclohexyl-PGI₂methyl ester
(100)～ 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16,17,18,19,20-pentanol-
15-cyclohexyl-PGI₂(2)～500mg (1.25mmol)
Dissolve in methanol and make a diazomethane ether solution.
Add slowly. Concentrate and perform column chromatography
Fiery (Merck Rover Column B, ethyl acetate)
467 mg (90%) of the desired product was obtained. structure
was confirmed by the following spectral data. IR(Neat)νcm^-1 3600~3300, 2920, 2840, 1740, 965 NMR (CDCl)₃)δppm 0.9~1.5 (m, 8H), 1.6~2.1 (m, 8H),
2.35 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.40 (t,
1H), 3.65 (s, 3H), 3.85 (b, 2H), 5.1
(m, 1H), 5.6 (m, 2H), 6.7~7.1 (m,
3H) MS (m/e) 414 (M⁺) Examples 103-106 Following the procedure of Example 102, but starting compound (2) ~
into compounds (1)~, (22)~, (30)~, or (47)~
If you change and implement it, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-phenyl-PGI₂methyl ester
(101)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-Cyclohexyl-PGI₂methyl ester
(102)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-Phenyl-PGI₂Methyl ester (103) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-hue
Nil PGI₂Methyl ester (104) ~, The compound is obtained. Table 8 shows some of the results. 【table】 Example 107 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂benzyl ester
(105)～ 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16,17,18,19,20-pentanol-
15-cyclohexyl PGI₂(2) 35mg of dimethylphosate
Dissolve in 1 ml of Lumamide, triethylamine
Add 100μ and benzyl bromide 100μ
Stir at room temperature for 5 hours. After the reaction is complete, add 3 ml of water.
After adding, extract with ether and dry the ether layer.
Dry (Na₂S.O._Four) Post-concentration yields the crude product of (105)
is obtained. Column chromatography (silica
Pure when purified with gel; developing solvent, ethyl acetate)
30 mg of the title compound (105) is obtained. IR 3350cm^-1, 1735cm^-1, 965cm^-1,760cm^-1,
695cm^-1 Mass m/e 490 Examples 108-111 Following the procedure of Example 107, but starting compound (2) ~
to compounds (1)~, (22), (30), or (47)~
picture
By implementing 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
−15-phenyl PGI₂benzyl ester
((106)～, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17, 18, 19, 20-pentanol-16
-cyclohexyl PGI₂benzyl ester
(107)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
Phenyl PGI₂Benzyl ester (108) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-hue
Nil PGI₂Benzyl ester (109) ~ The following compounds are obtained. Table 9 shows some of the results. 【table】【table】 Example 112 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂(2-pyridylmethy
) Ester (110) ~ 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16,17,18,19,20-pentanol-
15-cyclohexyl PGI₂(2) ~350mg of anhydrous tetrahydrogen
Dissolve in 4 ml of Dorofuran and add triethylamine under ice cooling.
Add 0.16 ml of water and 0.09 ml of ethyl chloroformate and leave at room temperature.
Stir for 20 minutes. This reaction mixture contains 2-pyridyl
Add 0.4 ml of methanol and incubate at 60 °C under argon for 14 min.
Stir for an hour. After cooling, add ethyl acetate and add carbonic acid.
After washing with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen and then with water,
Dry (Na₂S.O._Four) Concentrate to obtain 700 mg of oil.
It will be done. This oil was subjected to column chromatography.
(Silica gel; Ethyl acetate: Isopropanol:
When separated with methanol = 97:3:0.5), pale yellow
300 mg of the title compound (110) was obtained as a colored oil.
It will be done. IR (liquid film method) νcm^-1 3350, 1735, 1590, 965 Mass m/e 491 Examples 113-116 Following the procedure of Example 112, but starting compound (2) ~
to compounds (1)~, (22), (30), or (47)~
picture
By implementing 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
−15-phenyl PGI₂(2-pyridylmethyl)et
Stell (111) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-cyclohexyl PGI₂(2-pyridylmethyl)
Esther (112) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
−Phenyl PGI₂(2-pyridylmethyl)ester
le(113)~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-hue
Nil PGI₂(2-pyridylmethyl)ester
(114)〜、 The compound is obtained. Table 10 shows some of the results. 【table】 Examples 117-127 Following the procedure of Example 112, but using 2-pyridylmeth
Instead of alcohol, use butanol, octanol,
chlorhexylmethanol, cyclopentylmethanol
alcohol, 2-methoxyethanol, glycolic acid
Chil, lactate methyl ester, 2-butene-1-o
1,3-di-(o)-acetylglycerin,
Using phenol, p-acetaminophenol
And 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂butyl ester
(115)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂octyl ester
(116)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂cyclohexylme
Tyl ester (117) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂cyclopentyle
Stell (118) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16,17,18,19,20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂(2-methoxyethyl
) Ester (119) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂Carbomethoxime
Tyl ester (120) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂(1-carbomethoxy
ethyl) ester (121) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂(2-butynyl)et
Stell (122) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂(1,3-diacetate
oxy-2-propyl) ester (123) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂phenyl ester
(124)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂(p-acetamino
phenyl) ester (125) ~, The compound is obtained. Table 11 shows some of the results. 【table】【table】 Examples 128-138 Similarly, the procedure of Example 112 is followed, but starting material
Using compound (1) as a starting compound, alcohol
Ingredients: butanol, octanol, cyclo
Hexylmethanol, cyclopentylmethanol
2-methoxyethanol, methyl glycolate
lactic acid methyl ester, 2-buten-1-ol
fluor, 1,3-di-(o)acetylglycerin,
Using enol, p-acetaminophenol
and, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
−15-phenyl PGI₂Butyl ester (126) ~, The same octyl ester (127) ~, cyclohexyl methyl ester
(128)〜、 cyclopentyl methyl ester
(129)〜、 (2-methoxyethyl)ester
(130)〜、 Carbomethoxymethyl ester
(131)〜、 (1-carbomethoxyethyl)ester
(132)〜、 The same (2-butynyl) ester (133) ~, Same (1,3-diacetoxy-2-propyl
) ester (134)～, The same phenyl ester (135) ~, (p-acetaminophenyl) ester
(136)〜 is obtained. Table 12 shows some of the results. 【table】 Example 139 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl-PGI₂-Carboxami
Do (137) 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16,17,18,19,20-pentanol-
15-cyclohexyl-PGI₂(2) 11mg anhydrous
Dissolve in 1 ml of THF and add 0.3 ml of triethyl under ice cooling.
Add amine and 0.02 ml of ethyl chloroformate and bring to room temperature.
Stir at room temperature for 1 hour. This reaction mixture was
Add 5 ml of ammonia to a flask controlled at -33℃.
It was slowly added dropwise and stirred at -33°C for 2 hours. Ann
Remove Monia, add saturated saline to the residue,
Extract with ether three times and combine the ether layers to make a saturated food.
Wash with salt water, dry and concentrate to obtain 15 mg of oil.
It was done. This oil was subjected to column chromatography.
(silica gel; 20% methanol-ethyl acetate)
After separation and purification, 7.6 mg of amide compound was obtained. IR (liquid film method) νcm^-1 3600~3000, 1660, 1600, 960 NMR δ (CDCl₃) 3.50 (1H, t, J=8.0Hz), 3.90 (2H,
m), 5.10 (1H, m), 5.60 (2H, m), 5.40
~5.80 (2H, br), 6.75 (1H, t, J=
7.0Hz), 6.98 (2H, m) Mass (m/e) 399(M⁺), 381, 363 Examples 140-142 Following the procedure of Example 139, but substituting ammonia
using methylamine, ethylamine, and aniline.
And 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂(N-methyl)cal
Boxamide (138), 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂(N-ethyl)al
Boxamide (139) ~, 5,6,7-trinor-
4,8-inter-m-phenylene-16,17,
18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl
P.G.I.₂Anilide (140), The compound is obtained. Table 13 shows some of the results. 【table】 Examples 143-146 Following the procedure of Example 18 but converting starting compound (2) to
If the compound (1)~, (22), (30) or (47) is changed to
When applied 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16,17,18,19,20-pentanol
−15-phenyl PGI₂Carboxamide (141) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17, 18, 19, 20-pentanol-16
-cyclohexyl PGI₂Carboxamide
(142)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
−Phenyl PGI₂Carboxamide (143) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-17-hue
Nil PGI₂Carboxamide (144)～ is obtained. Table 14 shows some of the results. 【table】 Example 147 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-cyclohexyl PGI₂[N-(p-toluence
Carboxamide (145)～ Sodium hydride (55% mineral oil)
Wash 50mg of Parsilon 3 times with hexane and dry.
Pour 1 ml of anhydrous 1,2-dimethoxyethane into the
Add p-toluene sulfate to the mixture while stirring under ice-cooling.
260 mg of honamide to 1,2-dimethoxyethane 2
ml solution was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour.
Ta. Next, 5,6,7-trinor-4,8-inter
-m-phenylene-17,18,19,20-tetranol
-16-cyclohexyl-PGI₂(22) ~80mg anhydrous
Dissolve in 2 ml of tetrahydrofuran and cool on ice.
0.1ml triethylamine and 0.06ml chloroformic acid
Add ethyl and stir at room temperature for 1 hour to remove the acid anhydride.
Sodium sulfonamide synthesized and prepared above
Stir a suspension of salt in 1,2-dimethoxyethane under ice cooling.
Dropped into the mixture while stirring. Bring this reaction mixture to room temperature.
After stirring for 2 hours, add water under ice cooling and wash with ether.
Then, the aqueous layer was adjusted to pH 3-2 with ethyl acetate under ice-cooling.
Extracted three times. Combine the ethyl acetate layers and add water and saturated
Washed with Japanese saline, dried and concentrated to produce 300mg of oil.
I got something. This oily substance is analyzed by column chromatography.
[Silica gel; After elution with ethyl acetate, methanol
After separation and purification, 79 mg of powder was obtained.
Ta. IR (CHCl₃)νcm^-1 3600~3000, 1720, 1600, 1450, 1340,
1165, 1085, 970 NMR δ (CDCl₃) 2.42 (3H, s), 3.50 (1H, t, J=
8.0Hz), 4.18 (2H, m), 5.20 (1H, m),
5.60 (2H, m), 6.75 (1H, t, J=
8.0Hz), 6.90 (1H, dd, J=8.0Hz,
2.0Hz), 6.98 (1H, dd, J=8.0Hz,
2.0Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.93
(2H, d, J=8.0Hz) Examples 148-151 Following the procedure of Example 147, but starting compound
(22) ~ into compound (1) ~, (22) ~, (30) or (47)
If you change it to 5,6,7-trinor-4,8-inter
m-phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pe
Tantanol-15-phenyl PGI₂[N-(p-
toluenesulfonyl)]carboxamide
(146)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter
m-phenylene-17,18,19,20-tetra
Nor-16-cyclohexyl PGI₂[N-(p
-Toluenesulfonyl)]carboxamide
(147)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter
m-phenylene-17,18,19,20-tetra
Nor-16-phenyl PGI₂[N-(p-tor)
Ensulfonyl) Carboxamide
(148)〜、 5,6,7-trinor-4,8-m-phene
Nylene-18,19,20-trinor-17-hue
Nil PGI₂[N-(p-toluenesulfony)
)] carboxamide (149) ~, is obtained. Table 15 shows some of the results. 【table】【table】 Examples 152-153 Following the procedure of Example 147, but using p-toluenesulfur
Phenylsulfonamide instead of fonylamide
Starting material
When compound (1) is used as 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
−15-phenyl PGI₂(N-phenylsulfony
) carboxamide (150) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
−15-phenyl PGI₂(N-methanesulfonyl)
Carboxamide (151)～ is obtained. Table 16 shows some of the results. 【table】 Example 154 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-
5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16,17,18,19,20-pentanol
-15-cyclohexyl PGI₂(152)〜 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-
5,6,7-trinor-4,8-interface
enylene-11(o), 15(o)-diacetyl-16,
17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexy
Le PGI₂Dissolve 70mg in 1.0ml of methanol and add 1N caustic acid.
Add 0.5 ml of soda aqueous solution and stir overnight at room temperature.
After removing methanol under reduced pressure, dilute with 1 ml of ether.
Extract times. After drying and concentrating the ether layer, an oil
43 mg of the title compound (152) is obtained as a solid. IR (liquid film method) νcm^-1 3350, 2920, 2850, 970, 840 Mass：m/e 386 Examples 155-156 Following the procedure of Example 20, but changing the starting compounds to 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-
5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-11(o),15(o)-diacetyl-
16, 17, 18, 19, 20-pentanol-15-pheni
Le PGI₂or 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-
5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-11(o),15(o),-diacetyl-
17,18,19,20-tetranol-16-cyclohex
Sil PGI₂ If you change it to 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-
5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
−15-phenyl PGI₂(153)～or 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-
5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-16
-cyclohexyl PGI₂(154)〜 The compound is obtained. Table 17 shows some of the results. 【table】 Reference example 16 3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydride
rho-1H-5-(4-tetrahydropyranyloxy)
Sibutyl)-1β-(2-formylethyl)-2α-
Hydroxycyclopenta[b]benzofuran 3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydride
Rho-1H-5-(4-tetrahydropyranyloxy
butyl)-1β-(2-formylethenyl)-2α-h
Droxycyclopenta[b]benzofuran 2g
Dissolve in 20 ml of ethyl acetate and add 5% palladium-carbon.
Add 1 g of catalyst and hydrogenate at normal pressure. Approximately 125ml of water
When absorption is observed, stop the reaction, filter, and
Concentrate the ethyl acetate solution to give 1.98g of oil.
is obtained. Column chromatograph this oily substance.
E (silica gel, developing solvent cyclohexane:
Isopropanol: ethyl acetate = 1:0.2:4)
The title compound is purified as 1.21 g of oil.
obtain. IR νcm^-1 3350, 1715, 840 Mass：m/e 388 Reference example 7 2-Decarboxy-2-tetrahydropyranyl
Oxymethyl-5,6,7-trinor-4,8
-inter-m-phenylene-13,14-dihydro
-16,17,18,19,20-pentanol-15-hue
Nil PGI₂ 3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydride
Rho-1H-5-(4-tetrahydropyranyloxy
butyl)-1β-(2-formylethyl)-2α-hydro
Rooxycyclopenta[b]benzofuran 776mg
Dissolve in 10 ml of THF and cool to -78°C. Then
Add ether solution of phenyllithium (1.32 ml)
After stirring at -78℃ for 1.5 hours, ether 0.5
ml and 2 ml of saturated ammonium chloride aqueous solution.
After removing tetrahydrofuran under reduced pressure,
Add 20ml of ether, separate from the aqueous layer, and dry the ether layer.
Concentrate. The residue was subjected to column chromatography (method
Manufactured by Luku, Rover Column B, cyclohexane:
ethyl acetate:isopropanol=1:4:0.2)
The 15-epimer mixture of the title compound was purified by
Get 342mg. Infrared: 3350cm^-1, 2920cm^-1,2850cm^-1,760cm
^-1, 695cm^-1 Mass: m/e 466 Reference example 18 2-Decarboxy-2-tetrahydropyranyl
Oxymethyl-5,6,7-trinor-4,8
-Inter-m-phenylene-11(o),15(o)-
diacetyl-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-phenyl PGI₂ 2-Decarboxy-2-tetrahydropyranyl
Oxymethyl-5,6,7-trinor-4,8-
Inter-m-phenylene-13,14,-dihydro-
16,17,18,19,20-pentanol-15-phenyl
P.G.I.₂ Dissolve 466 mg (1 mmol) in 4 ml of pyridine.
4 ml of acetic anhydride was added and stirred at room temperature for 5 hours. solvent
was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 50 ml of ether.
5 ml of saturated sodium bicarbonate solution, saturated copper sulfate
Wash with 5 ml of aqueous solution and 5 ml of saturated saline in that order.
Ta. After drying with anhydrous magnesium sulfate and concentrating,
467 ml of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
It will be done. Infrared: 2920, 2850, 1740, 770, 690cm^-1 Mass: m/e 550 Example 157 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-
5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-11(o),15(o)-diacetyl-
13,14-dihydro-16,17,18,19,20-pen
Tanol-15-phenyl PGI₂(155)〜 2-Decarboxy-2-tetrahydropyranyl
Oxymethyl-5,6,7-trinor-4,8-
Inter-m-phenylene-11(o),15(o)-dia
Cetyl-13,14-dihydro-16,17,18,19,20
-pentanol-15-phenyl PGI₂ 233mg vinegar
Dissolve in 10ml of acid:water (2:1) mixed solvent and heat at 40℃.
Heat for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the obtained
The residue was subjected to column chromatography (silica gel,
Purify with ethyl acetate: cyclohexyl = 1:1)
and the title compound and its 15-epimer as an oily substance.
101 mg of the mixture was obtained. (155)～ IR: 3350cm^-1, 2920cm^-1,2850cm^-1, 1740cm
^-1, 970cm^-1,760cm^-1,740cm^-1, 695cm^-1 Mass: m/e 466 Example 158 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-11(o),15(o)-diacetyl-
13,14-dihydro-16,17,18,19,20-pen
Tanol-15-phenyl PGI₂(156)〜 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-
5,6,7-trinor-4,8-interface
enylene-11(o),15(o)-diacetyl-13,14
-dihydro-16,17,18,19,20-pentanol-
15-phenyl PGI₂101mg dimethylformamide
Dissolve to 2 ml and add 840 mg of pyridinium chromate.
Add and stir overnight at room temperature. Add 6ml of water and
Extract the ether layer (7 x 15 ml) and add saturated salt to the ether layer.
After washing with water, drying and concentrating, 60 mg is obtained.
A mixture of the compound and its 15-epimer is obtained. Infrared 1740cm^-1, 1700cm^-1, 970, 760, 740,
695cm^-1 m/e 480 Example 159 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-phenyl PGI₂(157)～ 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-11(o), 15(o)-diacetyl-13,
14-dihydro-16,17,18,19,20-pentanol
−15-phenyl PGI₂Dissolve 60mg in 1ml of methanol.
Add 0.5ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution,
Stir overnight at room temperature. Reduce methanol from reaction solution
After removing under pressure, adjust the pH to 3 with 1N hydrochloric acid and add ethyl acetate.
Extract with a tube (3 ml x 4). Combined ethyl acetate layers
When dried and concentrated, the title compound is obtained as an oil.
40 mg of the 15-epimer mixture is obtained. This oily
Column chromatography (ethyl acetate: vinegar)
When purified with acid: water = 100:2:1), distillation occurs first.
(less polar isomer) fraction
13 mg of the 15-epimer (15β form) of the title compound and later
Is it the distilled (more polar isomer) fraction?
to obtain ~10 mg of the title compound (157). (157)〜： infrared spectrum 3500~2500, 1700, 970, 760, 740, 700 Mass: 396 Example 160 According to the procedures of Reference Examples 17 and 18, Examples 157 to 159
However, the phenyllithium in Example 162
Instead, p-tolyllithium, m-chlorophene
Nyllithium, p-bromophenyllithium, α
- naphthyllithium, β-naphthyllithium, m
-Chlorobenzylmagnesium bromide, phene
Using tilmagnesium bromide, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-(p-tolyl)PGI₂
(158)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-(m-chlorophenylene)
) PGI₂(159)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-Pentanol-15-(p-bromophene
) PGI₂(160)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-(α-naphthyl)
P.G.I.₂(161)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-(β-naphthyl)
P.G.I.₂(162)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-17,18,19,
20-16-(m-chlorophenyl)PGI₂(163)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-18,19,20-
Trinor-17-phenyl PGI₂(164)〜 is obtained. Table 18 shows some of the results. 【table】 Example 161 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-
5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-phenyl PGI₂
(165)〜 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-
5,6,7-trinor-4,8-interface
enylene-11(o),15(o)-diacetyl-13,14
-dihydro-16,17,18,19,20-pentanol-
15-phenyl PGI₂Dissolve 20mg in 1ml of methanol
Then add 0.5ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution,
Stir overnight at room temperature. Reduce methanol from reaction solution
After removing under pressure, adjust the pH to 3.5 with 1N hydrochloric acid and add acetic acid.
Extract with chill (3 ml x 4). After drying the vinegar layer
Concentration results in a mixture of the title compound and its 15-epimer.
The compound is obtained as an oil. Remove this oily substance from silicage.
When separated and purified using a thin layer plate, the polar position
2.5 mg of the title compound are obtained. (158)～ Infrared: 3350cm^-1, 1600, 760, 740, 695 Mass：m/e 382 Example 162 Following the procedure of Example 139, but using the starting material of Example 139
Material (2) Compound (157) ~, (158) ~, (159) ~,
(160)~, (161)~, (162)~, (163)~ or
(164) When executed by changing to ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-phenyl PGI₂Cal
Boxamide (166) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-(m-chlorophenylene)
) PGI₂Carboxamide (167) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-Pentanol-15-(p-bromophene
) PGI₂Carboxamide (168) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-(α-naphthyl)
P.G.I.₂Carboxamide (169) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-16,17,18,
19,20-pentanol-15-(β-naphthyl)
P.G.I.₂Carboxamide (170) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-17,18,19,
20-tetranor-16-(m-chlorophenyl)
P.G.I.₂Carboxamide (171) ~, 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-13,14-dihydro-18,19,20-
Trinor-17-phenyl PGI₂Carboxamide
(172)〜 The compound is obtained. Table 19 shows some of the results. 【table】 Example 163 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16, 17, 18, 19, 20-pentanol
-15-cyclohexyl-15-methyl PGI₂
(173)〜 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-16,17,18,19,20-pentanol-
15-cyclohexyl PGI₂Methyl ester (100) ~
Dissolve 824 mg (2 mmol) in 80 ml of methylene chloride,
Add 28 g of activated manganese dioxide and stir for 2 hours.
Salt obtained by filtering out activated manganese dioxide
Concentrating the dichloromethane solution produces the corresponding 15-oxo
Body gain 702mg. This 15-oxo form is converted into a tetrahydride.
Dissolve in 30 ml of Lofuran, hexamethyldisilazane.
Add 5 ml and 1 ml of trimethylchlorosilane and bring to room temperature.
Leave it overnight. The mixture was filtered and the filtrate was removed under reduced pressure.
After concentrating, add another 10ml of xylene and re-evaporate.
Concentrate under reduced pressure. Dissolve the concentrated residue in ether,
1.5 molar methylmagnesium bromide solution
Add 1.05 times the theoretical amount. Leave the mixture at room temperature for 30 minutes
After that, add 100ml of saturated ammonium chloride solution
Pour into liquid. Separate the ether layer and separate the aqueous layer.
Extract twice with 20 ml of ether. combined aete
After washing the solid layer with brine, dry and concentrate.
Ru. Pour the residue into 300ml of ethanol and a few drops of acetic acid.
Dissolve in 30ml of water and stir at room temperature for 2 hours. child
The mixture was concentrated to an aqueous residue under reduced pressure and the residue
is extracted with dichloromethane. dichloromethane solution
Concentrate the liquid and subject the residue to silica gel chromatography.
(Developing solvent: water-saturated ethyl acetate)
117 mg of the methyl ester of the title compound is obtained. This message
Dissolve the methyl ester in 2 ml of ethanol and add 1N hydric acid.
Add 1 ml of potassium chloride aqueous solution and stir at room temperature for 20 hours.
After that, remove the ethanol under reduced pressure and further heat to 0°C.
After cooling to 3.5~4.0, add ethyl acetate.
Extract with file. Dry and concentrate the ethyl acetate layer.
gives 81 mg of the title compound. (173)〜 Infrared spectrum; 3500~2800cm^-1, 1700cm^-1,
940, 840cm^-1 Mass；m/e 414 Example 164 Following the procedure of Example 163 but starting compound
Instead of (100)~, (102)~, (103)~, or
(104) When executed similarly using ~ 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-15
-Methyl-16-cyclohexyl PGI₂(174)〜、 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-17,18,19,20-tetranol-15
-Methyl-16-phenyl PGI₂(175)~, or 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-
Phenylene-18,19,20-trinor-15-methy
Le-17-phenyl PGI₂(176)〜 The compound is obtained. Table 20 shows some of the results. 【table】

Claims

[Claims] 1. General formula [In the formula, R ₁ is a carboxyl group, an ester group,
is an amide group or -CH ₂ OH, n is an integer of 1 to 3, W is -CH ₂ CH ₂ CH, or [Formula], where R ₈ and R ₁₅ are independently hydrogen or carbon It is an acyl of numbers 1 to 12,
X is -CH ₂ CH ₂ - or [Formula], R ₉ is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
R ₁₀ is [Formula] where Z is a valence bond or alkylene having 1 to 5 carbon atoms, m is an integer of 5 to 12, R ₃ is hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbon atoms, (ii) -Z-Ar ₂ , where Z is the same as defined above,
Ar ₂ is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, or at least one chlorine, bromine, fluorine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
Represents phenyl substituted with methoxy, phenyl or phenoxy] A compound represented by the following.