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JPH0213645B2 - - Google Patents
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JPH0213645B2 - - Google Patents

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JPH0213645B2
JPH0213645B2 JP58065160A JP6516083A JPH0213645B2 JP H0213645 B2 JPH0213645 B2 JP H0213645B2 JP 58065160 A JP58065160 A JP 58065160A JP 6516083 A JP6516083 A JP 6516083A JP H0213645 B2 JPH0213645 B2 JP H0213645B2
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Rotsushiini Serujio
Sutaibaano Jorujo
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はバイホスホネート（biphosphonate）
を有効成分とする医薬に関する。 さらに詳しくは、一般式（）： （式中、ＲはH2N（CH2）3−およびR1はヒドロキ
シル基である）で示されるバイホスホネートを有
効成分とする骨の再吸収（bone reabsorption）
阻害作用を有する医薬に関する。 縮合ホスフエート（condensed phosphate）は
低濃度で炭酸カルシウムの溶液中から炭酸カルシ
ウムが沈殿するのを防ぐことが知られており、さ
らに縮合ホスフエートおよびその中のひとつのパ
イロホスフエート（pyrophosphate）はたとえ低
濃度でもリン酸カルシウム溶液中に加えられる
と、リン酸カルシウムの沈殿を阻害することが知
られている。叙上のリン酸カルシウム沈殿阻害作
用はアパタイト（apatite）結晶の存在下でも不
存在下でも示される。 さらに、縮合ホスフエートはリン酸カルシウム
が非結晶系から結晶系へ形態変化
（transformation）する際に、非結晶系の形成に
影響を及ぼさずに該形態変化を阻止する。in
vitroにおいてパイロホスフエート（以下、PPと
いう）が生体濃度にほぼ匹敵する濃度のリン酸カ
ルシウムに対して及ぼす顕著な効果から、PPは
軟組織（soft tissue）の鉱質化
（mineralization）を防ぐものと考えられる。骨
においても、PPはカルシウム沈着の進行を調整
し、それによつてカルシウムやホスフエートの形
態変化に影響している。すでに鉱質化してしまつ
ている骨の中に存在するPPはカルシウムやホス
フエートの骨の内外への移動に影響を与える。
PPに関する叙上のあらゆる性質にもかかわらず、
PPは経口投与されても全身投与されても速かに
加水分解されてしまうので、PPを治療に供する
ことは不可能である。 PPに関連する興味ある性質に鑑みて、PPと類
似の活性を有し、しかも加水分解に耐性のある物
質を製造する目的で検討がなされてきた。叙上の
目的は、PPのＰ−Ｏ−Ｐ結合の代わりにＰ−Ｃ
−Ｐ結合を有するバイホスホネートを製造するこ
とで一部達成された。バイホスホネートのカルシ
ウム塩に対する作用はPPのそれと類似したもの
であり、低濃度でも以下に示す反応を阻害する。
すなわち、リン酸カルシウム溶液中からリン酸カ
ルシウムが沈殿するのを阻害し、非結晶形のリン
酸カルシウムの生成を阻害することなくリン酸カ
ルシウムの非結晶形から結晶形への形態変化を阻
害し、ヒドロキシアパタイトの結晶の凝集を阻害
し、ヒドロキシアパタイトが溶液中からバイホス
ホネートを吸収した後で該ヒドロキシアパタイト
の結晶の分解を阻止する。 しかしながら、種々の薬理試験および臨床試験
の結果から、今日までに骨障害（osteopathia）
に使用されてきたバイホスホネートはPPと類似
の作用を有しているが、そのうちいくつかは動物
に投与したばあいの毒性、ヒトに投与したばあい
の耐性もしくは副作用に関して重篤な障害を示し
た。 本発明者らは、さらに種々検討を重ねた結果、
一般式（）： （式中、ＲおよびR1は前記と同じ）で示される
バイホスホネートまたはそのアルカリ金属、有機
塩基または塩基性アミノ酸との塩が骨の再吸収を
阻害する作用を有しており、しかも前記のPPに
関して述べた副作用がないため非常に好ましいも
のであることを見出した。 一般式（）で示される化合物においては、４
−アミノ酪酸と亜リン酸とをまず反応させ、つい
で三塩化リンと反応させ、えられる中間体を加水
分解し、適当な方法で単離することによつて非常
に高収率かつ高純度で製造される。 叙上の亜リン酸および三塩化リンの混合物の代
わりに三塩化リンのみを用い、対応する亜リン酸
を生成するために該三塩化リンに化学量論的量の
水を加えて行なう方法も使用できる。 また、叙上の４−アミノ酪酸の代わりに加水分
解によつて４−アミノ酪酸を形成しうる４−アミ
ノ酪酸前駆体を用いてもよく、たとえばピロリド
ンを用いることができ、反応は非プロトン性有機
溶媒、たとえば脂肪族または芳香族の炭化化水素
あるいは脂肪族または芳香族の塩素化された炭化
水素の存在下に行なうのが好ましいが、溶媒の不
存在下で反応させてもよい。反応の途中でペース
ト状の固体組成物が形成するが、該組成物は、水
または塩酸で加水分解して目的とするアミノバイ
ホスホン酸をうる際に充分に区別することができ
ない。叙上の方法は一般式（）で示される化合
物を工業レベルで生産するのに容易に適応しうる
ものである。 つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例のみに限定され
るものではない。 参考例 １ （５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，
１−バイホスホン酸の製造） ５−アミノ吉草酸117ｇ（１モル）、亜リン酸
123ｇ（1.5モル）および無水クロロベンゼン500
c.c.を混合し、沸騰水浴を用いて100℃まで加熱し
て混合物中の固体を完全に溶解させた。えられた
反応混合物を100℃で激しく撹拌しているところ
へ三塩化リン206ｇ（1.5モル）を少しずつ添加し
た。添加後約30分で濃密な相が形成され、時間の
経過とともにその量が増加し、かつかたくなつ
た。反応混合物をさらに100℃で３時間反応させ
たのち、撹拌下に冷却した。この間に固体状物質
が小片に分解するが、該小片を過し、クロロベ
ンゼンで洗浄した。ついで、えられた吸湿性の固
体を水500c.c.に溶解し、１時間加熱還流したのち
冷却し、活性炭で処理後、過した。液に過剰
の温メタノールを加えることによつて析出する酸
性の粗成物の沈殿を分離し、さらに100℃で水１
から結晶化して白色結晶状粉末の目的化合物
165ｇ（収率：63％）をえた。mp：235℃ つぎにえられた目的化合物の特性値を示す。 元素分析値：C5H15NO7P2 実測値（％）： C22.69 H5.71 N5.14 P23.70 理論値（％）： C22.82 H5.75 N5.32 P23.54 IRスペクトル分析値（cm-1）3220、1660、1510 1H−NMRスペクトル分析値（δ値：ppm）：
（内部標準：TMS）1.8（6H）、3.0（2H） 参考例 ２ （５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，
１−バイホスホン酸の製造） 容量150のガラス容器内に５−アミノ吉草酸
9.4Kg、亜リン酸9.9Kgおよび無水クロロベンゼン
40を仕込んだ。該混合物を撹拌下に90〜100℃
まで加熱したのち、三塩化リン16.5Kgを30分以上
時間をかけて加えた。えられた反応混合物を110
℃で３時間放置したのち、80℃まで冷却し、水50
を加えて固体状物質をすべて溶解した。ついで
有機層を冷却して水層から分離し、水層を活性炭
で処理したのち、過した。液に過剰のメタノ
ールを撹拌下に加えてアミノバイホスホン酸を沈
殿させ、過した。えられた生成物をさらに沸騰
水60から再結晶して目的の化合物の純粋な結晶
12.4Kgをえた。 実施例 １ （４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１
−バイホスホン酸の製造） ４−アミノ酪酸１モル、亜リン酸1.5モルおよ
び無水クロロベンゼン500c.c.を混合し、100℃まで
加熱したのち、100℃に温度を保つて撹拌下に三
塩化リン1.5モルを加えた。えられた反応混合物
を、濃密な相が完全に形成されるまでさらに100
℃で約３時間半撹拌した。冷却後、えられた固体
状物質を過し、少量のクロロベンゼンで洗浄し
たのち、水に溶解させた。えられた水溶液を沸点
で１時間加熱し、ついで冷却したのち、活性炭で
脱色した、過した。えられた液に過剰の温メ
タノールを加えて析出する粗成物を20％塩酸中で
８時間加熱還流し、塩酸を留去したのち残渣を水
から再結晶して白色結晶状粉末の目的の化合物を
えた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 構造式： 元素分析値：C4H13NO7P2 実測値（％）： C17.88 H5.62 N4.93 P23.94 理論値（無水物として）（％）：
C19.28 H5.26 N5.64 P24.86 理論値（一水和物として）（％）：
C17.98 H5.66 N5.24 P23.19 含水量の定量 カール−フイツシヤー（Karl−Fischer）法に
したがつて含水量を調べた結果、3.9重量％であ
つた。 電位差滴定 えられた目的化合物203mgを水75c.c.に溶解した
溶液に0.1NNaOH水溶液を加えて電位差滴定曲
線を作成した。該滴定曲線は、0.1NNaOHをそ
れぞれ7.5c.c.および15.2c.c.加えたPH4.4およびPH９
の２点にみられる明白な滴定の終点（end point）
によつて特徴づけられるものであつた。これらの
値から計算すると、最初の中和点からは270当量、
第２の中和点からは264当量が導かれ、平均する
と267当量となつた。なお目的化合物（以下、
ABDPという）の一水和物であるABDP・H2O
の分子量は267.114である。 コンプレクソ滴定 目的化合物41.47mgと硝酸トリウムを用いてコ
ンプレクソ滴定を行なつた。試薬5.4c.c.を加える
と色の変化が生じることから供試化合物が134当
量であることがわかり、この値は目的化合物の一
水和物の分子中にホスホン基が２つ存在すること
と合致した。 IRスペクトル分析値（cm-1）：（KBr錠） 3600〜2500（酸性およびアルコール性OH、
NH3 +および脂肪族CHの振縮に重なる複合バ
ンド）；1650、1605、1500（ホンスン基の存在の
ために一部塩の形となつているNH2基の変形
によるバンド）；1160（Ｐ−Ｏ結合の伸縮）；
1040（Ｃ−Ｏ結合の伸縮）960、930（Ｐ−Ｏ結合
の伸縮）；600〜400（リン原子を含む分子を実質
的に含む骨格バンド） 1H−NMRスペクトル分析（δ値：ppm）：
（D2O／D2SO4中） 2.6（NH2基のCH2−βおよびCH2−γ）、3.5
（NH2基のCH2−α） なお、叙上の２つのシグナルの強度の比は
２：１であつた。 13C−NMRスペクトル分析（δ値：ppm）：
（D2O／D2SO4中） 20（NH2基のCH2−β）、28（NH2基のCH2−
γ）、39（NH2基のCH2−α）、72（NH2基のＣ
−δ、Jc-p156Hz） 31P−NMRスペクトル分析（δ値：ppm）：
（D2O／D2SO4中） ９（リン原子２個） 叙上の結果より分子中の２個のリン原子は化
学的にも磁気的にも同等であつた。 参考例 ３ （ジフルオロメタンバイホスホン酸の製造） ナトリウムジイソプロピルホスフアイトとブロ
モジフルオロメタンホスホン酸ジイソプロピルと
を常法によつて反応させ、ジフルオロメタンバイ
ホスホン酸のテトライソプロピルエステルをえ
た。該エステルは無色無臭の液体であり、沸点は
117℃（0.2torr）であつた。つぎにその特性値を
示す。 19F−NMRスペクトル分析（δ値：ppm） 21.6（トリプレツト、CF2、Jf-p＝86.67） 31P−NMRスペクトル分析（δ値：ppm） −16.1（トリプレツト、Jf-p＝14.6） ただし外部標準として85％H3PO4を用いた。 ついでえられたエステルを加水分解してジフオ
ロメタンバイホスホン酸の結晶をえた。該結晶を
さらに五酸化リンの入つたデシケーターに入れて
真空乾燥して、きわめて吸湿性の強い固体
（mp：90℃）をえた。 目的化合物の酸／塩基滴定を行なつた結果、え
られた滴定曲線には二ナトリウム塩および四ナト
リウム塩にそれぞれ対応するPH3.9およびPH10.1
の２点にはつきりした滴定の終点があり、また三
ナトリウム塩に対応するPH6.8に１つの滴定の終
点があつた。 叙上の滴定値から求めた分子量は210.3であつ
た（理論値：211.99）。 参考例 ４ （５−アミノ−１−ヒドロキシ−ペンタン−
１，１−バイホスホン酸の一ナトリウム塩の製
造） ５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１
−バイホスホン酸263ｇを水１に懸濁させた懸
濁液に水酸化ナトリウム40ｇを含有する水溶液
500c.c.を冷却下に加えた。活性炭で脱色したのち
過し、えられた透明な溶液を穏かに撹拌しなが
ら３日間低温下に保つた。えられた結晶状の固体
を過し、少量の冷水ついでメタノールで洗浄
し、110℃で乾燥して目的の一ナトリウム塩199ｇ
をえた。 参考例 ５ （ジフルオロメタンバイホスホン酸三ナトリウ
ム塩の製造） ジフルオロメタンバイホスホン酸から常法にし
たがつてジフルオロメタンバイホスホン酸の三ナ
トリウム塩をえた。このものは結晶状の白色粉末
で、水に可溶であつた。また酸／塩基滴定の結果
から分子量は274.0（理論値：277.9）であり、
0.1M水溶液のPHは6.8であつた。 元素分析値：CHF2Na3O6P2 実測値（％）： C4.30 H0.52 P23.01 F12.90 理論値（％）： C4.32 H0.36 P22.29 F13.67 参考例 ６ （ジフルオロメタンバイホスホン酸のアニリン
塩の製造） ジフルオロメタンバイホスホン酸から常法にし
たがつてジフルオロメタンバイホスホン酸のアニ
リン塩をえた。えられた生成物をメタノールから
再結晶したものの融点は163〜165℃であつた。 元素分析値：C25H32F2N4O6P2・H2O（一水和物
のテトラアニリン塩） 実測値（％）： C50.88 H6.02 N9.19 P9.90 理論値（％）： C50.80 H5.57 N9.11 P10.08 参考例 ７ （ジフルオロメタンバイホスホン酸のリジン塩
の製造） ジフルオロメタンバイホスホン酸から常法にし
たがつてジフルオロメタンバイホスホン酸のリジ
ン塩をえた。水から沈殿させてえられた二リジン
塩は白色の不定形粉末であり、非常に水に溶けや
すくかつ吸湿性であつた。また0.1M溶液のPHは
4.0であつた。 元素分析値：C13H32F2N4O10P2 実測値（％）： C30.03 H6.42 N10.87 P13.01 理論値（％）： C30.96 H6.39 N11.11 P12.28 つぎに毒性試験および薬理試験をあげて本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる試験
例のみに限定されるものではない。 〔毒性試験〕 本発明の化合物の４−アミノ−１−ヒドロキシ
ブタン−１，１−バイホスホン酸（以下、
AHBuBPという）、ならびに参考例として５−ア
ミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−バイホ
スホン酸（以下、AHPeBP）およびジフルオロ
メタンバイホスホン酸（以下、F2MBPという）
のナトリウム塩を用いて毒性試験を行なつた。 なお、比較のためにイタリア特許第19673A／
81号にしたがつてえた６−アミノ−１−ヒドロキ
シヘキサン−１，１−バイホスホン酸（以下、
AHExBPという）および公知物質であるジクロ
ロメタンバイホスホン酸（以下、Cl2MBPとい
う）のナトリウム塩を用いた。 （急性毒性） オスおよびメスのスイス種マウスを用いた。試
験期間中、被験動物にはアルトロミン
（Altromin）の方法にしたがつて錠剤形の食餌を
与えた。経口投与および腹腔内投与には５％アラ
ビアゴム溶液を用い、静脈注射にはPH４の生理食
塩溶液を用いた。 LD50値はグラフ法（graphic method）にした
がつて算出した。結果を第１表に示す。
〔結晶形成阻害作用〕
本発明の一般式（）で示される化合物が無機
溶液中における結晶の形成を阻害する作用を調べ
るためにひとつのモデルシステムを用いた。つぎ
に示す３つの溶液をフライシユ（Fleisch）の方
法にしたがつて調製した。 (1) 0.0107MKH2PO4、0.117MKCl、0.01Mバル
ビタール酸 (2) 0.0056MCaCl2、0.138MKCl、0.01Mバルビ
タール酸 (3) 0.155MKCl、0.01Mバルビタール酸 叙上の溶液のPHを水酸化カリウムを用いて7.4
に調整した。Ca++濃度は限外過した血中カル
シウム濃度と同程度の6.7重量％とし、無機ホス
フエート（以下、Piという）の濃度は、Ca++濃
度とPi濃度の積が80以上になるように調整し、該
溶液12c.c.をそれぞれ供試化合物溶液の入つている
エルレンマイヤーフラスコに分注しCa++とPiを
分析した。ただし各フラスコ中の供給化合物の濃
度はつぎに示す(a)〜（ｖ）のように調製した。 (a) 対照 (b) AHExBP 0.05μM (c) AHExBP 0.25μM (d) AHExBP 0.5μM (e) AHExBP 2.5μM (f) AHExBP 5.0μM (g) Cl2MBP 0.5μM (h) Cl2MBP 2.5μM (i) Cl2MBP 5.0μM (l) F2MBP 0.5μM （ｍ） F2MBP 2.5μM （ｎ） F2MBP 5.0μM （ｏ） AHPeBP 0.05μM （ｐ） AHPeBP 0.25μM （ｑ） AHPeBP 0.5μM （ｒ） AHPeBP 2.5μM （ｓ） AHPeBP 5.0μM （ｔ） AHBuBP 0.5μM （ｕ） AHBuBP 2.5μM （ｖ） AHBuBP 5.0μM 各フラスコを37℃で撹拌下に２日間インキユベ
ートしたのち、フラスコ内の各溶液をミリポアフ
イルターで過してインキユベーシヨン中に生成
した結晶を保持し、ついで液中のCa++および
Piを分析した。分析の終点における液中の
Ca++濃度とPi濃度との積を求めた。結果を第２
表に示す。
【表】
〔薬理試験〕
本発明のバイホスホネートの頭蓋骨培養細胞に
対する効果およびin vivoにおける骨の再吸収お
よび鉱質化に対する効果を調べるために、以下に
示す試験を行なつた。なお、供試化合物としては
参考としてF2MBPのナトリウム塩、本発明の
AHBuBPおよび参考としてAHPeBPを用いた。
また比較例としてAHExBPおよびCl2MBPのナ
トリウム塩を、対照例として食塩を用いた。 〔方法〕 (1) 頭蓋骨細胞を用いた試験 （細胞培養） フアーストら（Fast et al）（Biochem.
J.172、97〜107（1978））の方法法にしたがつて
細胞を培養した。要約すると、生後１日目のウ
イスター系ラツトから頭蓋骨を取りだし、コラ
ゲナーゼ（collagenase）で消化し、遊離して
くる細胞を200000個／c.c.培養液の濃度で、培養
に適したデイスククラスター（clusters）状に
して直径1.6cmでそれぞれ培養液0.5c.c.を含む24
穴を有するプレートに播種した。細胞は10％牛
胎児清を含む最小必要培地（essential
minimum medium）中、37℃、CO2濃度５％
で８日目まで培養した。なお、バイホスホネー
トまたは比較例の化合物を培養第１日目から最
終日までそれぞれ2.5μｍ、25μｍ、250μｍの濃
度になるように加えた。また、培地を第１日
目、４日目および７日目に交換した。 （細胞数の測定） コラゲナーゼとトリプシンの混合液で細胞を
はがしたのち、コールターカウンター
（Coulter counter）で細胞数を測定した。 （ラクテートの定量） 培養７日目に培地を交換し、細胞を16時間培
養したのち、ラクテート脱水素酵素を用いて過
塩素酸中で培地を抽出して生成したラクテート
を測定した。 (2) 骨の再吸収およびin vivoのカルシウム沈着
体重180〜200ｇのウイスター系ラツトを１群５
匹で用い、供試化合物をリン原子量が0.1mg／
Kg（Kg体重、以下同様）1.0mg／Kgまたは10
mg／Kgとなるようにして７日間皮下注射した。 供試化合物は、低濃度用のものは食塩水に、
高濃度用のものは水に溶かし、0.2ml／100ｇ体
重に調整して投与した。試験期間中被験動物に
は250IU／100ｇビタミンD3および100ｇ当り
1.1ｇのリンを含有するアルトロミン
（Altromine）1314を食餌として与えた。 ８日目に被験動物を殺し、脛骨をとり除き、
該脛骨を50％エタノール中で固定した。ついで
エタノール濃度を順次高めて脛骨を脱水し、プ
ラストイド（Plastoid）Ｎを添加後メチルメタ
クリレートで洗浄した。前面の切片を除去し、
厚み70〜80μMの切片を切りだし、ついで該切
片をミクロラジオグラフイー
（microradiography）に供した。 シエンクら（Shenk et al）（Calc.Tiss.
Res.11、196〜214（1973））の方法にしたがつて
柱状骨端線中の金属濃度を測定した。 〔結果〕 (1) 頭蓋骨細胞を用いた試験 結果を第３表に示す。
【表】 第３表に示したように、Cl2MBPは細胞数を
減少せしめた。一方、F2MBPは細胞数にはほ
とんど影響を与なかつた。バイホスホネートの
アミノ誘導体で奇数個の炭素原子を有するもの
（AHPeBP）は偶数個の炭素原子を有するもの
（AHBuBP）に比して細胞数を減少せしめる作
用が大きかつた。 つぎに供試化合物がラクテート産生に及ぼす
影響を調べた結果を第４表に示す。
【表】 第４表に示したように、比較例のCl2MBPが
ラクテートの産生を減少せしめたのに対し、
F2MBPはほとんど影響しなかつた。一方、本
発明AHBuBPおよびその他のバイホスホネー
トのアミノ誘導体はラクテートの産生量を増加
せしめ、奇数個の炭素原子を有するものの方が
その作用が大きかつた。 (2) 骨の再吸収およびin vivoのカルシウム沈着 １群５匹で骨再吸収および骨鉱質化を調べた
結果を第５表に示す。
【表】
【表】 第５表に示したように、AHPeBPが最も強
く骨の再吸収を阻害した。しかしながら、投与
量が多くなると（10mg／Kg）急性毒性が観察さ
れたため試験を中止した。AHBuBPと
AHExBPはともに骨再吸収を阻害し、該作用
はCl2MABPのそれに比してわずかに優れてい
た。一方、骨鉱質化に関しては、AHExBPが
リン原子量10mg／Kgで顕著な阻害作用を示した
のに対し、AHBuBPはほとんど阻害作用を示
さなかつた。 叙上の結果から明らかなように、バイホスホネ
ートのアミノ誘導体において、奇数個の炭素原子
を有するものはいくらか毒性はあるが骨の再吸収
阻害作用が比較例に比してきわめて強く、また偶
数個の炭素原子を有するものの骨の再吸収阻害作
用はCl2MBPに比してわずかに強かつた。また骨
の鉱質化に関しては、AHExBPが顕著な阻害作
用を示したのに対し、AHBuBPは高投与量でも
ほとんどあるいはほんのわずかしか阻害作用を示
さなかつた。以上のことから、AHBuBPはヒト
の骨の再吸収が増加する疾患により好適に利用す
ることができた。一方、F2MBPは骨再吸収にも
骨鉱質化にも何ら影響を与えないが、in vitroに
おけるアパタイト結晶の成長を阻害することか
ら、尿石症の治療に好適に用いることができた。
事実、長年にわたつて骨に悪影響を与えずに結晶
の成長を阻害することができるバイホスホネート
が研究の主題となつていたが、F2MBPを尿石症
治療薬として用いることによつて叙上の問題は解
決された。 本発明のバイホスホネートを有効成分とする医
薬はカプセル剤、錠剤、経口投与用または全身投
与用液剤の形で用いられる。また本発明の医薬は
不活性担体、たとえば糖（サツカロース、グルコ
ース、ラクトース）、スターチ、セルロース、ゴ
ム、脂肪酸およびその塩、ポリアルコール、タル
ク、芳香族エステルなどと組合せて好適に製剤さ
れる。本発明の医薬の投与量は、経口投与のばあ
い25〜3200mg／日、非経口投与のばあい15〜300
mg／日である。投与期間は７日〜３カ月で、必要
に応じてくり返し投与される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、ＲはH2N（CH2）3−およびR1はヒドロキ
    シル基である）で示されるバイホスホネートまた
    はその塩を有効成分とする骨の再吸収阻害作用を
    有する医薬。 ２ 経口投与に適した形に製剤されてなる特許請
    求の範囲第１項記載の医薬。 ３ 全身投与に適した形に製剤されてなる特許請
    求の範囲第１項記載の医薬。 ４ 製剤が注射剤である特許請求の範囲第１項記
    載の医薬。
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