【発明の詳細な説明】
本発明はＮ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチ
ン酸アミド硝酸エステル（以下「本化合物」とい
う）の安定な錠剤の製法に関する。
「本化合物」は冠血流増加作用を初めとする有
用な薬理作用を有すると共に、吸収性に優れ、作
用も持続し、低毒性であることから抗狭心症剤、
その他の広範な循環器疾患の予防及び治療剤とし
て注目されている。
狭心症のように不規則な発作を起す疾病の予防
ないし治療剤は携帯に便利なこと及び水なしで服
用可能なことが実用上望まれる。
従つて、なるべく小型の錠剤化が要求されると
ころである。
しかしながら、「本化合物」は結晶自体は比較
的安定であるにも拘らず通常の製剤手段により小
型錠に成型すると不安定で含量低下を生じ易いこ
とが知見された。
本発明者らはこの原因につき検討したところ、
光、酸素の影響は全くなく、実質的に無水の状態
でもこの現象を防ぐことはできなかつた。
そこで、圧縮成形時の機械力について調べてみ
ると圧縮圧力の増加につれて安定性が低下するこ
とが分つたので、圧縮力による結晶粒子の変形な
いし残留応力より生ずる結晶格子の歪を考慮し
て、通常粉体の圧縮成形時に粒子間の摩擦の軽減
を目的として用いられる滑沢剤例えばステアリン
酸マグネシウムを常用量の数倍〜10数倍まで漸次
増量して打錠してみたが依然改善されなかつた。
ところが、意外にも、ステアリルアルコールで
予め「本化合物」を被覆した後打錠するとその安
定性が格段に向上するという新知見が得られた。
本発明はこれらの新知見に基づき更に検討して
完成されたもので、「本化合物」を予め、常温で
固体の脂ろう状物質で被覆した後打錠することを
特徴とする「本化合物」の安定な錠剤の製法であ
る。
本発明で用いる常温で固体の脂ろう状物質とし
てはワツクス類、油脂類、脂肪酸類が使用できる
が「本化合物」は分子中に硝酸基を有するために
用いる脂ろう状物質中に不飽和の炭化水素が多く
存在すると着色することがあり、安定化効果には
ほとんど影響ないが得られた錠剤が着色し商品性
を著しく損うことになる。したがつて、種々の脂
ろう状物質の中でも不飽和の炭化水素が極めて少
なく純度の高い製品が入手できるステアリールア
ルコール、セタノール、ステアリン酸などが特に
望ましい。
「本化合物」の結晶粒子を脂ろう状物質で被覆
する方法としては、脂ろう状物質をクロロホル
ム、塩化メチレン、エタノールなどの有機溶媒に
溶解し、スプレーコーテイング法、混練法などの
通常の方法で被覆し溶媒を乾燥除去する。被覆量
は「本化合物」の結晶粉末に対して１％以上の被
覆で安定化効果を示すが、５〜30％の被覆量が好
ましい。30％以上の被覆は被覆量を増した効果が
その安定性において認められずコストも大となり
好ましくない。
「本化合物」の打錠工程による分解がどのよう
にして脂ろう状物質により防止されるのかは必ず
しも明確ではないが、本発明により得られた錠剤
は以下の実施例に示すごとく極めて安定である。
実施例 １
錠剤処方（１錠中）
「本化合物」
ステアリールアルコール ５mg
0.5mg
マンニトール
カルボキシメチル
セルロースカルシウム
ヒドロキシプロピルセルロース 40.4mg
2.5mg
0.8mg ステアリン酸カルシウム 0.8mg
合計 50mg
ステアリルアルコールを５倍量のクロロホルム
に溶解し、リボンミキサーで「本化合物」結晶粉
末と混合し、篩過する（）。次いでの各成分
をよく混合しかつ水で粒状化した後乾燥、篩過す
る。篩過した粒子におよびを均質に混合し、
１錠の重量50mg、直径５mmの金型で2000Kg／cm2の
圧縮圧で製錠した。比較のために実施例処方中の
ステアリールアルコールを除き同量のマンニトー
ルを増量した処方錠剤を同条件で製錠した。
両錠剤を真空乾燥（乾燥剤P2O5）し、水分を
ほとんど除去した乾燥錠剤と未乾燥錠剤をガラス
びんに密栓し、40℃、３ケ月の条件で安定性を比
較した。加速前を100とした残存率で示すと第１
表のとおりである。
第１表
被験錠 乾燥の有無 「本化合物」の残存率
（％）
本発明 有 99.7
〃 無 94.2
対 照 有 72.8
〃 無 41.0
実施例 ２
錠剤処方（１錠中）
「本化合物」
ステアリン酸 10mg
0.5mg
マンニトール
トウモロコシデンプン
メチルセルロース 62.7mg
15mg
0.3mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
合計 90mg
実施例１と同様の操作により処方成分を均質に
混合し、１錠の重量90mg、直径６mmの金型を用い
て2000Kg／cm2の成形圧力で製錠した。比較のため
に実施例処方中のステアリン酸を除き同量のマン
ニトールを増量した処方錠剤を製造した。
実施例１と同様条件で安定性を比較した。
【表】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a process for producing stable tablets of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide nitrate (hereinafter referred to as "the present compound"). ``This compound'' has useful pharmacological effects including the effect of increasing coronary blood flow, and has excellent absorption, long-lasting action, and low toxicity, so it can be used as an anti-anginal agent.
It is attracting attention as a preventive and therapeutic agent for a wide range of other cardiovascular diseases. It is practically desirable that a preventive or therapeutic agent for a disease that causes irregular attacks such as angina pectoris is convenient to carry and can be taken without water. Therefore, it is required to form tablets as small as possible. However, it has been found that although the crystals of the "present compound" are relatively stable, when formed into small tablets by conventional formulation methods, they are unstable and tend to lose content. The inventors investigated the cause of this and found that
There was no effect of light or oxygen, and this phenomenon could not be prevented even in a substantially anhydrous state. Therefore, when we investigated the mechanical force during compression molding, we found that the stability decreased as the compression pressure increased, so we considered the deformation of crystal grains due to compression force and the distortion of the crystal lattice caused by residual stress. I tried tableting by gradually increasing the amount of a lubricant, such as magnesium stearate, which is usually used to reduce friction between particles during compression molding of powder, to several to ten times the usual amount, but there was still no improvement. Ta. However, unexpectedly, a new finding was obtained that the stability of the compound is significantly improved if the compound is coated with stearyl alcohol beforehand and then tableted. The present invention was completed after further study based on these new findings, and is characterized in that the "present compound" is coated in advance with a waxy substance that is solid at room temperature and then compressed into tablets. This is a method for producing stable tablets. Waxes, fats and oils, and fatty acids can be used as waxy substances that are solid at room temperature for use in the present invention, but "this compound" has a nitric acid group in its molecule, so the waxy substances used are unsaturated. The presence of a large amount of hydrocarbons may cause coloration, and although this has little effect on the stabilizing effect, the resulting tablets will be colored, significantly impairing their marketability. Therefore, among various waxy substances, stearyl alcohol, cetanol, stearic acid, etc. are particularly desirable because they contain very little unsaturated hydrocarbons and can be obtained as highly pure products. To coat the crystal particles of the "present compound" with a fatty waxy substance, dissolve the fatty waxy substance in an organic solvent such as chloroform, methylene chloride, or ethanol, and use a conventional method such as a spray coating method or a kneading method. Coat and remove solvent by drying. A coating amount of 1% or more of the crystal powder of the "present compound" exhibits a stabilizing effect, but a coating amount of 5 to 30% is preferable. A coating of 30% or more is not preferable because the effect of increasing the coating amount is not recognized in terms of stability and the cost increases. Although it is not necessarily clear how the decomposition of the "present compound" during the tableting process is prevented by the waxy substance, the tablets obtained by the present invention are extremely stable as shown in the following examples. . Example 1 Tablet formulation (in 1 tablet) "This compound" Stearyl alcohol 5mg 0.5mg Mannitol carboxymethylcellulose calcium hydroxypropylcellulose 40.4mg 2.5mg 0.8mg Calcium stearate 0.8mg Total 50mg Stearyl alcohol was dissolved in 5 times the volume of chloroform. , mix with the "present compound" crystal powder in a ribbon mixer, and sieve (). The following components are thoroughly mixed and granulated with water, then dried and sieved. Homogeneously mix the sieved particles with and,
Each tablet weighed 50 mg and was made into tablets using a mold with a diameter of 5 mm at a compression pressure of 2000 Kg/cm 2 . For comparison, prescription tablets in which the stearyl alcohol in the Example formulation was removed and the same amount of mannitol was increased were manufactured under the same conditions. Both tablets were vacuum dried (desiccant P 2 O 5 ), and the dried tablets from which most of the moisture had been removed and the undried tablets were sealed in glass bottles, and their stability was compared under the conditions of 40° C. for 3 months. The survival rate is 1st when expressed as 100 before acceleration.
As shown in the table. Table 1 Test tablet Presence or absence of dryness Remaining rate of "this compound" (%) Present invention Yes 99.7 〃 No 94.2 Control Yes 72.8 〃 No 41.0 Example 2 Tablet formulation (in 1 tablet) ``This compound'' Stearic acid 10mg 0.5 mg Mannitol Corn Starch Methyl Cellulose 62.7 mg 15 mg 0.3 mg Magnesium Stearate 1.5 mg Total 90 mg The prescription ingredients were mixed homogeneously using the same procedure as in Example 1, and each tablet weighed 90 mg, using a mold with a diameter of 6 mm to produce 2000 Kg/cm. Tablets were made at a molding pressure of 2 . For comparison, a prescription tablet was produced in which the stearic acid in the Example formulation was removed and the same amount of mannitol was added. Stability was compared under the same conditions as in Example 1. 【table】