JPH0215550B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な３−（１−ピペリジニルアルキ
ル）−4H−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−４
−オン誘導体、との製造法及びその薬剤としての
使用法に関する。 特開昭５−146497号において及び三共研究所年
報（Ann.Rep.SankyoRes.Lab.）29，75〜98
（1977）において、アミノ基がモルフオリノ−，
ピペリジノ−又はピペラジン残基の一部であつて
もよいアミノアルキル置換基を３−位に有してい
る多くの4H−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン
−４−オン誘導体が記述されている。そのような
化合物は心臓脈管剤として有用であり及び中枢神
経系に作用することが知られている。 本発明の化合物は、特別な置換基がピペリジン
環に存在することが及びその薬理活性が従来法の
化合物と異なる。 本発明は、式 ［式中、R¹及びR²は水素、低級アルキル又は
ハロであり； R³は水素又は低級アルキルであり； Alkは低級アルキレン基であり； Ｒは水素、低級アルキル、ヒドロキシ又はヒド
ロキシメチルであり； ＸはＣ＝Ｏ，CHOH，
【式】CH₂，【式】又 はＣ＝NOHであり、そしてArはハロ、低級ア
ルキルおよびメトキシよりなる群から選らばれる
置換基の１個によつて置換されていてもよいフエ
ニルであるか、或いは−Ｘ−Arは全体として基 ここでR⁴は水素、低級アルキル、メトキシも
しくはヒドロキシである、 で表わされる化合物又はその製薬学的に許容しう
る酸付加塩に関する。 上述の定義に使用する如き“ハロ”とは、一般
にフルオル、クロル、ブロム、及びヨードであ
り；“低級アルキル”とは炭素数１〜６の直鎖の
及び分岐鎖の飽和炭化水炭基、例えばメチル、エ
チル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
を含み；及びAlkの定義において用いる如き“低
級アルキレン”とは炭素数１〜４の直鎖及び分岐
鎖飽和アルキレンを含む。 式（）に含まれる好適な化合物は、Ｒが水素
のものである。特に好適な化合物は、Ｒが水素で
あり、ＸがＣ＝Ｏであり及びAlkが１，２−エタ
ンジイル基である化合物である。化合物３−〔２
−〔４−フルオルベンゾイル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−２−メチル−4H−ピリド〔１，２
−α〕ピリミジン−４−オンは最も好適である。 式（）の化合物は、塩基性であり、従つて適
当な酸、例えば無機酸例えば塩酸、臭化水素酸な
どのようなハロゲン化水素酸、及び硫酸、硝酸、
燐酸など；或いは有機酸例えば酢酸、プロパン
酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン
酸、２−オキソプロパン酸、プロパンジオン酸、
ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、
（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタ
ンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオン
酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリ
カルボン酸、安息香酸、３−フエニル−２−プロ
パン酸、α−ヒドロキシメチルベンゼンスルホン
酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロ
キシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息
香酸などでの処理によつて治療学的に活性な無毒
性の酸付加塩形に転化できる。逆に塩の形はアル
カリでの処理によつて遊離の塩基形へ転化しう
る。 式（）の化合物は、一般的に式（）の適当
な反応性エステルを式（）の適当に置換された
ピペリジンと反応させることによつて製造でき
る。反応性エステル（）において、R¹，R²，
R³及びAlkは前述と同義でであり、及びＷは反応
性エステル基例えばハロ、特にクロル、ブロム又
はヨード、或いはスルホニロキシ基例えばメチル
スルホニロキシ、４−メチルフエニルスルホニロ
キシ基を表わす。ピペリジン（）において、
Ｒ，Ｘ及びArは前述の通りである。 上記反応は、標準的なＮ−アルキル化法に従つ
て行なうことができる。該反応は好ましくは適当
な反応に不活性である有機溶媒、例えば低級アル
カノール例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノールなど；芳香族炭化水素例えば
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンな
ど；エーテル例えば１，４−ジオキサン、１，
1′−オキシビスプロパンなど；ケトン例えば４−
メチル−２−ペンタノン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド；ニトロベンゼン、などの存在下に行な
われる。反応中に遊離する酸を捕捉するために
は、適当な塩基例えばアルカリ又はアルカリ土類
金属の炭酸塩又は炭酸水素塩が利用できる。少量
の適当なヨウ化金属、例えばヨウ化ナトリウム又
はカリウムを反応促進剤として添加することがで
きる。反応速度を高めるにはいくらか昇温が適当
であり、好ましくは反応混合物の還流温度で反応
を行なう。 式（）の化合物は、例えば三共研究所年報
29，75〜98（1977）に記述されているような4H−
ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−４−オンを製
造するための公知の環化法に従つても製造でき
る。 例えば、式（）の化合物は、例えばJ.
Heterocylie Chem.16，137−144（1979）に記述
されている如き4H−ピリド〔１，２−α〕ピリ
ミジン−４−オンの公知の製造法に従い、適当に
置換された２−アミノピリジン（）を式（）
の適当な環化剤と環化させることによつて製造で
きる。試剤（）及び（）におけるR¹，R²，
R³，Alk，Ｘ，ＲおよびArは前述の通りであり、
及びＬは適当な遊離する基例えば低級アルキロキ
シ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ−
（低級アルキル）アミノなどを表わす。 上記環化反応は、所望により適当な反応に不活
性である溶媒、例えば脂肪族、脂環族又は芳香族
炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン；ピリジン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
などの存在下に反応物を一緒に撹拌することによ
つて行なうことができる。反応速度を高めるには
昇温が適当である。時には、反応を反応混合物の
還流温度で行なうことが好適である。 式（）の化合物は、Ｐが公知の方法によつて
所望のAr−Ｘ基に転化される該Ar−Ｘ基の前駆
体基を表わす式（）の化合物から誘導すること
もできる。 例えばAr−Ｘ−が適当に置換された２−アミ
ノベンゾイル基である式（）の化合物、詳しく
は式（−ａ）で表わされる化合物は、対応する
３−インドリル誘導体（）の二重結合の酸化開
裂及び続いて生成したホルムアミド（）の加水
分解によつて製造できる。該酸化的開裂は、例え
ば適当な溶媒例えば１，４−ジオキサン中などに
おいて、触媒量の四酸化オスミウムの存在下に
（）を適当な酸化剤例えば過ヨウ素ナトリウム
と反応させることによつて行なうことができる。
同様に、酸化反応は（）の酢酸溶液中にオゾン
化酸素をバブリングし、続いて中間に生成したオ
ゾニドを水で分解することによつても行ないう
る。次いでこのように製造された（ホルミルアミ
ノ）フエニルカルボニル中間体（）は酸性媒体
中での加水分解によつて（−ａ）に転化され
る。次の反応式において、R¹，R²，R³，Alk及
びＲは前述の通りである、R⁴及びR⁵は各々独立
に水素、ハロ、低級アルキル、低級アルキロキ
シ、トリフルオルメチル、ニトロ、アミノ及びヒ
ドロキシからなる群から選択される。 但し、上記式（），（）及び（−ａ）中、
基Ｒはピペリジニル基の４位に存在する。以下の
全ての式においても同じ。 式（）の化合物並びにその製薬学的に許容し
うる酸付加塩は、有用な中間体として及び有力な
セロトニン拮抗剤として本発明の更なる特徴を構
成する。 ＸがCHOH基（−ｂ）である式（）の化
合物は、一般に対応するアロイル化合物（−
ｃ）のカルボニル基を適当な還元剤例えば水素化
ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することによつて製造することができ
る。 例えば水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として
用いる場合、反応はアルカリ性水性媒体中におい
て、所望により水と混和しうる有機溶媒、例えば
脂環族エーテル例えばテトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサンなど；或いは低級アルカノール例
えばメタノール、プロパノールなどとの混合物に
おいて有利に行なわれる。 Ｘが基CH−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−CH³を表わす式
（）の化合物（−ｄ）は、対応するアルコー
ル（−ｂ）を公知の方法に従つて適当なアシル
化剤でアシル化することによつて誘導できる。こ
の目的に使用しうる適当なアシル化剤は低級アル
カン酸及びアシルハライド及びそれに由来する無
水物を含む。 Ｘがメチレン基である式（）の化合物は、対
応するカルボニル誘導体のカルボニル基を、亜鉛
アマルガム及び塩酸を用いるクレメンゼンの還元
により、或いは高沸点の極性溶媒例えば１，２−
エタンジオール中ヒドラジン及びアルカリを用い
るウオルフ−キシユナーの還元によりメチレン基
へ環元することによつて製造することができる。 Ｘが【式】式（の化合物は、対応する カルボニル化合物を、一般的に公知の方法でケタ
ール化反応に供することによつて製造できる。例
えばSynthesis，1974，(1)23〜26に記述されたも
のと同様の方法で製造しうる。 Ｘが式＞Ｃ＝NOHの基を表わす式（）の化
合物は、対応するカルボニル化合物を、オキシム
を製造するための公知の方法に従つてヒドロキシ
ルアミノ塩酸塩と反応させることによつて容易に
製造することができる。 Ｒがピペリジン環の４−位におけるヒドロキシ
メチル基を表わす式（）の化合物、（−ｆ）
は、Ｒが水素である式（）の化合物（−ｇ）
をホルムアルデヒド又はその重合体、パラホルム
アルデヒドと反応させることによつて製造でき
る。 ヒドロキシメチル化反応は、好ましくは出発化
合物（−ｇ）を、適当な極性溶媒例えばピリジ
ン、メタノールなどの溶媒中で撹拌し及び所望に
よつて加熱することにより行なわれる。適当な塩
基は例えばメタナミニウムヒドロキシド、例えば
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンメタナミニウム
ヒドロキシドなどである。 上記製造法で使用される中間体及び出発物質の
あるものは公知の化合物であり、他のものは類似
の化合物を製造するための公知の方法に従つて製
造でき、それらのいくつかは新規化合物である。
従つてその製造法は以下に記述されるであろう。 式（）の中間体は、対応するアルコール
（）を塩化チオニル、塩化スルフリル、五臭化
燐、塩化ホスホリル、メタンスルホニルクロライ
ド、４―メチルベンゼンスルホニルクロライドな
どと反応させてアルコール（）のヒドロキシル
官能基を反応性の遊離する基に転化することによ
つて製造できる。 ここに出発物質として使用されるアルコール
は、適当に置換された２−アミノピリジン（）
を式 〔式中、R³，Alk及びＬは前述の通りであり、 及びR⁶は水素であり、或いはR⁶及びＬは一緒
になつて直接的な結合を形成する〕の試剤と環化
することによつて製造しうる。この環化反応は、
（）及び（）から（）を製造することに関
して前述したものと同一の方法に従つて製造でき
る。 式（）の化合物（中間体）は、式（XI）の化
合物（中間体）から保護基ＺをＺに依存する公知
の方法によつて除去することにより製造しうる。
例えばＺがフエニルメチル基の場合、該除去は適
当な触媒例えばパラジウム−活性炭の存在下に接
触水素化分解反応によつて行なうことができ、或
いはＺが低級アルキロキシカルボニル基の場合、
除去は酸性媒体中での加水分解によつて行なうこ
とができる。 Ｚがフエニルメチルを表わす場合、予じめ該フ
エニルメチル基を公知の方法で低級アルキロキシ
カルボニル基に転化し、続いて該低級アルキロキ
シカルボニル基を前述の如く除去することが有利
である。 ここに出発物質として用いられるピペリジン
（XI）は、Ｘの性質に依存して公知の方法により
製造できる。例えばＸがCOである式（XI）の中
間体は、次の反応式で示されるように、適当に置
換された４−ピペリジノン（XII）及び適当なアリ
ールアセトニトリルから出発して製造しうる。 （XII）の（）との反応は、適当な反応に不
活性である溶媒中、適当な塩基例えばナトリウム
メタノレートの存在下に、反応物を一緒に撹拌し
及び所望により加熱することによつて行なうこと
ができる。ニトリル（）を与える式（）
の接触水素化は、適当な反応に不活性である溶媒
例えばメタノール中、適当な触媒例えばパラジウ
ム−活性炭の存在下に及び所望により触媒毒例え
ばチオフエンなどの存在下に行ないうる。（）
の酸化は、例えばJ.Org.Chem.40，267（1975）に
記述されている如き公知の方法で行なわれる。 Ｒがヒドロキシ以外であり、該R′で表わされ
る式（XI−ａの中間体、（XI−ａ−１）は公知の
グリニヤール反応法に従い、適当に置換された４
−ピペリジニルマグネシウムハライド（）を
適当なニトリル（）と反応させることによつ
ても製造できる。 ＸがCO以外である式（）の中間体（−ｂ）
は、（−ｃ）から（−ｂ）、（−ｄ）及び
（−ｅ）を製造するために前述したものと同一
の方法に従い、対応するアリールカルボニルピペ
リジン（−ａ）から誘導することができる。 Ｒがピペリジン環の４−位におけるヒドロキシ
メチル基を表わす式（）の中間体（−ｄ）
は、（−ｇ）から（−ｆ）を製造するために
前述したものと同一の方法に従い、Ｒが水素であ
る対応するピペリジン（−ｃ）から誘導するこ
とができる。 式（）の中間体は、一般に公知のアルキル化
法に従い、適当なケト−エステル又はケト−アミ
ド（）を適当に置換されたピペリジン（
）と反応させることによつて製造される。ピペ
リジン（）は適当に置換されたピペリジン
（）を適当な試剤（XI）でＮ−アルキル化
することによつて製造しうる。ここに、W′はＷ
よりも良好な遊離能力を有する限りにおいてＷと
同義である。 式（）の中間体は、（）及び（）から
（）を製造するために前述したものと同一の方
法に従い、適当な反応性エステル（）を適当に
置換されたピペリジン（）と反応させるこ
とによつて製造できる。 式（）の中間体は、標準的なＮ−アルキル化
法に従い、ピペリジン（）を式（）の適
当な反応性エステルでＮ−アルキル化することに
よつて製造しうる。 ここに、出発物質として使用されるピペリジン
（）は、ベルギー国特許第858101号に記述
されており、ベンゾイルハライドを適当に置換さ
れたピリジン（）及び適当に置換された
1H−インドール（）と縮合させ、続いて
得られたジヒドロピリジン（）を、例えば
適当な触媒例えばパラジウム−活性炭などの存在
下に水素化することによつて還元し、及びベンゾ
イル誘導体（）をアルカリ媒体中で加水分
解することによつて製造することができる。 式（）の化合物、式（）の中間体及びその
製薬学的に許容しうる酸付加塩は、有用な薬理活
性を有する。それらは非常に有能なセロトニン拮
抗剤であり、そのままでセロトニンの遊離が非常
に重要である種々の病気の処置に使用できる。本
化合物のセロトニン拮抗剤としての能力、化合物
（）及び中間体（）のセロトニンの効果に及
ぼす拮抗活性を検査する次の試験で得られる結果
によつて明白となる。 試験１：セロトニンの、ラツトの尾の動脈に及
ぼす効果に対する拮抗活性 試験には、絶食させた雄のラツト（210〜235
ｇ）からの尾の動脈を使用した。各動脈から長さ
５〜６cm及び巾２mmの２本のら線形をした細片を
得、酸素化されたクレブス−ヘンセライド溶液
（Krebs−Henseleit solution）を含む100mlの器
官浴中に垂直に取りつけた。各回10分間の間隔で
２分間、１回投与量（40nｇ／ml）のセロトニン
を器官浴に添加することによつて、動脈のストリ
ツプの最大下の収縮を作り出した。薬剤の添加前
及び添加から５分後に、収縮の較差を測定した。
洗い出した後、収が回復し及び規格化されるかど
うかを見るために括抗剤を３回再び添加した。第
１及び２表の第１欄は、上記試験における多くの
式（）の化合物及び中間体（）に対する
ED₅₀値をｎｇ／ml単位で示す。これと関連にお
いて、ED₅₀値は、収縮の較差をその正常値の50
％までに減ずる関連薬剤の最小濃度である。 試験２：胃病変の試験における効果 ａ 化合物48/80によつて誘発される病変 化合物48/80（４−メトキシ−Ｎ−メチルベン
ゼンエタナミン及びホルムアルデヒドの縮合によ
つて得られるオリゴマーの混合物）は、生体内貯
蔵部位からの血管活性のアミン、例えばヒスタミ
ン及びセロトニンの有能な遊離剤である。化合物
４８／８０を注射されたラツトは、異なる血管床中の
血流の一致した変化を示し；耳及び手足のチアノ
ーゼは化合物の注射から５分以内に顕著となり；
ラツトは30分以内にシヨツクで死亡した。このシ
ヨツク及び続く死は、古典的なH1拮抗剤で予備
処置したラツトの場合に回避できた。しかしなが
ら、化合物48/80で処置し且つH1拮抗剤でシヨツ
クから保護したラツトが強力な胃腺活性のすべて
の微候を示すように、胃液分泌への刺激的効果は
抑制されず：肉眼的な剖検は、壊変した腺の区域
に対応するすべての粘膜に亘り、異常な内容物及
び粗い明赤色斑点を有する膨満した胃を示した。
多くの公知のセロトニン拮抗剤、例えばメチセル
ガイド、シプロヘプタジン、シナンセリン、ミア
ンセリン、ビパムペロン、スピペロン、ピゾチフ
エン及びメテルゴリンは、耳及び手足のチアノー
ゼ並びに胃の腺域における病変及び異常の胃の膨
満を完全に防止した。 ｂ 方法： 重さ220〜250ｇのウイスター種の雄のラツトを
夜通し絶食させた。但し水は任意に摂取できた。
試験化合物を、水性媒体中溶液として又は懸濁液
として経口投与した。対照のラツト及び“ブラン
ク”のラツトに試験化合物を投与した。１時間
後、化合物48/80の投与によつて遊離されるヒス
タミンとセロトニンのうち、ヒスタミンの影響を
選択的に完全に抑制する化合物として、５−〔４
−（ジフエニルメチル）−１−ピペラジニル−メチ
ル〕−１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２
−メタノールを、すべてのラツトに2.5mg／Kgの
量で皮下投与した。試験化合物の経口投与から２
時間後に、“ブランク”のラツトを除いてすべて
のラツトに化合物48/80（0.25mg／mlの濃度で水
に新しく溶解）を静脈内注射した。化合物48/80
の静脈内注射から４時間後に、ラツトを断頭し、
胃を除いた。続いて胃を膨満及び内容物（血液、
胃液、食物）に対して観察し、完全に洗浄した。
肉眼的検査による病変を０から＋＋＋までで表示
した。０は肉眼的に病変が完全に存在しないこと
に相当し、最高の表示は粗い赤色がかつた斑点が
腺域の半分以上を覆つていることに相当した。第
１及び２表の第２欄は、式（）の化合物及び中
間体（）の多くに関し、胃の膨満並びに胃の腺
域における病変が試験ラツトの50％において完全
に存在しないときの投与量（mg／体重Kg）（ED₅₀
値）を示す。 第１及び２表に示す化合物は本発明を限定する
目的で示したものでなく、式（）の範囲に含ま
れるすべての化合物及び式（）の範囲に含まれ
るすべての中間体の有用な薬理活性を単に例示し
ているにすぎない。 【表】 【表】 【表】 【表】 式（）の化合物及び式（）の中間体は過度
なセロトニンの遊離によつて引き起こされる病変
を完全に防止し、気管支組織の及び血管、動脈並
び静脈のセロトニンで誘発される収縮を阻止し、
従つて本発明の化合物は胃腸の潰瘍、気管支喘
息、痔、バリセス（varises）など、充血によつ
て引き起こされる病気の処置に使用することがで
きる。 本化合物は、その有用な抗充血性に関し、投与
の目的にかなつた種々の製薬学的形体に処方する
ことができる。本発明の製薬学的組成物を製造す
るためには、塩基形又は酸付加塩形の本化合物の
抗充血性有効量を活性成分として製薬学的に許容
しうる担体と併せ、良く混合する。ここに担体は
投与に望ましい調製剤の形に依存して広い種類の
形体をとることができる。これらの製薬学的組成
物は、好ましくは経口的、直腸的又は非経口的注
射での投与に適当な単位投薬形に望ましい。例え
ば経口的投薬形での組成物を製造する場合、普通
の製薬学的媒体例えば水、グリコール、オイル、
アルコールなどが経口液体調整剤例えば懸濁剤、
シロツプ剤、エリキサー剤及び液剤の場合に使用
され；或いは固体担体例えば殿粉、糖、カオリ
ン、滑剤、結合剤、崩壊剤などが粉剤、丸剤、カ
プセル剤及び錠剤の場合に使用できる。錠剤及び
カプセル剤は、その投与が容易なために最も有利
な経口的投与単位形を表わす。この場合、固体の
製薬学的担体が明らかに使用される、非経口的組
成物に対する担体は普通少くとも大部分において
無菌の水を含んでなるが、例えば溶解を助けるた
めに他の成分を包含させることができる。注射用
の液剤は、例えば担体が食塩溶液、グルコース溶
液、又は食塩及びグルコース溶液の混合物を含ん
でなるように調製しうる。注射用懸濁剤は、適当
な液体担体、懸濁剤などを用いて調製される。
（）及び（）の酸付加塩は、対応する塩基形
よりも水溶性が高いために、明らかに水性組成物
の調製により適当である。 投与の簡便化及び投与の均一化のために、上述
の製薬学的組成物を投薬単位形で処方することは
特に有利である。本明細書及び特許請求の範囲に
おいて使用する如き投薬単位形は、投薬単位とし
て適当な物理的に分離された単位に関し、各単位
は所望の治療効果を与えるために必要とされる製
薬学的担体と関連して計算された予じめ決めた量
の活性成分を含有する。そのような投薬単位形の
例は、錠剤（スコアード（scored）又はコーテイ
ングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、紛
剤色、ウエハス剤、注射用液剤又は懸濁剤及びこ
れらの複合剤などである。 投与される活性成分の量は特別な環境例えば病
気の性質及び進行度に依存してかなり広範囲に亘
つて変えることができるが、一回で又は繰返し投
与する場合、活性成分約0.005〜約１mg／体重Kg、
特に約0.01〜約0.5mg／体重Kgの投薬量が一般に
満足できる。 上記第１表および第２表に記載の化合物は、い
ずれも、マウスに40mg／Kgの投与量で投与して
も、マウスを死亡させなかつた。すなわち、
LD₅₀値は40mg／Kgよりも遥かに大きい値である
と推察できる。 次の処方物は、本発明に従い動物及び人間に全
身的投与するのに適した投薬単位形の抗痙攣発現
剤の製薬学的組成物の代表例である。これらの例
は本発明の範囲を例示するものであつて、これを
制限するものでない。 経口用点滴剤 次の処方物は、活性成分（A.I.）としての３−
〔２−〔４−（４−フルオルベンゾイル）−１−ピペ
リジニル〕−エチル〕−２−メチル−4H−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンを10mg／ml
で含有する経口用点滴剤50を与えた。 A.I. 500ｇ ２−ヒドロキシプロパン酸 0.5 サツカリンナトリウム 1750ｇ ココア味 2.5 精製水 2.5 ポリエチレングリコール全量が50になるまで A.I.を２−ヒドロキシプロパン酸及びポリエチ
レングリコール1.5に60〜80℃で溶解した。30
〜40℃まで冷却した後、ポリエチレングリコール
35を添加し、混合物を良く撹拌した。次いで精
製水2.5中サツカリンナトリウムの溶液を添加
し、撹拌しながらココア味及びポリエチレングリ
コールを所定の量まで添加した。得られた溶液を
適当な容器に入れた。 経口液剤 次の処方物は、活性成分（A.I.）としての３−
〔２−〔４−（４−フルオルベンゾイル）−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−２−メチル−4H−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンを20mg／茶
さじ（５ml）で含有する経口液剤20を与えた。 A.I. 20ｇ ２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸 10ｇ サツカリンナトリウム 40ｇ １，２，３−プロパントリオール 12 ソルビトール70％溶液 ３ ４−ヒドロキシ安息香酸メチル ９ｇ ４−ヒドロキシ安息香酸プロピル １ｇ 木イチゴのエツセンス ２ml グーズベリーのエツセンス ２ml 精製水全量が20になるまで ４−ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピルを
沸とう精製水４に溶解した。この溶液３に先
ず２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸及び次い
でA.I.を溶解した。この後者の溶液を前者の溶液
の残りの部分と併せ、これに１，２，３−プロパ
ントリオール及びソルビトール溶液を添加した。
サツカリンナトリウムを水0.5に溶解し、木イ
チゴ及びグーズベリーのエツセンスを添加した。
後者の溶液を前者と併せ、水を所定量まで添加
し、得られた溶液を適当な容器に入れた。 カプセル剤： 次の処方物は、各々が活性成分（A.I.）として
の３−〔２−〔４−（４−フルオルベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕エチル〕−２，４−メチル−4H
−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン20
mgを含有するカプセル剤1000コを与えた。 A.I. 20ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ６ｇ 殿粉 56ｇ ラクトース 56ｇ コロイドド性二酸化珪素 0.8ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.2ｇ 成分を激しく一緒に撹拌することによつて組成
物を調製した。得られた混合物を適当な硬質ゼラ
チンカプセル中に入れた。 フイルムをコーテイングした錠剤： 次の処方物から、各々が３−〔２−〔４−（４−
フルオルベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−２−メチル−4H−ピリド〔１，２−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン10mg活性成分として含有する
圧縮成形成錠剤10000コを製造した。 錠剤の芯： A.I. 100ｇ ラクトース 570ｇ 殿粉 200ｇ ポリビニルピロリドン（KollidonK90） 10ｇ 微結晶セルロース（Avicel） 100ｇ ドデシル硫酸ナトリウム ５ｇ 水素化植物油（Sterotex） 15ｇ コーテイング： メチルセルロース（Methocel 60HG） 10ｇ エチルセルロース（Ethocel22cps） ５ｇ １，２，３−プロパントリオール 2.5ml ポリエチレングリコール6000 10ｇ 濃厚染料懸濁液（OpasprayK−１−2109） 30ml ポリビニルピロリドン（Povidone） ５ｇ オクタデカン酸マグネシウム 2.5ｇ 錠剤の芯の製造： A.I.，ラクトース及び殿粉の混合物を良く混合
し、次いでドデシル硫酸ナトリウム及びポリビニ
ルピロリドンの水約200ml中溶液で付湿した。湿
つた混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるい
にかけた。次いで微結晶セルロース及び水素化植
物油を添加した。この全体を良く混合し、錠剤に
圧縮成形した。 コーテイング： 変性エタノール75ml中メチルセルロースの溶液
に、ジクロルメタン150ml中エチルセルロースの
溶液を添加した。次いでジクロルメタン75ml及び
１，２，３−プロパントリオールを添加した。ポ
リエチレングリコールを溶融し、ジクロルメタン
75mlに溶解した。この後者の溶液を前者に添加
し、次いでオクデカン酸マグネシウム、ポリビニ
ルピロリドン及び濃厚染料懸濁液を添加し、全体
を均一にした。 このように製造した混合物で、錠剤の芯にコー
テイング装置を用いてコーテイングした。 注射用液剤： 次の処方物は、活性成分としての３−〔２−〔４
−（４−フルオルベンゾイル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−２−メチル−4H−ピリド〔１，２
−ｄ〕ピリミジン−４−オン４ml／mlを含んでな
る非経口的液剤１を与える。 A.I. ４ｇ 乳酸 ４ｇ プロピレングリコール 0.05ｇ ４−ヒドロキシ安息香酸メチル 1.8ｇ ４−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.2ｇ 精製水全量で１まで ４−ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピルを
注射用の沸とう水約0.5に溶解した。約50℃ま
で冷却した後、乳酸、プロピレングリコール及び
A.I.を撹拌しながら添加した。この溶液を室温ま
で冷却し、注射用の水を所定の量まで補充した。
この溶液を過（U.S.P.Xp811）によつて殺菌
し、無菌の容器中に入れた。 坐薬： 次の処方物から、各々が３−〔２−〔４−（４−
フルオルベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−２−メチル−4H−ピリド〔１，２−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン20mgを活性成分として含有す
る坐薬100コを製造した： A.I. ３ｇ ２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸 ３ｇ ポリエチレングリコール400 25ml 表面活性剤（Span） 12mg トリグリセリド（Witepsol555）全量で300ｇま
で A.I.をポリエチレングリコール400中２，３−
ジヒドロキシブタンジオン酸の溶液に溶解した。
表面活性剤及びトリグリセリドを一緒に溶融し
た。後者の混合物を前者の溶液と良く混合した。
このようにして得た混合物を37〜38℃の温度で型
内に注入し、坐薬を成形した。 本化合物の抗充血活性に関し、本発明は、式
（）の化合物又は式（）の中間体或いはその
製薬学的に許容しうる酸付加塩の有効な抗充血量
を、製薬学的な担体と混合して全身的に投与する
ことによる温血動物の充血性の病気を処置する方
法を提供する。 次の実施例は例示であつて、本発明の範囲を限
定するものではない。断らない限り、すべての部
は重量により及びすべての温度はセツ氏によるも
のとする。 Ａ 中間体の製造 実施例 ナトリウムメトキシド80部及びメタノール160
部の撹拌混合物に、２−チオフエンアセトニトリ
ル50部を及び次いで１−（フエニルメチル）−４−
ピペリジノン66部を滴々に連続的に添加した。完
了時に、全体を還流するまで加熱し、還流温度で
の撹拌を１時間継続した。この反応混合物を冷却
し、蒸発させた。残渣を分子蒸留装置で蒸留し、
α−〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニリ
デン〕−２−チオフエンアセトニトリル約70部を
残渣として得た。 同様の方法で、４−メチル−α−〔１−（フエニ
ルメチル）−４−ピペリジニリデン〕ベンゼンア
セトニトリル、融点193.4℃を得た。 実施例 メタノール800部中α−〔１−（フエニルメチル）
−４−ピペリジニリデン〕−２−チオフエンアセ
トニトリル70部の混合物を、10％パラジウム−活
性炭触媒10部で常圧及び常温下に水素化した。計
算量の水素が捕捉された後、触媒を別し、液
を蒸発させ、１−（フエニルメチル）−α−（２―
チエニル）−４−ピペリジンアセトニトリル70部
を残渣として得た。 同様の方法で、dl−α−（４―メチルフエニル）
−４−ピペリジンアセトニトリルを残渣として得
た。 実施例 ４−メチル−２−ペンタノン1840部中dl−α−
（４−メチルフエニル）−４−ピペリジンアセトニ
トリル74部、炭酸ナトリウム95.4部、ヨウ化カリ
ウムの結晶数コの混合物に、（クロルメチル）ベ
ンゼン39.21部を一部ずつ添加した。この添加の
完了後、全体を撹拌し、24時間還流させた。反応
混合物を冷却し、水400部を添加した。有機層を
分離し、炭酸カリウムで乾燥し、過し、蒸発さ
せた。油状残渣を１，1′−オキシビスエタンに溶
解し、この溶解に気体塩化水素を導入した。沈殿
した塩酸塩を別及び乾燥し、融点212〜213℃の
dl−α−（４−メチルフエニル）−１−（フエニル
メチル）−４−ピペリジンアセトニトリルモノ塩
酸塩68部を得た。 実施例 ジメチルスルホキシド100部中１−（フエニルメ
チル）−α−（２−チエニル）−４−ピペリジンア
セトニトリル29.6部の撹拌混合物に、60％水素化
ナトリウム分散液４部を一部ずつ添加した。完結
時に撹拌を夜通し続けた。この反応混合物を水上
に注いだ。沈殿した生成物を別し、トリクロル
メタンで抽出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸
発させた。この残渣を２，2′−オキシビスプロパ
ンから結晶化させ、融点100.5℃の〔１−（フエニ
ルメチル）−４−ピペリジニル〕（２−チエニル）
−メタノン10部（35％）を得た。 同様の方法において、融点83.9℃の（４−メチ
ルフエニル）〔１−フエニルメチル）−４−ピペリ
ジニル〕メタノンも製造した。 実施例 マグネシウム５部に、１，２−ジブロムエタン
218部及びヨウ素少量を添加して反応を開始させ
た。次いで混合物を70℃に加熱しながら、テトラ
ヒドロフラン180部中４−クロル−１−メチルピ
ペリジン28部の溶液を滴々に添加した。冷却後、
テトラヒドロフラン90部中３−メチルベンゾニト
リル14部の溶液を滴々に添加した。完了時に、撹
拌を還流温度で１時間継続した。混合物を冷却
し、塩化アンモニウムの水溶液上に注いだ。生成
物を２，2′−オキシビスプロパンで抽出した。抽
出物を水洗し、乾燥し、過し、蒸発させ、（３
−メチルフエニル）（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）メタノン35部を油状残渣として得た。 実施例 混合物を還流させながら、マグネシウム７部
に、１，1′−オキシビスエタン140部中１−ブロ
ム−２−メチルベンゼン50部の溶液を滴々に添加
した。全体を還流下に15分間撹拌した。グリニヤ
錯体を10℃まで冷却し、１−1′−オキシビスエタ
ン70部中１−（フエニルメチル）−４−ピペリジン
カルボニトリル30部の溶液を滴々に添加した。完
結時に、撹拌を室温で４時間継続した。この反応
混合物を水400部中塩化アンモニウム40部の溶液
で分解した。有機相を分離し、乾燥し、過し、
蒸発させることにより、（２−メチルフエニル）
〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メ
タノン31部を油状残渣として得た。 同様の方法において（４−フルオルフエニル）
〔４−メチル−１−（フエニルメチル）−４−ピペ
リジニル〕メタノンを油状残渣として得た。 実施例 テトラヒドロフラン68部中４−クロル−１−メ
チルピペリジン13.5部及びマグネシウム2.4部か
ら予じめ製造した撹拌且つ冷却（10〜15℃）下の
グリニヤ錯体に、テトラヒドロフラン22部中４−
ブロムベンゾニトリル10部の溶液を滴々に添加し
た。完結時に撹拌を還流温度で１時間継続した。
この反応混合物を水250部中塩化アンモニウム50
部の混合物上に注ぐことによつて分解した。生成
物をメチルベンゼンで抽出した。抽出物を乾燥
し、過し、蒸発させた。この残渣を、トリクロ
ルメタン及びメタノール（95：５容量比）の混合
物を展開剤として用いるシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフイーにより精製した。純粋な画分を
集め、展開剤を蒸発させ、（４−ブロムフエニル）
−（１−メチル−４−ピペリジニル）メタノン10
部を残渣として得た。 実施例 エチルカーボノクロリデート12部、（２−メチ
ルフエニル）〔１−（フエニルメチル）−４−ピペ
リジニル〕メタノン31部及びジメチルベンゼン
270部の混合物を撹拌し、４時間還流させた。こ
の反応混合物を蒸発させ、残渣をトリクロルメタ
ンに溶解した。この溶液を稀塩酸溶液で洗浄し
た。有機相を分離し、乾燥し、過し及び蒸発さ
せ、４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチル20部を油状残渣として得た。 実施例 実施例の方法に従い及び同等量の適当な出発
物質を用いることにより、４−（２−チエニルカ
ルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸エチルを
残渣として；４−（４−メチルベンゾイル）−１ピ
ペリジンカルボン酸エチルを残渣として；及び４
−（４―フルオルベンゾイル）−４−メチル−１−
ピペリジンカルボン酸エチルを残渣として、製造
した。 実施例 （３−メチルフエニル）（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）メタノン35部、炭酸ナトリウム１部
及びジメチルベンゼン225部の撹拌混合物に、エ
チルカルボノクロリデート22部を20℃で滴滴に添
加した。完結時に、撹拌を還流温度で６時間継続
した。この反応混合物を蒸発させて、４−（３−
メチルベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸
エチル12部を油状残渣として得た。 同様の方法において、４−（４−ブロムベンゾ
イル）−１−ピペリジンカルボン酸エチルを残渣
として製造した。 実施例 XI ４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペリジン
カルボン酸エチル103部及び48％臭化水素酸900部
の水中混合物を３時間撹拌し、還流させた。反応
混合物を撹拌し氷浴中で冷却させた。沈殿した生
成物を別し、水洗し、２−プロパノン中で撹拌
して、融点300℃の（４−メチルフエニル）（４−
ピペリジニル）メタノン臭化水素酸塩91部（86
％）を得た。 実施例 XII 実施例XIと同一の加水分解法に従つて （３−メチルフエニル）（４−ピペリジニル）
メタノン臭化水素酸塩； （４−ブロムフエニル）（４−ピペリジニル）
メタノン臭化水素酸塩； （２−メチルフエニル）（４−ピペリジニル）
メタノン臭化水素酸塩； （４−ピペリジニル）（２−チエニル）メタノ
ン臭化水素酸塩；及び （４−フルオルフエニル）（４−メチル−４−
ピペリジニル）メタノン臭化水素酸塩、 を製造した。 実施例 ３−（２−クロルエチル）−２，８−ジメチル−
4H−ピリド〔１，２−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ン3.8部、３−（４−ピペリジニル）−1H−インド
ール３部、炭酸ナトリウム10部、ヨウ化カリウム
0.1部及び４−メチル−２−ペンタノン240部の混
合物を撹拌し、20時間還流させた。この反応混合
物をHyfloを通して熱時過し、液を蒸発させ
た。この残渣を、トリクロルメタン及びメタノー
ル（90：10容量比）の混合物を展開剤として用い
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフイーで精
製した。純粋な画分を集め、展開剤を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノール、２，2′−オキシビ
スプロパン及び４−メチル−２−ペンタノンの混
合物から結晶化させ、融点235.9℃の３−〔２−
〔４−（1H−インドール−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−２，８−ジメチル−4H−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン4.7部を
得た。 実施例 実施例の方法に従い及び同等量の適当な出
発物質を用いることにより、 ３−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチル〕−２，７−ジメチル
−4H−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−
オン、融点203.7℃； ７−クロル−３−〔２−〔４−（1H−インドル−
３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メ
チル−4H−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−
４−オン、融点240.9℃； ３−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチル〕−２，６，８−トリ
メチル−4H−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン
−４−オン、融点223.4℃；及び ７−ブロム−３−〔２−〔４−（1H−インドル−
３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メ
チル−4H−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−
４−オン、融点224.8℃、 を製造した。 実施例 ３−（２−クロルエチル）−２，６−ジメチル−
4H−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オ
ン4.8部、３−（４−ピペリジニル）−1H−インド
ール４部、炭酸ナトリウム8.5部及び４−メチル
−２−ペンタノン120部の混合物を撹拌し及び水
分離器を用いて夜通し撹拌した。この反応混合物
を冷却し、水を添加し、沈殿した生成物を別し
た。これをトリクロルメタン及びメタノール
（90：10容量比）の混合物に溶解した。この溶液
をシリカゲルを通して過し、液を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノールから結晶化させて、
融点224.9℃の３−〔２−〔４−（1H−インドル−
３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２，６
−ジメチル−4H−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
ジン−４−オン2.5部を得た。 実施例 実施例の方法に従い及び同等量の適当な出
発物質を用いることにより、 ３−〔２−〔４−（1H−インドルー３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メチル−4H−
ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン、融
点209.2℃。 を製造した。 実施例 １−フルオル−３−メトキシベンゼン155部、
塩化アルミニウム75部及び１，２−ジクロルエタ
ン650部の混合物を撹拌し１−アセチル−４−ピ
ペリジンカルボニルクロリド113部を滴滴に添加
した。完結時に、撹拌を40〜50℃で１時間継続し
た。この反応混合物を砕氷及び塩酸の混合物上に
注いだ。生成物をメチルベンゼンで抽出した。抽
出物を乾燥し、過し、蒸発させた。この残渣
を、トリクロルメタン、ヘキサン及びメタノール
（47.5：47.5：５容量比）を展開剤とするシリカ
ゲルでの高速液体クロマトグラフイーによつて精
製した。第一の画分（Ａ−異性体）を集め、展開
剤を蒸発させ、１−アセチル−４−（２−フルオ
ル−４−メトキシベンゾイル）−ピペリジンを得
た。第二の画分（Ｂ−異性体）を集め、展開剤を
蒸発させ、１−アセチル−４−（４−フルオル−
２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン40部（25
％）を得た。 １−アセチル−４−（４−フルオル−２−ヒド
ロキシベンゾイル）ピペリジン40部及び6N塩酸
溶液150部の混合物を撹拌し、３時間還流させた。
反応混合物を冷却した。沈殿した生成物を別
し、２−プロパノンで洗浄し及び乾燥し、融点
300℃の（４―フルオル―２―ヒドロキシフエニ
ル）（４−ピペリジニル）メタン塩酸塩29部（87
％）を得た。 実施例 メチルベンゼン180部中60％水素化ナトリウム
分散液４部の撹拌混合物に、３−オキソブタン酸
エチル12部を室温で滴々に添加した。次いでＮ，
Ｎ，Ｎ−トリデシルメタナンモニウム１部を添加
し、全体を40℃まで暖めた。この温度でメチルベ
ンゼン45部中〔１−（３−クロルプロピル）−４−
ピペリジニル〕（４−フルオルフエニル）メタノ
ン25部の溶液を徐々に添加した。全体を還流温度
まで加熱し、撹拌を還流温度で夜通し継続した。
この反応混合物を室温まで冷却し、Hyfloを通し
て過した。液を蒸発させ、α−アセチル−４
−（４−フルオルベンゾイル）−１−ピペリジンペ
ンタン酸エチル24部を残渣として得た。 Ｂ 最終化合物の製造 実施例 ３−（２−クロルエチル）−２−メチル）−２−
メチル−4H−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン
−４−オン５部、（４−フルオルフエニル）（４−
ピペリジニル）メタノン塩酸塩4.9部、炭酸ナト
リウム５部及び４−メチル−２−ペンタノン160
部の混合物を撹拌し、24時間還流させた。この反
応混合物を冷却し、水洗し、層を分離した。有機
相を乾燥し、過し及び蒸発させた。残渣を、ト
リクロルメタン及びメタノール（92：８容量比）
の混合物を展開剤として用いるシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイーで精製した。純粋な画分を
集め、展開剤を蒸発させた。この残渣をエタノー
ル及び１，1′−オキシビスエタンの混合物から結
晶化させ、融点139℃の３−〔２−〔４−（４−フル
オルベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
２−メチル−4H−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
ジン−４−オン３部を得た。 実施例 実施例の方法に従い及び同等量の適当な出
発物質を用いることにより次のものも製造した： 【表】 実施例 ３−（２−クロルエチル）−２−メチル−4H−
ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン5.6
部、フエニル（４−ピペリジニル）メタノン臭化
水素酸塩６部、炭酸ナトリウム８部、ヨウ化カリ
ウム0.1部及び４−メチル−２−ペンタノン240部
の混合物を撹拌し、水分離器を用いて24時間還流
させた。この反応混合物をHyfloを通して熱時
過し、液を蒸発させた。この残渣を、トリクロ
ルメタン及びメタノール（90：10容量比）の混合
物を展開剤として用いるシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフイーで精製した。純粋な画分を集
め、展開剤を蒸発させた。残渣をエタノール及び
１，1′−オキシビスエタンの混合物から結晶化さ
せ、融点122.2℃の３−〔２−（４−ベンゾイル−
１−ピペリジニル）エチル〕−２−メチル−4H−
ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン６部
を得た。 実施例 実施例の方法に従い及び同等量の適当な
出発物質を用いることにより、次のものを製造し
た： 上記と同様にして下記の化合物を得た。 （Ｚ）−３−［２−［４−（４−フルオロフエニ
ル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペリジ
ニル］エチル］−２−メチル−4H−ピリド［１，
２―α］ピリミジン―４―オン 融点225.0℃； ３―［２―［４―［２−（４−フルオロフエニ
ル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１−ピ
ペリジニル］エチル］−２−メチル−4H−ピリド
［１，２−α］ピリミジン−４−オン融点131.2
℃； ３−［２−［４−［（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル］エチル］−
２−メチル−4H−ピリド［１，２−α］ピリミ
ジン−４−オン融点136.0℃； ３−［２−［４−［（４−フルオロフエニル）メチ
ル］−１−ピペリジニル］エチル］−２−メチル−
4H−ピリド［１，２−α］ピリミジン−４−オ
ン融点106.3℃ 【表】 上記と同様にして下記化合物を製造した。 ３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル］エチル］−4H−ピリド［１，２
−α］ピリミジン−４−オン融点160.7℃ 実施例 ３−〔２−〔４−（４−フルオルベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕エチル〕−２―メチル―4H−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン7.9部、
パラホルムアルデヒド３部、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメ
チルベンゼンメタナミニウムヒドロキシドの40％
メタノール溶液２部及びピリジン100部の混合物
を60〜70℃において週末に亘つて撹拌した。反応
混合物を蒸発させ、残渣を水中で撹拌した。この
生成物をトリクロルメタンで抽出した。抽出物を
乾燥し、過し及び蒸発させた。この残渣を、ト
リクロルメタン及びメタノール（95：５容量比）
を展開剤として用いるカラムクロマトグラフイー
で精製した。純粋な画分を集め、展開剤を蒸発さ
せた。この残渣を２−プロパノール中において塩
酸塩に転化した。この塩を別し、エタノールか
ら結晶化させ、融点215.5℃の３−〔２−〔４−（４
−フルオルベンゾイル）−４−（ヒドロキシメチ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メチル−
4H−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オ
ン二塩酸塩モノハイドレート1.7部（16.5％）を
得た。 実施例 ２−プロパノール64部中３−〔２−〔４−（４−
フルオルベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−２−メチル−4H−ピリド〔１，２−ａ〕ピ
リミジン−４−オン２部の溶液を暖め、塩化水素
で飽和した２−ブロパノールで酸性にした。生成
した塩酸塩を結晶化させた。これを別し及び乾
燥し、融点300℃の３−〔２−〔４−（４−フルオル
ベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−
メチル−4H−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン
−４−オン二塩酸塩２部（85.5％）を得た。 同様の方法において、 ３−〔２−〔４−（４−フルオルベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕エチル〕−２−メチル−4H−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン硫酸塩
（１：２）、融点254.7℃；及び ３−〔２−〔４−（４−フルオルベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕エチル〕−２−メチル−4H−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン燐酸塩
（１：２）、融点243.8℃、 を製造した。 実施例 ２−プロパノール32部中３−〔２−〔４−（４−
フルオルベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−２−メチル−4H−ピリド〔１，２−ａ〕ピ
リミジン−４−オンの撹拌溶液に、２−ブロパノ
ール16部中（Ｚ）−２−ブテンジオン酸0.59部の
溶液を添加した。この生成物を結晶化させた。こ
れを別し、乾燥して、融点180.2℃の３−〔２−
〔４−（４−フルオルベンゾイル）−１−ピペリジ
ニル〕エチル〕−２−メチル−4H−ピリド〔１，
２−ａ〕ピリミジン−４−オン（Ｚ）−２−ブタ
ンジオエート（１：１）2.1部（82％）を得た。 同様の方法において、 (十)−３−〔２−〔４−（４−フルオルベンゾイル）
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メチル−4H
−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
〔Ｒ−R^*，R^*）〕−２，３−ジヒドロキシブタン
ジオエート（１：１）、融点155.3℃、 を得た。 実施例 α−アセチル−４−（４−フルオルベンゾイル）
−１−ピペリジンペンタン酸エチル24部、２―ピ
リジンアミン30部及びポリ燐酸６部の混合物を撹
拌し、160℃まで加熱した。激しい反応が起こつ
た（温度は210℃まで上昇した）。この反応混合物
を2N水酸化ナトリウム溶液中に夜通し放置した。
生成物を撹拌しながらトリクロルメタンで抽出し
た。抽出物を水洗し、乾燥し、過し、蒸発させ
た。油状残渣を、アンモニアで飽和したトリクロ
ルメタン及びメタノール（95：５容量比）の混合
物を展開剤として用いるシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフイーで精製した。純粋な画分を集
め、展開剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノン
及び２−プロパノール中で塩酸塩に転化した。塩
を別し、アセトニトリルから結晶化させ、融点
217.8℃の３−〔３−〔４−（４−フルオルベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕−２−メチル
ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−（3H）−
オン二塩酸塩モノハイドレート4.2部を得た。 実施例 ３−［２−［４−〔（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル］−１−ピペリジニル］エチル］−２
−メチル−4H−ピリド［１，２−α］ピリミジ
ン−４−オン3.4部Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリ
ジナミン1.85部及びジクロロメタン26部の混合物
を撹拌し、それに無水酢酸1.25部を添加した。全
体を室温で一晩撹拌した。水を加え、溶液をアン
モニアで処理した。層の分離を行つた。有機層を
乾燥し、過し、そして蒸発せしめた。残渣をシ
リカゲル上で溶離液としてトリクロロメタンとメ
タノール（溶積比97：３）の混合物を用いてカラ
ムクロマトグラフイーを行なつて精製した。純粋
な分画を集め溶離液を蒸発させた。残渣を４−メ
チル−２−ペンタノンと２，2′−オキシビスプロ
パンの混合物から結晶化させた。生成物を別
し、乾燥して、−（４−フルオロフエニル）−１−
［２−（２−メチル−４−オキソ−4H−ピリド
［１，２−α］ピリミジン−３−イル）エチル］−
４−ピペリジンメタノールアセテート（エステ
ル）融点141.0℃2.3部（61％）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R¹及びR²は水素、低級アルキル又は
   ハロであり； R³は水素又は低級アルキルであり； Alkは低級アルキレン基であり； Ｒは水素、低級アルキル、ヒドロキシ又はヒドロ
   キシメチルであり； ＸはＣ＝０、CHOH、
   【式】CH₂、【式】又 はＣ＝NOHであり、 そしてArはハロ、低級アルキルおよびメトキシ
   よりなる群から選らばれる置換基の１個によつて
   置換されていてもよいフエニルであるか、或いは
   −Ｘ−Arは全体として基 ここでR⁴は水素、低級アルキル、メトキシも
   しくはヒドロキシである、 で表わされる化合物又はその製薬学的に許容しう
   る酸付加塩。 ２ Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ Ｒが水素であり及びＸがＣ＝Ｏ、又は
   【式】である特許請求の範囲第１項記載の 化合物。 ４ Ｒが水素であり及びＸがＣ＝Ｏであり及び
   Alkが１，２−エタンジイル基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ５ ３−［２−［４−（４−フルオルベンゾイル）−
   １−ピペリジニル］エチル］−２−メチル−4H−
   ピリド［１，２−α］ピリミジン−４−オン及び
   その製薬学的に許容しうる酸付加塩からなる群か
   ら選択される特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６ 式 ［式中、R¹及びR²は水素、低級アルキル又は
   ハロであり； R³は水素又は低級アルキルであり、； Alkは低級アルキレン基であり； Ｒは水素、低級アルキル、ヒドロキシ又はヒド
   ロキシメチルであり； ＸはＣ＝Ｏ、CHOH、
   【式】CH₂、【式】又 はＣ＝NOHであり、 そしてArはハロ、低級アルキルおよびメトキシ
   よりなる群から選らばれる置換基の１個によつて
   置換されていてもよいフエニルであるか、或いは
   −Ｘ−Arは全体として基 ここでR⁴は水素、低級アルキル、メトキシも
   しくはヒドロキシである、 で表わされる化合物又はその製薬学的に許容しう
   る酸付加塩を製造する方法であつて、 式 ここで、Ｗは反応性エステル基を表わし、R¹，
   R²，R³およびAlkの定義は上記に同じである、 の化合物を式 ここで、Ｒ，ＸおよびArの定義は上記に同じ
   である、 の化合物と塩基の存在下、反応に不活性な有機溶
   媒中で反応せしめ、そして必要により、 (i) 式 ここで、R¹，R²，R³，Alk，ＲおよびArの定
   義は上記に同じである、 の化合物をアセチル化せしめることによつて式 ここで、R¹，R²，R³，Alk，ＲおよびArの定
   義は上記に同じである、 の化合物を製造するか；或いは (ii) 式 ここで、R¹，R²，R³，Alk，ＸおよびArの定
   義は上記に同じである、 の化合物をホルムアルデヒド又はその重合体、パ
   ラホルムアルデヒドと、塩基の存在下、極性溶媒
   中で攪拌且つ加熱することによつて反応させて式 ここで、R¹，R².R³，Alk，ＸおよびArの定義
   は上記に同じである、 の化合物を製造し、そして所望により上記工程の
   生成物の製薬学的に許容しうる酸付加塩を製造す
   る、 ことを特徴とする方法。 ７ 式 〔式中、R¹及びR²は水素、低級アルキル又は
   ハロであり； R₃は水素又は低級アルキルであり； Alkは低級アルキレン基であり、； Ｒは水素、低級アルキル、ヒドロキシ又はヒド
   ロキシメチルであり； ＸはＣ＝Ｏ，CHOH，
   【式】CH₂，【式】又 はＣ＝NOHであり、 そしてArはハロ、低級アルキルおよびメトキシ
   よりなる群から選らばれる置換基の１個によつて
   置換されていてもよいフエニルであるか、或いは
   −Ｘ−Arは全体として基 ここでR⁴は水素、低級アルキル、メトキシも
   しくはヒドロキシである、 で表わされる化合物又はその製薬学的に許容しう
   る酸付加塩を製造する方法であつて、 式 ここで、R¹およびR²の定義は上記に同じであ
   る、 の化合物を式 ここで、R³，Alk，Ｘ，Ｒ及びArの定義は上
   記に同じであり、Ｌは適当な脱離し得る基を表わ
   す、 の化合物と、反応に不活性な溶媒の存在下に、こ
   れらの試剤を一緒に攪拌することによつて、環化
   せしめ；そして必要により、 (i) 式 ここで、R¹，R²，R³，Alk，ＲおよびArの定
   義は上記に同じである、 の化合物をアセチル化せしめることによつて 式 ここで、R¹，R²，R³，Alk，ＲおよびArの定
   義は上記に同じである、 の化合物を製造するか；或いは (ii) 式 ここで、R¹，R²，R³，Alk，ＸおよびArの定
   義は上記に同じである、 の化合物をホルムアルデヒド又はその重合体、パ
   ラホルムアルデヒドと、塩基の存在下、極性溶媒
   中で攪拌且つ加熱することによつて反応させて式 ここで、R¹，R²，R³，Alk，ＸおよびArの定
   義は上記に同じである、 の化合物を製造し、そして所望により上記工程の
   生成物の製薬学的に許容しうる酸付加塩を製造す
   る、ことを特徴とする方法。 ８ 式 ［式中、R¹及びR²は水素、低級アルキル又は
   ハロであり； R³は水素又は低級アルキルであり； Alkは低級アルキレン基であり； Ｒは水素、低級アルキル、ヒドロキシ又はヒド
   ロキシメチルであり； ＸはＣ＝Ｏ，CHOH，
   【式】CH₂，【式】又 はＣ＝NOHであり、 そしてArはハロ、低級アルキルおよびメトキシ
   よりなる群から選らばれる置換基の１個によつて
   置換されていてもよいフエニルであるか、或いは
   −Ｘ−Arは全体として基 ここでR⁴は水素、低級アルキル、メトキシも
   しくはヒドロキシである、 で表わされる化合物又はその製薬学的に許容しう
   る酸付加塩を、製薬学的に許容しうる担体と一緒
   に含んでなるセロトニン拮抗剤。