JPH0219092B2 - - Google Patents
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- JPH0219092B2 JPH0219092B2 JP57073731A JP7373182A JPH0219092B2 JP H0219092 B2 JPH0219092 B2 JP H0219092B2 JP 57073731 A JP57073731 A JP 57073731A JP 7373182 A JP7373182 A JP 7373182A JP H0219092 B2 JPH0219092 B2 JP H0219092B2
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- cyclodextrin
- polypeptide
- nasal
- acid
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、生理活性を有するポリペプチドとシ
クロデキストリンとを含有する経鼻投与用ポリペ
プチド製剤に関する。 従来、親水性が強く油水分配率の小さい医薬化
合物は消化管から吸収されないか、極めて吸収さ
れ難いことが知られている。生理活性を有するポ
リペプチドは一般に親水性が強く油水分配率が小
さいばかりでなく、消化管内あるいは消化管壁の
酵素により加水分解をうけるため、消化管からの
吸収はきわめて困難である。したがつて充分な薬
効を期待するためには、これら生理活性を有する
ポリペプチドの投与は注射剤投与に限られてい
た。しかし注射による投与は専門家に限られる上
に、被投与者に疼痛を伴うので、殊に連続投与時
においては、より簡便で適用し易い製剤が望まれ
る。 一方、シクロデキストリンは環状のオリゴ糖で
あり分子中に疎水性の空洞をもつ単分子的ホスト
分子として脂溶性薬物と包接化合物を生成し、薬
物の溶解度の上昇、安定化、生物学的利用率（バ
イオアベイラビリテイー）の向上、苦味の軽減等
の効果を示すことが良く知られているきわめて安
全性の高い化合物である〔薬学雑誌第101巻第857
頁（1981年）〕。しかしシクロデキストリンは生理
活性を有するポリペプチドのような水溶性薬物と
は包装化合物をつくることはなく、今日までこれ
ら医薬品の粘膜吸収促進剤として検討されたこと
はまつたくなかつた。 本発明者らは、かかる消化管吸収性に乏しい生
理活性を有するポリペプチドの薬理効果を有効に
発揮させるべく、バイオアベイラビリテイを改善
する製剤について鋭意研究した結果、該ポリペプ
チドに、それらと相互作用がほとんどないシクロ
デキストリンを併用することにより、経鼻投与に
おいて該ポリペプチドの吸収が著しく増大するこ
とを見出し、これに基づいてさらに研究した結果
本発明を完成した。 本発明は、生理活性を有するポリペプチドとシ
クロデキストリンとを含有する経鼻投与製剤であ
る。 本発明で用いられる生理活性を有するポリペプ
チドとしては、２以上のペプチドを構成するもの
が挙げられる。該ポリペプチドは、親水性が強く
油水分配率の小さいものが挙げられる。さらに詳
しくはオクタノール−水間の油水分配率が約0.1
以下のものが挙げられる。該ポリペプチドとして
は、分子量約200〜60000のものが好ましい。 該生理活性を有するポリペプチドの具体例とし
てはたとえば、Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド（サイロトロピン・リ
リージング・ホルモン；以下、「TRH」と略称す
る。）またはこれらの塩、特に酒石酸塩（特開昭
50−121273号公報参照）や、式（） 〔式中、Ａは水素、アルキル、アラルキル、ア
ルコキシアルキル、ハイドロキシアルキルまたは
アルコキシを示す。Ｒは
クロデキストリンとを含有する経鼻投与用ポリペ
プチド製剤に関する。 従来、親水性が強く油水分配率の小さい医薬化
合物は消化管から吸収されないか、極めて吸収さ
れ難いことが知られている。生理活性を有するポ
リペプチドは一般に親水性が強く油水分配率が小
さいばかりでなく、消化管内あるいは消化管壁の
酵素により加水分解をうけるため、消化管からの
吸収はきわめて困難である。したがつて充分な薬
効を期待するためには、これら生理活性を有する
ポリペプチドの投与は注射剤投与に限られてい
た。しかし注射による投与は専門家に限られる上
に、被投与者に疼痛を伴うので、殊に連続投与時
においては、より簡便で適用し易い製剤が望まれ
る。 一方、シクロデキストリンは環状のオリゴ糖で
あり分子中に疎水性の空洞をもつ単分子的ホスト
分子として脂溶性薬物と包接化合物を生成し、薬
物の溶解度の上昇、安定化、生物学的利用率（バ
イオアベイラビリテイー）の向上、苦味の軽減等
の効果を示すことが良く知られているきわめて安
全性の高い化合物である〔薬学雑誌第101巻第857
頁（1981年）〕。しかしシクロデキストリンは生理
活性を有するポリペプチドのような水溶性薬物と
は包装化合物をつくることはなく、今日までこれ
ら医薬品の粘膜吸収促進剤として検討されたこと
はまつたくなかつた。 本発明者らは、かかる消化管吸収性に乏しい生
理活性を有するポリペプチドの薬理効果を有効に
発揮させるべく、バイオアベイラビリテイを改善
する製剤について鋭意研究した結果、該ポリペプ
チドに、それらと相互作用がほとんどないシクロ
デキストリンを併用することにより、経鼻投与に
おいて該ポリペプチドの吸収が著しく増大するこ
とを見出し、これに基づいてさらに研究した結果
本発明を完成した。 本発明は、生理活性を有するポリペプチドとシ
クロデキストリンとを含有する経鼻投与製剤であ
る。 本発明で用いられる生理活性を有するポリペプ
チドとしては、２以上のペプチドを構成するもの
が挙げられる。該ポリペプチドは、親水性が強く
油水分配率の小さいものが挙げられる。さらに詳
しくはオクタノール−水間の油水分配率が約0.1
以下のものが挙げられる。該ポリペプチドとして
は、分子量約200〜60000のものが好ましい。 該生理活性を有するポリペプチドの具体例とし
てはたとえば、Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド（サイロトロピン・リ
リージング・ホルモン；以下、「TRH」と略称す
る。）またはこれらの塩、特に酒石酸塩（特開昭
50−121273号公報参照）や、式（） 〔式中、Ａは水素、アルキル、アラルキル、ア
ルコキシアルキル、ハイドロキシアルキルまたは
アルコキシを示す。Ｒは
【式】
【式】または
【式】を示し、Ｘは−CH2−、−
CH2CH2−または−Ｓ−を示す。Ｒおよびその他
の構成アミノ酸残基の各々は、Ｌ体、Ｄ体または
ラセミ体のいずれであつてもよい。〕またはその
塩（特開昭52−116465号公報参照）で表わされる
ポリペプチドが挙げられる。なお、本明細書にお
いては、上記式（）で表わされる化合物中、下
式 で表わされ化合物を「DN−1417」と称する。 さらに、該ポリペプチドとしては、黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（以下、「LH−RH」と略称
する。）、またはこれと同様の作用を有する同族体
であつて、式（） （Pyr）Glu−R1−Trp−Ser−R2−R3−R4−
Arg−Pro−R5 （） 〔R1はHis，Tyr，Trpまたはｐ−NH2−Phe，
R2はTyrまたはPhe，R3はGlyまたはＤ型のアミ
ノ酸残基、R4はLeu，IleまたはNle，R5はGly−
NH−R6（R6はＨまたは水酸基を有しまたは有し
ない低級アルキル基）またはNH−R6（R6は前記
と同意義）を示す。〕で表わされるポリペプチド
またはその塩が挙げられる〔米国特許第3853837、
同第4008209、同第3972859、英国特許第1423083、
プロシーデイングズ・オブ・ザ・ナシヨナル・ア
カデミー・オブサイエンス（Proceedings of the
Natio−nal Academy of Sciences of the
United States of America）第78巻第650〜6512
頁（1981年）参照〕。 上記式（）において、R3で示されるＤ型の
アミノ酸残基としては、たとえば炭素数が９まで
のα−Ｄ−アミノ酸（例、Ｄ−Leu，Ile，Nle，
Val，Nval，Abu，Phe，Phg，Ser，Thr，
Met，Ala，Trp，α−Aibuなどがあげられ、そ
れらは適宜保護基（例、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシカルボニルなど）を有していて
もよい。勿論ペプチド（）の酸塩、金属錯体化
合物もペプチド（）と同様に使用しうる。 式（）で表わされるポリペプチドにおけるア
ミノ酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示
する場合、IUPAC−IUB Commission on
BiologiCal Nomenclatureによる略号あるいは
当該分野における慣用略号に基づくものとし、ま
た、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合
は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。 なお、本明細書においては、上記（）式にお
いてR1＝His，R2＝Tyr，R3＝Ｄ−Leu，R4＝
Leu，R5＝NHCH2−CH3であるポリペプチドを
「TAP−144」と称する。 また、さらに該ポリペプチドとしては、たとえ
ばインスリン、ソマトスタチン、成長ホルモン、
プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン
（ACTH）、メラノサイト刺激ホルモン（MSH）、
甲状腺刺激ホルモン（TSH）、黄体形成ホルモン
（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）、バソプレシ
ン、バソプレシン誘導体｛デスモプレシン〔日本
内分泌学会雑誌、第54巻第５号第676〜691頁
（1978）〕参照｝、オキシトシン、カルシトニン、
副甲状腺ホルモン、グルカゴン、ガストリン、セ
クレチン、パンクレオザイミン、コレシストキニ
ン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲン、
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）、エンケフア
リン、エンケフアリン誘導体〔米国特許第
4277394号、ヨーロツパ特許出願公開第31567号公
報参照〕、エンドルフイン、インターフエロン
（α型、β型、γ型）、ウロキナーゼ、カリクレイ
ン、サイモポイエチン、サイモシン、モチリン、
デイノルフイン、ボムベシン、ニユウロテンシ
ン、セルレイン、プラデイキニン、サプスタンス
Ｐ、キヨウトルフイン、神経成長因子などが挙げ
られる。 本発明で用いられるシクロデキストリンとして
は、デンプンを酸またはアミラーゼで加水分解し
て得られる種々のシクロデキストリンの外シクロ
デキストリン誘導体などが挙げられる。 該シクロデキストリンとしては、たとえばα
（重合度６）、β（重合度７）、γ（重合度８）のも
のが挙げられる〔フアルマシアVo1.16、No.１
（1980）、薬学雑誌Vol.101（10）、857−873（1981）
、
特公昭53−31223号公報参照〕。 該シクロデキストリン誘導体としては、たとえ
ばトリ−Ｏ−メチルシクロデキストリン〔ケミカ
ル・フア−マシウテイカル・ブレテイン（Che−
mical＆Pharmaceutical Bulletin）第28巻1552
−1558頁（1980参照〕、トリアミノシクロデキス
トリン〔アンゲバンテ・ヘミー・インターナシヨ
ナル・エデイシヨン・イン・イングリツシユ
（Angewandte Chemie：International Edition
in English）、第19巻、第344−362頁（1980年）
参照。〕などが挙げられる。 本発明で用いられるシクロデキストリンとして
は、α−シクロデキストリンが特に好ましい。 本発明の経鼻投与製剤は自体公知の方法に従つ
て製造し得る。たとえば少量のPH調整剤、防腐剤
あるいは増粘剤（例えば天然ガム類、セルロース
誘導体、アクリル酸重合体、ビニール重合体な
ど）あるいは賦形剤が添加される。 本発明の経鼻投与用ポリペプチド含有製剤は固
状、液状あるいは半固状のものに成形される。固
状の場合は、上記の各成分を混合し単なる粉状の
組成物としてもよいが、凍結乾燥品としてもよ
く、粒子径約20〜250ミクロンにあるものが良い。
液状の場合は、水溶液、水性懸濁剤あるいは油性
懸濁剤のものが良い。半固状の場合は、水性また
は油性のゲル剤あるいは軟こう剤のものが良い。 製剤中の各成分の割合は、固状の場合には、製
剤中のポリペプチドは約0.005〜50W／Ｖ％、さ
らに好ましくは約0.01〜30W／Ｖ％であり、シク
ロデキストリンは約２〜99.995W／Ｖ％、さらに
好ましくは約５〜99.99W／Ｖ％である。液状あ
るいは半固状の場合には、製剤中のポリペプチド
の量は、約0.01〜50W／Ｖ％、さらに好ましくは
約0.05〜40W／Ｖ％であり、シクロデキストリン
の量は、約0.5〜50W／Ｖ％、さらに好ましくは
約１〜30W／Ｖ％である。 固状製剤は自体公知の方法により製造し得る。
たとえば、ミキサーにシクロデキストリンおよび
さらに必要な場合には、賦形剤を加え混合したも
のに、該ポリペプチドを少量の水に溶解したもの
を徐々に加え練合をおこなう。その後これを適当
な温度、真空下で乾燥し、乾燥物を粉砕し固状製
剤を得る。あるいは該ポリペプチドおよびシクロ
デキストリンさらに必要な場合には賦形剤の混合
末に水を加え完全に溶解したのち、凍結乾燥ある
いはスプレードライにより脱水乾燥し、乾燥物を
適当に粉砕し固状製剤を得る。 該賦形剤としてはたとえば、グルコース、マニ
トール、イノシトロール、蒸糖、乳糖、フラクト
ース、でんぷん、コーンスターチ、微結晶セルロ
ース、ハイドロオキシプロピルセルロース、ハイ
ドロオキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンなどが挙げられる。 液状製剤の製造法としては自体公知の手段に従
つて製造することができる。たとえば経鼻投与用
水性液剤は、該ポリペプチドおよびシクロデキス
トリンを水、緩衝液、含水溶液に溶解、懸濁ある
いは乳化することによつて製造できる。また、経
鼻投与用油性懸濁剤は該ポリペプチドとシクロデ
キストリンとを油性基剤に懸濁あるいは乳化する
ことによつて製造できる。該緩衝液としてはたと
えばゼーレンゼン（Sorensen）緩衝液〔Ergeb.
Physiol.12，393（1912）〕、クラークルブス
（Clark−Lubs）緩衝液〔J.Bact.２，(1)，109，
191（1917）〕マクルベイン（Macll−vaine）緩衝
液〔J.Biol，Chem.49，183（1921）〕、ミカエリス
（Michaelis）緩衝液〔Die
Wasserstoffionenkomzentration，p.186
（1914）〕、コルソフ（Kolthoff）緩衝液〔Bio−
chem.Z，179，410（1926）〕などが挙げられる。
油性基剤としては、例えばゴマ油、オリーブ油、
トウモロコシ油、大豆油、綿実油、落花生油、ラ
ノリン、ワセリン、パラフイン、アイソパー、シ
リコン油、さらに炭素数６ないし30の脂肪酸ある
いはそれらのグリセリンまたはアルコールのエス
テルなどがあげられ、これらを単独で使用しても
２種以上を混合して用いても良い。 半固状製剤の製造法としては自体公知の手段に
従つて、水性または油性のゲルル剤あるいは軟こ
う剤を製造することができる。たとえば経鼻投与
用水性ゲル剤はシクロデキストリンの水溶液また
は水性懸濁液を調製し、これに必要あればPH調製
剤、防腐剤等を加える。この溶液を二分し、その
一方に水性ゲル基剤を溶解または分散させ、適度
に加温あるいは冷却して安定なゲルを形成させ
る。他方の溶液に該ポリペプチドを溶解し、両者
を均一に混合して水性ゲル剤を製造しうる。 上記におけるPHの調整は、たとえば酸、塩基、
緩衝液などを製剤の製工程造中に添加することに
より行なうことができる。PHの調整に用いられる
酸としては、たとえば無機酸（例、塩酸、ホウ
酸、リン酸、炭酸、重炭酸など）、アミノ酸ある
いは有機酸（例、モノカルボン酸、オキシカルボ
ン酸、ポリカルボン酸）などが挙げられ、塩基と
してはたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが
挙げられ、緩衝液としては前記した緩衝液と同様
のものが挙げられる。 該水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類
（例、トラガカントガム、アカシヤガム、カラヤ
ガム、アイルランド苔、グアヤクガム、キサンタ
ンガム、ローカストビーンガム等）、セルロース
誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース等）、アクリル酸重合体（例、ポリ
アクリル酸、ポリメタアクリル酸等）ビニール重
合体（例、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルメチルエーテル、カルボキ
シポリメチレン等）、合成多糖類（例、ポリシユ
ークロース、ポリグルコース、ポリラクトース
等）、でんぷん、デキストリン、ペクチン、アル
ギン酸ソーダ等があげられる。これらの基剤は適
宜、２種以上の混合物としても使用しうる。 経鼻投与用油性軟こう剤は、加熱溶融した油性
基剤にシクロデキストリンおよび該ポリペプチド
を均一に分散し撹拌しながら冷却することによつ
て製造できる。油性基剤としては、前記したそれ
と同様のものが挙げられる。 経鼻投与用製剤に防腐剤を添加してもよく、該
防腐剤としてはたとえば、パラオキシ安息香酸エ
ステル類、フエノール、クレゾール等のフエノー
ル性物質、クロロブタノール、フエニチルエチル
アルコール、プロピレングリコール等のアルコー
ル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム等の逆性石けん、安息香酸、ソルビン酸、デヒ
ドロ酢酸、亜硫酸およびそれらの塩、亜硫酸水素
ナトリウム等の酸あるいはその塩を用いることが
できる。 本発明の経鼻投与製剤を投与する方法として
は、固状製剤の場合、粉末を充填したカプセル
を、針を備えた専用のスプレー器具にセツトして
針を貫通させ、それによりカプセルの上下に微小
な孔をあけ、次いで空気をゴム球で送りこんで粉
末を鼻腔内に噴出させる方法などが挙げられる。 液状製剤の場合、製剤を点鼻容器、スプレー容
器およびこのような液剤を鼻腔内に適用するのに
適した同様な容器に入れ、鼻腔内に滴下あるいは
噴務投与する方法などが挙げられる。 半固状製剤の場合、製剤をチユーブに充填し投
与時にチユーブの口にアプリケーターを付け直接
鼻腔内に投与するか、あるいは鼻腔内挿入具を用
いそれに製剤を一定量取つて鼻腔内に投与する方
法などが挙げられる。 ポリペプチドの投与量は、種類あるいは疾病の
状態により異なるが、製剤の量としては１回あた
り固状製剤の場合は約５mg〜100mg、液状製剤の
場合は約0.05ml〜0.5ml、半固状製剤の場合は約
50mg〜500mgが適当な範囲である。 本発明は下記の特徴を有する。 １ 消化管吸収性に乏しい生理活性を有するポリ
ペプチドを注射以外の投与経路から投与し、高
い生物学的利用率（bioavailability）を得るこ
とができる。 ２ 投与時の疼痛がなく、簡便に生理活性を有す
るポリペプチドを投与しうる。 ３ 連続多回投与の必要な場合には、患者自ら容
易に投与でき自宅療法が可能になる。 ４ 吸収促進剤として用いたシクロデキストリン
は、無味、無臭で毒性も少なく、粘膜刺激性も
ほとんどみとめられないので、多回投与しても
きわめて安全な製剤を製することができる。 以下、実験例、実施例を挙げて、本発明をさら
に具体的に説明する。なお、以下において濃度を
表わすパーセント（％）は、重量／容量パーセン
ト（Ｗ／Ｖ％）を表わす。 実験例 １ 16時間絶食させた体重約250ｇのSD系雄性ラツ
ト（各群３匹以上）をペントバルビタール麻酔を
し、インターナシヨナル・ジヤーナル・オブ・フ
アーマシユーテイクス（International Journal
of Pharmaceutics）第７巻第317頁（1981年）に
記載の方法に従い、経鼻投与のための手術を施し
た後、マイクロピペツトで0.1ml／Kgの容量のイ
ンスリン投与液を外鼻孔より直接鼻腔内に投与
し、経時的に尾静脈より採血し、血糖値を測定し
た。 なおインスリン投与液としては、ブタインスリ
ン10Uあるいは20U（約0.2mgあるいは0.8mg）と、
α−、β−あるいはγ−シクロデキストリンを０
mg〜10mg〔０〜10％に相当〕をPH7.4等脹緩衝液
0.1mlに溶解したものを用いた。ただし、β−シ
クロデキストリンの場合は飽和溶解度が約1.8％
であるのでそれ以上の濃度の時には懸濁剤として
投与した。 対照としてインスリンを静脈内投与した後、同
様に血糖値を測定した。 結果を表−１に示す。表−１に示す通り、α
−、β−またはγ−シクロデキストリンの添加に
より、無添加の場合に比べ、著しい血糖降下を認
め、インスリンが有効に鼻粘膜から吸収されてい
ることがわかる。
の構成アミノ酸残基の各々は、Ｌ体、Ｄ体または
ラセミ体のいずれであつてもよい。〕またはその
塩（特開昭52−116465号公報参照）で表わされる
ポリペプチドが挙げられる。なお、本明細書にお
いては、上記式（）で表わされる化合物中、下
式 で表わされ化合物を「DN−1417」と称する。 さらに、該ポリペプチドとしては、黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（以下、「LH−RH」と略称
する。）、またはこれと同様の作用を有する同族体
であつて、式（） （Pyr）Glu−R1−Trp−Ser−R2−R3−R4−
Arg−Pro−R5 （） 〔R1はHis，Tyr，Trpまたはｐ−NH2−Phe，
R2はTyrまたはPhe，R3はGlyまたはＤ型のアミ
ノ酸残基、R4はLeu，IleまたはNle，R5はGly−
NH−R6（R6はＨまたは水酸基を有しまたは有し
ない低級アルキル基）またはNH−R6（R6は前記
と同意義）を示す。〕で表わされるポリペプチド
またはその塩が挙げられる〔米国特許第3853837、
同第4008209、同第3972859、英国特許第1423083、
プロシーデイングズ・オブ・ザ・ナシヨナル・ア
カデミー・オブサイエンス（Proceedings of the
Natio−nal Academy of Sciences of the
United States of America）第78巻第650〜6512
頁（1981年）参照〕。 上記式（）において、R3で示されるＤ型の
アミノ酸残基としては、たとえば炭素数が９まで
のα−Ｄ−アミノ酸（例、Ｄ−Leu，Ile，Nle，
Val，Nval，Abu，Phe，Phg，Ser，Thr，
Met，Ala，Trp，α−Aibuなどがあげられ、そ
れらは適宜保護基（例、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシカルボニルなど）を有していて
もよい。勿論ペプチド（）の酸塩、金属錯体化
合物もペプチド（）と同様に使用しうる。 式（）で表わされるポリペプチドにおけるア
ミノ酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示
する場合、IUPAC−IUB Commission on
BiologiCal Nomenclatureによる略号あるいは
当該分野における慣用略号に基づくものとし、ま
た、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合
は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。 なお、本明細書においては、上記（）式にお
いてR1＝His，R2＝Tyr，R3＝Ｄ−Leu，R4＝
Leu，R5＝NHCH2−CH3であるポリペプチドを
「TAP−144」と称する。 また、さらに該ポリペプチドとしては、たとえ
ばインスリン、ソマトスタチン、成長ホルモン、
プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン
（ACTH）、メラノサイト刺激ホルモン（MSH）、
甲状腺刺激ホルモン（TSH）、黄体形成ホルモン
（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）、バソプレシ
ン、バソプレシン誘導体｛デスモプレシン〔日本
内分泌学会雑誌、第54巻第５号第676〜691頁
（1978）〕参照｝、オキシトシン、カルシトニン、
副甲状腺ホルモン、グルカゴン、ガストリン、セ
クレチン、パンクレオザイミン、コレシストキニ
ン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲン、
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）、エンケフア
リン、エンケフアリン誘導体〔米国特許第
4277394号、ヨーロツパ特許出願公開第31567号公
報参照〕、エンドルフイン、インターフエロン
（α型、β型、γ型）、ウロキナーゼ、カリクレイ
ン、サイモポイエチン、サイモシン、モチリン、
デイノルフイン、ボムベシン、ニユウロテンシ
ン、セルレイン、プラデイキニン、サプスタンス
Ｐ、キヨウトルフイン、神経成長因子などが挙げ
られる。 本発明で用いられるシクロデキストリンとして
は、デンプンを酸またはアミラーゼで加水分解し
て得られる種々のシクロデキストリンの外シクロ
デキストリン誘導体などが挙げられる。 該シクロデキストリンとしては、たとえばα
（重合度６）、β（重合度７）、γ（重合度８）のも
のが挙げられる〔フアルマシアVo1.16、No.１
（1980）、薬学雑誌Vol.101（10）、857−873（1981）
、
特公昭53−31223号公報参照〕。 該シクロデキストリン誘導体としては、たとえ
ばトリ−Ｏ−メチルシクロデキストリン〔ケミカ
ル・フア−マシウテイカル・ブレテイン（Che−
mical＆Pharmaceutical Bulletin）第28巻1552
−1558頁（1980参照〕、トリアミノシクロデキス
トリン〔アンゲバンテ・ヘミー・インターナシヨ
ナル・エデイシヨン・イン・イングリツシユ
（Angewandte Chemie：International Edition
in English）、第19巻、第344−362頁（1980年）
参照。〕などが挙げられる。 本発明で用いられるシクロデキストリンとして
は、α−シクロデキストリンが特に好ましい。 本発明の経鼻投与製剤は自体公知の方法に従つ
て製造し得る。たとえば少量のPH調整剤、防腐剤
あるいは増粘剤（例えば天然ガム類、セルロース
誘導体、アクリル酸重合体、ビニール重合体な
ど）あるいは賦形剤が添加される。 本発明の経鼻投与用ポリペプチド含有製剤は固
状、液状あるいは半固状のものに成形される。固
状の場合は、上記の各成分を混合し単なる粉状の
組成物としてもよいが、凍結乾燥品としてもよ
く、粒子径約20〜250ミクロンにあるものが良い。
液状の場合は、水溶液、水性懸濁剤あるいは油性
懸濁剤のものが良い。半固状の場合は、水性また
は油性のゲル剤あるいは軟こう剤のものが良い。 製剤中の各成分の割合は、固状の場合には、製
剤中のポリペプチドは約0.005〜50W／Ｖ％、さ
らに好ましくは約0.01〜30W／Ｖ％であり、シク
ロデキストリンは約２〜99.995W／Ｖ％、さらに
好ましくは約５〜99.99W／Ｖ％である。液状あ
るいは半固状の場合には、製剤中のポリペプチド
の量は、約0.01〜50W／Ｖ％、さらに好ましくは
約0.05〜40W／Ｖ％であり、シクロデキストリン
の量は、約0.5〜50W／Ｖ％、さらに好ましくは
約１〜30W／Ｖ％である。 固状製剤は自体公知の方法により製造し得る。
たとえば、ミキサーにシクロデキストリンおよび
さらに必要な場合には、賦形剤を加え混合したも
のに、該ポリペプチドを少量の水に溶解したもの
を徐々に加え練合をおこなう。その後これを適当
な温度、真空下で乾燥し、乾燥物を粉砕し固状製
剤を得る。あるいは該ポリペプチドおよびシクロ
デキストリンさらに必要な場合には賦形剤の混合
末に水を加え完全に溶解したのち、凍結乾燥ある
いはスプレードライにより脱水乾燥し、乾燥物を
適当に粉砕し固状製剤を得る。 該賦形剤としてはたとえば、グルコース、マニ
トール、イノシトロール、蒸糖、乳糖、フラクト
ース、でんぷん、コーンスターチ、微結晶セルロ
ース、ハイドロオキシプロピルセルロース、ハイ
ドロオキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンなどが挙げられる。 液状製剤の製造法としては自体公知の手段に従
つて製造することができる。たとえば経鼻投与用
水性液剤は、該ポリペプチドおよびシクロデキス
トリンを水、緩衝液、含水溶液に溶解、懸濁ある
いは乳化することによつて製造できる。また、経
鼻投与用油性懸濁剤は該ポリペプチドとシクロデ
キストリンとを油性基剤に懸濁あるいは乳化する
ことによつて製造できる。該緩衝液としてはたと
えばゼーレンゼン（Sorensen）緩衝液〔Ergeb.
Physiol.12，393（1912）〕、クラークルブス
（Clark−Lubs）緩衝液〔J.Bact.２，(1)，109，
191（1917）〕マクルベイン（Macll−vaine）緩衝
液〔J.Biol，Chem.49，183（1921）〕、ミカエリス
（Michaelis）緩衝液〔Die
Wasserstoffionenkomzentration，p.186
（1914）〕、コルソフ（Kolthoff）緩衝液〔Bio−
chem.Z，179，410（1926）〕などが挙げられる。
油性基剤としては、例えばゴマ油、オリーブ油、
トウモロコシ油、大豆油、綿実油、落花生油、ラ
ノリン、ワセリン、パラフイン、アイソパー、シ
リコン油、さらに炭素数６ないし30の脂肪酸ある
いはそれらのグリセリンまたはアルコールのエス
テルなどがあげられ、これらを単独で使用しても
２種以上を混合して用いても良い。 半固状製剤の製造法としては自体公知の手段に
従つて、水性または油性のゲルル剤あるいは軟こ
う剤を製造することができる。たとえば経鼻投与
用水性ゲル剤はシクロデキストリンの水溶液また
は水性懸濁液を調製し、これに必要あればPH調製
剤、防腐剤等を加える。この溶液を二分し、その
一方に水性ゲル基剤を溶解または分散させ、適度
に加温あるいは冷却して安定なゲルを形成させ
る。他方の溶液に該ポリペプチドを溶解し、両者
を均一に混合して水性ゲル剤を製造しうる。 上記におけるPHの調整は、たとえば酸、塩基、
緩衝液などを製剤の製工程造中に添加することに
より行なうことができる。PHの調整に用いられる
酸としては、たとえば無機酸（例、塩酸、ホウ
酸、リン酸、炭酸、重炭酸など）、アミノ酸ある
いは有機酸（例、モノカルボン酸、オキシカルボ
ン酸、ポリカルボン酸）などが挙げられ、塩基と
してはたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが
挙げられ、緩衝液としては前記した緩衝液と同様
のものが挙げられる。 該水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類
（例、トラガカントガム、アカシヤガム、カラヤ
ガム、アイルランド苔、グアヤクガム、キサンタ
ンガム、ローカストビーンガム等）、セルロース
誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース等）、アクリル酸重合体（例、ポリ
アクリル酸、ポリメタアクリル酸等）ビニール重
合体（例、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルメチルエーテル、カルボキ
シポリメチレン等）、合成多糖類（例、ポリシユ
ークロース、ポリグルコース、ポリラクトース
等）、でんぷん、デキストリン、ペクチン、アル
ギン酸ソーダ等があげられる。これらの基剤は適
宜、２種以上の混合物としても使用しうる。 経鼻投与用油性軟こう剤は、加熱溶融した油性
基剤にシクロデキストリンおよび該ポリペプチド
を均一に分散し撹拌しながら冷却することによつ
て製造できる。油性基剤としては、前記したそれ
と同様のものが挙げられる。 経鼻投与用製剤に防腐剤を添加してもよく、該
防腐剤としてはたとえば、パラオキシ安息香酸エ
ステル類、フエノール、クレゾール等のフエノー
ル性物質、クロロブタノール、フエニチルエチル
アルコール、プロピレングリコール等のアルコー
ル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム等の逆性石けん、安息香酸、ソルビン酸、デヒ
ドロ酢酸、亜硫酸およびそれらの塩、亜硫酸水素
ナトリウム等の酸あるいはその塩を用いることが
できる。 本発明の経鼻投与製剤を投与する方法として
は、固状製剤の場合、粉末を充填したカプセル
を、針を備えた専用のスプレー器具にセツトして
針を貫通させ、それによりカプセルの上下に微小
な孔をあけ、次いで空気をゴム球で送りこんで粉
末を鼻腔内に噴出させる方法などが挙げられる。 液状製剤の場合、製剤を点鼻容器、スプレー容
器およびこのような液剤を鼻腔内に適用するのに
適した同様な容器に入れ、鼻腔内に滴下あるいは
噴務投与する方法などが挙げられる。 半固状製剤の場合、製剤をチユーブに充填し投
与時にチユーブの口にアプリケーターを付け直接
鼻腔内に投与するか、あるいは鼻腔内挿入具を用
いそれに製剤を一定量取つて鼻腔内に投与する方
法などが挙げられる。 ポリペプチドの投与量は、種類あるいは疾病の
状態により異なるが、製剤の量としては１回あた
り固状製剤の場合は約５mg〜100mg、液状製剤の
場合は約0.05ml〜0.5ml、半固状製剤の場合は約
50mg〜500mgが適当な範囲である。 本発明は下記の特徴を有する。 １ 消化管吸収性に乏しい生理活性を有するポリ
ペプチドを注射以外の投与経路から投与し、高
い生物学的利用率（bioavailability）を得るこ
とができる。 ２ 投与時の疼痛がなく、簡便に生理活性を有す
るポリペプチドを投与しうる。 ３ 連続多回投与の必要な場合には、患者自ら容
易に投与でき自宅療法が可能になる。 ４ 吸収促進剤として用いたシクロデキストリン
は、無味、無臭で毒性も少なく、粘膜刺激性も
ほとんどみとめられないので、多回投与しても
きわめて安全な製剤を製することができる。 以下、実験例、実施例を挙げて、本発明をさら
に具体的に説明する。なお、以下において濃度を
表わすパーセント（％）は、重量／容量パーセン
ト（Ｗ／Ｖ％）を表わす。 実験例 １ 16時間絶食させた体重約250ｇのSD系雄性ラツ
ト（各群３匹以上）をペントバルビタール麻酔を
し、インターナシヨナル・ジヤーナル・オブ・フ
アーマシユーテイクス（International Journal
of Pharmaceutics）第７巻第317頁（1981年）に
記載の方法に従い、経鼻投与のための手術を施し
た後、マイクロピペツトで0.1ml／Kgの容量のイ
ンスリン投与液を外鼻孔より直接鼻腔内に投与
し、経時的に尾静脈より採血し、血糖値を測定し
た。 なおインスリン投与液としては、ブタインスリ
ン10Uあるいは20U（約0.2mgあるいは0.8mg）と、
α−、β−あるいはγ−シクロデキストリンを０
mg〜10mg〔０〜10％に相当〕をPH7.4等脹緩衝液
0.1mlに溶解したものを用いた。ただし、β−シ
クロデキストリンの場合は飽和溶解度が約1.8％
であるのでそれ以上の濃度の時には懸濁剤として
投与した。 対照としてインスリンを静脈内投与した後、同
様に血糖値を測定した。 結果を表−１に示す。表−１に示す通り、α
−、β−またはγ−シクロデキストリンの添加に
より、無添加の場合に比べ、著しい血糖降下を認
め、インスリンが有効に鼻粘膜から吸収されてい
ることがわかる。
【表】
実験例 ２
14C−DN−1417の２mg／Kg相当量とα−シク
ロデキストリン５mg（５％相当量）とを0.1mlの
生理食塩水に溶解し、実施例1.に示したと同様の
方法でラツト鼻腔内にマイクロピペツトで0.1ml
を投与し、経時的に尾静脈より採血し血糖中の全
放射活性を測定することにより血中濃度を求め
た。比較実験として同一投与量の皮下投与および
α−シクロデキストリンを添加しないものの経鼻
投与についても同様の実験をおこなつた。 表−２にその結果を示したが、本発明の製剤を
経鼻投与することにより、ペプチドの吸収は著し
く増大することが明らかとなり、皮下投与に対す
る生物学的利用率は約10％から約50％と５倍増大
した。
ロデキストリン５mg（５％相当量）とを0.1mlの
生理食塩水に溶解し、実施例1.に示したと同様の
方法でラツト鼻腔内にマイクロピペツトで0.1ml
を投与し、経時的に尾静脈より採血し血糖中の全
放射活性を測定することにより血中濃度を求め
た。比較実験として同一投与量の皮下投与および
α−シクロデキストリンを添加しないものの経鼻
投与についても同様の実験をおこなつた。 表−２にその結果を示したが、本発明の製剤を
経鼻投与することにより、ペプチドの吸収は著し
く増大することが明らかとなり、皮下投与に対す
る生物学的利用率は約10％から約50％と５倍増大
した。
【表】
実験例 ３
TAP−144の100μｇとα−シクロデキストリン
５mgを0.1mlの生理食塩水に溶解し、実施例1.と
同様の方法でラツトに0.1ml／Kg相当量を鼻腔内
に投与した（TAP−144の投与量は100μｇ／Kgに
相当する）。経時的に尾静脈より採血し、血清中
のTAP−144をラジオイムノアツセイ法により定
量した。比較実験として同一投与量を皮下投与あ
るいはα−シクロデキストリン無添加の製剤を経
鼻投与したものについて同様に検討した。 表−３にその結果を示したが、本発明の組成物
は経鼻投与することによりペプチドの吸収は著し
く増大し、皮下投与に対する生物学的利用率は約
20％から約70％と3.5倍増大することが明らかと
なつた。
５mgを0.1mlの生理食塩水に溶解し、実施例1.と
同様の方法でラツトに0.1ml／Kg相当量を鼻腔内
に投与した（TAP−144の投与量は100μｇ／Kgに
相当する）。経時的に尾静脈より採血し、血清中
のTAP−144をラジオイムノアツセイ法により定
量した。比較実験として同一投与量を皮下投与あ
るいはα−シクロデキストリン無添加の製剤を経
鼻投与したものについて同様に検討した。 表−３にその結果を示したが、本発明の組成物
は経鼻投与することによりペプチドの吸収は著し
く増大し、皮下投与に対する生物学的利用率は約
20％から約70％と3.5倍増大することが明らかと
なつた。
【表】
実施例 １
ブタインスリン5000U（約200mg）をPH7.4の等
脹リン酸緩衝液８mlに溶解し、さらにα−シクロ
デキストリン500mgとクロロブタノール20mgとを
加え完全に溶解したのち、生理食塩水で10mlの溶
液とした。これを点鼻容器に入れ、１回約0.1ml
を噴務投与する。 実施例 ２ DN−1417 200mg、マンニトール200mgおよび
β−シクロデキストリン200mgを精製水40mlに溶
解し凍結乾燥した。得られた乾燥物を粉砕し約20
〜250ミクロンの粒子径の粉末とした。その内の
30mgを４号のハードゼラチンカプセルに充填し
た。投与の際はこのカプセルを、カプセルに孔を
設けるための針と空気を送るためのゴム球のつい
た専用のスプレー用具にセツトし、カプセルの両
端に孔を開け次いでゴム球を押して空気を送り先
端より粉末を鼻腔内にに投与する。 実施例 ３ メチルパラベン0.12％、プロピルパラベン0.01
％を溶解したPH7.4等脹緩衝液16mlにα−シクロ
デキストリン１ｇおよびTAP−144の２ｇを溶解
し、これにメチルセルロース（メトローズ
90SH4000、信越化学株式会社製）200mgを加えよ
く撹拌し均一な粘調溶液とし、緩衝液で全重量を
20ｇとした。このもの100mgを経鼻投与用アプリ
ケーターに充填し鼻腔内に投与する。 実施例 ４ 天然型LH−RH〔一般式（）〕において、R1
＝His，R2＝Tyr，R3＝Gly，R4＝Leu，R5＝
Gly−NH2であるペプチド〕500mgとα−シクロ
デキストリン１ｇとを乳鉢にとり、加熱溶解した
ラノリン１ｇを加えよく混合分散した。次に撹拌
下ミグリオール812〔ダイナミト・ノベル（Dyna
−mit Nobel）社製、西ドイツ〕を徐々に加え全
重量を10ｇとし、油性懸濁剤とした。これをスポ
イドのついた容器に入れ、毎回0.1ｇを鼻腔内に
直接投与する。 実施例 ５ α−シクロデキストリン50mgとα−インターフ
エロン100000U（ヒト白血球由来インタ−フエロ
ン）を生理食塩水１mlに溶解し、溶液とした。こ
れをスポイド付点鼻容器に入れ、0.1mlを鼻腔内
に投与する。 実施例 ６ デスモプレツシン２mgとγ−シクロデキストリ
ン１ｇとを生理食塩水10mlに溶解し、メチルセル
ロース100mgを加えて粘調な液とした。この内の
0.2mlをアプリケーターにとり直接鼻腔内に投与
する。 実施例 ７ エンケフアリン１ｇとα−シクロデキストリン
３ｇを生理食塩水に溶解し溶液とした。これを噴
霧容器に入れ、毎回0.2mlを鼻腔内に噴霧投与す
る。
脹リン酸緩衝液８mlに溶解し、さらにα−シクロ
デキストリン500mgとクロロブタノール20mgとを
加え完全に溶解したのち、生理食塩水で10mlの溶
液とした。これを点鼻容器に入れ、１回約0.1ml
を噴務投与する。 実施例 ２ DN−1417 200mg、マンニトール200mgおよび
β−シクロデキストリン200mgを精製水40mlに溶
解し凍結乾燥した。得られた乾燥物を粉砕し約20
〜250ミクロンの粒子径の粉末とした。その内の
30mgを４号のハードゼラチンカプセルに充填し
た。投与の際はこのカプセルを、カプセルに孔を
設けるための針と空気を送るためのゴム球のつい
た専用のスプレー用具にセツトし、カプセルの両
端に孔を開け次いでゴム球を押して空気を送り先
端より粉末を鼻腔内にに投与する。 実施例 ３ メチルパラベン0.12％、プロピルパラベン0.01
％を溶解したPH7.4等脹緩衝液16mlにα−シクロ
デキストリン１ｇおよびTAP−144の２ｇを溶解
し、これにメチルセルロース（メトローズ
90SH4000、信越化学株式会社製）200mgを加えよ
く撹拌し均一な粘調溶液とし、緩衝液で全重量を
20ｇとした。このもの100mgを経鼻投与用アプリ
ケーターに充填し鼻腔内に投与する。 実施例 ４ 天然型LH−RH〔一般式（）〕において、R1
＝His，R2＝Tyr，R3＝Gly，R4＝Leu，R5＝
Gly−NH2であるペプチド〕500mgとα−シクロ
デキストリン１ｇとを乳鉢にとり、加熱溶解した
ラノリン１ｇを加えよく混合分散した。次に撹拌
下ミグリオール812〔ダイナミト・ノベル（Dyna
−mit Nobel）社製、西ドイツ〕を徐々に加え全
重量を10ｇとし、油性懸濁剤とした。これをスポ
イドのついた容器に入れ、毎回0.1ｇを鼻腔内に
直接投与する。 実施例 ５ α−シクロデキストリン50mgとα−インターフ
エロン100000U（ヒト白血球由来インタ−フエロ
ン）を生理食塩水１mlに溶解し、溶液とした。こ
れをスポイド付点鼻容器に入れ、0.1mlを鼻腔内
に投与する。 実施例 ６ デスモプレツシン２mgとγ−シクロデキストリ
ン１ｇとを生理食塩水10mlに溶解し、メチルセル
ロース100mgを加えて粘調な液とした。この内の
0.2mlをアプリケーターにとり直接鼻腔内に投与
する。 実施例 ７ エンケフアリン１ｇとα−シクロデキストリン
３ｇを生理食塩水に溶解し溶液とした。これを噴
霧容器に入れ、毎回0.2mlを鼻腔内に噴霧投与す
る。
Claims (1)
- １ 生理活性を有するポリペプチドとシクロデキ
ストリンとを含有する経鼻投与製剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57073731A JPS58189118A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | 経鼻投与製剤 |
| DE8383302118T DE3372705D1 (en) | 1982-04-30 | 1983-04-14 | Pharmaceutical composition and its use |
| EP83302118A EP0094157B1 (en) | 1982-04-30 | 1983-04-14 | Pharmaceutical composition and its use |
| US06/487,836 US4659696A (en) | 1982-04-30 | 1983-04-22 | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| CA000427018A CA1218606A (en) | 1982-04-30 | 1983-04-29 | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57073731A JPS58189118A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | 経鼻投与製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58189118A JPS58189118A (ja) | 1983-11-04 |
| JPH0219092B2 true JPH0219092B2 (ja) | 1990-04-27 |
Family
ID=13526667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57073731A Granted JPS58189118A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | 経鼻投与製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58189118A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0545521U (ja) * | 1991-11-20 | 1993-06-18 | 日本精機株式会社 | 表示板の照明装置 |
| EP0709099A2 (en) | 1994-09-28 | 1996-05-01 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | An aqueous nasal suspension comprising cyclodextrin |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE897904A (fr) * | 1982-10-05 | 1984-04-04 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions galeniques a base de calcitonine |
| JPS61194034A (ja) * | 1985-02-25 | 1986-08-28 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
| DK179286D0 (da) * | 1986-04-18 | 1986-04-18 | Nordisk Gentofte | Insulinpraeparat |
| GB8620035D0 (en) * | 1986-08-18 | 1986-10-01 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| DE3886880T2 (de) * | 1987-10-15 | 1994-07-14 | Syntex Inc | Pulverförmige Zubereitungen zur intranasalen Verabreichung von Polypeptiden. |
| JPH0341033A (ja) * | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 安定なモチリン類含有製剤 |
| JPH11292787A (ja) * | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
| BR112017014994B1 (pt) | 2015-02-17 | 2023-12-19 | Eli Lilly And Company | Composições em pó nasal para tratamento de hipoglicemia, seu uso e seus métodos de preparação, e aplicador nasal |
-
1982
- 1982-04-30 JP JP57073731A patent/JPS58189118A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0545521U (ja) * | 1991-11-20 | 1993-06-18 | 日本精機株式会社 | 表示板の照明装置 |
| EP0709099A2 (en) | 1994-09-28 | 1996-05-01 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | An aqueous nasal suspension comprising cyclodextrin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58189118A (ja) | 1983-11-04 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |