JPH0219819B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は次の一般式で表わされるアンスラセン
ジオン誘導体およびその塩に関するものである。
ただし、式中R1およびR2はそれぞれ水素、低
級アルキル、アシル、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルコキシフエニルまたは単糖類例えば
グルコース、ガラクトース、ラムノース、２−ア
ミノグルコース、３−アミノグルコースもしくは
それらのアシル化体等を意味し、R3は水素、ア
シルまたは低級アルコキシカルボニルを意味し、
R4は水素、アシルまたはトリチルを意味し、ｍ
およびｎは１〜５の整数である。塩としては塩
酸、硫酸、臭素酸等の鉱酸との塩またはクエン酸
等の有機酸との塩を挙げることができる。これら
の化合物は抗腫瘍活性を有し医薬品としての用途
が期待され、また、あるものはそれらの用途を有
する化合物の合成中間体として有用である。
本発明の化合物の製造法を、ｍ−ｎ−２で、低
級アルキルはメチル（Me）、アシルはアセチル
（Ac）、低級アルコキシカルボニルは第三ブチル
オキシカルボニル（Boc）の例について以下に合
成ルートを示し説明する。なお、Trはトリチル
を意味する。
すなわち、キナリザリン(1)にChengの方法（J.
Med.Chem.22(5)501（1979））で２−（２−アミノ
エチルアミノ）エタノールを反応させて化合物(2)
を製し、これに炭酸ジ第三ブチルを反応させると
ブチルオキシカルボニル化された化合物(3)が生成
する。このものを80％酢酸水溶液で処理すると選
択的にBoc基が除去され化合物(4)となる。これを
ピリジン中塩化トリフエニルメタンで処理しジト
リチル化物(5)となし、これを４〜６倍モルのジメ
チル硫酸で比較的短時間（５〜10時間）処理する
と化合物(6)が生成する。このものを塩酸−メタノ
ールで処理しトリチル基とBoc基を除去すると化
合物(7)が得られ、これをピリジン−無水酢酸で処
理するとテトラアセチル体(8)とペンタアセチル体
(9)の混合物が得られる。これらはクロマトグラフ
イー等の常法により分離取得される。
また、化合物(5)にｐ−メトキシベンジルクロリ
ドを炭酸カリの存在下反応させて化合物(10)とした
後これにジメチル硫酸を反応させると化合物(11)と
なる。このものを塩酸−メタノールで処理すると
化合物(12)が得られ、これをピリジン−無水酢酸で
処理するとペンタアセチル体（13）が生成する。
一方、化合物(5)を10倍モル以上のジメチル硫酸
で比較的長時間（15〜20時間）処理すると１，２
−ジメトキシ体（14）が生成し、これを塩酸−メ
タノールで処理するとトリチル基とBoc基が脱離
し、化合物（15）となる。このものはピリジン−
無水酢酸で処理してテトラアセチル体（16）に導
くことができる。
なお、化合物(3)を塩化トリフエニルメタンで処
理すると化合物（17）となり、これをアセトン中
で炭酸カリウムとジメチル硫酸で処理するとBoc
が２位から１位へとマイグレーシヨンした後２位
水酸基がメチル化され１−第三ブチルオキシカル
ボニルオキシ−２−メトキシ体となり、これを塩
酸−メタノールで処理すると先に得られたと同じ
化合物(7)を得ることができる。また、化合物
（17）は炭酸カリと加熱反応させるなどして化合
物(5)に導くこともできる。
R1および／またはR2が単糖類である化合物は
次の反応式の例のようにして製造することができ
る（式中R6とR7は一方が水素で他方がトリフル
オロアセチル基であるが正確な構造は不明であ
る）。
すなわち、化合物（17）をトリフルオロ酢酸で
処理すると化合物(5)のモノトリフルオロアセチル
化体（18）が生成し、これをアセトブロモグルコ
ースと反応させると化合物（19）と化合物（20）
の混合物が生成しこれらはクロマトグラフイー等
によつて分離取得することができる。
化合物（19）または化合物（20）はトリフルオ
ロ酢酸処理、アンモニア−メタノール処理等によ
り保護基を除去するとそれぞれ化合物（21）また
は化合物（23）が得られ、これらはピリジン中無
水酢酸で処理する等の方法でそれぞれのアセチル
化体（22）または（24）に導くことができる。
以下に実験例および実施例を挙げて説明する
が、薄層クロマトグラフイーはTLCと略し、ク
ロマトグラフイーに用いた溶媒系は特に記すほか
はＶ／Ｖの組成比である。
実験例：抗腫瘍効果
Ｌ−1210細胞１×105個をCDF1マウスの腹腔に
移植し、24時間後に試料化合物を１回胞腔内注射
し、生理食塩水投与のものを対照として抗腫瘍効
果を検討した。結果を次表に示す。
The present invention relates to anthracenedione derivatives represented by the following general formula and salts thereof. However, in the formula, R 1 and R 2 are hydrogen, lower alkyl, acyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxyphenyl, or a monosaccharide such as glucose, galactose, rhamnose, 2-aminoglucose, 3-aminoglucose, or their acylated R3 means hydrogen, acyl or lower alkoxycarbonyl,
R 4 means hydrogen, acyl or trityl, m
and n is an integer from 1 to 5. Examples of the salt include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and bromic acid, and salts with organic acids such as citric acid. These compounds have antitumor activity and are expected to be used as pharmaceuticals, and some are useful as intermediates for the synthesis of compounds that have these uses. The method for producing the compound of the present invention is described below using the synthetic route for m-n-2, lower alkyl is methyl (Me), acyl is acetyl (Ac), and lower alkoxycarbonyl is tert-butyloxycarbonyl (Boc). Show and explain. Note that Tr means trityl. That is, Cheng's method (J.
Compound (2) was obtained by reacting 2-(2-aminoethylamino)ethanol with Med.Chem.22(5)501 (1979)).
is prepared and reacted with di-tert-butyl carbonate to produce butyloxycarbonylated compound (3). When this product is treated with an 80% aqueous acetic acid solution, the Boc group is selectively removed and compound (4) is obtained. This is treated with triphenylmethane chloride in pyridine to give a ditritylated product (5), which is then treated with 4 to 6 times the mole of dimethyl sulfate for a relatively short time (5 to 10 hours) to produce compound (6). Compound (7) is obtained by treating this with hydrochloric acid-methanol to remove the trityl group and Boc group, and by treating this with pyridine-acetic anhydride, the tetraacetyl compound (8) and the pentaacetyl compound (8) are obtained.
A mixture of (9) is obtained. These are separated and obtained by conventional methods such as chromatography. Alternatively, compound (5) is reacted with p-methoxybenzyl chloride in the presence of potassium carbonate to yield compound (10), and then reacted with dimethyl sulfate to yield compound (11). Compound (12) is obtained by treating this with hydrochloric acid and methanol, and pentaacetyl compound (13) is produced by treating this with pyridine and acetic anhydride. On the other hand, when compound (5) is treated with dimethyl sulfate at 10 times the mole or more for a relatively long time (15 to 20 hours), 1,2
-dimethoxy compound (14) is produced, and when this is treated with hydrochloric acid-methanol, the trityl group and Boc group are eliminated, resulting in compound (15). This stuff is pyridine-
It can be converted to the tetraacetyl form (16) by treatment with acetic anhydride. In addition, when compound (3) is treated with triphenylmethane chloride, compound (17) is obtained, and when this is treated with potassium carbonate and dimethyl sulfate in acetone, Boc
After migration from the 2-position to the 1-position, the hydroxyl group at the 2-position is methylated to form a 1-tert-butyloxycarbonyloxy-2-methoxy compound, and when this is treated with hydrochloric acid-methanol, the same compound ( 7) can be obtained. Compound (17) can also be led to compound (5) by heating and reacting with potassium carbonate. Compounds in which R 1 and/or R 2 are monosaccharides can be produced as shown in the following example reaction formula (wherein R 6 and R 7 are one hydrogen and the other trifluoroacetyl group) However, the exact structure is unknown). That is, when compound (17) is treated with trifluoroacetic acid, a monotrifluoroacetylated compound (18) of compound (5) is produced, and when this is reacted with acetobromo glucose, compound (19) and compound (20) are produced.
A mixture of these is produced, and these can be separated and obtained by chromatography or the like. Compound (19) or compound (20) is treated with trifluoroacetic acid, ammonia-methanol treatment, etc. to remove the protecting group to obtain compound (21) or compound (23), respectively, and these are treated with acetic anhydride in pyridine, etc. The respective acetylated forms (22) or (24) can be obtained by the following method. Examples will be described below with reference to experimental examples and examples. Thin layer chromatography is abbreviated as TLC, and the solvent system used for chromatography has a V/V composition ratio unless otherwise noted. Experimental example: Antitumor effect 1 x 10 5 L-1210 cells were transplanted into the peritoneal cavity of a CDF 1 mouse, and 24 hours later, the sample compound was injected intracytally once, and the antitumor effect was determined using physiological saline as a control. We examined the effects. The results are shown in the table below.
【表】
実施例１：１，２ジヒドロキシ−５，８−ビス
〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル
アミノ〕−９，10−アンスラセンジオン(2)
キナリザリン(1)3.0ｇをｎ−ブタノール30mlに
懸濁させ、２−（２−アミノエチルアミノ）エタ
ノール６ｇのｎ−ブタノール溶液20mlを加え、窒
素気流下150℃で撹拌した。８時間後、窒素ガス
を止め室温に戻してヘキサン150mlを加え撹拌を
続けた。24時間後、デカンテーシヨンにより溶媒
を除き、得られた残渣を乾燥した後、エタノール
を用いて再結晶を行なつた。得られた固体4.79ｇ
を温酢酸エチルで洗い、固体として化合物(2)の粗
晶4.56ｇを得た。このものは化合物(3)に導いて精
製した（実施例２および３参照）。
実施例２：１−ヒドロキシ−２−第三ブチルオキ
シカルボニルオキシ−５，８−ビス〔２−
（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−２
−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノ〕
−９，10−アンスラセンジオン(3)
実施例１で得た未精製の化合物(2) 2.0ｇを1N
−水酸化ナトリウム水溶液50mlおよび１，４−ジ
オキサン25mlに溶解し、ダイ第三ブチルオキシカ
ーボネイト4.91ｇを加え室温で撹拌した。16時間
後、TLC（トルエン：アセトン−１：１）におい
て、化合物(3)と思われる主生成物のスポツト
（Rf＝0.47）を認め、反応液を氷冷撹拌下1N−塩
酸水溶液50mlを用いて中和した。
酢酸エチル（150ml×２）を用いて抽出し、酢
酸エチル層を水（300ml×３）で洗浄した。これ
を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、固体を濾
別後濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣2.53ｇ
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（トルエ
ン：アセトン−３：１）ｃ−200，90ｇ）により
精製し、TLC（トルエン：アセトン＝１：１）に
おいてRf＝0.47を示すフラクシヨンを回収し、減
圧下濃縮した。得られた残渣をベンゼン−ｎ−ヘ
キサンを用いて結晶化し、紫色結晶として化合物
(3) 650.5mgを得た。
融点 154〜155℃
IR（KBr）1655cm-1（Ｃ＝０）、
1685（Ｃ＝０）
1755（−OBoc）
UV λmax （クロロホルム）
260nm（logε4.41）、
381（3.68），568（3.90）（sh），
606（4.25），656（4.36）
1H−NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.46（18H，ｓ，NBoc）
1.61（9H，ｓ，OBoc）
2.93〜3.61（14H，ｍ，NHCH2CH2N
（Boc）CH2CH2OH）
3.64〜3.90（4H，ｍ，NHCH2CH2N（Boc）
CH2CH2OH）
6.73〜6.89（2H，ｍ，Ｈ−６，７）
7.29（1H，ｄ，J7.8＝9.0Hz，Ｈ−３）
7.58（1H，ｄ，J7.8＝9.0Hz，Ｈ−４）
10.12（1H，bs，Ｃ−８−NH）
10.77（1H，bs，Ｃ−５−NH）
13.73（1H，ｓ，Ｃ−１−OH）
元素分析 C37H52O12N4 （744.814）として
計算値 Ｃ 59.66， Ｈ 7.04， Ｎ 7.52
分析値 Ｃ 59.43， Ｈ 6.98， Ｎ 7.25
実施例３：１，２−ジヒドロキシ−５，８−ビス
−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル
アミノ〕−９，10−アンスラセンジオン二塩酸
塩(2)
化合物(3) 200mgに氷冷下塩化水素−メタノー
ル８mlを加え撹拌した。７時間後、反応液中に析
出した固体を濾別しメタノール及びヘキサンにて
洗浄し、乾燥し、粗結晶133.2mgを得た。これを
エタノール：メタノール：水＝５：５：２の溶液
で再結晶し化合物(2) 109.1mgを得た。
IR（KBr）1615cm-1（Ｃ＝０）
元素分析
計算値 Ｃ 49.35，Ｈ 6.02，
Ｎ 10.46，Cl 13.24
分析値 Ｃ 49.72，Ｈ 5.77，
Ｎ 10.16，Cl 12.93
UV λmax（H2O）
245nm（logε 4.56）
591（4.28），635（4.27）
融点 214〜219℃（発泡しながら溶融）
1H−NMR（90MHz，D2O）δ：
3.33〜3.93（12H，ｍ，
NHCH2CH2NHCH2CH2OH）
4.00〜4.27（4H，ｍ，
NHCH2CH2NHCH2CH2OH）
6.63（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，aromatic
proton）
6.85〜7.33（3H，ｍ，aromatic protons）
実施例４：１，２−ジヒドロキシ−５，８−ビス
〔２−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−
２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノ〕
−９，10−アンスラセンジオン(4)
化合物(3) 400mgを80％酢酸水溶液に溶解し、
90〜100℃で撹拌した。30分後、TLC（トルエ
ン：エタノール＝５：１）において化合物(3)
（Rf＝0.49）の消失と化合物(4)（Rf＝0.43）の生
成を認め、反応液を減圧下濃縮しエタノールで充
分に共沸を行なつた。得られた残渣371.1mgをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（トルエン：
エタノール＝７：１ Ｃ−200，15ｇ）により精
製し、TLC（トルエン：エタノール＝５：１）に
おいてRf＝0.43を示すフラクシヨンを回収し、減
圧下濃縮した。得られた残渣をベンゼン−ｎ−ヘ
キサンを用いて結晶化を行ない、青紫色結晶とし
て化合物(4) 117.8mgを得た。
融点164〜166℃
IR（KBr）1665cm-1（Ｃ＝０）
UV λmax（クロロホルム）
260nm（logε4.36）（sh），
274（4.26）（sh），
565（3.87）（sh），
602（4.19），650（4.27）
1H−NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.47（18H，ｓ，Boc）
3.44（14H，bs，NHCH2CH2N（Boc）
CH2CH2OH）
3.76（4H，bs，NHCH2CH2N（Boc）
CH2CH2OH）
6.54〜7.54（5H，ｍ，Ｈ−３，４，６，
7andC−２−OH）
9.81（1H，bs，Ｃ−８−NH）
10.51（1H，bs，Ｃ−５−NH）
13.48（1H，ｓ，Ｃ−１−OH）
元素分析 C32H44O10N4 （644，700）として
計算値 Ｃ 59.61，Ｈ 6.88，Ｎ 8.69
分析値 Ｃ 59.82，Ｈ 6.89，Ｎ 8.41
実施例５：１，２−ジヒドロキシ−５，８−ビス
〔２−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−
２−トリチルオキシエチルアミノ）エチルアミ
ノ〕−９，10−アンスラセンジオン(5)
化合物(4) 500.0mgをピリジン30mlに溶かし、
塩化トリフエニルメタン1297.0mgを加えて50℃で
22時間反応させた。反応液を氷水注加し、固体を
濾過して、濾物をクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルシヨ
ートカラムクロマトグラフイー（トルエン：酢酸
エチル＝10：１）にて精製し、TLC（トルエン：
酢酸エチル＝５：１）においてRf＝0.41を示すフ
ラクシヨンを集めて減圧濃縮した。残渣をエタノ
ールにて結晶化して化合物(5) 622.2mgを得た。
融点 193〜195℃
IR（KBr） 1685cm-1（Ｃ＝０）
UV λmax（クロロホルム）
261nm（logε4.56）（sh）
560（4.02）（sh），602（4.36）
652（4.46）
1H−NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.40（18H，bs，Boc）
2.96〜4.75（16H，ｍ，NHCH2CH2N
（Boc）CH2CH2OTr）
6.63（1H，bs，Ｃ−２−OH）
6.83〜7.54（33H，ｍ，Ｈ−３，６，7and
Tr）
10.10（1H，bs，Ｃ−８−NH）
10.76（1H，bs，Ｃ−５−NH）
13.65（1H，bs，Ｃ−１−OH）
※重水置換によりδ＝6.63，10.10，10.76，
13.65のピークは消失した。
元素分析 C70H72O10N4 （1129，304）として
計算値 Ｃ 74.44，Ｈ 6.43，Ｎ 4.96
分析値 Ｃ 74.24，Ｈ 6.47，Ｎ 4.71
実施例６：化合物(5)の別製法
化合物（17） 636.0mgをアセトン15mlに溶か
し、炭酸カリウム357.5mgを加えてリフラツクス
状態で７時間反応させた。反応後、固体を濾別し
濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え
1N塩酸で１回、蒸留水で３回洗浄した。酢酸エ
チル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をエタノールにて結晶化して化合物
(5) 500.9mgを得た。
実施例７：１−ヒドロキシ−２−メトキシ−５，
８−ビス〔２−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボ
ニル−Ｎ−２−トリチルオキシエチルアミノ）
エチルアミノ〕−９，10−アンスラセンジオン
(6)
化合物(5) 70mgをアセトン５mlに溶解し、炭酸
カリウム85.7mgおよびジメチル硫酸0.059mlを加
えりフラツクス撹拌した。30分後TLC（トルエ
ン：酢酸エチル＝５：１）において化合物(5)
（Rf＝0.36）の消失と化合物(6)（Rf＝0.43）の生
成を認め、反応液を室温に戻し固体を濾別後、濾
液を減圧下濃縮した。得られた残渣119.6mgをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（トルエン：
酢酸エチル＝10：１，Ｃ−200，10ｇ）により精
製し、TLC（トルエン：酢酸エチル＝５：１）に
おいてRf＝0.43を示すフラクシヨンを回収し、減
圧下濃縮し、無定形固体として化合物(6) 66.1mg
を得た。
融点 110〜114℃
IR（KBr） 1685cm-1（Ｃ＝０）
UV λmax（クロロホルム）
262nm（logε4.52）（sh），
278（4.38）（sh），
564（3.99）（sh），
520（4.33），652（4.43）
1H−NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.35（18H，bs，Boc）
2.97〜3.63（16H，ｍ，NHCH2CH2N
（Boc）CH2CH2OTr）
3.82（3H，ｓ，−OCH3）
6.80〜7.67（33H，Ｈ−３，６，7and Tr）
7.78（1H，ｄ，J3.4＝9.0Hz，Ｈ−４）
10.30（1H，bs，Ｃ−８−NH）
10.87（1H，bs，Ｃ−５−NH）
13.79（1H，bs，１−OH）
元素分析 C71H74O10N4 （1143，330）として
計算値 Ｃ 74.58，Ｈ 6.52，Ｎ 4.90
分析値 Ｃ 74.75，Ｈ 6.71，Ｎ 4.90
実施例８：１−ヒドロキシ−２−メトキシ−５，
８−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
エチルアミノ〕−９，10−アンスラセンジオ
ン・二塩酸塩(7)
化合物(6) 150mgに、氷冷下塩化水素メタノー
ル10mlを加え撹拌した。４時間後、反応液中に化
合物(7)と思われる固体の析出を認めた。反応液を
室温で減圧下濃縮し、メタノールで充分に共沸し
た。得られた残渣にクロロホルム：アセトン＝
２：１の溶液を加え撹拌した。15時間後、反応液
中の固体を濾別し乾燥後これを温酢酸エチルで洗
浄し、紫色無定形固体として化合物(7) 39.0mgを
得た。
融点 199〜201℃
IR（KBr） 1640cm-1（Ｃ＝０）
UV λmax（水）
227nm（logε4.24）（sh），
243（4.45），260（4.38），
589（4.15），635（4.17）
元素分析 C23H30O6N4・2HCl.
2H2O（567，446）として
計算値 Ｃ 48.68，Ｈ 6.39，
Ｎ 9.87，Cl 12.49
分析値 Ｃ 48.77，Ｈ 5.85，
Ｎ 9.54，Cl 12.50
実施例９：１−ヒドロキシ−２−第三ブチルオキ
シカルボニルオキシ−５，８−ビス〔２−（Ｎ
−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−２−トリ
チルオキシエチルアミノ）エチルアミノ〕−９，
10−アンスラセンジオン（17）
化合物(3) 100mgをピリジン４mlに溶解し、塩
化トリフエニルメタン224.6mgを加え60℃で撹拌
した。18時間後、TLC（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）においてRf＝0.22に主生成物のスポツト
を認めた。反応液を室温に戻し氷水150mlに注加
し、激しく撹拌した。析出した固体を濾別し、ク
ロロホルム50mlに溶解した後、このクロロホルム
溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。固体を
濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（トルエ
ン：酢酸エチル＝10：１，Ｃ−200，20ｇ）によ
り精製しTLC（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
においてRf＝0.22を示すフラクシヨンを回収し、
減圧下濃縮した。得られた残渣136.8mgをエタノ
ール−メタノールにより結晶化し紫色結晶として
化合物（17） 113.8mgを得た。
融点 190〜215℃
IR（KBr）1690cm-1（Ｃ＝０），1760（−OBoc）
UV λmax（エタノール）
210nm（logε4.93），
368（3.77），564（3.96），
603（4.33），652（4.45）
1H−NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.35（18H，bs，−NBoc）
1.53（9H，ｓ，−OBoc）
3.00〜3.77（16H，ｍ，NHCH2CH2N
（Boc）CH2CH2OTr）
6.93〜7.60（33H，ｍ，Ｈ−３，６，7and
Tr）
7.80（1H，ｄ，J3.4＝9.0Hz，Ｈ−４）
10.50（1H，bs，Ｃ−８−NH）
11.05（1H，bs，ｃ−５−NH）
13.85（1H，bs，ph−OH）
元素分析 C75H80N4O12 （1229，477）として
計算値 Ｃ 73.27，Ｈ 6.56，Ｎ 4.56
分析値 Ｃ 73.38，Ｈ 6.65，Ｎ 4.33
実施例10：化合物(7)の別製法
化合物（17） 400mgをアセトン12mlに溶解し、
炭酸カリウム224.8mgおよびジメチル硫酸0.154ml
を加えフラツクスで撹拌した。９時間後、TLC
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）において、Rf
＝0.16に主生成物のスポツトを認めた。反応液を
室温に戻し、固体を濾別した後、濾液を減圧下濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，
Ｃ−200，20ｇ）により精製し、TLC（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）において、Rf＝0.16を
示すフラクシヨンを回収し減圧下濃縮した。残渣
をエタノールにて結晶化し、紺色結晶として１−
第三ブチルオキシカルボニルオキシ−２−メトキ
シ−５，８−ビス〔２−（Ｎ−第三ブチルオキシ
カルボニル−Ｎ−２−トリチルオキシエチル）ア
ミノエチル〕−９，10−アンスラセンジオン257.4
mgを得た。
IR（KBr） 1610cm-1（Ｃ＝０），
1640（Ｃ＝０），
1685（Ｃ＝０），
1760（−OBoc）
UV λmax（クロロホルム）
272nm（logε4.63），
599（4.32），646（4.37）
1H−NMR（90MHz，CDCl3）δ：
１，37（18H，bs，−NBoc）
1.55（9H，ｓ，−OBoC）
2.90〜3.67（16H，ｍ，NHCH2CH2N
（Boc）CH2CH2OTr）
3.83（3H，ｓ，−OCH3）
6.90〜7.67（33H，ｍ，Ｈ−３，６，7and
Tr）
8.32（1H，ｄ，J3.4＝9.0Hz，Ｈ−４）
10.62（2H，bs，−NH）
元素分析 C76H82N4O12 （1243，50）として
計算値 Ｃ 73.41，Ｈ 6.65，Ｎ 4.51
分析値 Ｃ 73.13，Ｈ 6.69，Ｎ 4.26
このものの150mgに氷冷下塩化水素−メタノー
ルを加え撹拌した。７時間後、反応液を室温で減
圧下濃縮し、メタノールで充分に共沸した。残渣
にクロロホルム：アセトン＝１：１の溶液を加え
室温で一晩撹拌した。反応液中の固体を濾別し、
温酢酸エチルで洗浄し、紫色無定形固体として化
合物(7) 55.9mgを得た。
実施例11：１−ヒドロキシ−２−メトキシ−５，
８−ビス〔２−（Ｎ−２−アセトキシエチル−
Ｎ−アセチルアミノ）エチルアミノ〕−９，10
−アンスラセンジオン(8)および１−アセトキシ
−２−メトキシ−５，８−ビス〔２−（Ｎ−２
−アセトキシエチル−Ｎ−アセチルアミノ）エ
チルアミノ〕−９，10−アンスラセンジオン(9)
化合物(7) 30mgをピリジン0.5mlに溶解し氷冷
撹拌下無水酢酸0.5mlを加え冷蔵庫中で反応させ
た。18時間後、TLC（トルエン：エタノール＝
３：１）において、Rf＝0.20，Rf＝0.30，Rf＝
0.33に主生成物のスポツトを認めた。反応液を酢
酸エチル25mlで希釈し、飽和重曹水（25ml），水
（25ml×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、固体を濾別し、濾液を減圧下濃
縮した。得られた残渣33.9mgをシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（トルエン：エタノール＝
６：１，Ｃ−200，３ｇ）により精製し、TLC
（トルエン：エタノール＝３：１）において、Rf
＝0.20を示すフラクシヨンを減圧下濃縮して化合
物８ 48mgを、Rf＝0.33のフラクシヨンを減圧濃
縮して化合物９ 13.3mgを無定形固体として得
た。
化合物(8)
1H−NMR（90MHz，CDCl3）δ：
2.04（6H，ｓ，−OAc）
2.14（6H，ｓ，−NAc）
3.57（12H，bs，−NHCH2CH2N（Ac）
CH2CH2OAc）
3.96（3H，ｓ，−OCH3）
4.17（4H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz，−NHCH2CH2N
（Ac）CH2CH2OAc）
6.87〜7.51（3H，ｍ，Ｈ−３，６，７）
7.70（1H，ｄ，J3.4＝9.0Hz，Ｈ−４）
10.19（1H，bs，Ｃ−８−NH）
10.72（1H，bs，Ｃ−５−NH）
13.42〜13.78（1H，ｍ，１−OH）
化合物９
IR（KBr）1630cm-1（Ｃ＝０）
1730（−OAc）
UV λmax（クロロホルム）
274nm（logε4.48），
594（4.14），640（4.17）1
H−NMR（90MHz，CDCl3）δ：
2.02（6H，ｓ，−OAc）
2.13（6H，ｓ，−NAc）
2.46（3H，ｓ，ph−OAc）
3.24〜3.80（12H，ｍ，NHCH2CH2N（Ac）
CH2CH2OAc）
3.92（3H，ｓ，−OCH3）
4.16（4H，ｔ，6.0Hz，NHCH2CH2N（Ac）
CH2CH2OAc）
6.98〜7.67（3H，ｍ，Ｈ−３，６，７）
8.25（1H，ｄ，J3.4＝9.0Hz，Ｈ−４）
10.56（2H，bs，−NH）
元素分析 C33H40O11N4 （668，678）として
計算値 Ｃ 59.32，Ｈ 6.03，Ｎ 8.39
分析値 Ｃ 59.25，Ｈ 6.01，Ｎ 8.09
実施例12：１−ヒドロキシ−２−（ｐ−メトキシ
ベンジル）オキシ−５，８−ビス〔２−（Ｎ−
第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−２−トリチ
ルオキシエチルアミノ）エチルアミノ〕−９，
10−アンスラセンジオン(10)
化合物(5) 300mgをジクロルメタン５mlおよび
DMF5mlに溶解した。これに炭酸カリウム183.6
mgおよび塩化ｐ−メトキシベンジル0.5mlを加え
室温にて撹拌した。４時間後、反応液中の固体を
濾別し、濾液をクロロホルムで希釈し、クロロホ
ルム溶液を水にて洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮後、得られたシロツプ状残渣にｎ−
ヘキサンを加え撹拌した。ｎ−ヘキサンをデカン
テーシヨンし、得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１を溶媒としたシリカゲルカラム
にて精製した。
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１を溶媒とし
たTLCにおいて、Rf＝0.40を示すフラクシヨン
を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をエタノー
ルにて結晶化し、化合物(10) 288.6mgを得た。
融点 103〜106℃
1H−NMR（CDCl3，90MHz）δ：
1.17〜1.63（18H，bm，Boc×２）
3.01〜3.66（16H，ｍ，NHCH2CH2N
（Boc）CH2CH2OTr）
3.76（3H，ｓ，CH2・ph・OMe）
5.17（2H，ｓ，CH2・ph・OMe）
6.86（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
[Table] Example 1: 1,2 dihydroxy-5,8-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-9,10-anthracenedione (2) Quinalizarin (1) 3.0 g was n- The suspension was suspended in 30 ml of butanol, 20 ml of a solution of 6 g of 2-(2-aminoethylamino)ethanol in n-butanol was added, and the mixture was stirred at 150° C. under a nitrogen stream. After 8 hours, the nitrogen gas was stopped, the temperature was returned to room temperature, 150 ml of hexane was added, and stirring was continued. After 24 hours, the solvent was removed by decantation, the resulting residue was dried, and then recrystallized using ethanol. 4.79 g of solid obtained
was washed with warm ethyl acetate to obtain 4.56 g of crude crystals of compound (2) as a solid. This product was purified into compound (3) (see Examples 2 and 3). Example 2: 1-Hydroxy-2-tert-butyloxycarbonyloxy-5,8-bis[2-
(N-tert-butyloxycarbonyl-N-2
-Hydroxyethylamino)ethylamino]
-9,10-Anthracenedione (3) 2.0g of the unpurified compound (2) obtained in Example 1 was added to 1N
-Dissolved in 50 ml of aqueous sodium hydroxide solution and 25 ml of 1,4-dioxane, 4.91 g of di-tert-butyloxycarbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature. After 16 hours, a spot (Rf = 0.47) of the main product believed to be compound (3) was observed in TLC (toluene:acetone-1:1), and the reaction solution was stirred under ice-cooling using 50 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution. It was neutralized. Extraction was performed using ethyl acetate (150 ml x 2), and the ethyl acetate layer was washed with water (300 ml x 3). This was dried using anhydrous sodium sulfate, the solid was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Obtained residue 2.53g
was purified by silica gel column chromatography (toluene:acetone-3:1) c-200, 90g), and a fraction showing Rf = 0.47 in TLC (toluene:acetone = 1:1) was collected and concentrated under reduced pressure. . The obtained residue was crystallized using benzene-n-hexane to give the compound as purple crystals.
(3) 650.5 mg was obtained. Melting point 154-155℃ IR (KBr) 1655cm -1 (C=0), 1685 (C=0) 1755 (-OBoc) UV λmax (chloroform) 260nm (logε4.41), 381 (3.68), 568 (3.90) (sh), 606 (4.25), 656 (4.36) 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46 (18H, s, NBoc) 1.61 (9H, s, OBoc) 2.93-3.61 (14H, m, NHCH 2 CH 2 N
(Boc) CH 2 CH 2 OH) 3.64-3.90 (4H, m, NHCH 2 CH 2 N (Boc)
CH 2 CH 2 OH) 6.73 to 6.89 (2H, m, H-6, 7) 7.29 (1H, d, J 7 . 8 = 9.0Hz, H-3) 7.58 (1H, d, J 7 . 8 = 9.0 Hz, H-4) 10.12 (1H, bs, C-8-NH) 10.77 (1H, bs, C-5-NH) 13.73 (1H, s, C-1-OH) Elemental analysis C 37 H 52 O 12 Calculated value as N 4 (744.814) C 59.66, H 7.04, N 7.52 Analytical value C 59.43, H 6.98, N 7.25 Example 3: 1,2-dihydroxy-5,8-bis-[2-(2-hydroxyethyl) Amino)ethylamino]-9,10-anthracenedione dihydrochloride (2) 8 ml of hydrogen chloride-methanol was added to 200 mg of compound (3) under ice-cooling, and the mixture was stirred. After 7 hours, the solid precipitated in the reaction solution was separated by filtration, washed with methanol and hexane, and dried to obtain 133.2 mg of crude crystals. This was recrystallized from a solution of ethanol:methanol:water=5:5:2 to obtain 109.1 mg of compound (2). IR (KBr) 1615cm -1 (C=0) Elemental analysis Calculated value C 49.35, H 6.02,
N 10.46, Cl 13.24 Analysis value C 49.72, H 5.77,
N 10.16, Cl 12.93 UV λmax (H 2 O) 245 nm (logε 4.56) 591 (4.28), 635 (4.27) Melting point 214-219℃ (melting while foaming) 1 H-NMR (90MHz, D 2 O) δ: 3.33~3.93 (12H, m,
NHCH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 OH) 4.00~4.27 (4H, m,
NHCH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 OH) 6.63 (1H, d, J = 9Hz, aromatic
proton) 6.85-7.33 (3H, m, aromatic protons) Example 4: 1,2-dihydroxy-5,8-bis[2-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-
2-hydroxyethylamino)ethylamino]
-9,10-Anthracenedione (4) 400 mg of compound (3) was dissolved in 80% acetic acid aqueous solution,
Stir at 90-100°C. After 30 minutes, compound (3) was analyzed by TLC (toluene:ethanol=5:1).
(Rf=0.49) and the formation of compound (4) (Rf=0.43) were observed, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure and sufficiently azeotroped with ethanol. 371.1 mg of the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (toluene:
The fraction showing Rf=0.43 in TLC (toluene:ethanol=5:1) was collected and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized using benzene-n-hexane to obtain 117.8 mg of compound (4) as blue-purple crystals. Melting point 164-166℃ IR (KBr) 1665cm -1 (C=0) UV λmax (chloroform) 260nm (logε4.36) (sh), 274 (4.26) (sh), 565 (3.87) (sh), 602 ( 4.19), 650 (4.27) 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47 (18H, s, Boc) 3.44 (14H, bs, NHCH 2 CH 2 N (Boc)
CH 2 CH 2 OH) 3.76 (4H, bs, NHCH 2 CH 2 N (Boc)
CH 2 CH 2 OH) 6.54-7.54 (5H, m, H-3, 4, 6,
7andC-2-OH) 9.81 (1H, bs, C-8-NH) 10.51 (1H, bs, C-5-NH) 13.48 (1H, s, C-1-OH) Elemental analysis C 32 H 44 O 10 As N 4 (644,700) Calculated value C 59.61, H 6.88, N 8.69 Analytical value C 59.82, H 6.89, N 8.41 Example 5: 1,2-dihydroxy-5,8-bis[2-(N-th Tributyloxycarbonyl-N-
2-Trityloxyethylamino)ethylamino]-9,10-anthracenedione (5) Dissolve 500.0 mg of compound (4) in 30 ml of pyridine,
Add 1297.0 mg of triphenylmethane chloride and heat at 50℃.
The reaction was allowed to proceed for 22 hours. Ice water was added to the reaction solution, the solid was filtered, and the filtrate was extracted with chloroform. After drying the chloroform solution over anhydrous sodium sulfate, the solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel scyo column chromatography (toluene: ethyl acetate = 10:1), and TLC (toluene: ethyl acetate = 10:1).
Fractions showing Rf=0.41 in ethyl acetate=5:1) were collected and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethanol to obtain 622.2 mg of compound (5). Melting point 193-195℃ IR (KBr) 1685cm -1 (C=0) UV λmax (chloroform) 261nm (logε4.56) (sh) 560 (4.02) (sh), 602 (4.36) 652 (4.46) 1 H− NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ: 1.40 (18H, bs, Boc) 2.96-4.75 (16H, m, NHCH 2 CH 2 N
(Boc) CH 2 CH 2 OTr) 6.63 (1H, bs, C-2-OH) 6.83~7.54 (33H, m, H-3, 6, 7and
Tr) 10.10 (1H, bs, C-8-NH) 10.76 (1H, bs, C-5-NH) 13.65 (1H, bs, C-1-OH) *Due to heavy water substitution, δ = 6.63, 10.10, 10.76,
The peak at 13.65 disappeared. Elemental analysis C 70 H 72 O 10 N 4 (1129, 304) Calculated value C 74.44, H 6.43, N 4.96 Analytical value C 74.24, H 6.47, N 4.71 Example 6: Alternative production method of compound (5) Compound (17) ) 636.0 mg was dissolved in 15 ml of acetone, 357.5 mg of potassium carbonate was added, and the mixture was reacted in a reflux state for 7 hours. After the reaction, the solid was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Add ethyl acetate to the residue
Washed once with 1N hydrochloric acid and three times with distilled water. The ethyl acetate solution was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. Crystallize the residue with ethanol to obtain the compound
(5) Obtained 500.9 mg. Example 7: 1-hydroxy-2-methoxy-5,
8-bis[2-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-2-trityloxyethylamino)
ethylamino]-9,10-anthracenedione
(6) 70 mg of compound (5) was dissolved in 5 ml of acetone, 85.7 mg of potassium carbonate and 0.059 ml of dimethyl sulfate were added, and the mixture was stirred with flux. After 30 minutes, compound (5) was determined by TLC (toluene: ethyl acetate = 5:1).
(Rf=0.36) and the formation of compound (6) (Rf=0.43) were observed, and the reaction solution was returned to room temperature and the solid was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 119.6 mg of the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (toluene:
The fraction showing Rf = 0.43 in TLC (toluene:ethyl acetate = 5:1) was collected and concentrated under reduced pressure to obtain the compound ( 6) 66.1mg
I got it. Melting point 110-114℃ IR (KBr) 1685cm -1 (C=0) UV λmax (chloroform) 262nm (logε4.52) (sh), 278 (4.38) (sh), 564 (3.99) (sh), 520 ( 4.33), 652 (4.43) 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ: 1.35 (18H, bs, Boc) 2.97-3.63 (16H, m, NHCH 2 CH 2 N
(Boc) CH 2 CH 2 OTr) 3.82 (3H, s, -OCH 3 ) 6.80~7.67 (33H, H-3, 6, 7and Tr) 7.78 (1H, d, J 3 . 4 = 9.0Hz, H- 4) 10.30 (1H, bs, C-8-NH) 10.87 (1H, bs, C-5-NH) 13.79 (1H, bs, 1-OH) Elemental analysis C 71 H 74 O 10 N 4 (1143, 330 ) Calculated value C 74.58, H 6.52, N 4.90 Analytical value C 74.75, H 6.71, N 4.90 Example 8: 1-Hydroxy-2-methoxy-5,
8-bis[2-(2-hydroxyethylamino)
Ethylamino]-9,10-anthracenedione dihydrochloride (7) To 150 mg of compound (6) was added 10 ml of methanol hydrogen chloride under ice-cooling, and the mixture was stirred. After 4 hours, precipitation of a solid believed to be compound (7) was observed in the reaction solution. The reaction solution was concentrated under reduced pressure at room temperature and sufficiently azeotroped with methanol. Chloroform:acetone=
A 2:1 solution was added and stirred. After 15 hours, the solid in the reaction solution was filtered off, dried, and washed with warm ethyl acetate to obtain 39.0 mg of compound (7) as a purple amorphous solid. Melting point 199-201℃ IR (KBr) 1640cm -1 (C=0) UV λmax (water) 227nm (logε4.24) (sh), 243 (4.45), 260 (4.38), 589 (4.15), 635 (4.17) ) Elemental analysis C 23 H 30 O 6 N 4・2HCl.
Calculated value as 2H 2 O (567, 446) C 48.68, H 6.39,
N 9.87, Cl 12.49 Analysis value C 48.77, H 5.85,
N 9.54, Cl 12.50 Example 9: 1-Hydroxy-2-tert-butyloxycarbonyloxy-5,8-bis[2-(N
-tert-butyloxycarbonyl-N-2-trityloxyethylamino)ethylamino]-9,
10-Anthracenedione (17) 100 mg of compound (3) was dissolved in 4 ml of pyridine, 224.6 mg of triphenylmethane chloride was added, and the mixture was stirred at 60°C. After 18 hours, TLC (hexane: ethyl acetate =
3:1), a spot of the main product was observed at Rf=0.22. The reaction solution was returned to room temperature, poured into 150 ml of ice water, and stirred vigorously. The precipitated solid was filtered out and dissolved in 50 ml of chloroform, and the chloroform solution was dried over anhydrous sodium sulfate. The solid was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (toluene: ethyl acetate = 10:1, C-200, 20 g) and TLC (hexane: ethyl acetate = 3:1).
Collect the fraction showing Rf=0.22 at
It was concentrated under reduced pressure. 136.8 mg of the obtained residue was crystallized from ethanol-methanol to obtain 113.8 mg of compound (17) as purple crystals. Melting point 190-215℃ IR (KBr) 1690cm -1 (C=0), 1760 (-OBoc) UV λmax (ethanol) 210nm (logε4.93), 368 (3.77), 564 (3.96), 603 (4.33), 652 (4.45) 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ: 1.35 (18H, bs, -NBoc) 1.53 (9H, s, -OBoc) 3.00~3.77 (16H, m, NHCH 2 CH 2 N
(Boc) CH 2 CH 2 OTr) 6.93~7.60 (33H, m, H-3, 6, 7and
Tr) 7.80 (1H, d, J3.4 = 9.0Hz, H- 4 ) 10.50 (1H, bs, C-8-NH) 11.05 (1H, bs, c-5-NH) 13.85 (1H, bs, ph-OH) Elemental analysis C 75 H 80 N 4 O 12 (1229,477) Calculated value C 73.27, H 6.56, N 4.56 Analytical value C 73.38, H 6.65, N 4.33 Example 10: Compound (7) Manufacturing method Dissolve 400mg of compound (17) in 12ml of acetone,
Potassium carbonate 224.8mg and dimethyl sulfate 0.154ml
was added and stirred with flux. 9 hours later, TLC
(hexane:ethyl acetate=3:1), Rf
A spot of the main product was observed at =0.16. The reaction solution was returned to room temperature, the solid was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4:1,
C-200, 20g), and a fraction showing Rf=0.16 was collected in TLC (hexane:ethyl acetate=3:1) and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized with ethanol to give 1- as dark blue crystals.
Tert-butyloxycarbonyloxy-2-methoxy-5,8-bis[2-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-2-trityloxyethyl)aminoethyl]-9,10-anthracenedione 257.4
I got mg. IR (KBr) 1610cm -1 (C=0), 1640 (C=0), 1685 (C=0), 1760 (-OBoc) UV λmax (chloroform) 272nm (logε4.63), 599 (4.32), 646 (4.37) 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ: 1,37 (18H, bs, -NBoc) 1.55 (9H, s, -OBoC) 2.90~3.67 (16H, m, NHCH 2 CH 2 N
(Boc) CH 2 CH 2 OTr) 3.83 (3H, s, -OCH 3 ) 6.90~7.67 (33H, m, H-3, 6, 7and
Tr) 8.32 (1H, d, J3.4 = 9.0Hz, H- 4 ) 10.62 (2H, bs, -NH) Elemental analysis C 76 H 82 N 4 O 12 (1243, 50) Calculated value C 73.41, H 6.65, N 4.51 Analysis value C 73.13, H 6.69, N 4.26 Hydrogen chloride-methanol was added to 150 mg of this product under ice cooling, and the mixture was stirred. After 7 hours, the reaction solution was concentrated at room temperature under reduced pressure and thoroughly azeotroped with methanol. A solution of chloroform:acetone=1:1 was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Filter the solids in the reaction solution,
Washing with warm ethyl acetate gave 55.9 mg of compound (7) as a purple amorphous solid. Example 11: 1-hydroxy-2-methoxy-5,
8-bis[2-(N-2-acetoxyethyl-
N-acetylamino)ethylamino]-9,10
-Anthracenedione (8) and 1-acetoxy-2-methoxy-5,8-bis[2-(N-2
-acetoxyethyl-N-acetylamino)ethylamino]-9,10-anthracenedione (9) Dissolve 30 mg of compound (7) in 0.5 ml of pyridine, add 0.5 ml of acetic anhydride under stirring under ice cooling, and react in the refrigerator. Ta. After 18 hours, TLC (toluene:ethanol=
3:1), Rf=0.20, Rf=0.30, Rf=
A spot of the main product was observed at 0.33. The reaction solution was diluted with 25 ml of ethyl acetate, and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (25 ml) and water (25 ml x 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solid was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 33.9 mg of the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (toluene:ethanol=
6:1, C-200, 3g) and TLC
(Toluene:ethanol=3:1), Rf
The fraction showing Rf = 0.20 was concentrated under reduced pressure to obtain 48 mg of Compound 8, and the fraction showing Rf = 0.33 was concentrated under reduced pressure to obtain 13.3 mg of Compound 9 as an amorphous solid. Compound (8) 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ: 2.04 (6H, s, -OAc) 2.14 (6H, s, -NAc) 3.57 (12H, bs, -NHCH 2 CH 2 N (Ac)
CH 2 CH 2 OAc) 3.96 (3H, s, −OCH 3 ) 4.17 (4H, t, J=6.0Hz, −NHCH 2 CH 2 N
(Ac) CH 2 CH 2 OAc) 6.87-7.51 (3H, m, H-3, 6, 7) 7.70 (1H, d, J 3.4 =9.0Hz, H- 4 ) 10.19 (1H, bs, C -8-NH) 10.72 (1H, bs, C-5-NH) 13.42-13.78 (1H, m, 1-OH) Compound 9 IR (KBr) 1630 cm -1 (C=0) 1730 (-OAc) UV λmax (Chloroform) 274 nm (log ε4.48), 594 (4.14), 640 (4.17) 1 H-NMR (90 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.02 (6H, s, -OAc) 2.13 (6H, s, -NAc) 2.46 (3H, s, ph-OAc) 3.24-3.80 (12H, m, NHCH 2 CH 2 N (Ac)
CH 2 CH 2 OAc) 3.92 (3H, s, -OCH 3 ) 4.16 (4H, t, 6.0Hz, NHCH 2 CH 2 N (Ac)
CH 2 CH 2 OAc) 6.98-7.67 (3H, m, H-3, 6, 7) 8.25 (1H, d, J 3.4 =9.0Hz, H- 4 ) 10.56 (2H, bs, -NH) Element Analysis C 33 H 40 O 11 N 4 (668, 678) Calculated value C 59.32, H 6.03, N 8.39 Analysis value C 59.25, H 6.01, N 8.09 Example 12: 1-Hydroxy-2-(p-methoxybenzyl )oxy-5,8-bis[2-(N-
Tert-butyloxycarbonyl-N-2-trityloxyethylamino)ethylamino]-9,
10-Anthracenedione (10) 300 mg of compound (5) was added to 5 ml of dichloromethane and
Dissolved in 5 ml of DMF. This includes potassium carbonate 183.6
mg and 0.5 ml of p-methoxybenzyl chloride were added and stirred at room temperature. After 4 hours, the solid in the reaction solution was filtered off, the filtrate was diluted with chloroform, the chloroform solution was washed with water, and then dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the syrupy residue obtained was
Hexane was added and stirred. The n-hexane was decanted, and the resulting residue was purified using a silica gel column using n-hexane:ethyl acetate=3:1 as a solvent. The fraction showing Rf=0.40 in TLC using n-hexane:ethyl acetate=2:1 as a solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethanol to obtain 288.6 mg of compound (10). Melting point 103~106 ℃ 1H -NMR ( CDCl3 , 90MHz) δ: 1.17~1.63 (18H, bm, Boc x 2) 3.01~3.66 (16H, m, NHCH2CH2N
(Boc) CH 2 CH 2 OTr) 3.76 (3H, s, CH 2・ph・OMe) 5.17 (2H, s, CH 2・ph・OMe) 6.86 (2H, d, J=9Hz,
【式】
6.99〜7.51（35H，ｍ，aromatic protons）
7.73（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｈ−４）
10.30（1H，bs，aromaticNH）
10.83（1H，bs，aromaticNH）
13.62（1H，bs，phenolicOH）
元素分析 C78H81O11N4 （1250.54）として
計算値 Ｃ 74.92，Ｈ 6.53，Ｎ 4.48
分析値 Ｃ 75.13，Ｈ 6.51，Ｎ 4.40
実施例13：１−メトキシ−２−（ｐ−メトキシベ
ンジル）オキシ−５，８−ビス〔２−（Ｎ−
第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−２−トリ
チルオキシエチルアミノ）エチルアミノ〕−
９，10−アンスラセンジオン(11)
化合物(10)250mgをアセトン５mlに溶解し、これ
に炭酸カリウム138.3mgおよびジメチル硫酸0.1ml
を加えリフラツクスした。15時間後、炭酸カリウ
ム27.7mgおよびジメチル硫酸20μを追加し、さ
らに５時間リフラツクスした。反応液中の固体を
濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣
をベンゼン：酢酸エチル＝15：１を溶媒としたシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し
た。ベンゼン：酢酸エチル＝５：１を溶媒とした
TLCにおいて、Rf＝0.58を示すフラクシヨンを
集め、減圧下に濃縮して化合物(11)を無定形固体と
して126.2mgを得た。このものは一部分をエタノ
ールにより結晶化を行い、結晶状固体を与えた。
融点 101〜106℃
1H−NMR（CDCl3，90MHz）δ：
1.17〜1.59（18H，bm，Boc×２）
3.02〜3.64（16H，ｍ，NHCH2CH2N
（Boc）CH2CH2OTr×２）
3.76（3H，ｓ，CH2・ph・OMe）
3.95（3H，ｓ，Ｉ−OMe）
5.15（2H，ｓ，CH2・ph・OMe）
6.85（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
[Formula] 6.99~7.51 (35H, m, aromatic protons) 7.73 (1H, d, J=9Hz, H-4) 10.30 (1H, bs, aromaticNH) 10.83 (1H, bs, aromaticNH) 13.62 (1H, bs, phenolicOH) Elemental analysis C 78 H 81 O 11 N 4 (1250.54) Calculated value C 74.92, H 6.53, N 4.48 Analysis value C 75.13, H 6.51, N 4.40 Example 13: 1-Methoxy-2-(p-methoxy benzyl)oxy-5,8-bis[2-(N-
Tert-butyloxycarbonyl-N-2-trityloxyethylamino)ethylamino]-
9,10-Anthracenedione (11) Dissolve 250 mg of compound (10) in 5 ml of acetone, add 138.3 mg of potassium carbonate and 0.1 ml of dimethyl sulfate.
was added and refluxed. After 15 hours, 27.7 mg of potassium carbonate and 20μ of dimethyl sulfate were added and refluxed for an additional 5 hours. The solid in the reaction solution was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography using benzene:ethyl acetate=15:1 as a solvent. Benzene:ethyl acetate=5:1 was used as solvent
Fractions showing Rf=0.58 in TLC were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 126.2 mg of compound (11) as an amorphous solid. A portion of this product was crystallized with ethanol to give a crystalline solid. Melting point 101~106 ℃ 1H -NMR ( CDCl3 , 90MHz) δ: 1.17~1.59 (18H, bm, Boc x 2) 3.02~3.64 (16H, m, NHCH2CH2N
( Boc ) CH 2 CH 2 OTr , d, J=9Hz,
【式】
6.98〜7.51（35H，ｍ，aromatic protons）
8.08（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｈ−４）
10.23（2H，bs，aromatic NH×２）
元素分析 C79H83O11N4 （1264.56）として
計算値 Ｃ 75.04，Ｈ 6.62，Ｎ 4.43
分析値 Ｃ 74.91，Ｈ 6.61，Ｎ 4.44
実施例14：１−メトキシ−２−ヒドロキシ−５，
８−ビス〔２−ヒドロキシエチルアミノ）エ
チルアミノ〕−９，10−アンスラセンジオ
ン・二塩酸塩(12)
化合物(11) 117.5mgをジクロルメタン２mlに溶
解し、氷冷下にてHCl／メタノール13mlを加え撹
拌した。徐々に室温にもどしながら撹拌を行つ
た。６時間後、析出した固体を濾別し粗結晶41.7
mgを得た。これを、95％エタノール水により再結
晶化し化合物(12) 29.1mgを得た。
融点 209〜211℃
1H−NMR（D2O，90MHz）δ：
3.33〜3.65（8H，ｍ，
NHCH2CH2NHCH2CH2OH）
3.68〜3.95（7H，ｍ，
NHCH2CH2NHCH2CH2OH and OMe）
3.95〜4.20（4H，ｍ，
NHCH2CH2NHCH2CH2OH）
7.00〜7.28（3H，ｍ，aromatic protons）
7.55（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，aromatic
proton）
元素分析 C23H30O6N4・2HCl
・1.5・H2Oとして
計算値 Ｃ 49.47，Ｈ 6.31，
Ｎ 10.03，Cl 12.69
分析値 Ｃ 49.56，Ｈ 5.83，
Ｎ 9.70，Cl 13.05
実施例15：１−メトキシ−２−アセトキシ−５，
８−ビス〔２−（Ｎ−アセトキシエチル−Ｎ
−アセチルアミノ）エチルアミノ〕−９，10
−アンスラセンジオン（13）
化合物(12) 15.0mgを氷冷下ピリジン１mlおよび
無水酢酸0.5mlと１時間反応させ、アセチル化し
た。氷水を加え、酢酸エチルにより抽出した。酢
酸エチル溶液を水にて洗浄後硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧濃縮し、無定形固体として化合物１
３ 21.7mgを得た。
1H−NMR（CDCl3，90MHz）δ：
2.05（6H，ｓ，OAc×２）
2.15（6H，ｓ，NAc×２）
2.37（3H，ｓ，phenolic OAc）
3.09〜3.78（12H，bm，NHCH2CH2N
（Ac）CH2CH2OAc×２）
3.92（3H，ｓ，１−OMe）
4.18（4H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−Ｎ（Ac）
CH2CH2OAc×２）
7.22〜7.48（3H，ｍ，aromatic protons）
8.15（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｈ−４）
10.46（2H，bs，aromatic NH×２）
実施例16：１，２−ジメトキシ−５，８−ビス
〔２−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ
−２−トリチルオキシエチルアミノ）エチル
アミノ〕−９，10−アンスラセンジオン（14）
化合物(5) 110mgをアセトン６mlに溶解させ、
炭酸カリウム136.0mgとジメチル硫酸0.093mlを加
えた。リフラツクス状態で20時間反応させた後、
反応液から固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルシヨートカラムクロマトグラフ
イー（トルエン：酢酸エチル＝８：１）にて精製
し、TLC（トルエン：酢酸エチル＝３：１）にお
いて、Rf＝0.56を示すフラクシヨンを集めて減圧
濃縮した。残渣をヘキサンにて結晶化して化合物
１４ 37.3mgを得た。融点85〜90℃。
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.22〜1.58（18H，bs，Boc），
3.01〜3.72（16H，bm，NHCH2CH2N
（Boc）CH2CH2OTr×２），
3.94（6H，ｓ，Me），
6.89〜7.50（33H，bm，Tr and Ｈ−３，
Ｈ−６，Ｈ−７），
8.13（1H，ｄ，Ｈ−４，J34＝9.0Hz）
10.19（2H，bs，aromatic−NH）
UV λmax（エタノール）
212nm（logε4.83），
271（4.49），593（4.18），
640（4.21）
実施例17：１，２−ジメトキシ−５，８−ビス
〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル
アミノ〕９，10−アンスラセンジオン（15）
化合物１４ 100.0mgに12％塩酸メタノール４
mlを加え、氷冷下で10分間撹拌し、以後水冷で２
時間半撹拌した。析出した結晶性物質を濾過し少
量のメタノールで洗浄した。固体をエタノールに
て再結晶して、化合物（15） 34.5mgを一水二塩
酸塩として得た。融点203〜205℃Rf原点（TLC
メタノール：酢酸エチル＝１：１）。
元素分析 C24H32O6N4 ・2HCl・H2Oとして
計算値 Ｃ 51.16，Ｈ 6.44，Ｎ 9.44
分析値 Ｃ 51.29，Ｈ 6.03，Ｎ 9.61
UV λmax（H2O）
221nm（logε4.39），
239（4.41），272（6.41），
584（4.12），627（4.12）
IR（KBr）1635cm-1（quinone carbonyl）
実施例18：１，２−ジメトキシ−５，８−ビス
〔２−（Ｎ−２−アセトキシエル−Ｎ−アセチ
ルアミノ）エチルアミノ〕−９，10−アンス
ラセンジオン（16）
化合物（15） 20.0mgにピリジン１mlおよび無
水酢酸１mlを加え、氷冷下で１時間半反応させ氷
を反応液に入れて反応を止めた。酢酸エチルで抽
出を行ない、蒸留水で３回洗浄した。酢酸エチル
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルシヨートカラムクロマト
グラフイー（トルエン：エタノール＝６：１）で
精製し、TLC（トルエン：エタノール＝３：１）
においてRf＝0.33を示すフラクシヨンを集めて減
圧濃縮した。残渣として非常に結晶性の悪い化合
物１６ 13.6mgを得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：
2.04（6H，ｓ，−OAc），
2.13（6H，ｓ，−NAc），
3.40〜3.78（12H，bm，NHCH2CH2N
（Ac）CH2CH2OAc×２），
3.95（6H，ｓ，−OMe），
4.17（4H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−Ｎ（Ac）
CH2CH2OAc×２），
7.00〜7.60（3H，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−６，Ｈ
−７），
8.12（1H，ｄ，Ｈ−４，J34＝9.0Hz）
10.21（2H，bs，aromatic−NH）
UV λmax（エタノール）
221nm（logε4.08），
239（4.06），273（4.08），
590（3.78），635（3.79）
IR（溶液法）
1635cm-1（quinone carboxyl）
1735cm-1（acetyl carbonyl）
実施例19：
化合物（17） 900mgをピリジン22mlに溶解し、
氷冷下無水トリフルオロ酢酸1.0mlを加え徐々に
水冷にしながら撹拌した。20時間後、反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル
＝３：１を溶媒としたシリカゲルカラムにて精製
した。ヘキサン：酢酸エチル＝２：１を溶媒とし
たTLCにおいてRf＝0.39を示すフラクシヨンを
回収し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をエタ
ノールにて結晶化し、化合物１８ 433.3mgを得
た。
融点 116〜118℃
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.23〜1.53（18H，ｍ，Boc）
3.08〜3.78（16H，ｍ，NHCH2CH2N
（Boc）CH2CH2OTr）
7.00〜7.52（33H，ｍ，Tr and Ｈ−３，
６，７）
7.62（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，Ｈ−４）
8.80（1H，bs，aromatic NH）
12.83（1H，bs，１−OH）
実施例20：
化合物１８ 100mgを乾燥ベンゼン1.5mlおよび
キノリン1.5mlに溶解した。これにα−アセトプ
ロモグルコース93.4mgを加え、しや光下炭酸銀
62.6mgを加え、しや光下、室温にて激しく撹拌し
た。24時間後、反応液中の固体を濾別し、濾液を
酢酸エチルで希釈した。この溶液を水、５％硫酸
水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。これを減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲ
ルカラム（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精
製しヘキサン：酢酸エチル＝１：１を溶媒とした
TLCにおいてRf＝0.72を示すフラクシヨンより
化合物（19） 28.9mgを、Rf＝0.47を示すフラク
シヨンより化合物（20） 100.7mgを得た。
化合物（19）
融点 113〜118℃
元素分析 C86H89O20N4F3として
計算値 Ｃ 66.40，Ｈ 5.77，Ｎ 3.60
分析値 Ｃ 66.11，Ｈ 5.98，Ｎ 3.30
IR νKBr nax1760（OCOCH3）
1700（−NH−CO−Ｏ）
1620（quinone）
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.18〜1.60（18H，ｍ，Boc）
2.03（6H，ｓ，Ac×２）
2.05（3H，ｓ，Ac）
2.08（3H，ｓ，Ac）
5.00〜5.40（4H，ｍ，Ｈ−1′，2′，3′，4′）
7.00〜7.52（33H，ｍ，Tr andH−３，６，
７）
7.62（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，Ｈ−４）
9.83（1H，bs，aromatic NH）
12.88（1H，bs，１−OH）
NMRにおいて、１個分の糖に起因するピーク
（ring proton，Ac peak）より１個の糖が縮合し
ていると判断。１−OHの存在より、２位に糖が
存在するものと考えた。
化合物（20）
融点105〜108℃（発泡しながら溶融）
元素分析 C100H107O29N4F3として
計算値 Ｃ 63.69，Ｈ 5.72，Ｎ 2.97
分析値 Ｃ 63.81，Ｈ 5.83，Ｎ 2.64
IRVKBr nax1755（OCOCH3）
1690（−NH−CO−Ｏ）
1640（quinone）
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.20〜1.60（18H，ｍ，Boc）
1.83（3H，ｓ，Ac）
1.93（9H，ｓ，Ac×３）
2.03（9H，ｓ，Ac×３）
2.08（3H，ｓ，Ac）
5.00〜5.53（8H，ｍ，Ｈ−1′，2′，3′，4′）
7.00〜7.50（33H，ｍ，Tr andH−３，６，
７）
7.90（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，Ｈ−４）
9.83（1H，bs，aromatic NH）
NMRにおいて、糖２個分のピーク確認。
また、１−OHのピーク消失。
以上より構造を決定した。
実施例21：１，２−ジヒドロキシ−２−０−（β
−Ｄ−グルコピラノシル）−５，８−ビス
〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル
アミノ〕−９，10−アンスラセンジオン・二
塩酸塩
化合物（19） 200mgを塩化メチレン１mlに溶
解した。氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸２mlを加
え氷冷下１時間撹拌した。さらに２時間室温にて
撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残
渣をクロロホルムにより溶解した。このクロロホ
ルム溶液より水抽出を行つた。水層を減圧下に濃
縮し、得られた残渣に氷冷下NH3−MeOH5mlを
加え、徐々に水冷にもどしながら４時間撹拌し
た。その後、一晩０〜５℃に放置し、析出した固
体を濾別し化合物（21）の粗生成物53.3mgを得
る。このものは室温でHCl／メタノール中で２時
間撹拌し、固体を濾別し、この固体を95％エタノ
ール水にてダイジエストして精製した。融点204
〜206℃。
元素分析 C28H38O11N4・2HClとして
計算値 Ｃ 47.00，Ｈ 6.20，
Ｎ 7.83，Cl 9.98
分析値 Ｃ 47.28，Ｈ 5.79，
Ｎ 7.63，Cl 9.90
IR（KBr）1640cm-1（キノン）
NMR（D2O）δ：
5.28（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，Ｈ−1′）
6.77〜6.97（2H，ｍ，aromatic protons）
7.20〜7.37（2H，ｍ，aromatic protons）
実施例22：１，２−ジヒドロキシ−２−０−（２，
３，４，６−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラノシル）−５，８−ビス〔２−
〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−アセチルオキシエ
チル）アミノ〕エチルアミノ〕−９，10−ア
ンスラセンジオン
化合物(2)７ 15mgをピリジン１mlに溶解した。
氷冷撹拌下、無水酢酸0.5mlを加え１時間撹拌し
た。さらに1.5時間室温にて撹拌した。反応液に
氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチ
ル溶液を減圧下にて濃縮し、化合物(2)２をシロツ
プとして得た。以下のNMRデータにより構造決
定を行つた。
1H−NMR（90MHz，CDCl3）δ：
2.05（9H，ｓ，Ac×３）
2.07（3H，ｓ，Ac）
2.12（6H，ｓ，Ac×２）
2.15（6H，ｓ，Ac×２）
5.00〜5.43（4H，ｍ，Ｈ−1′，2′，3′，4′）
7.20〜7.46（3H，ｍ，Ｈ−３，６，７）
7.65（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｈ−４）
10.25（1H，bs，aromatic NH）
10.83（1H，bs，aromatic NH）
13.43〜13.63（1H，ｍ，phenolic OH）
実施例23：１，２−ジヒドロキシ−１，２−０−
ビス（β−Ｄ−グルコピラノシル）−５，８
−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
エチルアミノ〕−９，10−アンスラセンジオ
ン（23）
化合物（20） 150mgを塩化メチレン１mlに溶
解した。氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸0.5mlを
加え、氷冷下にて１時間撹拌した。反応液を減圧
下に濃縮し、得られたシロツプ状残渣をクロロホ
ルムに溶解し、これを水抽出した。水層を減圧濃
縮し、得られた残渣82.4mgにNH3−メタノール５
mlを氷冷下加え、徐々に水冷にもどしながら４時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物（23）
の粗生成物と思われる青色残渣77.9mgを得た。こ
の残渣をピリジン４mlおよび無水酢酸１mlにてア
セチル化した。
反応液に氷水を加え停止させ、酢酸エチルによ
り抽出し、酢酸エチル溶液を濃縮し、残渣をベン
ゼン：エタノール＝10：１を溶媒としたシリカゲ
ルカラムにて精製した。ベンゼン：エタノール＝
５：１を溶媒としたTLCにおいてRf＝0.33を示
すフラクシヨンを回収し、化合物(2)４と考えられ
るものを39.0mgを得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.91〜1.24（36H，bs，Ac×12）
4.99〜5.52（8H，ｍ，Ｈ−1′，2′，3′4′）
7.20〜7.43（3H，ｍ，Ｈ−３，６，７）
8.28（1H，ｄ，Ｊ＝90Hz，Ｈ−４）
10.58（2H，bs，aromatic NH）
実施例24：１，２−ジアセトキシ−５，８−ビス
〔２−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−
２−トリチルオキシエチルアミノ）エチルアミ
ノ〕−９，10−アンスラセンジオン（25）
化合物(5) １ｇをピリジン10ml、無水酢酸10ml
の混合溶媒中室温で４時間反応し、反応液を酢酸
エチルに投入後抽出、水洗、酢酸エチル層を芒硝
（Na2SO4）で乾燥、濃縮し、残渣をヘキサンで
再結晶して目的化合物1.05ｇを得た。融点100〜
105℃。
IR νKBr nax：1685（Boc and quinone）
1775（OAc）cm-1
NMR δppm（CDCl3）：
1.40（18H，ｓ，Boc）
2.33（3H，ｓ，２×CH3CO）
2.42（3H，ｓ，１×CH3CO）
3.10〜3.62（16H，ｍ，メチレン）
7.03〜7.20（33H，ｍ，Tr and aromatic
protons）
8.35（Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，aromatic
proton）
10.75（2H，bs，Ar−NH）
元素分析値 C74H76O12N4として
理論値 Ｃ 73.25，Ｈ 6.31，Ｎ 4.61％
実測値 Ｃ 73.56，Ｈ 6.54，Ｎ 4.35％
実施例25：１−ヒドロキシ−２−アセトキシ−
５，８−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−９，10−アンスラセン
ジオン二塩酸塩（26）
化合物（25） 477mgをP.Hodge等の方法の変
法（J.C.S.Perkin Ｉ 1592（1980））即ち20％塩
酸−メタノール溶液10ml中40℃で３分間反応し
た。析出した沈澱物を濾取し酢酸エチルでよく洗
浄し目的化合物124mgを得た。融点191〜198℃。
UV λmax（H2O）：
240nm（logε，4.47）
591（4.18）
638（4.21）
IR νKBr nax：1750cm-1（OCOCH3）
NMR δppm（D2O）：
2.50（3H，ｓ，CH3CO）
3.23〜4.10（16H，ｍ，メチレン）
6.77〜7.03（3H，aromatic protons）
7.28（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，aromatic
proton）[Formula] 6.98-7.51 (35H, m, aromatic protons) 8.08 (1H, d, J=9Hz, H-4) 10.23 (2H, bs, aromatic NH×2) Elemental analysis C 79 H 83 O 11 N 4 ( 1264.56) Calculated value C 75.04, H 6.62, N 4.43 Analytical value C 74.91, H 6.61, N 4.44 Example 14: 1-methoxy-2-hydroxy-5,
8-bis[2-hydroxyethylamino)ethylamino]-9,10-anthracenedione dihydrochloride (12) Dissolve 117.5 mg of compound (11) in 2 ml of dichloromethane, and add 13 ml of HCl/methanol under ice cooling. was added and stirred. Stirring was performed while gradually returning the temperature to room temperature. After 6 hours, the precipitated solid was filtered out to give crude crystals of 41.7
I got mg. This was recrystallized from 95% ethanol water to obtain 29.1 mg of compound (12). Melting point 209~211℃ 1H -NMR ( D2O , 90MHz) δ: 3.33~3.65 (8H, m,
NHCH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 OH) 3.68 to 3.95 (7H, m,
NHCH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 OH and OMe) 3.95~4.20 (4H, m,
NHCH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 OH) 7.00~7.28 (3H, m, aromatic protons) 7.55 (1H, d, J=9Hz, aromatic
proton) Elemental analysis C 23 H 30 O 6 N 4・2HCl
・1.5・H 2 O Calculated value C 49.47, H 6.31,
N 10.03, Cl 12.69 Analysis value C 49.56, H 5.83,
N 9.70, Cl 13.05 Example 15: 1-methoxy-2-acetoxy-5,
8-bis[2-(N-acetoxyethyl-N
-acetylamino)ethylamino]-9,10
-Anthracenedione (13) 15.0 mg of compound (12) was reacted with 1 ml of pyridine and 0.5 ml of acetic anhydride under ice cooling for 1 hour to acetylate. Ice water was added and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water and then dried over sodium sulfate. Concentrate under reduced pressure to obtain compound 1 as an amorphous solid.
3 21.7 mg was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 , 90MHz) δ: 2.05 (6H, s, OAc x 2) 2.15 (6H, s, NAc x 2) 2.37 (3H, s, phenolic OAc) 3.09-3.78 (12H, bm, NHCH 2 CH 2 N
(Ac) CH 2 CH 2 OAc×2) 3.92 (3H, s, 1-OMe) 4.18 (4H, t, J=6Hz, -N(Ac)
CH 2 CH 2 OAc×2) 7.22-7.48 (3H, m, aromatic protons) 8.15 (1H, d, J=9Hz, H-4) 10.46 (2H, bs, aromatic NH×2) Example 16:1, 2-dimethoxy-5,8-bis[2-(N-tert-butyloxycarbonyl-N
-2-trityloxyethylamino)ethylamino]-9,10-anthracenedione (14) Dissolve 110 mg of compound (5) in 6 ml of acetone,
136.0 mg of potassium carbonate and 0.093 ml of dimethyl sulfate were added. After reacting in a reflux state for 20 hours,
The solid was filtered off from the reaction solution, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel sulfate column chromatography (toluene: ethyl acetate = 8:1), and fractions showing Rf = 0.56 in TLC (toluene: ethyl acetate = 3:1) were collected and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from hexane to obtain 37.3 mg of Compound 14. Melting point 85-90℃. 1 H−NMR (CDCl 3 ) δ: 1.22 to 1.58 (18H, bs, Boc), 3.01 to 3.72 (16H, bm, NHCH 2 CH 2 N
(Boc) CH 2 CH 2 OTr x 2), 3.94 (6H, s, Me), 6.89~7.50 (33H, bm, Tr and H-3,
H-6, H-7), 8.13 (1H, d, H-4, J 34 =9.0Hz) 10.19 (2H, bs, aromatic-NH) UV λmax (ethanol) 212 nm (logε4.83), 271 (4.49 ), 593 (4.18), 640 (4.21) Example 17: 1,2-dimethoxy-5,8-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]9,10-anthracenedione (15) Compound 14 100.0mg of 12% hydrochloric acid methanol 4
ml, stirred for 10 minutes under ice-cooling, and then cooled with water for 2 minutes.
Stirred for half an hour. The precipitated crystalline material was filtered and washed with a small amount of methanol. The solid was recrystallized from ethanol to obtain 34.5 mg of compound (15) as monohydrochloride. Melting point 203~205℃ Rf origin (TLC
methanol:ethyl acetate=1:1). Elemental analysis C 24 H 32 O 6 N 4・2HCl・H 2 O Calculated value C 51.16, H 6.44, N 9.44 Analysis value C 51.29, H 6.03, N 9.61 UV λmax (H 2 O) 221 nm (logε4.39) , 239 (4.41), 272 (6.41), 584 (4.12), 627 (4.12) IR (KBr) 1635 cm -1 (quinone carbonyl) Example 18: 1,2-dimethoxy-5,8-bis[2-( N-2-acetoxyel-N-acetylamino)ethylamino]-9,10-anthracenedione (16) 1 ml of pyridine and 1 ml of acetic anhydride were added to 20.0 mg of compound (15), and the mixture was reacted for 1.5 hours under ice cooling. The reaction was stopped by adding ice to the reaction solution. Extraction was performed with ethyl acetate, and the mixture was washed three times with distilled water. The ethyl acetate solution was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel sulfate column chromatography (toluene:ethanol = 6:1) and TLC (toluene:ethanol = 3:1).
The fractions showing Rf=0.33 were collected and concentrated under reduced pressure. 13.6 mg of Compound 16 with very poor crystallinity was obtained as a residue. 1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 2.04 (6H, s, -OAc), 2.13 (6H , s, -NAc), 3.40~3.78 (12H, bm, NHCH2CH2N
(Ac) CH 2 CH 2 OAc x 2), 3.95 (6H, s, -OMe), 4.17 (4H, t, J = 6Hz, -N (Ac)
CH 2 CH 2 OAc x 2), 7.00~7.60 (3H, m, H-3, H-6, H
−7), 8.12 (1H, d, H−4, J 34 =9.0Hz) 10.21 (2H, bs, aromatic−NH) UV λmax (ethanol) 221 nm (logε4.08), 239 (4.06), 273 (4.08 ), 590 (3.78), 635 (3.79) IR (solution method) 1635cm -1 (quinone carboxyl) 1735cm -1 (acetyl carbonyl) Example 19: Dissolve 900mg of compound (17) in 22ml of pyridine,
While cooling with ice, 1.0 ml of trifluoroacetic anhydride was added, and the mixture was stirred while gradually cooling with water. After 20 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified using a silica gel column using hexane:ethyl acetate=3:1 as a solvent. A fraction showing Rf=0.39 in TLC using hexane:ethyl acetate=2:1 as a solvent was collected and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethanol to obtain 433.3 mg of Compound 18. Melting point 116-118℃ 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.23-1.53 (18H, m, Boc) 3.08-3.78 (16H, m, NHCH 2 CH 2 N
(Boc) CH 2 CH 2 OTr) 7.00~7.52 (33H, m, Tr and H-3,
6,7) 7.62 (1H, d, J=9.0Hz, H-4) 8.80 (1H, bs, aromatic NH) 12.83 (1H, bs, 1-OH) Example 20: 100 mg of compound 18 in 1.5 ml of dry benzene and quinoline dissolved in 1.5 ml. Add 93.4 mg of α-acetopromoglucose to this, and add silver carbonate under bright light.
62.6 mg was added, and the mixture was stirred vigorously at room temperature under bright light. After 24 hours, the solid in the reaction solution was filtered off, and the filtrate was diluted with ethyl acetate. The solution was washed with water, 5% aqueous sulfuric acid, and water, and dried over sodium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified using a silica gel column (hexane-ethyl acetate = 3:1) using hexane: ethyl acetate = 1:1 as a solvent.
28.9 mg of compound (19) was obtained from the fraction showing Rf=0.72 in TLC, and 100.7 mg of compound (20) was obtained from the fraction showing Rf=0.47. Compound (19) Melting point 113-118℃ Elemental analysis C 86 H 89 O 20 N 4 F 3 Calculated value C 66.40, H 5.77, N 3.60 Analysis value C 66.11, H 5.98, N 3.30 IR ν KBr nax 1760 (OCOCH 3 ) 1700 (-NH-CO-O) 1620 (quinone) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18-1.60 (18H, m, Boc) 2.03 (6H, s, Ac×2) 2.05 (3H, s, Ac) 2.08 (3H, s, Ac) 5.00~5.40 (4H, m, H-1', 2', 3', 4') 7.00~7.52 (33H, m, Tr andH-3, 6,
7) 7.62 (1H, d, J = 9.0Hz, H-4) 9.83 (1H, bs, aromatic NH) 12.88 (1H, bs, 1-OH) In NMR, the peak due to one sugar (ring proton, Ac peak), it was determined that one sugar was condensed. Based on the presence of 1-OH, it was assumed that a sugar was present at the 2-position. Compound (20) Melting point 105-108℃ (melting while foaming) Elemental analysis C 100 H 107 O 29 N 4 F 3 Calculated value C 63.69, H 5.72, N 2.97 Analytical value C 63.81, H 5.83, N 2.64 IRV KBr nax 1755 (OCOCH 3 ) 1690 (-NH-CO-O) 1640 (quinone) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.20-1.60 (18H, m, Boc) 1.83 (3H, s, Ac) 1.93 (9H , s, Ac×3) 2.03 (9H, s, Ac×3) 2.08 (3H, s, Ac) 5.00~5.53 (8H, m, H-1', 2', 3', 4') 7.00~7.50 (33H, m, Tr andH−3,6,
7) 7.90 (1H, d, J = 9.0Hz, H-4) 9.83 (1H, bs, aromatic NH) Peaks for two sugars were confirmed in NMR. Also, the 1-OH peak disappeared. The structure was determined from the above. Example 21: 1,2-dihydroxy-2-0-(β
-D-glucopyranosyl)-5,8-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-9,10-anthracenedione dihydrochloride 200mg of compound (19) was dissolved in 1ml of methylene chloride. While stirring under ice-cooling, 2 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling. The mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in chloroform. Water extraction was performed from this chloroform solution. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and 5 ml of NH 3 -MeOH was added to the resulting residue under ice-cooling, and the mixture was stirred for 4 hours while gradually returning to water-cooling. Thereafter, the mixture was left at 0 to 5°C overnight, and the precipitated solid was filtered off to obtain 53.3 mg of crude compound (21). This was stirred in HCl/methanol at room temperature for 2 hours, the solid was filtered off, and the solid was digested with 95% ethanol water for purification. melting point 204
~206℃. Elemental analysis C 28 H 38 O 11 N 4・2HCl Calculated value C 47.00, H 6.20,
N 7.83, Cl 9.98 Analysis value C 47.28, H 5.79,
N 7.63, Cl 9.90 IR (KBr) 1640 cm -1 (quinone) NMR (D 2 O) δ: 5.28 (1H, d, J = 9.0Hz, H-1') 6.77 - 6.97 (2H, m, aromatic protons) 7.20-7.37 (2H, m, aromatic protons) Example 22: 1,2-dihydroxy-2-0-(2,
3,4,6-tetra-0-acetyl-β-D
-glucopyranosyl)-5,8-bis[2-
[N-acetyl-N-(2-acetyloxyethyl)amino]ethylamino]-9,10-anthracenedione 15 mg of compound (2) 7 was dissolved in 1 ml of pyridine.
While cooling with ice and stirring, 0.5 ml of acetic anhydride was added and stirred for 1 hour. The mixture was further stirred at room temperature for 1.5 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was concentrated under reduced pressure to obtain Compound (2) 2 as a syrup. The structure was determined using the following NMR data. 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ: 2.05 (9H, s, Ac x 3) 2.07 (3H, s, Ac) 2.12 (6H, s, Ac x 2) 2.15 (6H, s, Ac x 2) 5.00~5.43 (4H, m, H-1', 2', 3', 4') 7.20~7.46 (3H, m, H-3, 6, 7) 7.65 (1H, d, J=9Hz, H- 4) 10.25 (1H, bs, aromatic NH) 10.83 (1H, bs, aromatic NH) 13.43-13.63 (1H, m, phenolic OH) Example 23: 1,2-dihydroxy-1,2-0-
Bis(β-D-glucopyranosyl)-5,8
-bis[2-(2-hydroxyethylamino)
Ethylamino]-9,10-anthracenedione (23) 150 mg of compound (20) was dissolved in 1 ml of methylene chloride. While stirring under ice cooling, 0.5 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting syrupy residue was dissolved in chloroform and extracted with water. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and 82.4 mg of the resulting residue was added with 5 NH 3 -methanol.
ml was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 4 hours while gradually returning to water-cooling. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain compound (23).
77.9 mg of a blue residue believed to be the crude product was obtained. This residue was acetylated with 4 ml of pyridine and 1 ml of acetic anhydride. The reaction solution was stopped by adding ice water, extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution was concentrated, and the residue was purified using a silica gel column using benzene:ethanol=10:1 as a solvent. Benzene: Ethanol =
A fraction showing Rf=0.33 was collected by TLC using 5:1 as a solvent, and 39.0 mg of what was considered to be compound (2) 4 was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.91-1.24 (36H, bs, Ac×12) 4.99-5.52 (8H, m, H-1', 2', 3'4') 7.20-7.43 (3H, m , H-3,6,7) 8.28 (1H, d, J=90Hz, H-4) 10.58 (2H, bs, aromatic NH) Example 24: 1,2-diacetoxy-5,8-bis[2- (N-tert-butyloxycarbonyl-N-
2-Trityloxyethylamino)ethylamino]-9,10-anthracenedione (25) 1 g of compound (5) was mixed with 10 ml of pyridine and 10 ml of acetic anhydride.
The reaction mixture was reacted for 4 hours at room temperature in a mixed solvent of 1.05g was obtained. Melting point 100~
105℃. IR ν KBr nax : 1685 (Boc and quinone) 1775 (OAc) cm -1 NMR δppm (CDCl 3 ): 1.40 (18H, s, Boc) 2.33 (3H, s, 2×CH 3 CO) 2.42 (3H, s , 1×CH 3 CO) 3.10-3.62 (16H, m, methylene) 7.03-7.20 (33H, m, Tr and aromatic
protons) 8.35 (H, d, J = 9.0Hz, aromatic
proton) 10.75 (2H, bs, Ar-NH) Elemental analysis value C 74 H 76 O 12 N 4 Theoretical value C 73.25, H 6.31, N 4.61% Actual value C 73.56, H 6.54, N 4.35% Example 25: 1-hydroxy-2-acetoxy-
5,8-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-9,10-anthracenedione dihydrochloride (26) 477 mg of compound (25) was purified by a modified method of P.Hodge et al. (JCSPerkin I 1592 (1980)), that is, the reaction was carried out in 10 ml of a 20% hydrochloric acid-methanol solution at 40°C for 3 minutes. The precipitate was collected by filtration and thoroughly washed with ethyl acetate to obtain 124 mg of the target compound. Melting point 191-198℃. UV λmax (H 2 O): 240 nm (logε, 4.47) 591 (4.18) 638 (4.21) IR ν KBr nax : 1750 cm -1 (OCOCH 3 ) NMR δppm (D 2 O): 2.50 (3H, s, CH 3 CO) 3.23~4.10 (16H, m, methylene) 6.77~7.03 (3H, aromatic protons) 7.28 (1H, d, J=9.0Hz, aromatic
proton)
Claims (1)
の塩。ただし、R1およびR2はそれぞれ水素、低
級アルキル、アシル、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルコキシフエニルまたは単糖類を意味
し、R3は水素、アシルまたは低級アルコキシカ
ルボニルを意味し、R4は水素、アシルまたはト
リチルを意味し、ｍおよびｎは１〜５の整数であ
る。[Claims] Formula Anthracenedione derivatives represented by and salts thereof. However, R 1 and R 2 each mean hydrogen, lower alkyl, acyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxyphenyl, or monosaccharide, R 3 means hydrogen, acyl, or lower alkoxycarbonyl, and R 4 means hydrogen, It means acyl or trityl, and m and n are integers of 1 to 5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11117282A JPS591453A (en) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | Anthracenedione derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11117282A JPS591453A (en) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | Anthracenedione derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS591453A JPS591453A (en) | 1984-01-06 |
| JPH0219819B2 true JPH0219819B2 (en) | 1990-05-07 |
Family
ID=14554302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11117282A Granted JPS591453A (en) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | Anthracenedione derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS591453A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60199863A (en) * | 1984-03-23 | 1985-10-09 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Aminoanthracene derivative |
-
1982
- 1982-06-28 JP JP11117282A patent/JPS591453A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS591453A (en) | 1984-01-06 |
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