JPH0224252B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なＸ線造影剤に関し、より詳細に
はこの種の化合物を含む放射線医学用配合物に関
し、またこの種の放射線医学用配合物の使用に関
するものである。 脈管内および中枢神経系心像用の非イオン造影
剤は錯分子である。周知のように、分子内のヨウ
素はＸ線に対し不透明化をもたらす。この分子の
残りの部分はヨウ素原子の移送のために外廓構造
を提供するものであるが、分子の構造的配置は各
種の臓器における安定性、溶解性および生物学的
安定性をもたらす上で重要である。安定な炭素―
ヨウ素結合は多くの化合物において、該結合を芳
香族環に結合することにより達成される。溶解性
ならびに安全性の強化は適切な溶解性基および解
毒性基を分子に付加することによつて与えられ
る。 脈管内および中枢神経系非イオン対照剤につい
て望まれる数種類の特性はしばしば相容れないも
のであるから、これら対照剤の全ては妥協を示し
ている。最良の妥協を調査するに際して、その制
御要因は薬理学的不活性、すなわち生体内での安
全性および高水溶性である。従つて、理想的な脈
管内または中枢神経系非イオン剤は下記の判定規
準を得るための試みに際して、或る妥協を示すも
のである。 １ Ｘ線に対する最大不透明化 ２ 薬理学的不活性 ３ 高水溶性 ４ 安定性 ５ 選択的排出 ６ 低粘度 ７ 最低限の浸透効果 本発明の目的は非イオン性Ｘ―線造影剤を提供
することにある。 本発明の他の目的は前記判定基準の全てに実質
的に合致する非イオン性Ｘ線造影剤を提供するこ
とにある。 本発明はＮ，N′―ビス（２，３―ジヒドロキ
シプロピル）―５―Ｎ―（２―ヒドロキシエチ
ル）グリコールアミド―２，４，６―トリヨード
イソフタルアミドに関する。このＮ，N′―ビス
（２，３―ジヒドロキシプロピル）―５―Ｎ―
（２―ヒドロキシエチル）グリコールアミド―２，
４，６―トリヨードイソフタルアミドは、下記に
述べるような数多くの異なるタイプの異性体を生
じ易い。本発明はこれら全異性体に及ぶものであ
る。本明細書において用いられるように、術語
Ｎ，N′―ビス（２，３―ジヒドロキシプロピル）
―５―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―グリコー
ルアミド―２，４，６―トリヨードイソフタルア
ミドはＮ，N′―ビス（２，３―ジヒドロキシプ
ロピル）―５―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―
グリコールアミド―２，４，６―トリヨードイソ
フタルアミドならびにその全異性体を意味してい
る。 エキソおよびエンド異性体が、立体障害および
ヒドロキシエチル基の存在により生ずるＮ―CO
結合についての制限された回転に基因して存在す
る。これら異性体は溶液中で平衡する傾向がある
が、薄層クロマトグラフ法で分離するには充分安
定であ。 更に各異性体につきＮ―（２―ヒドロキシエチ
ル）―Ar結合の限定された回転に基因する２種
類の形態が存在する。また、本発明のＸ線造影剤
を構成する化合物はラセミ体、光学的活性および
メソ形態でも存在する。 本発明のＸ線造影剤を構成する化合物の個々の
立体異性体は慣用の方法によつて得られる。 Ｎ，N′―ビス―（２，３―ジヒドロキシプロ
ピル）―５―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）グリ
コールアミド―２，４，６―トリヨードイソフタ
ルアミドをＸ線造影剤として用いてもよい。この
対照剤はカージオグラフ法、冠動脈造影法、大動
脈造影法、悩および末梢血管造影法、関節撮影
法、静脈内腎盂造影法および尿路造影法ならびに
背髄造影法を包含する様々な放射線透過写真法に
おいて使用することができる。本発明の異性体の
混合物もまた、Ｘ―線造影剤として用いられる。 更に本発明の特徴は、薬剤上許容し得る放射線
医学用ビヒクルと共にＸ線造影剤としてＮ，
N′―ビス（２，３―ジヒドロキシプロピル）―
５―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）グリコールア
ミド―２，４，６―トリヨードイソフタルアミド
を含有する放射線医学用配合物にある。 薬剤上許容し得る放射線医学用ビヒクルは、注
射に適したもの、たとえば緩衝水溶液、すなわち
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（およ
びその塩類）、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩
等、注射用無菌水、生理的食塩水、および正常血
漿カチオン、たとえばCa，Na，ＫおよびMgか
ら成る塩化物および／または重炭酸塩類を含有す
る平衡イオン溶液がある。その他の緩衝溶液は
「レミントンのプラクチス・オブ・フアーマシー
（Remingtois Practice of Pharmacy）、11版」、
たとえば第170ページに記載されている。使薬は
キレート化剤、たとえば少量のエチレンジアミン
テトラ酢酸、カルシウム二ナトリウム塩あるいは
他の薬剤上許容可能キレート化剤を含んでいても
よい。 薬剤上許容可能なビヒクル、たとえば水性媒質
内のＮ，N′―ビス（２，３―ジヒドロキシプロ
ピル）―５―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）グリ
コールアミド―２，４，６―トリヨードイソフタ
ルアミドの濃度は使用の特定分野により変化す
る。充分量が満足すべきＸ線心像を提供する。た
とえば、血管造影法に水溶液を用いるときヨウ素
の濃度は通常140〜400mg／mlであり、その投与量
は25〜300mlである。 この放射線医学用配合物が施用されると、その
造影剤は生活動物体内に約２乃至３時間残留する
ものであるが、一般に短期および長期滞留時間と
も受容可能である。従つて、Ｎ，N′―ビス（２，
３―ジヒドロキシプロピル）―５―Ｎ―（２―ヒ
ドロキシエチル）グリコールアミド―２，４，６
―トリヨードイソフタルアミドは、脈管心像用と
して水溶液10乃至500mlを含む小瓶またはアンプ
ル中に処方するのが便利である。 本放射線医学用配合物はＸ線法において通常の
手順で使用することができる。たとえば、冠動脈
造影法の場合は、適切な心像を得るに充分な量の
放射線医学用配合物を冠状動脈系へ注射し、次い
で、この系を適当な装置、たとえば螢光鏡で走査
する。 本発明のＸ線造影剤（以下「Ioversol」と記す
こともある）は、よく知られたＸ線造影剤である
「Iopamidol」、および特開昭53―21137号（米国
特許第4250113号に相当）に記載されたもの（以
下「Iohexol」に記すこともある）と類似の構造
を持つ非イオン系Ｘ線造影剤である。側鎖のヒド
ロキシル基は、この種の化合物に親水性を与え
る。Ioversolは、IopamidolおよびIohexolと比較
して、末端メチル基（親水性を減少させる官能
基）を持たず、そして以下の表１に示すように、
他の２つの物質、ならびに米国特許第3701771号
に記載された非イオン系Ｘ線造影剤（以下
「Metrizamide」と記すこともある）よりも親水
性である。 表 １ 非イオン系Ｘ線造影剤のオクタノール：
水分配係数 分配係数 造 影 剤 （×10^-4）^* Ioversol ４ Iopamidol ８ Iohexol 19 Metrizamide 190 ^* 造影剤濃度：0.01mg／ml オクタノール：水分配係数は、化合物の親水性
に反比例する。すなわち分配係数が小さいほど親
水性が大きい。上記の分配係数は、両者が混合さ
れたときの水性ビヒクルから油性溶媒（オクタノ
ール）への溶解した溶媒の移動を示している。上
の表は、油性相へのIoversolの分配が少なく、し
たがつて他の造影剤に比較してIoversolの親水性
が大きいことを示している。 診断医学の分野で親水性は、生物学的観点から
重要である。なぜならば、親水性化合物は、タン
パクと反応し、そして細胞膜を通過する傾向が親
油性造影剤よりも小さいからである。各造影剤を
ラツトの髄液に大悩槽を介して注入した後の
Ioversolの正確な神経毒性を、他の造影剤のそれ
と比較した。毒性終点すなわち致死率は、LD₅₀
（中間致死量）として予測された。以下の表２は、
このテストにおけるIoversolの、他の造影剤に対
する優位性を示している。

【表】 事実、ラツトに安全に服用させ得る最大投与量
で死亡が起こらなかつたので、Ioversolについて
はLD₅₀は得ることができなかつた。これらのデ
ータをオクタノール：水分配係数と比較したと
き、親水性（低分配係数）と優れた安全性（高
LD₅₀値）との間には相関関係があり、造影剤の
順位は２つの表間で一致している。すなわち
Ioversolのきわめて高い親水性は、このテストが
行なわれた他の造影剤に比較して低い槽内毒性を
伴つている。 Ｎ，N′―ビス（２，３―ジヒドロキシプロピ
ル）―５―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）グリコ
ールアミド―２，４，６―トリヨードイソフタル
アミドは下記に述べる手順により調製することが
できる。全ての温度表示は摂氏によるものとす
る。 実施例 Ｎ，N′―ビス（２，３―ジヒドロキシプロピ
ル）―５―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）グリ
コールアミド―２，４，６―トリヨードイソフ
タルアミド11の調製 Ａ ５―アミノ―２，４，６―トリヨードイソフ
タロイルクロリド(2)の調製 ５―アミノ―２，４，６―トリヨードイソフタ
ル酸（6.37Kg、12.04モル）１を装填し、EtOAc
を添加した。得られたスラリーの一部にSOCl₂
（5.73Kg、48.17モル）を加え、この混合物を還流
下で４時間加熱した。反応後、未反応SOCl₂およ
び溶剤24.2を蒸留した（64〜77゜、蒸留時間７
時間）。反応溶液を55゜に冷却すると、生成物が沈
殿し始めた。このスラリーを一晩撹拌し、室温に
冷却せしめた。固形分を収集し、冷EtOAc（5゜、
3.8）で洗浄し、３時間減圧乾燥し、次いで室
温で風乾して所望の生成物２（3.525Kg、収率
49.2％）を得た。 液（約25）を容量15になるまで蒸留して
一晩2゜に冷却した。沈殿した生成物を収集し、冷
EtOAc（5゜、1.5）で洗浄し、減圧乾燥し、そし
て風乾して生成物２の第２収量（0.83Kg、収率
11.6％）を得た。この生成物の２つの収量は合わ
せて4.355Kg（収率60.8％）であつた。生成物は
tlC分析（C₆H₅CH₃／CH₃OH，９／１）で１個
のスポツトを示した。 Ｂ ５―アミノ―Ｎ，N′―ビス（２，３―ジヒ
ドロキシプロピル）―２，４，６―トリヨード
イソフタルアミド(4)の調製 粉末にした５―アミノ―２，４，６―トリヨー
ドイソフタロイルクロリド２（4.35Kg、7.34モ
ル）をDMF（６）中に溶解した。この溶液を
20゜に冷却し、Na₂CO₃（2.33Kg）を添加して、温
度を20゜に保持した。この反応混合物に、
DMF2.14中の３―アミノ―１，２―プロパン
ジオール３（1.67Kg、22モル）の溶液を34〜35゜
で冷却（氷浴）しながら1.5時間に亙り１滴ずつ
添加した。添加後、反応混合物を室温で24時間撹
拌して固形分を過し、そしてMeOH（３×500
ml）で洗浄した。液およびMeOH洗浄物を一
緒にし、真空下60〜63゜（水浴）で蒸発させて暗色
のシロツプ4.5を得た。温かいシロツプ（50〜
60゜）を、水45と濃HCl4とから成る混合物中
に急速撹拌しながら注加した。この溶液を45分間
撹拌し、減圧下65〜70゜（水浴）で蒸発して容量28
になるまで蒸発し、EtOAc（２×９）で洗浄
し、更に減圧下65〜70゜（水浴）で容量12になる
まで蒸発した。この溶液をMeOH24で希釈し、
基準試料４（４〜５ｇ）を用いて結晶種を加え、
そして室温で２日間撹拌した。この撹拌期間中に
オフホワイトの固形分が沈殿した。その固形分を
収集し、MeOHで洗浄し、減圧乾燥し、次いで
トレーに移し、70゜で24時間オープン乾燥して、
所望の生成物４（2.582Kg、収率49.85％）を得
た。生成物はtlc分析（EtOAc／MeOH／AcOH、
10／５／１）で１個のスポツトを示した。LC純
度：98.5％（ピークの高さ）（μC₁₈、H₂O／
CH₃CN、60／40、流水１ml／分、滞留時間３
分）。 Ｃ ５―アミノ―Ｎ，N′―ビス（２，３―ジア
セトキシプロピル）―２，４，６―トリヨード
イソフタルアミド(5)の調製 化合物４（2.58Kg、3.66モル）をピリジン中で
スラリー化した。このスラリーに、無水酢酸
（1.7Kg、16.65モル）を1.25時間に亙り撹拌および
冷却しながら１滴ずつ添加した。この時間中スラ
リー温度は33〜34゜に維持した。添加後、撹拌し
たスラリーを室温に冷却した。この時に、スラリ
ーは徐々に透明となり、そして得られた溶液を室
温で17時間撹拌した。 反応溶液（5.24）はEtOAc（10）で希釈し、
氷水を添加して、この混合物を15分間撹拌した。
氷水（7.32）と濃HCl（1.464）とから成る混
合物を添加し、次いでこの混合物を45分間撹拌し
た。層が分離（分離時間15分）した後、褐色の有
機層（下側層）を収集した。水性層をEtOAc（２
×５）で抽出し、その度に有機層（上側層）を
収集した。この有機層を一緒にした（25）後、
下記の溶液で洗浄した： １ 水（3.66）と濃HCl（0.366）とから成る
混合物、 ２ 水（3.66）と濃HCl（0.18）とから成る混
合物、 ３ 10％NaCl溶液。次に、この有機層を無水
Na₂SO₄（800ｇ）上で一晩乾燥した。この溶液
を過し、次いで減圧下60゜（水浴）で蒸発して
黄色、ガラス状生成物として生成物５を得た。
次に、この生成物を真空下、60゜で13時間乾燥
して3.21Kgを得た（理論値：3.19Kg＞収率100
％、これはHOAcの存在に基因する）。 生成物はtlc分析（EtOAc／CH₂Cl₂、30／20、
Rf：0.36）により１個のスポツトを示し、lc純
度：97〜98％であつた。（μC₁₈，H₂O／CH₃CN、
60／40、流水1.0ml／分、滞留時間9.8分）、主ピ
ークの前に２個の小ピークが、そして後に１個の
小ピークが表われた。 Ｄ アセトキシ酢酸（アセチルグリコール酸）(7)
の調製 HOCH₂CO₂H＋CH₃COCl6→ CH₃CO₂CH₃CO₂H ７ 塩化アセチル（778.3ｇ、9.91モル）を冷却お
よび撹拌しながらグリコール酸（493ｇ、6.48モ
ル）にゆつくり添加した。温度は15〜25゜に保持
した。添加が完了した後、この混合物を室温で
0.5時間撹拌した。この時、HClガスの激しい排
除が生じて、固体を生成する反応が起こつた。ト
ルエン（１）を添加し、次いで固形分を溶解す
るために混合物は70゜に加熱した。溶剤を減圧下
で除去すると油が得られ、これにトルエン（２
）を加えた。この混合物を一晩放置した後、固
形分を収集し、トルエン（１）で洗浄し、次い
で風乾して生成物７〔融点65〜66.5゜（lit.67〜
70゜）〕、568.75ｇ（74.3％）を得た。そのpmrスペ
クトルは与えられた構造と一致した。 Ｅ 塩化アセトキシアセチル(8)の調製 CH₃CO₂CH₂CO₂H＋SOCl₂ ７→ CH₃CO₂CH₂COCl ８ アセトキシ酢酸（568.75ｇ、4.82モル）と塩化
チオニル（759.19ｇ、6.38モル）とを合わせ、撹
拌しながら65〜70゜で１時間加熱した。次に、こ
の溶液を70〜75゜で１時間加熱し、最後に１時間
77゜（還流）とした。塩化チオニルを減圧下で除去
し、残留物を真空蒸留した。53〜60゜（12〜15mm）
で沸騰する留分を収集して生成物８、8.56ｇを得
た。その赤外線スペクトルは与えられた構造と一
致した。 Ｆ ５―アセトキシアセタミド―Ｎ，N′―ビス
（２，３―ジアセトキシプロピル）―２，４，
６―トリヨードイソフタルアミド(9)の調製 化合物５（349.32ｇ、0.4モル）およびDMAC
（1050ml）を一緒にした。撹拌した混合物を5゜に
冷却した。その酸塩化物（163.85ｇ、1.2モル）
を、温度を５〜10゜に保持しながら緩慢に添加し
た。添加が完了したとき、反応混合物が室温とな
るようにし、次いで16時間撹拌した。この反応混
合物に水（36ml）を添加した。温度は48゜に上昇
し、次いで降下し始めた。酢酸エチル（４×1000
ml）で抽出した水（５）に、この混合物を加え
た。一緒にした有機抽出物を10％NaHCO₃溶液
（２×1000ml）、水（1000ml）で洗浄し、Na₂SO₄
上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発して生成物９、
321.26ｇ（82.5％）を得た。そのpmrスペクトル
は与えられた構造と一致した。 Ｇ Ｎ，N′―ビス（２，３―ジヒドロキシプロ
ピル）―５―グリコールアミド―２，４，６―
トリヨードイソフタルアミド(10)の調製 化合物９（321.6ｇ、0.33モル）およびMeOH
（1650ml）を一緒にして、全固形分が溶解するま
で撹拌した。この溶液に1N・NaOH（1650ml、
1.65モル）を添加した。この混合物を30分間撹拌
し、次いでHCl（137.5ml、1.65モル）を加えた。
この溶液を減圧下で蒸発して残留物を得たが、こ
のものは精製しないで次の工程で処理された。 Ｈ Ｎ，N′―ビス（２，３―ジヒドロキシプロ
ピル）―５―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）グ
リコールアミド―２，４，６―トリヨードイソ
フタルアミド(11)の調製 残留物10（251.82ｇ、0.33モル、仮定理論）を
1N・NaOH（412ml、0.412モル）と混合した。そ
の混合物を、室温で全固形分が溶解するまで撹拌
し、次いでその溶液を１時間撹拌した。２―クロ
ロエタノール（40.25ｇ、0.5モル）を添加し、そ
して撹拌を３日間継続した。1N・NaOH（330ml、
0.33モル）を混合物に添加し、この混合物を１時
間撹拌した後、２―クロロエタノール（32.2ｇ、
0.4モル）を添加した。更に３日後、他の1N・
NaOH（150ml、0.15モル）を添加した。１時間撹
拌した後、最終量の２―クロロエタノール（16.1
ｇ、0.2モル）を添加した。この溶液を一晩撹拌
し、次いで減圧下で蒸発して乾燥状態とした。残
留物はMeOH（１）と共に１時間、すり潰し
た。沈殿した固形分は別し、そして母液を真空
中で濃縮した。粗生成物を分取液体クロマトグラ
フ法で精製して生成物11、127ｇ（47.7％）を得
た〔融点186〜198゜、tlc（CHCl₃／MeOH／
HOAc、70／30／２、「メルク・シリカゲル・プ
レート」）―スポツト１個（Rf―0.51）、lC
（H₂O／THF：99.75／0.25、「ハイバー
（Hibar―）」、「ライクロソルブ（Lichrosorb）
RP―18」、10μm、10゜）―２成分（クロマトグラ
フイ純度：97.3％）、赤外線およびpmrスペクト
ルは与えられた構造と一致した。C₁₈H₂₄I₃N₃O₉
に関し、 計算値；Ｃ：26.78、Ｈ：3.00、Ｉ：47.17、 Ｎ：5.21。 実測値；Ｃ：26.47、Ｈ：3.23、Ｉ：46.83、 Ｎ：5.12。 実施例 放射線透過写真法の観察 雄のマウス（23ｇ）をペントバルビタール〔40
mg／Kg、i.p.「ネンブタール（Nembutal）」（商
標）、アボツト・ラボラトリーズ〕で麻酔した。
実施例の方法で調製したＮ，N′―ビス（２，
３―ジヒドロキシプロピル）―５―Ｎ―（２―ヒ
ドロキシエチル）グリコールアミド―２，４，６
―トリヨードイソフタルアミドを投与量10000mg
／Kg（40％溶液）をもつて、１ml／分の割合
でマウスの側方尾部静脈から施用した。直ちに腹
側背側位置における全身放射線透過写真を撮り、
５分後に肝臓ならびに心臓血管および腎臓排出系
について不透明化管理を行つた。 ペントバルビタールで麻酔した雄のラツト
（234ｇ）に、実施例の方法により調製したＮ，
N′―ビス（２，３―ジヒドロキシプロピル）―
５―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）グリコールア
ミド―２，４，６―トリヨードイソフタルアミ
ド、137mg／Kg（40％溶液をもつて、槽内注
入を施した。施用後、直ちに得た頭部および胸廓
の側方放射線透過写真は小悩延髄槽、悩底蜘網膜
下槽および頚部蜘網膜下空間の良好な心像を示し
た。 実施例 実施例の方法によつて調製したＮ，N′―ビ
ス（２，３―ジヒドロキシプロピル）―５―Ｎ―
（２―ヒドロキシエチル）グリコールアミド―２，
４，６―トリヨードイソフタルアミド（生成物）
について下記の薬物的研究を行つた。 １ マウスにおける急性静脈内毒性 上記生成物（40％）の溶液を、若い成体雄お
よび雌のスイスマウスの側方尾部静脈内に１ml／
分の割合で注射した。注射に引続き、直接反応お
よび、次いで７日間の観察期間を通じて毎日、動
物の観察を行つた。致死率のデータは以下の如く
であつた。

【表】 従つて、LD₅₀値は多分約20000mg／Kgとな
る。 ２ ラツトにおける急性槽内毒性 小悩延髄槽における悩背髄液中に注射した後、
メラーテイン他により記述された技法（“Invest.
Radiol.”５：13〜21、1970年）を利用して上記
生成物の溶液について、致死効果を評価した。若
い成体雄のスプラギユードーリー（Sprague
Dawley）ラツトを用いた。投与後、動物達を個
別に収容し、そして直接反応および２日間の観察
期間に亙り周期的に観察を行つた。そのLD₅₀値
はリツチフイールドおよびウイルコキシンの方法
（J.Pharmacol.Lxp.Therap.96：99〜113，1949
年）により計算され、下記の結果を得た。

【表】 ３ 犬における急性槽内神経毒性 チオペンタールナトリウム（20mg／Kg、ivo、
「ネンブタール」、アボツト・ラボラトリーズ）を
用いて、３匹の犬（雄２匹、雌１匹）を簡潔に麻
酔し、そしてこの小悩延髄槽における悩背髄液中
に上記生成物（50％溶液）を314mg／／Kg
（１匹の犬）あるいは320mg／Kg（２匹の犬）に
単一投与した。その後、これらの犬について、神
経毒性を観察した。動物達は中程度のCNS抑鬱
を示したが、何らの痙攣性もしくは発症前挙動の
徴候を示さなかつた。 ４ 単離潅流した家兎の心臓における冠状内心臓
毒性 この研究のために、４匹の雌のニユージランド
アルビノ家兎（3.4〜4.3）を使用した。家兎を頚
部の転位によつて犠性とし、心臓を切除して、37
℃に加熱し酸素添加した生理的食塩溶液を用い、
大動脈根を経由して冠状還流を行つた。上記生成
物の溶液（37％）を37℃に加温し、そして潅流
装置の側腕を経由して冠状内塊注入（４ml）を行
つた。心摶度数（HR）、収縮力（CF）および心
電図を記録し、その結果は以下の通りであつた。

【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｎ，N′―ビス（２，３―ジヒドロキシプロ
   ピル）―５―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）グリ
   コールアミド―２，４，６―トリヨードイソフタ
   ルアミドで表される化合物と、薬剤上許容し得る
   放射線医学用ビヒクルとを含有することを特徴と
   するＸ線造影剤。