JPH0226602B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 近年、皮下に挿入して持続放出療法を可能にす
る各種の薬剤放出系が開発されてきた。経皮的な
薬剤投与に適した薬剤放出系を与える系も発表さ
れている。 米国特許第3964106号には、移植もしくは経皮
的使用ならびに腟内もしくは子宮内で使用するの
に適当なマイクロシール薬剤放出デバイスが開示
されている。 本発明は、ニトログリセリンを放出させる場
合、ポリマーマトリツクス中の親水性溶媒系に飽
和ヤシ油酸のトリグリセライド、すなわちミグロ
イル油812かパルミチン酸イソプロピルエステル
の単独またはそれを鉱油と配合して添加すると、
薬剤の輸送が著しく高められ、薬剤の放出が増大
することを発見し完成されたものである。 米国特許第3996934号には、裏当てと、別個の
層としてまたはシリコンポリマーマトリツクス全
体に分布した複数個のマイクロカプセルとして全
身作用性薬剤を含有する少なくとも１個の貯蔵部
を有する対面部からなる医療用バンデージも開示
されている。一例としてニトログリセリンパツド
が示されている。 英国特許出願BG2021950号には、担体100部に
つきニトログリセリン１〜10部を含有するニトロ
グリセリンバンデージが開示されている。担体を
ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレンお
よびポリメチルブチレンからなる群から選ぶ場
合、鉱油およびラノリンがニトログリセリンの輸
送および吸収を増強する旨記載されている。 このような先行技術の教示があるにもかかわら
ず、現在市販されているニトログリセリンの局所
投与用剤型は軟膏またはクリームにすぎず、皮膚
を着色させるばかりでなく、本発明のニトログリ
セリンパツドに比べてはるかに広い領域に、頻回
に適用しなければならない。 発明の要約 本発明はニトログリセリン投与用の経皮放出系
に関し、さらに詳しくは皮膚に簡単に適用でき
て、長期間にわたつて経皮的にニトログリセリン
を投与できるニトログリセリンのパツドを提供す
るものである。 本発明のパツドは、各患者の投与必要量に応じ
て、その大きさを変えることができる。好ましい
大きさは２×４cmである。本発明のパツドは、全
体にマイクロシール小室を有する生物学的に適合
性のあるシリコンポリマーマトリツクスよりな
り、そのマイクロシール小室には親水性溶媒系中
ニトログリセリンを含有し、ニトログリセリンお
よび生物学的に適合性のあるシリコンポリマーマ
トリツクスの分配係数と親水性溶媒系におけるニ
トログリセリンの溶解度の比は１〜10^-4ml／mcg
である。マトリツクス中を通つてのニトログリセ
リンの拡散を増強するために、疎水性溶媒系も添
加する。ニトログリセリンは、取扱いの便および
安全性のため、好ましくはニトログリセリン−乳
糖混合物として、マトリツクス中に分散させる。
これが皮膚に接触したとき、生物学的に適合性の
あるシリコンポリマーマトリツクスを通つて治療
有効量が拡散される。パツドは、その表面上の液
体が、まず皮膚とパツドを接触させると同時に引
き金となつて、パツドから皮膚への拡散、吸収を
促進するようにデザインされる。 生物学的に適合性のあるポリマー容器を形成す
るのに用いられる材料は、薄い壁または皮膜を形
成し、それを通して薬剤が一定の速度で通過でき
るものである。適当なポリマーは、生物学的、医
薬的に適合性を有し、非アレルギー抗原性で、そ
れが接触する体液もしくは組織に不溶性でかつ非
刺激性である。デバイスの溶解または腐蝕は薬剤
の放出速度に影響し、同時にそのデバイスが原位
置から動いて除去に不便となるので、可溶性ポリ
マーの使用は避けるべきである。生物学的に適合
性のあるポリマー容器を形成するための材料の例
としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチ
レン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル
酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合
体、シリコンゴム、とくに医療用ポリジメチルシ
ロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレ
ン、ポリ塩化ビニル；塩化ビニルと酢酸ビニル、
ポリメタクリル酸エステルポリマー（ハイドロゲ
ル）、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレ
ンとの共重合体；ポリエチレンテレフタレート、
ブチルゴム、エピクロルヒドリンゴム、エチレ
ン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／ビニ
ルオキシエタノール共重合体等がある。最良の結
果を得るためには、生物学的に適合性のあるポリ
マー容器は、上述の種類で、ガラス遷移温度室温
以下のポリマーから選択すべきである。ポリマー
は室温である程度の結晶性をもつていてもよい
が、必ずしもその必要はない。 生物学的に適合性のあるシリコンポリマーマト
リツクス材料として好ましいものは、室温または
高温架橋シリコンゴム（ポリジメチルシロキサ
ン）、たとえば、式 （式中ＲはC₁〜C₇アルコキシ、ビニルまたは
アリルであり、ｎは約100〜5000である）で表さ
れるシリコンポリマーである。 適当なポリマーは、ニトログリセリンが一定の
速度で通過できる薄い壁または皮膜の形成能があ
り、生物学的および医薬的に適合性をもち、非ア
レルゲン抗原性であり、皮膚に不溶性かつ非刺激
性であり、好ましくは以下のパラメーターを有す
る。

【表】 本発明の実施にあたり使用できる親水性溶媒系
は、一般に、ポリエチレングリコール好ましくは
ポリエチレングリコール400の約10〜30容量％蒸
留水溶液である。この親水性溶媒系を疎水性溶媒
系とともに、シリコンマトリツクス中に埋める。
このマトリツクス内に導入された複合溶媒系はニ
トログリセリンをマトリツクス中に分散させ、拡
散を増強させる独特の目的に役立ち、パツドを皮
膚に適用したのちはニトログリセリンの一定速度
での供給を可能にする。ニトログリセリンはパツ
ド内を通つて皮膚に拡散され、吸収されて所望の
薬学的効果を発揮する。 疎水性溶媒系は、パルミチン酸イソプロピルエ
ステル、鉱油、コレステロールまたは飽和ヤシ油
酸のトリグリセライドたとえばミグリオル油から
なる群から選ばれる化合物またはその混合物、約
５〜15重量％から構成される。パルミチン酸イソ
プロピルエステル単独を、またはたとえば鉱油も
しくはコレステロールと配合して添加すると、ニ
トログリセリンの輸送および吸収が改善される。 本発明のパツドを製造する前に、親水性溶媒系
に市販の10％ニトログリセリン−乳糖混合物６〜
22重量％を加えるのが好ましい。 好ましい態様の詳細な記載 本発明の好ましい態様は、ニトログリセリンの
吸収や輸送を行わない裏当て、その裏当てに固着
されたシリコンポリマーマトリツクスよりなり、
そのシリコンポリマーマトリツクスはシリコンゴ
ムをin situで架橋することにより形成された約
10〜200ミクロンのマイクロシール小室を有する
架橋シリコンゴムであり、これをニトログリセリ
ンを含む親水性溶媒系およびニトログリセリンの
輸送および拡散を強める疎水性溶媒系と混合し、
このマイクロシールされたニトログリセリンのパ
ツドを皮膚に適用した場合、ニトログリセリンは
生物学的に適合性あるそのシリコンポリマーマト
リツクス内を通つて治療的に有効な一定速度で拡
散され、親水性溶媒は生物学的に適合性あるポリ
マーマトリツクス内を拡散しない、経皮投与用の
マイクロシールされたニトログリセリンのパツド
である。 本発明のとくに好ましい態様は、式 （式中Ｒはアルコキシ、アルキル、フエニル、
ビニルまたはアリルであり、ｎは約100〜5000で
ある）で表されるシリコンポリマーから構成され
る生物学的に適合性のあるシリコンポリマーマト
リツクスよりなり、その生物学的に適合性のある
シリコンポリマーマトリツクスは全体に分布した
マイクロシール小室を有し、そのマイクロシール
小室は、水；10〜30容量％のポリエチレングリコ
ール；ならびに鉱油、ヤシ油から誘導される油脂
から選ばれる疎水性溶媒またはその混合物５〜15
重量％からなる親水性溶媒中に10重量％ニトログ
リセリン−乳糖混合物６〜22重量％を含有する。
マイクロシール小室は、液体シリコンポリマーを
ニトログリセリンと疎水性溶媒を含む親水性溶媒
で乳化したのちin situで架橋して形成される。 本発明の経皮投与用ニトログリセリンのパツド
を製造するにあたつては、一般的には、適当な親
水性溶媒系、たとえば10〜30（Ｖ／Ｖ）％ポリエ
チレングリコール400蒸留水溶液中で10％ニトロ
グリセリン−乳糖混合物の飽和溶液を調製する。
この製造時には、ニトログリセリン−乳糖混合物
の過剰量を加えて、約５〜10分間、手または機械
によつて撹拌して均一なペースト状に維持する。
この均一なペーストをシリコンエラストーマー、
たとえばMDX4−4210エラストーマー（Dow
Corning Midland Michigan）に、所要量の疎水
性溶媒または同溶媒混合物、たとえば鉱油、パル
ミチン酸イソプロピルエステル、またはその混合
物とともに加える。これらの全成分を５〜15分
間、45〜70cmの減圧に維持した低剪断力、耐爆発
混合機中で混合する。重合触媒を加え、減圧下に
約15〜30分間混合を続ける。最終混合物は粘稠性
で、混合装置を用いながら、清浄な乾燥ステンレ
ス鋼板上に注ぐ。２×４cmのパツドの場合、適当
量の最終混合物を、所望の厚さ、5.0mm〜1.2mmの
範囲のフレームを設けた縦横12″のステンレス鋼
板上に注ぐ、適当な材料たとえばアルミニウムホ
イルを注いだ物質上にかぶせ、上方の板も底と同
じジメンシヨンになるようにする。また、フレー
ムを使用しないで、重合用混合物を型におしつけ
て満たしてもよい。４隅にねじを付して型を然る
べき位置に保持し、約60℃の対流オーブン中に入
れる。２時間後、型を除き、冷却し、アルミニウ
ムホイルに付着した架橋パツド材料をひき出し、
適当な大きさ、たとえば２×４cmにアルミニウム
ホイル裏当てとともに切断する。次いで、パツド
を密閉容器中に保存する。 パツドには市販の10％ニトログリセリン−乳糖
混合物、約６〜約22重量％を含有させるのが好ま
しく、これで至適経皮投与量が与えられる。至適
用量は、以下の実施例に記述するように、純粋な
ニトログリセリンならびに用量および厚さの異な
る本発明のパツドについての一連の生物利用性実
験によつて決定された。 次に以下の実施例により、本発明をさらに詳細
に説明する。 例 １ C¹⁴ニトログリセリンで標識した10％ニトログ
リセリン−乳糖混合物（55ｇ）を10％（Ｖ／Ｖ）
ポリエチレングリコール400脱イオン水溶液25.0
ｇと約５分間混合した。この混合物の均一なペー
ストを157.5ｇのMDX4−4210シリコンエラスト
ーマー（Dow Corning，Midland，Michigan）
に加えた。空気を断つて約10分間初期混合を行う
と、低剪断力ミキサー中で均一な分散物が得られ
た。この分散物にMDX4−4210エラストーマー
用架橋剤12.5ｇを加え、さらに15分間混合を続け
た。最終混合物を縦横12″、架橋用材料を保持す
るための５cmのフレームを付したステンレス鋼板
中に注いだ。各板上にアルミニウムホイル
（12″×12″）を置き、12″×12″ステンレス鋼板の
型中に押しつけた。型を４隅に付したねじで保持
させ、対流オーブン中に約60℃で２時間放置し
た。冷却し、裏当てとしてアルミニウムホイルが
付着したポリマーマトリツクスを型から取り出
し、1.6×3.2cmのパツドに切断し、使用時まで密
閉容器内に保存した。 例 ２ C¹⁴−ニトログリセリンで標識した10％ニトロ
グリセリン−乳糖混合物（22ｇ）を10％（Ｖ／
Ｖ）ポリエチレングリコールの脱イオン水溶液８
ｇと約５分間混合した。これらの成分の均一なペ
ーストと鉱油20ｇをMDX4−4210シリコンエラ
ストーマー45ｇに混合した。空気を除いて10分間
まず混合し、低い剪断力ミキサーで均一な分散を
得た。この混合物に架橋剤５ｇを加え、空気を断
つて約15分間混合を続けた。最終混合物を、５mm
厚のフレームを付したステンレス鋼板に注いだ。
12″×12″のアルミニウムホイル片を上面に置き、
その上に型の上板を置いて圧し、４隅に設けたね
じで固定した。型を対流オーブン中で60℃に約２
時間加熱した。冷却後、アルミニウムホイル裏当
てに付着したポリマーマトリツクスを型から除去
し、1.6×3.2cmのパツドに切断し、使用時まで密
閉容器中に保存した。 例 ３ C¹⁴−ニトログリセリンで標識した10％ニトロ
グリセリン−乳糖11ｇ、10％（Ｖ／Ｖ）ポリエチ
レングリコール400脱イオン水溶液4.0ｇ、MDX
−４−4210シリコンエラストーマー27.5ｇ、パル
ミチン酸イソプロピルエステル5.0ｇおよび架橋
剤2.5ｇから、例２の方法にしたがつて、ニトロ
グリセリンパツド（1.6×1.6cm）を製造した。パ
ツドは使用時まで密閉容器中に保存した。 例 ４ C¹⁴−標識ニトログリセリン−乳糖22ｇ，10％
（Ｖ／Ｖ）ポリエチレングリコール400−脱イオン
水溶液8.0ｇ、ミグリオル812油20.0ｇ、MDX4−
4210シリコンエラストーマー45.0ｇおよび架橋剤
から、例２の方法にしたがつて、２×４cmニトロ
グリセリンパツドを製造した。パツドは使用時ま
で密閉容器中に保存した。 例 ５ C¹⁴−標識ニトログリセリン−乳糖混合物11ｇ、
10％（Ｖ／Ｖ）ポリエチレングリコール400脱イ
オン水溶液７ｇから例２の方法にしたがつて、ニ
トログリセリンパツド（２×４cm）を製造した。
上記成分の均一ペーストと、パルミチン酸イソプ
ロピルエステル13.0ｇおよび鉱油6.0ｇの混合物
をMDX4−4210シリコンエラストーマー57ｇに
加え、最初の撹拌後に架橋剤6.0ｇを加えて、以
下例２と同様に操作した。パツドは使用時まで密
閉容器に保存した。 例 ６ C¹⁴−標識10％ニトログリセリン−乳糖11ｇ、
10％（Ｖ／Ｖ）ポリエチレングリコール400脱イ
オン水４ｇ、パルミチン酸イソプロピルエステル
5.0ｇ、鉱油5.0ｇ、MDX4−4210シリコンエラス
トーマー22.5ｇおよび架橋剤2.5ｇから、ニトロ
グリセリンパツド（２×４cm）を例２の方法にし
たがつて製造した。パツドは使用時まで密閉容器
に保存した。 例 ７ C¹⁴−標識10％ニトログリセリン−乳糖混合物
5.5ｇ、ポリエチレングリコール400脱イオン水溶
液4.0ｇ、パルミチン酸イソプロピルエステル7.5
ｇ、鉱油5.0ｇ、MDX4−4210シリコンエラスト
ーマー25.5ｇおよび架橋剤2.5ｇから、例２の方
法にしたがつて、２×４および1.6×1.6cmニトロ
グリセリンパツドを製造した。パツドは使用時ま
で密閉容器中に保存した。 例 ８ 10％ニトログリセリン−乳糖混合物中C¹⁴−標
識ニトログリセリン３ｇ、10％（Ｖ／Ｖ）ポリエ
チレングリコール400脱イオン水溶液2.25ｇ、パ
ルミチン酸イソプロピルエステル5.0ｇ、鉱油5.0
ｇ、MDX4−4210シリコンエラストーマー
（Dow Corning，Midland，Michigan）31.5ｇお
よび架橋剤3.25ｇから、例２の方法にしたがつ
て、２×４cmパツドを製造した。パツドは使用時
まで密閉容器中に保存した。 例 ９ 10％ニトログリセリン−乳糖混合物中C¹⁴−標
識ニトログリセリン３ｇ、10％（Ｖ／Ｖ）ポリエ
チレングリコール400脱イオン水溶液2.5ｇ、パル
ミチン酸イソプロピルエステル7.5ｇ、鉱油5.0
ｇ、MDX4−4210シリコンエラストーマー29.5ｇ
および架橋剤2.75ｇから、例２の方法にしたがつ
て、２×４cmニトログリセリンパツドを製造し
た。パツドは使用時まで密閉容器中に保存した。 例 10 ニトログリセリンの局所利用性の検討はルーサ
スモンキー（Macaca mulata）を用いin vivoで
実施した。この動物モデルにおける経皮吸収がヒ
トの場合と類似していることは、多くの化合物に
ついて示されている。 動物は、投与試験中を通じ、代謝イスに置い
た。動物を代謝イスに置いた間は尿の捕集を行つ
た。パツドを除去してからは動物を代謝ケージ内
に放したが、尿の捕集は続けた。 ¹⁴C−標識ニトログリセリンを皮膚に適用した。
適用場所は体表の任意の場所にできるが、便宜
上、前腕腹側また内部前腕上部を使用した。適用
部の面積は一般に小さく、２〜10cm²程度とした
が、任意の面積が使用できる。最終濃度は皮膚の
単位面積に対する量として表される（すなわち
1.0mg／１cm²）。 液体、クリームまたは軟膏剤の場合、用量を正
確に皮膚面積上に拡げた。本発明のパツドの場合
には、皮膚にテープで張りつけた。液体、クリー
ムまたは軟膏剤の場合には、処置部分をアルミニ
ウムホイルで覆い、テープで止めた。いずれの場
合も、テープ、ホイルおよびニトログリセリンパ
ツドを24時間後に除去し、適用部位をエタノール
に浸したガーゼで３回拭い、ついで石鹸および水
で洗浄した。 吸収は、既知量の標識ニトログリセリンを皮膚
に適用したのち３日間に尿中に排泄された放射能
の百分率に基づいて判定した。１日の尿中排泄量
は標識C¹⁴−ニトログリセリンを静脈内投与した
場合の放射能の他の経路からの排泄および貯留に
より、次式で補正した。 吸収率＝局所投与時の尿中放射能の用量％／静脈内投与
時の尿中放射能の用量％ ×100 本発明のニトログリセリンパツドによつてC¹⁴
−標識ニトログリセリンパツドの場合には、デバ
イスを皮膚から取去つたのち残留放射能を分析し
た。デバイスから消失した放射能量を、皮膚に適
用しなかつたデバイスの場合との比較定量によ
り、皮膚に適用した間にin vivoで放出されたも
のとした。放射能の測定は市販の液体シンチレー
シヨンカウンターを用いて実施した。本研究での
放射能量の測定には、放射活性尿1.0mlをシンチ
レーシヨン液（PCS 溶解剤、Amersham
Corporation，Arlington Heights，Illinois，10
ml）と混合した。シンチラントと混合した尿の放
射活性を液体シンチレーシヨンカウンターでカウ
ントし、放射能量を定量した。 純ニトログリセリンの吸収を第１表に示した。
このデータはニトログリセリンの局所濃度を0.1
から1.0mg／cm²皮膚面積まで上昇させると、24時
間適用時のニトログリセリンの生物利用性は一定
値に止まり、40％以上であることを示している。
局所濃度７および10mg／cm²では吸収の低下がみら
れ、生物利用性が良好な最大至適投与量は５mg／
cm²と結論された。

【表】 例１〜９の方法にしたがつて製造された経皮投
与用ニトログリセリンからのニトログリセリンの
放出および生物利用性のデータを第２表に示す。
第２表中、経皮投与用ニトログリセリンパツドは
MDD−N.G.，ニトログリセリンはN.G.と略し
た。 局所用ニトログリセリン軟膏の文献データか
ら、有効な臨床反応はニトログリセリン約20〜40
mgであると示唆されている（Cardiology：63，
337，1978；Amer.Heart J.96：578，1978）。 例１〜９のニトログリセリンパツドは生物利用
性の検討の目的でC¹⁴−標識ニトログリセリンを
使用しているが、通常のニトログリセリンパツド
が非標識ニトログリセリンから製造されるのは当
然である。また、本技術分野の熟練者には自明な
ように、乳糖混合物は取扱いの便利と安全のため
に使用されるものである。

【表】

【表】 例 11 10％ニトログリセリン−乳糖混合物275ｇを10
％（Ｖ／Ｖ）ポリエチレングリコール400脱イオ
ン水溶液175.0ｇと混合した。これらの成分の均
一ペースト、パルミチン酸イソプロピルエステル
325.0ｇ、鉱油150.0ｇ、MDX4−4210の架橋剤
150ｇをMDX4−4210シリコンエラストーマー
1425.0ｇに加えた。混合物をヘリコーン4CVミキ
サー（Atlantic Research Corporation，
Gainesville，VA）中、空気を除かないで５分間
混合し、ついで60〜70cmの減圧下に30分間混合を
続けた。最終混合物を適当量（100〜140ｇ）、1.3
mmのフレームを付した12″×12″ステンレス鋼板に
注いだ。各板に注いだ物質のトツプにアルミニウ
ムホイルを置き、12″×12″板で型に圧した。型を
４隅に設けたねじで固定し、対流オーブン中に60
℃で２時間置いた。冷却後、アルミニウムホイル
に付着した架橋ポリマーマトリツクスを型から取
出し、アルミニウムホイルで一夜覆つて保存し、
約２mm厚、２×4″のパツドに切断した。このパツ
ドをSURLYN ラミネートホイル（Ludlow
Co.，Lombard，Illinois）に包装し、適当な容器
に保存した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 裏当て、この裏当てに固着された生物学的に
   適合性あるシリコーンポリマーマトリツクスより
   なり、このシリコーンポリマーマトリツクスは10
   〜200ミクロンのマイクロシール小室複数個を内
   部に有する架橋シリコーンゴムであり、その小室
   内にニトログリセリン10重量％を乳糖中に混合し
   た混合物約６〜22重量％ならびに鉱油、パルミチ
   ン酸イソプロピルエステル、飽和ヤシ油酸のトリ
   グリセライドおよびその混合物からなる群から選
   ばれる疎水性溶媒系５〜15重量％を含有する水性
   親水性溶媒系10〜30容量部を内蔵し、その親水性
   溶媒系はポリエチレングリコールである、ニトロ
   グリセリンの経皮投与に適したマイクロシールさ
   れたニトログリセリンのパツド。 ２ 親水性溶媒系はポリエチレングリコール400
   の水溶液である特許請求の範囲第１項記載のニト
   ログリセリンのパツド。 ３ 疎水性溶媒はパルミチン酸イソプロピルエス
   テルである特許請求の範囲第２項記載のニトログ
   リセリンのパツド。 ４ 疎水性溶媒は鉱油である特許請求の範囲第２
   項記載のニトログリセリンのパツド。 ５ 疎水性溶媒はパルミチン酸イソプロピルエス
   テルと鉱油からなる特許請求の範囲第２項記載の
   ニトログリセリンのパツド。 ６ 疎水性溶媒は鉱油とミグリオル油である特許
   請求の範囲第２項記載のニトログリセリンのパツ
   ド。