JPH0234948B2 - - Google Patents
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- JPH0234948B2 JPH0234948B2 JP56164364A JP16436481A JPH0234948B2 JP H0234948 B2 JPH0234948 B2 JP H0234948B2 JP 56164364 A JP56164364 A JP 56164364A JP 16436481 A JP16436481 A JP 16436481A JP H0234948 B2 JPH0234948 B2 JP H0234948B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- trimethylene
- isothiazolin
- carbon atoms
- formula
- Prior art date
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規４，５―ポリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン系化合物、その製造方法お
よびその殺菌剤および防黴剤としての応用に関す
る。 本発明による４，５―ポリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オンは下記の一般式によつて表
わすことができる： ただし、R1及びR2は一緒になつて炭素数３個
のポリメチレン鎖を表わし、R3は(i)水素原子、
(ii)炭素数１乃至12個の直鎖の又は側鎖を有するア
ルキル基(iii)１個または２個のヒドロキシル基によ
り置換された炭素数２個又は３個の直鎖の又は側
鎖を有するアルキル基(iv)炭素数３乃至６個のアル
ケニル基、(v)式 （ただしｎは０又は１、ｍは１又は２、また
R4は水素原子、又はハロゲンを表わす）の基(vi)
炭素数３乃至６個のシクロアルキル基又は(vii)式：
チアゾリン―３―オン系化合物、その製造方法お
よびその殺菌剤および防黴剤としての応用に関す
る。 本発明による４，５―ポリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オンは下記の一般式によつて表
わすことができる： ただし、R1及びR2は一緒になつて炭素数３個
のポリメチレン鎖を表わし、R3は(i)水素原子、
(ii)炭素数１乃至12個の直鎖の又は側鎖を有するア
ルキル基(iii)１個または２個のヒドロキシル基によ
り置換された炭素数２個又は３個の直鎖の又は側
鎖を有するアルキル基(iv)炭素数３乃至６個のアル
ケニル基、(v)式 （ただしｎは０又は１、ｍは１又は２、また
R4は水素原子、又はハロゲンを表わす）の基(vi)
炭素数３乃至６個のシクロアルキル基又は(vii)式：
【式】（ただしR5は水素原子、炭素数
１乃至12個の直鎖の又は側鎖を有するアルキル
基、フエニル基又はシクロアルキル基を表わす）
を表わす。なお本発明には上記化合物の無機酸及
び有機酸との塩も含まれる。 上記の式（）及び（）においてR3が直鎖
の、又は側鎖を有するアルキル基を表わすときこ
れらの基はメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、tert―ブチル、ヘキ
シル、オクチル又はドデシル基であることができ
る。 R3が１個またはそれ以上のヒドロキシル基に
より置換されているアルキル基を表わすときは、
この基は２―ヒドロキシ―エチル、２―ヒドロキ
シ―プロピル又は１，２―ジヒドロキシ・プロピ
ル基であることができる。 R3がアルキレン基を表わすときはこの基はた
とえばアリル基であることができる。 R3が式 の基を表わすときはこの基はフエニル，ｐ―クロ
ルフエニル、２，４―ジクロル―フエニル、ベン
ジル、ｐ―クロルベンジル、又は２，４―ジクロ
ルベンジル基であることができる。 R3が炭素数３乃至６個のシクロアルキル基を
表わすときは、この基はシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの基
であることができる。 最後にR3が式
基、フエニル基又はシクロアルキル基を表わす）
を表わす。なお本発明には上記化合物の無機酸及
び有機酸との塩も含まれる。 上記の式（）及び（）においてR3が直鎖
の、又は側鎖を有するアルキル基を表わすときこ
れらの基はメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、tert―ブチル、ヘキ
シル、オクチル又はドデシル基であることができ
る。 R3が１個またはそれ以上のヒドロキシル基に
より置換されているアルキル基を表わすときは、
この基は２―ヒドロキシ―エチル、２―ヒドロキ
シ―プロピル又は１，２―ジヒドロキシ・プロピ
ル基であることができる。 R3がアルキレン基を表わすときはこの基はた
とえばアリル基であることができる。 R3が式 の基を表わすときはこの基はフエニル，ｐ―クロ
ルフエニル、２，４―ジクロル―フエニル、ベン
ジル、ｐ―クロルベンジル、又は２，４―ジクロ
ルベンジル基であることができる。 R3が炭素数３乃至６個のシクロアルキル基を
表わすときは、この基はシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの基
であることができる。 最後にR3が式
【式】の基を表わすと
きはこの基はカルバモイル、Ｎ―メチルカルバモ
イル、Ｎ―エチルカルバモイル、Ｎ―プロピルカ
ルバモイル、Ｎ―イソプロピルカルバモイル、Ｎ
―フエニルカルバモイル、Ｎ―シクロヘキシルカ
ルバモイル、Ｎ―ブチルカルバモイル又はＮ―オ
クチルカルバモイルであることができる。 本発明の化合物中において基R3が水素原子を
表わすときはこの化合物は３―ヒドロキシイソチ
アゾール型の構造をとることができる。 これらの化合物は従つて下記の互変異性体の一
方又は双方の形を有することができる： 本発明による新規の４，５―ポリメチレン―４
―イソチアゾリン―３―オンの塩としてはとくに
塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩及びコハ
ク酸塩をあげることができる。 上記の式（）及び（）に相当する本発明に
よる化合物のうちとくに下記のものをあげること
ができる：
イル、Ｎ―エチルカルバモイル、Ｎ―プロピルカ
ルバモイル、Ｎ―イソプロピルカルバモイル、Ｎ
―フエニルカルバモイル、Ｎ―シクロヘキシルカ
ルバモイル、Ｎ―ブチルカルバモイル又はＮ―オ
クチルカルバモイルであることができる。 本発明の化合物中において基R3が水素原子を
表わすときはこの化合物は３―ヒドロキシイソチ
アゾール型の構造をとることができる。 これらの化合物は従つて下記の互変異性体の一
方又は双方の形を有することができる： 本発明による新規の４，５―ポリメチレン―４
―イソチアゾリン―３―オンの塩としてはとくに
塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩及びコハ
ク酸塩をあげることができる。 上記の式（）及び（）に相当する本発明に
よる化合物のうちとくに下記のものをあげること
ができる：
【表】
【表】
本発明による化合物は種々の方法、とくにGoe
―rdeler及びMittlerによりChem.Ber.96第944・
954頁（1963年）に記載されている下記反応式に
従つて不活性有機溶媒中において２―カルバモイ
ルチオシクラノン〔２〕を酸化する方法によつて
調製できる： しかしながら本発明による化合物の調製は低温
において強く撹拌しながら互変異性体〔2a〕及
び〔2b〕の形を有する式〔２〕の２―カルバモ
イルチオシクラノンをアルコール溶液中において
予め酸性アルミナ上に固定したメタペルヨード酸
ナトリウムの存在下において下記の反応式に従つ
て処理することからなる新しい方法によつて行な
われる： この方法では本発明の化合物を良好な収率でか
つ比較的純粋な形で製造することができる。 酸性アルミナ上に固定されたメタペルヨード酸
ナトリウムの調製はKwang―Ting Liu及び
Yung―Chien JongによりJ.Org Chem.43，第
2717・2718頁（1978）に記載されている。 本発明によればメタペルヨード酸ナトリウムは
モル当量を添加する必要はなく実際には1/2モル
当量で一般には十分であることが認められた。こ
のことは媒体が極めて強く酸性でありヨードが遊
離し４―イソチアゾリン―３―オンへの酸化が完
成できるという事実によつて説明できる。 アルミナは反応終了后に別され次にアルコー
ル（メタノール又はエタノール）で洗浄し、アル
コール相を捕集し減圧下で濃縮する。 蒸発後に得られる残渣は所望ならばクロロホル
ム、酢酸エチル、ベンゾール又はエーテルなどの
適当な溶媒に再び溶解し次に直接にシリカゲル又
はアルミナカラム中でクロマトグラフイーにより
分別するかまたは炭酸ナトリウムの添加によりPH
を約５とした水相により強く撹拌しながら処理す
る。傾瀉後の有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、４―イソチアゾリン―３―オンを引続いてシ
リカゲル上で分別するか又は溶液の中央に塩化水
素ガスを通じて直接に塩酸塩の形にすることによ
り、単に分離する。 ２―カルバモイル チオシクラノン〔２〕は２
―カルバモイル シクラノン〔１〕から硫化反応
により、塩化水素ガス飽和無水アルコール溶液中
において少なくとも５時間硫化水素と塩化水素と
を同時に通送することによつて得られる。 反応中は反応混合物を０℃以下の温度に保持す
る。 ２―カルバモイル チオシクラノン〔２〕を単
離することは可能であるが、本発明に従つて硫化
反応後、予め脱ガスした後に反応混合物を酸性ア
ルミナ上に固定されたメタペルヨード酸ナトリウ
ムにより直接処理することが好ましい。 R3＝Ｈの２―カルバモイル シクラノン〔１〕
はCh.Bischoff及びH.Hermaの方法〔J.F.Pr―
akt.Chemie.318．第773―778頁（1976）〕に従つ
て、沸騰トルエン中において尿素とシクラノン
〔３〕とをｐ―トルエンスルホン酸の存在におい
て反応させることによつて製造することができ
る。かくして得られた中間化合物〔４〕を次に硫
酸又は塩酸により加水分解させる。 この２―カルバモイル シクラノンの合成は下
記の反応式によつて表わすことができる： R3がＨでない２―カルバモイル シクラノン
〔１〕はS.Hunig等の方法〔Chem.Ber.95第926―
936頁（1962）〕に従つてＮ―置換イソシアナトを
エナミン〔５〕と反応させ、得られた付加生成物
〔６〕を酸性媒体中で加水分解させることによつ
て調製できる。 この方法は下記の反応式で表わすことができ
る： 本発明の好ましい実施形式によると、R3が１
個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換さ
れている直鎖の又は側鎖を有するアルキル基であ
る４，５―ポリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オンを、R3が水素である４，５―ポリメチ
レン―４―イソチアゾーン―３―オンを置換また
は非置換オキシランに塩基性触媒の作用下におい
て反応させこれによつてモノ又はポリヒドロキシ
アルキル基により２の位置が置換されている４，
５―ポリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オ
ンへ導くことを可能にすることによつて調製され
る。この反応は下記反応式によつて表わされる： 同様に４，５―ポリメチレン―４―イソチアゾ
リン―３―オンにおいてR3がカルバモイル又は
Ｎ置換カルバモイル基（R3＝−CONHR5）を表
わすときはこれらの化合物は好ましくは下記の反
応式に従つて塩基性触媒の作用下において４，５
―ポリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オン
（R3＝Ｈ）をＮ―置換イソシアナトと反応させて
調製する： ４，５―ポリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オンと無機又は有機の強酸との塩は、塩とす
べき化合物をエーテル、クロロホルム又は酢酸エ
チルなど不活性の有機溶媒中に溶解しついで酸を
純粋な状態または溶液の形で添加するか或いは臭
化水素酸又は塩酸の場合、ガスを通送することに
より調製できる。 沈澱及び場合によつては溶液冷却の後に別し
得られた塩を適当な溶媒で再結晶させる。 しかしながら塩酸溶液中で行なわれる４，５―
ポリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オンの
製造法では反応の終りにクロマトグラフイーを行
なうとき、化合物が直接にそれらの塩酸塩の形で
得られるはずであることに留意すべきである。し
かしながらそれらの大部分が不安定であるという
ことから４，５―ポリメチレン―４―イソチアゾ
リン―３―オンは遊離の形で得られる。 本発明による４，５―ポリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オンは良好な殺菌（抗細菌及び
抗真菌）活性を示す。 グラム陽性細菌のみでなくグラム陰性及び黴に
も作用する。 本発明はまた上記の４，５―ポリメチレン―４
―イソチアゾリン―３―オン又はそれらの塩を活
性化合物として固体―半固体又は液体担体中に
0.1乃至10重量％含んでいる組成物にも関する。 粉末状組成物の調製に適している担体として使
用できる固体物質としては、種々の有機質又は非
有機質の粉末状多孔性不活性助剤例えば燐酸三石
灰、炭酸カルシウム、カオリン、ベントナイト、
タルク、珪藻土、硼酸、コルク粉、鋸屑、その他
の微粉状植物性有機質をあげることができる。 油性物質は担体として用いられる物質とたとえ
ばそれらとともに粉砕して混合する。一変法にお
いては担体として用いられる不活性物質に、揮発
性溶媒中に活性成分を溶解した溶液を含浸させつ
いでその溶媒を加熱により又は減圧下で吸収過
して除去する。水で容易に湿潤され得る粉末状製
剤は界面活性剤及び／又は分散剤を添加すること
によりり懸濁液を形成することができる。 液状組成物の調製に用いられる不活性溶媒は非
引火性、また無臭で温血動物及び植物にとつて無
毒でなくてはならない。 また溶媒の混合物も使用できる。その他使用可
能の液体の形態としては、水中又は適当な不活性
溶媒中の本発明による活性化合物の乳濁液又は懸
濁液或いはこれらの乳濁液の調製のためにただち
に所望の濃度に調節できる濃縮物をあげ得る。こ
の目的のため活性化合物はたとえば分散剤又は乳
化剤と混合する。活性成分はまた適当な不活性溶
媒中に溶解又は分散させ、同時に又は引続いて分
散剤又は乳化剤と混合することもできる。 また半固体担体とくに活性成分を配合するクリ
ーム状ポマード又はペーストも使用できる。 そのほか本発明による活性化合物をエーロゾル
の形として用いることも可能である。この場合活
性成分は適当な不活性溶媒により溶解又は分散さ
せる。圧力下にある溶液を調製しこれらを噴霧さ
せるときエーロゾルとなり、これは微生物を防除
するにとくによく適している。 上記の組成物は従来の方法すなわち撒布、潅
注、噴霧、刷毛塗、浸漬（布地の）コーテイン
グ、含浸、吸収、注入その他あらゆる適当な手段
で適用できる。 本発明による４，５―ポリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン又はそれらの塩は化粧料に
使用できたとえば防腐剤としてシヤンプー、ヘア
ローシヨン、脱臭剤、日焼料、顔面又はボデー用
製品などの組成物に添加できる。 ４，５―ポリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オンはまた溶液、分散液、乳濁液、クリー
ム、ゲル、ペースト、エーロゾル、粉末又は石鹸
などの形の化粧料組成物中に活性成分として使用
することもできる。 本発明はまた医学的又は獣医学的薬剤組成物に
も関する。これらの組成物は溶液、乳濁液、懸濁
液、クリーム、ローシヨン、ポマード、エーロゾ
ル、粉末、注射用溶液又は懸濁液、錠剤、顆粒、
カプセルの形とすることができ局所投与又は全て
の経路による投与により投与できる。 これらの化合物は極めて広い稀釈範囲にわたつ
て良好な活性を示すことが認められた。たとえば
使用組成物の重量に対して0.1乃至10重量％にわ
たる活性化合物の成分の濃度が有効性を示す。も
ちろんそれにより高い濃度の使用も特殊な用途の
ため必要となるときは可能である。 良好な殺菌活性を測定するために用いられる方
法はペーストを用いる拡散の公知の方法を用いる
ことにある。 本発明による化合物はすべて下記の細菌に関し
てとくに有効と示された： Escherichia Coli，Pseudomonas
Aeruginosa，Bacillus Subtilis，
Staphylococcus Aureus，Sarcina Lutea，
Candida Lypolytica及びAspergillus Niger。 一例としてプロピレングリコールに0.5％に溶
解した４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリ
ン―３―オンは下記の抑制帯（mm）を示す：
―rdeler及びMittlerによりChem.Ber.96第944・
954頁（1963年）に記載されている下記反応式に
従つて不活性有機溶媒中において２―カルバモイ
ルチオシクラノン〔２〕を酸化する方法によつて
調製できる： しかしながら本発明による化合物の調製は低温
において強く撹拌しながら互変異性体〔2a〕及
び〔2b〕の形を有する式〔２〕の２―カルバモ
イルチオシクラノンをアルコール溶液中において
予め酸性アルミナ上に固定したメタペルヨード酸
ナトリウムの存在下において下記の反応式に従つ
て処理することからなる新しい方法によつて行な
われる： この方法では本発明の化合物を良好な収率でか
つ比較的純粋な形で製造することができる。 酸性アルミナ上に固定されたメタペルヨード酸
ナトリウムの調製はKwang―Ting Liu及び
Yung―Chien JongによりJ.Org Chem.43，第
2717・2718頁（1978）に記載されている。 本発明によればメタペルヨード酸ナトリウムは
モル当量を添加する必要はなく実際には1/2モル
当量で一般には十分であることが認められた。こ
のことは媒体が極めて強く酸性でありヨードが遊
離し４―イソチアゾリン―３―オンへの酸化が完
成できるという事実によつて説明できる。 アルミナは反応終了后に別され次にアルコー
ル（メタノール又はエタノール）で洗浄し、アル
コール相を捕集し減圧下で濃縮する。 蒸発後に得られる残渣は所望ならばクロロホル
ム、酢酸エチル、ベンゾール又はエーテルなどの
適当な溶媒に再び溶解し次に直接にシリカゲル又
はアルミナカラム中でクロマトグラフイーにより
分別するかまたは炭酸ナトリウムの添加によりPH
を約５とした水相により強く撹拌しながら処理す
る。傾瀉後の有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、４―イソチアゾリン―３―オンを引続いてシ
リカゲル上で分別するか又は溶液の中央に塩化水
素ガスを通じて直接に塩酸塩の形にすることによ
り、単に分離する。 ２―カルバモイル チオシクラノン〔２〕は２
―カルバモイル シクラノン〔１〕から硫化反応
により、塩化水素ガス飽和無水アルコール溶液中
において少なくとも５時間硫化水素と塩化水素と
を同時に通送することによつて得られる。 反応中は反応混合物を０℃以下の温度に保持す
る。 ２―カルバモイル チオシクラノン〔２〕を単
離することは可能であるが、本発明に従つて硫化
反応後、予め脱ガスした後に反応混合物を酸性ア
ルミナ上に固定されたメタペルヨード酸ナトリウ
ムにより直接処理することが好ましい。 R3＝Ｈの２―カルバモイル シクラノン〔１〕
はCh.Bischoff及びH.Hermaの方法〔J.F.Pr―
akt.Chemie.318．第773―778頁（1976）〕に従つ
て、沸騰トルエン中において尿素とシクラノン
〔３〕とをｐ―トルエンスルホン酸の存在におい
て反応させることによつて製造することができ
る。かくして得られた中間化合物〔４〕を次に硫
酸又は塩酸により加水分解させる。 この２―カルバモイル シクラノンの合成は下
記の反応式によつて表わすことができる： R3がＨでない２―カルバモイル シクラノン
〔１〕はS.Hunig等の方法〔Chem.Ber.95第926―
936頁（1962）〕に従つてＮ―置換イソシアナトを
エナミン〔５〕と反応させ、得られた付加生成物
〔６〕を酸性媒体中で加水分解させることによつ
て調製できる。 この方法は下記の反応式で表わすことができ
る： 本発明の好ましい実施形式によると、R3が１
個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換さ
れている直鎖の又は側鎖を有するアルキル基であ
る４，５―ポリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オンを、R3が水素である４，５―ポリメチ
レン―４―イソチアゾーン―３―オンを置換また
は非置換オキシランに塩基性触媒の作用下におい
て反応させこれによつてモノ又はポリヒドロキシ
アルキル基により２の位置が置換されている４，
５―ポリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オ
ンへ導くことを可能にすることによつて調製され
る。この反応は下記反応式によつて表わされる： 同様に４，５―ポリメチレン―４―イソチアゾ
リン―３―オンにおいてR3がカルバモイル又は
Ｎ置換カルバモイル基（R3＝−CONHR5）を表
わすときはこれらの化合物は好ましくは下記の反
応式に従つて塩基性触媒の作用下において４，５
―ポリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オン
（R3＝Ｈ）をＮ―置換イソシアナトと反応させて
調製する： ４，５―ポリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オンと無機又は有機の強酸との塩は、塩とす
べき化合物をエーテル、クロロホルム又は酢酸エ
チルなど不活性の有機溶媒中に溶解しついで酸を
純粋な状態または溶液の形で添加するか或いは臭
化水素酸又は塩酸の場合、ガスを通送することに
より調製できる。 沈澱及び場合によつては溶液冷却の後に別し
得られた塩を適当な溶媒で再結晶させる。 しかしながら塩酸溶液中で行なわれる４，５―
ポリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オンの
製造法では反応の終りにクロマトグラフイーを行
なうとき、化合物が直接にそれらの塩酸塩の形で
得られるはずであることに留意すべきである。し
かしながらそれらの大部分が不安定であるという
ことから４，５―ポリメチレン―４―イソチアゾ
リン―３―オンは遊離の形で得られる。 本発明による４，５―ポリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オンは良好な殺菌（抗細菌及び
抗真菌）活性を示す。 グラム陽性細菌のみでなくグラム陰性及び黴に
も作用する。 本発明はまた上記の４，５―ポリメチレン―４
―イソチアゾリン―３―オン又はそれらの塩を活
性化合物として固体―半固体又は液体担体中に
0.1乃至10重量％含んでいる組成物にも関する。 粉末状組成物の調製に適している担体として使
用できる固体物質としては、種々の有機質又は非
有機質の粉末状多孔性不活性助剤例えば燐酸三石
灰、炭酸カルシウム、カオリン、ベントナイト、
タルク、珪藻土、硼酸、コルク粉、鋸屑、その他
の微粉状植物性有機質をあげることができる。 油性物質は担体として用いられる物質とたとえ
ばそれらとともに粉砕して混合する。一変法にお
いては担体として用いられる不活性物質に、揮発
性溶媒中に活性成分を溶解した溶液を含浸させつ
いでその溶媒を加熱により又は減圧下で吸収過
して除去する。水で容易に湿潤され得る粉末状製
剤は界面活性剤及び／又は分散剤を添加すること
によりり懸濁液を形成することができる。 液状組成物の調製に用いられる不活性溶媒は非
引火性、また無臭で温血動物及び植物にとつて無
毒でなくてはならない。 また溶媒の混合物も使用できる。その他使用可
能の液体の形態としては、水中又は適当な不活性
溶媒中の本発明による活性化合物の乳濁液又は懸
濁液或いはこれらの乳濁液の調製のためにただち
に所望の濃度に調節できる濃縮物をあげ得る。こ
の目的のため活性化合物はたとえば分散剤又は乳
化剤と混合する。活性成分はまた適当な不活性溶
媒中に溶解又は分散させ、同時に又は引続いて分
散剤又は乳化剤と混合することもできる。 また半固体担体とくに活性成分を配合するクリ
ーム状ポマード又はペーストも使用できる。 そのほか本発明による活性化合物をエーロゾル
の形として用いることも可能である。この場合活
性成分は適当な不活性溶媒により溶解又は分散さ
せる。圧力下にある溶液を調製しこれらを噴霧さ
せるときエーロゾルとなり、これは微生物を防除
するにとくによく適している。 上記の組成物は従来の方法すなわち撒布、潅
注、噴霧、刷毛塗、浸漬（布地の）コーテイン
グ、含浸、吸収、注入その他あらゆる適当な手段
で適用できる。 本発明による４，５―ポリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン又はそれらの塩は化粧料に
使用できたとえば防腐剤としてシヤンプー、ヘア
ローシヨン、脱臭剤、日焼料、顔面又はボデー用
製品などの組成物に添加できる。 ４，５―ポリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オンはまた溶液、分散液、乳濁液、クリー
ム、ゲル、ペースト、エーロゾル、粉末又は石鹸
などの形の化粧料組成物中に活性成分として使用
することもできる。 本発明はまた医学的又は獣医学的薬剤組成物に
も関する。これらの組成物は溶液、乳濁液、懸濁
液、クリーム、ローシヨン、ポマード、エーロゾ
ル、粉末、注射用溶液又は懸濁液、錠剤、顆粒、
カプセルの形とすることができ局所投与又は全て
の経路による投与により投与できる。 これらの化合物は極めて広い稀釈範囲にわたつ
て良好な活性を示すことが認められた。たとえば
使用組成物の重量に対して0.1乃至10重量％にわ
たる活性化合物の成分の濃度が有効性を示す。も
ちろんそれにより高い濃度の使用も特殊な用途の
ため必要となるときは可能である。 良好な殺菌活性を測定するために用いられる方
法はペーストを用いる拡散の公知の方法を用いる
ことにある。 本発明による化合物はすべて下記の細菌に関し
てとくに有効と示された： Escherichia Coli，Pseudomonas
Aeruginosa，Bacillus Subtilis，
Staphylococcus Aureus，Sarcina Lutea，
Candida Lypolytica及びAspergillus Niger。 一例としてプロピレングリコールに0.5％に溶
解した４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリ
ン―３―オンは下記の抑制帯（mm）を示す：
【表】
【表】
本発明による化合物は種々の産業分野すなわち
農業、製紙、塗料、化粧料医学及び獣医学薬剤な
どに使用できる。 本発明の化合物を医薬として経口投与する場合
には、人の体重に応じて、１日当り、10〜150
mg／Kgの量で投与する。なお後記実施例〜に
例示するごとき局所投与組成物は、十分な量の該
組成物を、処置すべき部分に一日、２回、少なく
とも１〜８週間、施す。 本発明の化合物の幾つかについての急性毒性を
以下に示す。 (i) 実施例5′の化合物：LD50＝280mg／Kg （マウスに経口投与） (ii) 実施例25の化合物： ａ マウスに経口投与した場合： LD50＞1500mg／Kg ｂ マウスに腹腔内投与した場合： 雄性マウス 30mg／Kg＜LD50＜50mg／Kg 雌性マウス 50mg／Kg＜LD50＜100mg／Kg 以下に、本発明による新規の化合物の調製例を
示す。 実施例 １ ４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オン（No.１）の調製 ２―カルバモイル―シクロペンタノン8.5ｇを
塩化水素ガスで飽和されたかつ０℃に冷された無
水メタノール100cm3に溶解する。次に溶液の中央
に硫化水素及び塩化水素ガスを約６時間導通す
る。次に反応混合物を脱ガスした後、０℃におい
て撹拌しながら酸性アルミナ上に固定したメタペ
ルヨード酸ナトリウム0.5モル当量を添加する。 約0.5時間撹拌後アルミナを別し次にメタノ
ールで洗浄する。メタノール相を減圧下で蒸発さ
せ、沸謄中の酢酸エチルに溶解する。 冷却して４，５―トリメチレン―４―イソチア
ゾリン―３―オンを結晶化させる。分離し酢酸エ
チル―エタノール混合物から再結晶させて融点約
190℃のベージ色の固体を得る。 分析C6H7NOSについての Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 51.04 5.00 9.92 22.71 実測値 50.59 5.00 10.26 22.36 実施例 ２ ４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オン塩酸塩（第1a）の調製 実施例１において調製した４，５―トリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オン3.8ｇをクロ
ロホルム250cm3に溶解した溶液に、撹拌しながら
塩酸の2N―エーテル溶液13cm3を添加する。所望
の塩酸塩が沈澱しこれを分離し、50℃を越えない
温度において減圧下で乾燥させる。かくして融点
168℃白色の期待のクロルヒドラト2.8ｇが得られ
る。 分析：C6H8ClNOSについての 計算値：C40.56 H4.54 N7.88 実測値： 40.32 4.69 7.76 実施例 ３ ２―メチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン（第２）の調製 ２―（Ｎ―メチル・カルバモイル）シクロペン
タノン５ｇを無水塩化水素ガスで飽和させた無水
エタノール100cm3に溶解する。０℃に冷却したこ
の溶液の中央に硫水水素と塩化水素のガス流を５
時間通ずる。反応混合物を脱ガスした後、撹拌し
ながら酸性アルミナ上に固定されたメタペルヨー
ド酸ナトリウム0.5モル当量を添加し、温度は０
℃に保持する。0.5時間後に反応混合物を別す
る。液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル
―水（１：１）混合物に溶解する。次に水溶液の
PHを撹拌しながら重炭酸ナトリウムの添加により
６に近づける。水相を傾瀉した後クロロホルムで
抽出する。クロロホルム相を次に硫酸ナトリウム
上で乾燥し次に濃縮する。蒸発により融点111℃
の無定形白色固体が得られる。質量スペクトルは
所定の親ピークｍ／e155（C7H9NOS）を示した。 分析：C7H9NOSについての 計算値：C54.16 H5.84 N9.02 O10.31 S20.66 実測値： 54.18 5.82 9.13
10.27 20.82 実施例 ４ ２―イソプロピル―４，５―トリメチレン―４
―イソチアゾリン―３―オン（第5a）の調製 ２―Ｎ―イソプロピルカルバモイル シクロペ
ンタノン3.5ｇを塩化水素ガス及び硫化水素で飽
和させた無水エタノール50cm3に溶解する。次に０
℃に保持されているこの溶液に硫化水素と塩化水
素ガス流を約６時間通ずる。続いて脱ガスした溶
液に撹拌しながらつねに０℃に保持しながら、酸
性アルミナ上に固定されたメタペルヨード酸ナト
リウム0.5モル当量を添加する。反応混合物を
別する。液を減圧下で濃縮し、水―酢酸エチル
混合物に溶解する。この混合物を撹拌しながらこ
れに徐々に重炭酸ナトリウムを添加して水相のPH
を5.5に近づける。 酢酸エチル相を傾瀉し、硫酸ナトリウム上で乾
燥した後に濃縮する。かくして粘稠な褐色液体
5.8ｇを得られ、これを極小のクロロホルムに溶
解する。 クロロホルム相をシリカゲルに導入する；クロ
ロホルム―ベンゾール（３：２）の混合物により
２―イソプロピル―４，５―トリメチレン―４―
イソチアゾリン―３―オンが溶出され液状として
分離される。 これをエーテルに溶解する：この溶液に塩化水
素ガス流を通し、所望の生成物を塩酸塩の形で沈
澱させる。後者を分離し次にベンゾール―エーテ
ル混合物で再結晶させる。かくして融点76℃の白
色固体が得られその元素分析値は一水塩と一致し
た。 分析：C9H14ClNOS、1H2Oについての 計算値：C45.46 H6.78 Cl14.91 S13.49 実測値： 46.08 6.50 15.19 13.67 実施例 ５ ２―ブチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン塩酸塩（第6a）の調製 ２―Ｎ―ブチル―カルバモイル シクロペンタ
ノン5.6ｇを塩化水素で飽和されたかつ０℃に冷
却された無水メタノール100cm3に溶解する。 次にこの溶液の中央に硫化水素及び塩化水素ガ
ス流を約６時間通ずる。反応混合物を脱ガスした
後、酸性アルミナ上に固定したメタペルヨード酸
ナトリウム0.5モル当量を撹拌を行ないながら０
℃において添加する。 0.5時間撹拌した後アルミナを別してメタノ
ールで洗浄する。メタノール溶液を次にシリカゲ
ルに通送し、続いて中性アルミナ中でクロマトグ
ラフイーにかける。 クロマトグラフイーの溶媒を減圧下で蒸発させ
た後２―ブチル―４，５―トリメチレン―４―イ
ソチアゾリン―３―オンをエチルエーテルに溶解
し、これに塩化水素ガスを通ずる。 塩酸塩を粗油の形で傾瀉により得る。エーテル
を蒸発させ、残渣をエタノール―イソプロピルエ
ーテル混合物に溶解させた後、再結晶させて融点
112〜113℃の塩酸塩の白色固体を得る。 分析：C10H16ClNOSについての 計算値：C51.38 H6.90 Cl15.17 N5.99 S13.71 実測値： 51.16 7.27 15.37 6.22 13.82 実施例 5′ ２―ｎ―ブチル―４，５―トリメチレン―４―
イソチアゾリン―３―オン（第６）の調製 ２―ブチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン塩酸塩（実施例５記載のも
の）3.50ｇをエチルエーテル50cm3に懸濁させた液
に、光を遮断しかつ常温、不活性雰囲気中におい
て一挙にトリエチルアミン１当量を添加する。１
時間後にトリエチルアミン塩酸塩を分離する。
液を水で洗浄する。エーテル相を硫酸ナトリウム
上で乾燥した後減圧下で濃縮する。無水燐酸上、
真空下で乾燥して２―ブチル―４，５―トリメチ
レン―４―イソチアゾリン―３―オン2.3ｇを得
る。このものは常温で淡黄色の液体である。 分析C10H15NOSについての 計算値：C60.88 H7.66 N7.10 O8.11 S16.25 実測値： 61.00 7.67 7.188.20 16.23 実施例 ６ ２―フエニル―４，５―トリメチレン―４―イ
ソチアゾリン―３―オン（第12）の調製 ２―（Ｎ―フエニルカルバモイル）シクロペン
タノン１ｇを無水エタノール20cm3に溶解した溶液
を０℃に冷却し、これを塩化水素及び硫化水素で
飽和させ０℃に冷却した無水エタノール10cm3に添
加する。次にこの温度を保ちながら溶液の中央に
硫化水素及び塩化水素流を約３時間通ずる。反応
混合物を脱ガスした後酸性アルミナ上に固定した
メタペルヨード酸ナトリウム0.5モル当量を撹拌
を行ないながら０℃において添加する。撹拌を約
0.5時間続け、アルミナを別し次にエタノール
で洗浄する液を減圧下で濃縮し得られた残渣を
水に溶解する。得られた懸濁液に撹拌しながら重
炭酸ナトリウムをPH５に達するまで添加する。 媒体に不溶の２―フエニル―４，５―トリメチ
レン―４―イソチアゾリン―３―オンを分離し微
量のクロロホルムに溶解した後シリカゲルカラム
中に導入する。所望の生成物をベンゾール―クロ
ロホルム―酢酸エチル（５：３：２）混合物で溶
出する。この溶液の蒸発させて生成物を融点175
℃のベージ色固体の形で分離する。 分析：C12H11NOSについての 計算値：C66.33 H5.10 N6.45 O7.36 S14.76 実測値： 66.49 5.22 6.407.45 14.48 実施例 ７ ２―（２，３―ジヒドロキシ―プロピル）―
４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オン（第21）の調製 実施例１に従つて得られた45―トリメチレン―
４―イソチアゾリン―３―オン0.7ｇを無水トリ
オール20cm3に溶解した溶液に一挙に過剰のグリシ
ドール（0.86ｇ）を加えた後、１，５―ジアザ―
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン―５（D.B.U）１滴
を加える。反応混合物は続いて溶媒の沸点で８時
間加熱する。 次に溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を微量のク
ロホルムに溶解し、シリカゲルカラム中に導入す
る。所望の生成物はヘキサンで固定し、最後に直
接イソプロピルエーテル(5)酢酸エチル(2)及びイソ
プロパノール(1)の混合物で溶出する。得られた油
を無水エチルエーテルに溶解し、晶出させて融点
100℃のベージ色粉末を得る。 分析：C9H13NO3Sについての 計算値：C50.21 H6.09 N6.51 S14.89 実測値： 50.10 6.35 6.65 14.90 実施例 ８ ２―Ｎ―メチカルバモイル―４，５―トリメチ
レン―４―イソチアゾリン―３―オン（第24）
の調製 実施例２に従つて得られた４，５―トリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オン―クロルヒド
ラト0.750ｇを無水テトラヒドロフラン（T.H.F.）
30cm3に懸濁させた液に、常温において撹拌を行な
いながら不活性雰囲気中で光を遮断して一挙にト
リエチルアミン0.426ｇ（１当量）を加え、10分
後にはメチル・イソシアナト１当量を加える。１
時間後に反応は終了し、トリエチルアミン塩酸塩
を分離しテトラヒドロフランで洗浄する。液を
減圧下で濃縮する。得られた固体を極小量のベン
ゾールに溶解し次にシリカゲルのクロマトグラフ
カラムに通送する。所望の生成物をベンゾール―
クロロホルム混合物で溶出し、次にベンゾール・
ヘキサン混合物で結晶化させる。かくして融点
167℃の白色結晶が得られる。 分析：C8H10N2O2Sについての 計算値：C48.46 H5.08 N14.31 O16.14 S16.17 実測値： 48.42 5.11 14.31 16.08 16.10 実施例 ９ ２―Ｎブチルカルバモイル―４，５―トリメチ
レン―４―イソチアゾリン―３―オン（第27）
の調製 実施例２に従つて得られた４，５―トリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オン・塩酸塩0.87
ｇを無水テトラヒドロフラン（T.H.F.）30cm3に
懸濁させた液に、常温において撹拌しながら不活
性雰囲気中で光及び空気中の湿気を遮断して、一
挙にトリエチルアミン１当量を加え、次に10分後
にブチルイソシアナト1.2当量を加える。撹拌を
15分間継続し、次に反応混合物を一夜放置する。
翌日、トリエチルアミン塩酸塩を分離しT.H.F.
で洗浄する。液を捕集し次に減圧下で濃縮す
る。残渣をベンゾールに溶解し、シリカゲルクロ
マトグラフイーカラムに通送する。所望の生成物
をベンゾール―クロロホルム（１：１）混合物で
溶出する。溶出相の濃縮後に得られた固体を石油
エーテルで結晶化させる。かくして融点96℃の白
色結晶１ｇが得られる。 分析：C11H10N2O2Sについての 計算値：C54.97 H6.71 N11.65 O13.31 S13.34 実測値： 55.09 6.68 11.64 13.26 13.38 実施例 10 ２―Ｎ―ペンチルカルバモイル―４，５―トリ
メチレン―４―イソチアゾリン―３―オン（第
28）の製法 前記実施例９におけると同様の反応を行つて、
４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―３
―オン―塩酸塩2.5ｇをトリエチルアミノ１当量
により、次にｎ―ペンチル・イソシアナト１当量
により処理して反応させて行なわせる。トリエチ
ルアミノ・塩酸塩を除去した後に液を濃縮す
る。得られた固体をトルオールに溶解しその溶液
を過し濃縮する。かくして固体を分離した後に
融点70℃のベージ色の結晶1.2ｇを得る。 実施例 11 ２―Ｎ―ヘプチルカルバモイル―４，５―トリ
メチレン―４―イソチアゾリン―３―オン（第
29）の調製 実施例９におけると同様にして、４，５―トリ
メチレン―４―イソチアゾリン―３―オン2.5ｇ
とヘプチル―イソシアナト１当量とをトリエチル
アミノ１当量の存在下において反応させる。 ヘキサンから再結晶させて融点84℃の白色結晶
3.3ｇを得る。 分析：C14H22N2O2Sについての 計算値：C59.54 H7.85 N9.91 O11.33 S11.35 実測値： 59.51 7.84 9.81 11.50 11.23 実施例 12 ２―Ｎ―ノニル―カルバモイル―４，５―トリ
メチレン―４―イソチアゾリン―３―オン（第
30） 実施例９乃至11におけるものと同様にして上記
実施例と同じ出発物質2.5ｇをトリエチルアミノ
１当量の存在下においてｎ―ノニル・イソシアナ
ト１当量と反応させる。所望の生成物をヘキサン
から再結晶させた後に融点87℃の白色結晶3.7ｇ
を得る。 分析：C16H26N2O2Sについての 計算値：C61.90 H8.44 N9.02 O10.31 S10.33 実測値： 61.87 8.51 9.07 10.42 10.19 実施例 13 ２―Ｎ―シクロヘキシルカルバモイル―４，５
―トリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オ
ン（第32）の調製 実施例２に従つて得られた４，５―トリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オン3.50ｇを無水
テトラヒドロフラン（T.H.F.）100cm3に懸濁させ
た液に、常温、不活性雰囲気中において光及び空
気中の湿気を遮断して撹拌しながらトリエチルア
ミン１当量を一度に加え、10分後にシクロヘキシ
ルイソシアナト１当量を加える。常温で２時間撹
拌した後反応混合物を一夜放置する。トリエチル
アミン・塩酸塩を分離する。液を減圧下で濃縮
する。かくして得られた固体をトリオールに溶解
しこの溶液を紙で過し、ヘキサンを添加し
て、所望のチアゾリオンを沈澱させる。 かくして融点128℃の白色結晶3.1ｇが得られ
る。 分析：C13H18N2O2Sについての 計算値：C58.62 H6.81 N10.52 O12.01 S12.04 実測値： 58.67 6.82 10.39 11.95 12.11 実施例 25 ２―オクチル―４，５―トリメチレン―４―イ
ソチアゾリン―３―オン（第10）の調製 上記の化合物を実施例３の方法に従つて調製し
た。蒸発後、融点50℃以下の明褐色結晶が得られ
た。 分析値：C14H23NOSについての 理論値：C66.36 H9.15 N5.53 O6.31 S12.65 実測値： 66.35 9.10 5.266.60 12.30 実施例 26 ２―シクロヘキシル―４，５―トリメチレン―
４―イソチアゾリン―３―オン（第11）の調製 上記の化合物を実施例３の方法に従つて調製し
た。蒸発後、融点約70℃のベージユ色結晶が得ら
れた。 分析値：C12H17NOSについての 理論値：C64.53 H7.67 N6.27 O7.17 S14.36 実測値： 64.63 7.72 6.197.15 14.11 実施例 27 ２―（４―クロルフエニル）―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン（第
13）の調製 上記の化合物を実施例６の方法に従つて調製し
た。蒸発後、生成物は177℃の融点を有するベー
ジユ色固体の形で単離された。 分析値：C12H10ClNOSについての 理論値： C57.25 H4.00 Cl14.08 N5.56 O6.35 S12.74 実測値： 57.21 3.97 13.86 5.52 6.56 12.82 実施例 28 ２―（４―クロルベンジル）―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン（第
16）の調製 上記化合物を実施例６の方法に従つて調製し
た。蒸発後、生成物は105℃の融点を有する明灰
色針状結晶の形で単離された。 分析値：C13H12ClNOSについての 理論値： C58.25 H4.55 Cl13.34 N5.27 O6.02 S12.06 実測値： 58.55 4.52 13.29 5.21
6.20 12.15実施例 29 ２―（２，４―ジクロルベンジル）―４，５―
トリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オン
塩酸塩（第17）の調製 上記の化合物を、中間の塩酸塩を単離したこと
以外、実施例６と同様の方法で２―（Ｎ―2′，
4′―ジクロルベンジルカルバモイル）シクロペン
タノンから調製した。164℃の融点を有する白色
結晶が得られた。 分析値：C13H12Cl3NOSについての 理論値： C46.37 H3.59 Cl31.60 N4.16 O4.75 S9.52 実測値： 46.50 3.55 31.32 4.204.60 9.25 実施例 30 ２―（２，４―ジクロルベンジル）―４，５―
トリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オン
（第17）の調製 実施例29で調製した塩酸塩（16ｇ）の400ml中
の懸濁液に、撹拌しながら炭酸水素ナトリウムを
ゆつくり添加した。PH約８になつたとき、固体を
過し、乾燥した。500mlの塩化メチレンに溶解
した後、10ｇのシリカゲルを添加した。混合物を
30分間撹拌しついでシリカゲルを過により除去
した。蒸発後、131℃の融点を有する白色結晶
12.5ｇが得られた。 分析値：C13H11Cl2NOSについて 理論値： C52.00 H3.69 Cl23.62 N4.66 O5.33 S10.68 実測値： 52.07 3.74 23.33 4.67 5.26 10.74 実施例 31 ２―エチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン塩酸塩（第3a）の調製 上記の化合物を、塩酸塩を単離したこと以外、
実施例29の方法に従つてＮ―２―エチルカルバモ
イルシクロペンタノンから調製した。 塩酸塩は塩化メチレン―イソプロピルエーテル
混合物中での再結晶により精製した。122℃の融
点を有する白色結晶が得られた。 分析値：C8H12ClNOS1/2H2O（半水和物）につ
いて 理論値：C44.75 H6.10 N6.52 S14.94 実測値： 44.62 6.13 6.61 14.56 実施例 32 ２―メチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン塩酸塩（第2a）の調製 上記塩酸塩を実施例３で得られた２―メチル―
４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―３
―オンから調製した。塩酸塩は156℃の融点を有
する白色結晶の形で得られた。 分析値：C7H10ClNOSについての 理論値： C43.86 H5.26 Cl18.49 N7.31 O8.35 S16.73 実測値： 43.58 5.26 18.65 7.31 8.44 16.52 実施例 33 ２―アリル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン（第22）の調製 上記の化合物を実施例３の方法に従つて２―
（Ｎ―アリルカルバモイル）シクロペンタノンか
ら調製した。蒸発後、55℃の融点を有するクリー
ム色固体が得られた。 分析値：C9H11NOSについての 理論値：C59.63 H6.12 N7.73 S17.69 実測値： 59.65 6.14 7.77 17.48 本発明の化粧料組成物及び医薬組成物の具体例
を実施例〜に示す。 実施例 非イオン性水性懸濁液 ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 1.00ｇ 20モルのエチレンオキシドでポリオキシエチレ
ン化されたセチルアルコール 0.27ｇ 20モルのエチレンオキシドでポリオキシエチレ
ン化されたステアリルアルコール 0.63ｇ セチルアルコール 1.63ｇ ステアリルアルコール 1.47ｇ グリセリンモノステアレート 1.00ｇ ペトロラタム油 10.00ｇ 殺菌脱イオン水 84.00ｇ この実施例において、活性化合物を同一量の２
―Ｎ―ヘキシカルバモイル―４，５―トリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オンで置換し得
る。 実施例 透明ゲル ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 0.90ｇ プロピレングリコール 30.00ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 2.00ｇ 水 全体が100ｇになる量 実施例 軟膏 ２―Ｎ―カルバモイルメチル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリル―３―オン 1.50ｇ ミリスチリン酸イソプロピル 90.50ｇ シリカ（“Aerosil200”DEGUSSA社製品） 8.00ｇ 実施例 ゲル ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 1.50ｇ エタノール 30.00ｇ プロピレングリコール 30.00ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 2.00ｇ 水 全体が100ｇになる量 この実施例において、活性化合物を同一量の
４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―３
―オンで置換し得る。 実施例 水で洗浄可能な軟膏 ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリル―３―オン 0.50ｇ プロピレングリコール400 60.00ｇ ポリエチレングリコール4000 25.00ｇ ペトロラタム油 14.50ｇ 実施例 軟膏 ２―Ｎ―ノニルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 1.00ｇ カプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸のトリ
グリセリド （“SOFTISAN387”DINAMIT NOBEL社製
品） 50.00ｇ カプリル酸／カプリン酸のトリグリセリド （“MIGLYOL812”，DINAMIT NOVEL社製
品） 30.00ｇ ペトロラタム 19.00ｇ 実施例 軟膏 ２―Ｎ―エチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 0.50ｇ カプリル酸／カプリン酸のトリグリセリド （“MIGLYOL812”） ミリスチン酸イソプロピル 17.50ｇ ペトロラタム 49.50ｇ ビーズワツクス 15.00ｇ 実施例 座薬 ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 0.50ｇ カプリル酸／カプリン酸のトリグリセリド （“MIGLIOL812”） 半合成グリセリド 全体が2.00ｇになる量 実施例 膣用座薬 ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 0.50ｇ カプリル酸／カプリン酸のトリグリセリド
0.30ｇ 半合成トリグリセリド 全体が3.00ｇになる量 この実施例において、活性物質を同一量の２―
Ｎ―エチルカルバモイル―４，５―トリメチレン
―４―イソチアゾリン―３―オン又は２―Ｎ―ノ
ニルカルバモイル―４，５―トリメチレン―４―
イソチアゾリン―３―オンで置換し得る。 実施例 経口投与錠剤 ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 0.25ｇ 小麦デンプン 0.038ｇ リン酸水素カルシウム 0.1ｇ ラクトース 0.075ｇ タルク 0.025ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.012ｇ 実施例XI 沸騰錠剤 ４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オン 0.50ｇ 微粉細サツカロース 3.00ｇ 炭酸水素ナトリウム 0.31ｇ クエン酸（顆粒） 0.22ｇ アラビアゴム 0.03ｇ ナトリウムサツカリン 0.001ｇ スチアリン酸 0.01ｇ 着香粉末 実施例XII カプセル用粉末 ４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オン 0.1ｇ コーンスターチ 0.06ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.01ｇ サツカロース 0.26ｇ この粉末をゼラチンと二酸化チタンからなるカ
プセル中で配合する。 実施例 静脈注射液 ４，５―トリメチレン―４―イソチアゾーン―
３―オン 0.1ｇ 塩化ナトリウム 0.8ｇ クエン酸／水酸化ナトリウム緩衝液 PH＝６になる量 殺菌脱イオン水 全体が100mlになる量 本発明の化合物を使用した塗料組成物の具体例
を参考例及びに示す。 参考例 アクリルエマルジヨンペイント 重量部 ２―メチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン 10 分散剤：“ORATRAN731”（25％） （Rohm＆Haas社製品） 25 増粘剤：“BLANOSE CMC TYPE7MC” （Aqualan社製品） ４ エチレングリコール 30 ホワイトスピリツト 10 湿潤剤：“LEVELAN P208” （Lankro Chemical社製品） ２ 消泡剤：“HERCULES1512M” （Aqualon社製品） ３ 増量剤：“DICALITE” （Steetly Mineral社製品） 10 増量剤：“MICROTALC AT―１” （Norweigian Talc社製品） 42 二酸化チタン 324 ラテツクス：“REVACRYL1A” （Harlow Chemical社製品） 350 ゲル化剤：“TILCOMAT23” （Tioxidide UK Group PLC製品） ２ 水 188 PH＝9.0 100ｇ 参考例 エマルジヨンペイント 重量部 ２―メチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３― ２ 消泡剤：“BEVALOID6250” （Bevaloid社製品） 0.5 分散剤：“DISPEXN40” （Allied Colloides社製品） ２ 増粘剤：“METHOCEL J75MS” （Dow Chemical社製品） 3.2 アンモニア（0.88） 0.3 二酸化チタン 70 増量剤：“POLESTAR200P” （ECC International社製品） 110 増量剤：“SNOWCAL60” （Blue Circle Industries PLC製品） 300 可塑剤：“TEXANOL” （Eeastman Chemicals社製品） ５ ラテツクス：“VIKING8020／55” （Kirklees Chemicals社製品） 90 チキソトロピー剤：“ZIRCOMPEX PN” （Manchen社製品） ３ 水 414 PH＝8.2 1000 参考例 ペイント用殺菌・殺カビエマルジヨン ２―メチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン 10ｇ ジメチルホルムアミド 70ｇ オキシエチル化ノニルフエノール
“NONIPOL20” （Sanyo Chemical社製品） 20ｇ 上記の濃厚エマルジヨン１部を９部の水で稀釈
して、活性成分を１％含有する、直ちに使用する
ための組成物を調製した。 殺菌活性試験結果 下記の化合物の殺菌活性を測定した： 化合物(a)―(e)を0.5％の濃度でプロピレング
リコールに溶解しついで得られた溶液をペースト
を用いる拡散の公知の方法に従つて、種々の菌に
ついて試験した。 得られた結果を後記第１表に示した。表中の数
字はmmで表わした抑制区域の直径であり、６個の
試験の平均値である。
農業、製紙、塗料、化粧料医学及び獣医学薬剤な
どに使用できる。 本発明の化合物を医薬として経口投与する場合
には、人の体重に応じて、１日当り、10〜150
mg／Kgの量で投与する。なお後記実施例〜に
例示するごとき局所投与組成物は、十分な量の該
組成物を、処置すべき部分に一日、２回、少なく
とも１〜８週間、施す。 本発明の化合物の幾つかについての急性毒性を
以下に示す。 (i) 実施例5′の化合物：LD50＝280mg／Kg （マウスに経口投与） (ii) 実施例25の化合物： ａ マウスに経口投与した場合： LD50＞1500mg／Kg ｂ マウスに腹腔内投与した場合： 雄性マウス 30mg／Kg＜LD50＜50mg／Kg 雌性マウス 50mg／Kg＜LD50＜100mg／Kg 以下に、本発明による新規の化合物の調製例を
示す。 実施例 １ ４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オン（No.１）の調製 ２―カルバモイル―シクロペンタノン8.5ｇを
塩化水素ガスで飽和されたかつ０℃に冷された無
水メタノール100cm3に溶解する。次に溶液の中央
に硫化水素及び塩化水素ガスを約６時間導通す
る。次に反応混合物を脱ガスした後、０℃におい
て撹拌しながら酸性アルミナ上に固定したメタペ
ルヨード酸ナトリウム0.5モル当量を添加する。 約0.5時間撹拌後アルミナを別し次にメタノ
ールで洗浄する。メタノール相を減圧下で蒸発さ
せ、沸謄中の酢酸エチルに溶解する。 冷却して４，５―トリメチレン―４―イソチア
ゾリン―３―オンを結晶化させる。分離し酢酸エ
チル―エタノール混合物から再結晶させて融点約
190℃のベージ色の固体を得る。 分析C6H7NOSについての Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 51.04 5.00 9.92 22.71 実測値 50.59 5.00 10.26 22.36 実施例 ２ ４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オン塩酸塩（第1a）の調製 実施例１において調製した４，５―トリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オン3.8ｇをクロ
ロホルム250cm3に溶解した溶液に、撹拌しながら
塩酸の2N―エーテル溶液13cm3を添加する。所望
の塩酸塩が沈澱しこれを分離し、50℃を越えない
温度において減圧下で乾燥させる。かくして融点
168℃白色の期待のクロルヒドラト2.8ｇが得られ
る。 分析：C6H8ClNOSについての 計算値：C40.56 H4.54 N7.88 実測値： 40.32 4.69 7.76 実施例 ３ ２―メチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン（第２）の調製 ２―（Ｎ―メチル・カルバモイル）シクロペン
タノン５ｇを無水塩化水素ガスで飽和させた無水
エタノール100cm3に溶解する。０℃に冷却したこ
の溶液の中央に硫水水素と塩化水素のガス流を５
時間通ずる。反応混合物を脱ガスした後、撹拌し
ながら酸性アルミナ上に固定されたメタペルヨー
ド酸ナトリウム0.5モル当量を添加し、温度は０
℃に保持する。0.5時間後に反応混合物を別す
る。液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル
―水（１：１）混合物に溶解する。次に水溶液の
PHを撹拌しながら重炭酸ナトリウムの添加により
６に近づける。水相を傾瀉した後クロロホルムで
抽出する。クロロホルム相を次に硫酸ナトリウム
上で乾燥し次に濃縮する。蒸発により融点111℃
の無定形白色固体が得られる。質量スペクトルは
所定の親ピークｍ／e155（C7H9NOS）を示した。 分析：C7H9NOSについての 計算値：C54.16 H5.84 N9.02 O10.31 S20.66 実測値： 54.18 5.82 9.13
10.27 20.82 実施例 ４ ２―イソプロピル―４，５―トリメチレン―４
―イソチアゾリン―３―オン（第5a）の調製 ２―Ｎ―イソプロピルカルバモイル シクロペ
ンタノン3.5ｇを塩化水素ガス及び硫化水素で飽
和させた無水エタノール50cm3に溶解する。次に０
℃に保持されているこの溶液に硫化水素と塩化水
素ガス流を約６時間通ずる。続いて脱ガスした溶
液に撹拌しながらつねに０℃に保持しながら、酸
性アルミナ上に固定されたメタペルヨード酸ナト
リウム0.5モル当量を添加する。反応混合物を
別する。液を減圧下で濃縮し、水―酢酸エチル
混合物に溶解する。この混合物を撹拌しながらこ
れに徐々に重炭酸ナトリウムを添加して水相のPH
を5.5に近づける。 酢酸エチル相を傾瀉し、硫酸ナトリウム上で乾
燥した後に濃縮する。かくして粘稠な褐色液体
5.8ｇを得られ、これを極小のクロロホルムに溶
解する。 クロロホルム相をシリカゲルに導入する；クロ
ロホルム―ベンゾール（３：２）の混合物により
２―イソプロピル―４，５―トリメチレン―４―
イソチアゾリン―３―オンが溶出され液状として
分離される。 これをエーテルに溶解する：この溶液に塩化水
素ガス流を通し、所望の生成物を塩酸塩の形で沈
澱させる。後者を分離し次にベンゾール―エーテ
ル混合物で再結晶させる。かくして融点76℃の白
色固体が得られその元素分析値は一水塩と一致し
た。 分析：C9H14ClNOS、1H2Oについての 計算値：C45.46 H6.78 Cl14.91 S13.49 実測値： 46.08 6.50 15.19 13.67 実施例 ５ ２―ブチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン塩酸塩（第6a）の調製 ２―Ｎ―ブチル―カルバモイル シクロペンタ
ノン5.6ｇを塩化水素で飽和されたかつ０℃に冷
却された無水メタノール100cm3に溶解する。 次にこの溶液の中央に硫化水素及び塩化水素ガ
ス流を約６時間通ずる。反応混合物を脱ガスした
後、酸性アルミナ上に固定したメタペルヨード酸
ナトリウム0.5モル当量を撹拌を行ないながら０
℃において添加する。 0.5時間撹拌した後アルミナを別してメタノ
ールで洗浄する。メタノール溶液を次にシリカゲ
ルに通送し、続いて中性アルミナ中でクロマトグ
ラフイーにかける。 クロマトグラフイーの溶媒を減圧下で蒸発させ
た後２―ブチル―４，５―トリメチレン―４―イ
ソチアゾリン―３―オンをエチルエーテルに溶解
し、これに塩化水素ガスを通ずる。 塩酸塩を粗油の形で傾瀉により得る。エーテル
を蒸発させ、残渣をエタノール―イソプロピルエ
ーテル混合物に溶解させた後、再結晶させて融点
112〜113℃の塩酸塩の白色固体を得る。 分析：C10H16ClNOSについての 計算値：C51.38 H6.90 Cl15.17 N5.99 S13.71 実測値： 51.16 7.27 15.37 6.22 13.82 実施例 5′ ２―ｎ―ブチル―４，５―トリメチレン―４―
イソチアゾリン―３―オン（第６）の調製 ２―ブチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン塩酸塩（実施例５記載のも
の）3.50ｇをエチルエーテル50cm3に懸濁させた液
に、光を遮断しかつ常温、不活性雰囲気中におい
て一挙にトリエチルアミン１当量を添加する。１
時間後にトリエチルアミン塩酸塩を分離する。
液を水で洗浄する。エーテル相を硫酸ナトリウム
上で乾燥した後減圧下で濃縮する。無水燐酸上、
真空下で乾燥して２―ブチル―４，５―トリメチ
レン―４―イソチアゾリン―３―オン2.3ｇを得
る。このものは常温で淡黄色の液体である。 分析C10H15NOSについての 計算値：C60.88 H7.66 N7.10 O8.11 S16.25 実測値： 61.00 7.67 7.188.20 16.23 実施例 ６ ２―フエニル―４，５―トリメチレン―４―イ
ソチアゾリン―３―オン（第12）の調製 ２―（Ｎ―フエニルカルバモイル）シクロペン
タノン１ｇを無水エタノール20cm3に溶解した溶液
を０℃に冷却し、これを塩化水素及び硫化水素で
飽和させ０℃に冷却した無水エタノール10cm3に添
加する。次にこの温度を保ちながら溶液の中央に
硫化水素及び塩化水素流を約３時間通ずる。反応
混合物を脱ガスした後酸性アルミナ上に固定した
メタペルヨード酸ナトリウム0.5モル当量を撹拌
を行ないながら０℃において添加する。撹拌を約
0.5時間続け、アルミナを別し次にエタノール
で洗浄する液を減圧下で濃縮し得られた残渣を
水に溶解する。得られた懸濁液に撹拌しながら重
炭酸ナトリウムをPH５に達するまで添加する。 媒体に不溶の２―フエニル―４，５―トリメチ
レン―４―イソチアゾリン―３―オンを分離し微
量のクロロホルムに溶解した後シリカゲルカラム
中に導入する。所望の生成物をベンゾール―クロ
ロホルム―酢酸エチル（５：３：２）混合物で溶
出する。この溶液の蒸発させて生成物を融点175
℃のベージ色固体の形で分離する。 分析：C12H11NOSについての 計算値：C66.33 H5.10 N6.45 O7.36 S14.76 実測値： 66.49 5.22 6.407.45 14.48 実施例 ７ ２―（２，３―ジヒドロキシ―プロピル）―
４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オン（第21）の調製 実施例１に従つて得られた45―トリメチレン―
４―イソチアゾリン―３―オン0.7ｇを無水トリ
オール20cm3に溶解した溶液に一挙に過剰のグリシ
ドール（0.86ｇ）を加えた後、１，５―ジアザ―
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン―５（D.B.U）１滴
を加える。反応混合物は続いて溶媒の沸点で８時
間加熱する。 次に溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を微量のク
ロホルムに溶解し、シリカゲルカラム中に導入す
る。所望の生成物はヘキサンで固定し、最後に直
接イソプロピルエーテル(5)酢酸エチル(2)及びイソ
プロパノール(1)の混合物で溶出する。得られた油
を無水エチルエーテルに溶解し、晶出させて融点
100℃のベージ色粉末を得る。 分析：C9H13NO3Sについての 計算値：C50.21 H6.09 N6.51 S14.89 実測値： 50.10 6.35 6.65 14.90 実施例 ８ ２―Ｎ―メチカルバモイル―４，５―トリメチ
レン―４―イソチアゾリン―３―オン（第24）
の調製 実施例２に従つて得られた４，５―トリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オン―クロルヒド
ラト0.750ｇを無水テトラヒドロフラン（T.H.F.）
30cm3に懸濁させた液に、常温において撹拌を行な
いながら不活性雰囲気中で光を遮断して一挙にト
リエチルアミン0.426ｇ（１当量）を加え、10分
後にはメチル・イソシアナト１当量を加える。１
時間後に反応は終了し、トリエチルアミン塩酸塩
を分離しテトラヒドロフランで洗浄する。液を
減圧下で濃縮する。得られた固体を極小量のベン
ゾールに溶解し次にシリカゲルのクロマトグラフ
カラムに通送する。所望の生成物をベンゾール―
クロロホルム混合物で溶出し、次にベンゾール・
ヘキサン混合物で結晶化させる。かくして融点
167℃の白色結晶が得られる。 分析：C8H10N2O2Sについての 計算値：C48.46 H5.08 N14.31 O16.14 S16.17 実測値： 48.42 5.11 14.31 16.08 16.10 実施例 ９ ２―Ｎブチルカルバモイル―４，５―トリメチ
レン―４―イソチアゾリン―３―オン（第27）
の調製 実施例２に従つて得られた４，５―トリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オン・塩酸塩0.87
ｇを無水テトラヒドロフラン（T.H.F.）30cm3に
懸濁させた液に、常温において撹拌しながら不活
性雰囲気中で光及び空気中の湿気を遮断して、一
挙にトリエチルアミン１当量を加え、次に10分後
にブチルイソシアナト1.2当量を加える。撹拌を
15分間継続し、次に反応混合物を一夜放置する。
翌日、トリエチルアミン塩酸塩を分離しT.H.F.
で洗浄する。液を捕集し次に減圧下で濃縮す
る。残渣をベンゾールに溶解し、シリカゲルクロ
マトグラフイーカラムに通送する。所望の生成物
をベンゾール―クロロホルム（１：１）混合物で
溶出する。溶出相の濃縮後に得られた固体を石油
エーテルで結晶化させる。かくして融点96℃の白
色結晶１ｇが得られる。 分析：C11H10N2O2Sについての 計算値：C54.97 H6.71 N11.65 O13.31 S13.34 実測値： 55.09 6.68 11.64 13.26 13.38 実施例 10 ２―Ｎ―ペンチルカルバモイル―４，５―トリ
メチレン―４―イソチアゾリン―３―オン（第
28）の製法 前記実施例９におけると同様の反応を行つて、
４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―３
―オン―塩酸塩2.5ｇをトリエチルアミノ１当量
により、次にｎ―ペンチル・イソシアナト１当量
により処理して反応させて行なわせる。トリエチ
ルアミノ・塩酸塩を除去した後に液を濃縮す
る。得られた固体をトルオールに溶解しその溶液
を過し濃縮する。かくして固体を分離した後に
融点70℃のベージ色の結晶1.2ｇを得る。 実施例 11 ２―Ｎ―ヘプチルカルバモイル―４，５―トリ
メチレン―４―イソチアゾリン―３―オン（第
29）の調製 実施例９におけると同様にして、４，５―トリ
メチレン―４―イソチアゾリン―３―オン2.5ｇ
とヘプチル―イソシアナト１当量とをトリエチル
アミノ１当量の存在下において反応させる。 ヘキサンから再結晶させて融点84℃の白色結晶
3.3ｇを得る。 分析：C14H22N2O2Sについての 計算値：C59.54 H7.85 N9.91 O11.33 S11.35 実測値： 59.51 7.84 9.81 11.50 11.23 実施例 12 ２―Ｎ―ノニル―カルバモイル―４，５―トリ
メチレン―４―イソチアゾリン―３―オン（第
30） 実施例９乃至11におけるものと同様にして上記
実施例と同じ出発物質2.5ｇをトリエチルアミノ
１当量の存在下においてｎ―ノニル・イソシアナ
ト１当量と反応させる。所望の生成物をヘキサン
から再結晶させた後に融点87℃の白色結晶3.7ｇ
を得る。 分析：C16H26N2O2Sについての 計算値：C61.90 H8.44 N9.02 O10.31 S10.33 実測値： 61.87 8.51 9.07 10.42 10.19 実施例 13 ２―Ｎ―シクロヘキシルカルバモイル―４，５
―トリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オ
ン（第32）の調製 実施例２に従つて得られた４，５―トリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オン3.50ｇを無水
テトラヒドロフラン（T.H.F.）100cm3に懸濁させ
た液に、常温、不活性雰囲気中において光及び空
気中の湿気を遮断して撹拌しながらトリエチルア
ミン１当量を一度に加え、10分後にシクロヘキシ
ルイソシアナト１当量を加える。常温で２時間撹
拌した後反応混合物を一夜放置する。トリエチル
アミン・塩酸塩を分離する。液を減圧下で濃縮
する。かくして得られた固体をトリオールに溶解
しこの溶液を紙で過し、ヘキサンを添加し
て、所望のチアゾリオンを沈澱させる。 かくして融点128℃の白色結晶3.1ｇが得られ
る。 分析：C13H18N2O2Sについての 計算値：C58.62 H6.81 N10.52 O12.01 S12.04 実測値： 58.67 6.82 10.39 11.95 12.11 実施例 25 ２―オクチル―４，５―トリメチレン―４―イ
ソチアゾリン―３―オン（第10）の調製 上記の化合物を実施例３の方法に従つて調製し
た。蒸発後、融点50℃以下の明褐色結晶が得られ
た。 分析値：C14H23NOSについての 理論値：C66.36 H9.15 N5.53 O6.31 S12.65 実測値： 66.35 9.10 5.266.60 12.30 実施例 26 ２―シクロヘキシル―４，５―トリメチレン―
４―イソチアゾリン―３―オン（第11）の調製 上記の化合物を実施例３の方法に従つて調製し
た。蒸発後、融点約70℃のベージユ色結晶が得ら
れた。 分析値：C12H17NOSについての 理論値：C64.53 H7.67 N6.27 O7.17 S14.36 実測値： 64.63 7.72 6.197.15 14.11 実施例 27 ２―（４―クロルフエニル）―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン（第
13）の調製 上記の化合物を実施例６の方法に従つて調製し
た。蒸発後、生成物は177℃の融点を有するベー
ジユ色固体の形で単離された。 分析値：C12H10ClNOSについての 理論値： C57.25 H4.00 Cl14.08 N5.56 O6.35 S12.74 実測値： 57.21 3.97 13.86 5.52 6.56 12.82 実施例 28 ２―（４―クロルベンジル）―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン（第
16）の調製 上記化合物を実施例６の方法に従つて調製し
た。蒸発後、生成物は105℃の融点を有する明灰
色針状結晶の形で単離された。 分析値：C13H12ClNOSについての 理論値： C58.25 H4.55 Cl13.34 N5.27 O6.02 S12.06 実測値： 58.55 4.52 13.29 5.21
6.20 12.15実施例 29 ２―（２，４―ジクロルベンジル）―４，５―
トリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オン
塩酸塩（第17）の調製 上記の化合物を、中間の塩酸塩を単離したこと
以外、実施例６と同様の方法で２―（Ｎ―2′，
4′―ジクロルベンジルカルバモイル）シクロペン
タノンから調製した。164℃の融点を有する白色
結晶が得られた。 分析値：C13H12Cl3NOSについての 理論値： C46.37 H3.59 Cl31.60 N4.16 O4.75 S9.52 実測値： 46.50 3.55 31.32 4.204.60 9.25 実施例 30 ２―（２，４―ジクロルベンジル）―４，５―
トリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オン
（第17）の調製 実施例29で調製した塩酸塩（16ｇ）の400ml中
の懸濁液に、撹拌しながら炭酸水素ナトリウムを
ゆつくり添加した。PH約８になつたとき、固体を
過し、乾燥した。500mlの塩化メチレンに溶解
した後、10ｇのシリカゲルを添加した。混合物を
30分間撹拌しついでシリカゲルを過により除去
した。蒸発後、131℃の融点を有する白色結晶
12.5ｇが得られた。 分析値：C13H11Cl2NOSについて 理論値： C52.00 H3.69 Cl23.62 N4.66 O5.33 S10.68 実測値： 52.07 3.74 23.33 4.67 5.26 10.74 実施例 31 ２―エチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン塩酸塩（第3a）の調製 上記の化合物を、塩酸塩を単離したこと以外、
実施例29の方法に従つてＮ―２―エチルカルバモ
イルシクロペンタノンから調製した。 塩酸塩は塩化メチレン―イソプロピルエーテル
混合物中での再結晶により精製した。122℃の融
点を有する白色結晶が得られた。 分析値：C8H12ClNOS1/2H2O（半水和物）につ
いて 理論値：C44.75 H6.10 N6.52 S14.94 実測値： 44.62 6.13 6.61 14.56 実施例 32 ２―メチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン塩酸塩（第2a）の調製 上記塩酸塩を実施例３で得られた２―メチル―
４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―３
―オンから調製した。塩酸塩は156℃の融点を有
する白色結晶の形で得られた。 分析値：C7H10ClNOSについての 理論値： C43.86 H5.26 Cl18.49 N7.31 O8.35 S16.73 実測値： 43.58 5.26 18.65 7.31 8.44 16.52 実施例 33 ２―アリル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン（第22）の調製 上記の化合物を実施例３の方法に従つて２―
（Ｎ―アリルカルバモイル）シクロペンタノンか
ら調製した。蒸発後、55℃の融点を有するクリー
ム色固体が得られた。 分析値：C9H11NOSについての 理論値：C59.63 H6.12 N7.73 S17.69 実測値： 59.65 6.14 7.77 17.48 本発明の化粧料組成物及び医薬組成物の具体例
を実施例〜に示す。 実施例 非イオン性水性懸濁液 ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 1.00ｇ 20モルのエチレンオキシドでポリオキシエチレ
ン化されたセチルアルコール 0.27ｇ 20モルのエチレンオキシドでポリオキシエチレ
ン化されたステアリルアルコール 0.63ｇ セチルアルコール 1.63ｇ ステアリルアルコール 1.47ｇ グリセリンモノステアレート 1.00ｇ ペトロラタム油 10.00ｇ 殺菌脱イオン水 84.00ｇ この実施例において、活性化合物を同一量の２
―Ｎ―ヘキシカルバモイル―４，５―トリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オンで置換し得
る。 実施例 透明ゲル ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 0.90ｇ プロピレングリコール 30.00ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 2.00ｇ 水 全体が100ｇになる量 実施例 軟膏 ２―Ｎ―カルバモイルメチル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリル―３―オン 1.50ｇ ミリスチリン酸イソプロピル 90.50ｇ シリカ（“Aerosil200”DEGUSSA社製品） 8.00ｇ 実施例 ゲル ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 1.50ｇ エタノール 30.00ｇ プロピレングリコール 30.00ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 2.00ｇ 水 全体が100ｇになる量 この実施例において、活性化合物を同一量の
４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―３
―オンで置換し得る。 実施例 水で洗浄可能な軟膏 ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリル―３―オン 0.50ｇ プロピレングリコール400 60.00ｇ ポリエチレングリコール4000 25.00ｇ ペトロラタム油 14.50ｇ 実施例 軟膏 ２―Ｎ―ノニルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 1.00ｇ カプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸のトリ
グリセリド （“SOFTISAN387”DINAMIT NOBEL社製
品） 50.00ｇ カプリル酸／カプリン酸のトリグリセリド （“MIGLYOL812”，DINAMIT NOVEL社製
品） 30.00ｇ ペトロラタム 19.00ｇ 実施例 軟膏 ２―Ｎ―エチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 0.50ｇ カプリル酸／カプリン酸のトリグリセリド （“MIGLYOL812”） ミリスチン酸イソプロピル 17.50ｇ ペトロラタム 49.50ｇ ビーズワツクス 15.00ｇ 実施例 座薬 ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 0.50ｇ カプリル酸／カプリン酸のトリグリセリド （“MIGLIOL812”） 半合成グリセリド 全体が2.00ｇになる量 実施例 膣用座薬 ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 0.50ｇ カプリル酸／カプリン酸のトリグリセリド
0.30ｇ 半合成トリグリセリド 全体が3.00ｇになる量 この実施例において、活性物質を同一量の２―
Ｎ―エチルカルバモイル―４，５―トリメチレン
―４―イソチアゾリン―３―オン又は２―Ｎ―ノ
ニルカルバモイル―４，５―トリメチレン―４―
イソチアゾリン―３―オンで置換し得る。 実施例 経口投与錠剤 ２―Ｎ―メチルカルバモイル―４，５―トリメ
チレン―４―イソチアゾリン―３―オン 0.25ｇ 小麦デンプン 0.038ｇ リン酸水素カルシウム 0.1ｇ ラクトース 0.075ｇ タルク 0.025ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.012ｇ 実施例XI 沸騰錠剤 ４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オン 0.50ｇ 微粉細サツカロース 3.00ｇ 炭酸水素ナトリウム 0.31ｇ クエン酸（顆粒） 0.22ｇ アラビアゴム 0.03ｇ ナトリウムサツカリン 0.001ｇ スチアリン酸 0.01ｇ 着香粉末 実施例XII カプセル用粉末 ４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オン 0.1ｇ コーンスターチ 0.06ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.01ｇ サツカロース 0.26ｇ この粉末をゼラチンと二酸化チタンからなるカ
プセル中で配合する。 実施例 静脈注射液 ４，５―トリメチレン―４―イソチアゾーン―
３―オン 0.1ｇ 塩化ナトリウム 0.8ｇ クエン酸／水酸化ナトリウム緩衝液 PH＝６になる量 殺菌脱イオン水 全体が100mlになる量 本発明の化合物を使用した塗料組成物の具体例
を参考例及びに示す。 参考例 アクリルエマルジヨンペイント 重量部 ２―メチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン 10 分散剤：“ORATRAN731”（25％） （Rohm＆Haas社製品） 25 増粘剤：“BLANOSE CMC TYPE7MC” （Aqualan社製品） ４ エチレングリコール 30 ホワイトスピリツト 10 湿潤剤：“LEVELAN P208” （Lankro Chemical社製品） ２ 消泡剤：“HERCULES1512M” （Aqualon社製品） ３ 増量剤：“DICALITE” （Steetly Mineral社製品） 10 増量剤：“MICROTALC AT―１” （Norweigian Talc社製品） 42 二酸化チタン 324 ラテツクス：“REVACRYL1A” （Harlow Chemical社製品） 350 ゲル化剤：“TILCOMAT23” （Tioxidide UK Group PLC製品） ２ 水 188 PH＝9.0 100ｇ 参考例 エマルジヨンペイント 重量部 ２―メチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３― ２ 消泡剤：“BEVALOID6250” （Bevaloid社製品） 0.5 分散剤：“DISPEXN40” （Allied Colloides社製品） ２ 増粘剤：“METHOCEL J75MS” （Dow Chemical社製品） 3.2 アンモニア（0.88） 0.3 二酸化チタン 70 増量剤：“POLESTAR200P” （ECC International社製品） 110 増量剤：“SNOWCAL60” （Blue Circle Industries PLC製品） 300 可塑剤：“TEXANOL” （Eeastman Chemicals社製品） ５ ラテツクス：“VIKING8020／55” （Kirklees Chemicals社製品） 90 チキソトロピー剤：“ZIRCOMPEX PN” （Manchen社製品） ３ 水 414 PH＝8.2 1000 参考例 ペイント用殺菌・殺カビエマルジヨン ２―メチル―４，５―トリメチレン―４―イソ
チアゾリン―３―オン 10ｇ ジメチルホルムアミド 70ｇ オキシエチル化ノニルフエノール
“NONIPOL20” （Sanyo Chemical社製品） 20ｇ 上記の濃厚エマルジヨン１部を９部の水で稀釈
して、活性成分を１％含有する、直ちに使用する
ための組成物を調製した。 殺菌活性試験結果 下記の化合物の殺菌活性を測定した： 化合物(a)―(e)を0.5％の濃度でプロピレング
リコールに溶解しついで得られた溶液をペースト
を用いる拡散の公知の方法に従つて、種々の菌に
ついて試験した。 得られた結果を後記第１表に示した。表中の数
字はmmで表わした抑制区域の直径であり、６個の
試験の平均値である。
【表】
皮膚刺激試験
１ 試験方法
ウサギの背中の右側と左側のそれぞれ２箇所の
部分（直径約４cm）の毛を剃り、左右の露出した
皮膚の各々一方に供試化合物を適用した。供試化
合物の適用は１日１回行い、これを４日間続けて
行つた。供試化合物を適用しなかつた左右の皮膚
の部分を対照とした。供試化合物は0.1％のアセ
トン溶液の形で、上記皮膚の部分当り、0.2ml塗
布した。 供試化合物の皮膚に対する刺激の程度は次の等
級で示した。 ０＝紅斑（erythema） tr＝痕跡のピンク色を呈する 0.5＝非常に僅かな紅斑 １＝最小紅斑発生投与量（minimal erythema
dose）に等しい紅斑 ２＝紅斑が眼で判定可能 ３＝中程度の紅斑発生 ４＝顕著な紅斑発生 ５＝甚しい紅斑発生 ２ 試験結果 試験結果を第２表に示す。
部分（直径約４cm）の毛を剃り、左右の露出した
皮膚の各々一方に供試化合物を適用した。供試化
合物の適用は１日１回行い、これを４日間続けて
行つた。供試化合物を適用しなかつた左右の皮膚
の部分を対照とした。供試化合物は0.1％のアセ
トン溶液の形で、上記皮膚の部分当り、0.2ml塗
布した。 供試化合物の皮膚に対する刺激の程度は次の等
級で示した。 ０＝紅斑（erythema） tr＝痕跡のピンク色を呈する 0.5＝非常に僅かな紅斑 １＝最小紅斑発生投与量（minimal erythema
dose）に等しい紅斑 ２＝紅斑が眼で判定可能 ３＝中程度の紅斑発生 ４＝顕著な紅斑発生 ５＝甚しい紅斑発生 ２ 試験結果 試験結果を第２表に示す。
【表】
上記の結果は本発明の化合物は皮膚に対する刺
激を示さないことを示している。（上記供試化合
物のNo.は前記で１）〜32）で例示した化合物につ
いて用いた番号である。）
激を示さないことを示している。（上記供試化合
物のNo.は前記で１）〜32）で例示した化合物につ
いて用いた番号である。）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）： 〔式中、R1及びR2は一緒になつて炭素数３個
のポリメチレン鎖を表わし、R3は(i)水素原子、
(ii)炭素数１乃至12個の直鎖の又は側鎖を有するア
ルキル基(iii)１個または２個のヒドロキシル基によ
り置換された炭素数２個又は３個の直鎖の又は側
鎖を有するアルキル基(iv)炭素数３至６個のアルケ
ニル基、(v)式 （ただしｎは０又は１、ｍは１又は２、また
R4は水素原子、又はハロゲンを表わす）の基(vi)
炭素数３乃至６個のシクロアルキル基又は(vii)式：
【式】（ただしR5は水素原子、炭素数 １乃至12個の直鎖の又は側鎖を有するアルキル
基、フエニル基又はシクロアルキル基を表わす）
を表わす〕で表わされる新規４，５―ポリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オン系化合物及び
その無機及び有機酸との塩。 ２ 基R3がメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ヘ
キシル、オクチル及びドデシル基からなる群から
選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 基R3が２―ヒドロキシエチル、２―ヒドロ
キシ―プロピル及び１，２―ジヒドロキシ・プロ
ピル基からなる群から選ばれる特許請求の範囲第
１項又は第２項記載の化合物。 ４ 基R3がアリル基である特許請求の範囲第１
項又は第２項記載の化合物。 ５ 基R3がフエニル、ｐ―クロルフエニル、２，
４―ジ―クロルフエニル、ベンジル、ｐ―クロル
ベンジル又は２，４―ジクロルベンジル基からな
る群から選ばれる特許請求の範囲第１項又は第２
項記載の化合物。 ６ 基R3がシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル及びシクロヘキシル基からなるグル
ープから選ばれる特許請求の範囲第１項又は第２
項記載の化合物。 ７ 基R3がカルバモイル、Ｎ―メチルカルバモ
イル、Ｎ―エチルカルバモイル、Ｎ―イソプロピ
ルカルバモイル、Ｎ―プロピルカルバモイル、Ｎ
―フエニルカルバモイル、Ｎ―シクロヘキシルカ
ルバモイル、Ｎ―ブチルカルバモイル、又はＮ―
オクチルカルバモイル基である特許請求の範囲第
１項又は第２項記載の化合物。 ８ 塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩また
はコハク酸塩の形をしている特許請求の範囲第１
項乃至第７項の何れかに記載の化合物。 ９ 下記の化合物： １ ４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン
―３―オン及びその塩酸塩 ２ ２―メチル―４，５―トリメチレン―４―イ
ソチアゾール―３―オン及びその塩酸塩 ３ ２―エチル―４，５―トリメチレン―４―イ
ソチアゾリン―３―オン ４ ２―イソプロピル―４，５―トリメチレン―
４―イソチアゾリン―３―オン及びその塩酸塩 ５ ２―ブチル―４，５―トリメチレン―４―イ
ソチアゾリン―３―オン及びその塩酸塩 ６ ２―オクチル―４，５―トリメチレン―４―
イソチアゾリン―３―オン ７ ２―シクロヘキシル―４，５―トリメチレン
―４―イソチアゾリン―３―オン ８ ２―フエニル―４，５―トリメチレン―４―
イソチアゾリン―３―オン ９ ２―（４―クロロ―フエニル）―４，５―ト
リメチレン―４―イソチアゾリン―３―オン 10 ２―（４―クロロ―ベンジル）―４，５―ト
リメチレン―４―イソチアゾリン―３―オン 11 ２―（２，４―ジクロロ―ベンジル）―４，
５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―３―
オン 12 ２―（２，３―ジヒドロキシ―プロピル）―
４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オン 13 ２―アリル―４，５―トリメチレン―４―イ
ソチアゾリン―３―オン 14 ２―Ｎ―メチル―カルバモイル―４，５―ト
リメチレン―４―イソチアゾリン―３―オン 15 ２―Ｎ―ブチル―カルバモイル―４，５―ト
リメチレン―４―イソチアゾリン―３―オン 16 ２―Ｎ―ペンチル―カルバモイル―４，５―
トリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オン 17 ２―Ｎ―ヘプチル―カルバモイル―４，５―
トリメチレン―４―イソチアゾリン―３―オン 18 ２―Ｎ―ノニル―カルバモイル―４，５―ト
リメチレン―４―イソチアゾリン―３―オン 19 ２―Ｎ―シクロヘキシル―カルバモイル―
４，５―トリメチレン―４―イソチアゾリン―
３―オン からなる群から選ばれた、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １０ 第１工程において下記の２―カルバモイル
シクラノン〔１〕： を塩化水素で飽和された無水アルコール溶液中に
おいて硫化水素及び塩化水素を通ずることによる
硫化反応によつて下記の２―カルバモイルチオシ
クラノン〔２〕： に転化し、第２工程においては互変異性体〔2a〕
及び〔2b〕の形をしている、得られた２―カル
バモイル チオシクラノンをアルコール溶液中に
おいて酸性アルミナ上に固定されたメタペルヨー
ド酸ナトリウムによつて処理することを特徴とす
る、 下記一般式（）： 〔式中、R1及びR2は一緒になつて炭素数３個
のポリメチレン鎖を表わし、R3は(i)水素原子、
(ii)炭素数１乃至12個の直鎖の又は側鎖を有するア
ルキル基(iii)１個または２個のヒドロキシル基によ
り置換された炭素数２個又は３個の直鎖の又は側
鎖を有するアルキル基(iv)炭素数３乃至６個のアル
ケニル基、(v)式 （ただしｎは０又は１、ｍは１又は２、また
R4は水素原子、又はハロゲンを表わす）の基(vi)
炭素数３乃至６個のシクロアルキル基又は(vii)式：
【式】（ただしR5は水素原子、炭素数 １乃至12個の直鎖の又は側鎖を有するアルキル
基、フエニル基又はシクロアルキル基を表わす）
を表わす〕で表わされる新規４，５―ポリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オン系化合物及び
その無機及び有機酸との塩の製造方法。 １１ 硫化反応は０℃以下の温度において少なく
とも５時間行なう特許請求の範囲第１０項記載の
方法。 １２ メタペルヨード酸ナトリウムは1/2乃至１
モル当量の比率で用いる特許請求の範囲第１１項
又は第１１項記載の方法。 １３ 下記一般式（）： 〔式中、R1及びR2は一緒になつて炭素数３個
のポリメチレン鎖を表わし、R3は(i)水素原子、
(ii)炭素数１乃至12個の直鎖の又は側鎖を有するア
ルキル基(iii)１個または２個のヒドロキシル基によ
り置換された炭素数２個又は３個の直鎖の又は側
鎖を有するアルキル基(iv)炭素数３至６個のアルケ
ニル基、(v)式 （ただしｎは０又は１、ｍは１又は２、また
R4は水素原子、又はハロゲンを表わす）の基(iv)
炭素数３乃至６個のシクロアルキル基又は(vii)式：
【式】（ただしR5は水素原子、炭素数 １乃至12個の直鎖の又は側鎖を有するアルキル
基、フエニル基又はシクロアルキル基を表わす）
を表わす〕で表わされる新規４，５―ポリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オン系化合物及び
その無機及び有機酸との塩の少なくとも１種を活
性化合物として含有する化粧料組成物。 １４ 活性化合物を0.1〜10重量％含有する、特
許請求の範囲第１３項記載の組成物。 １５ 下記一般式（）： 〔式中、R1及びR2は一緒になつて炭素数３個
のポリメチレン鎖を表わし、R3は(i)水素原子、
(ii)炭素数１乃至12個の直鎖の又は側鎖を有するア
ルキル基(iii)１個または２個のヒドロキシル基によ
り置換された炭素数２個又は３個の直鎖の又は側
鎖を有するアルキル基(iv)炭素数３至６個のアルケ
ニル基、(v)式 （ただしｎは０又は１、ｍは１又は２、また
R4は水素原子、又はハロゲンを表わす）の基(vi)
炭素数３乃至６個のシクロアルキル基又は(vii)式：
【式】（ただしR5は水素原子、炭素数 １乃至12個の直鎖の又は側鎖を有するアルキル
基、フエニル基又はシクロアルキル基を表わす）
を表わす〕で表わされる新規４，５―ポリメチレ
ン―４―イソチアゾリン―３―オン系化合物及び
その無機及び有機酸との塩の少なくとも１種を、
抗細菌剤、抗真菌剤又は抗座瘡剤として含有する
医薬又は獣医薬組成物。 １６ 前記活性化合物を0.1〜10重量％含有する、
特許請求の範囲第１５項記載の組成物。
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|---|---|---|---|
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