JPH0236597B2 - - Google Patents

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請求の範囲 １ 次式： で表わされる化合物又はその塩： 前記式中、Ｗは式： （式中、R¹およびR²はC₁〜C₄アルキルであり、
R³、R⁴およびR⁵は水素又はC₁〜C₄アルキルであ
るか（但し、基R³、R⁴およびR⁵の少なくとも一
種は水素とは異なる）、又はR²はR³と共に又はR³
はR⁴と共にβ−１，３−ジエン−１，４−イレ
ン、トリメチレン又はテトラメチレンを形成し、
それらの各々は未置換であるか、又はC_1〜4アルキ
ルにより置換され、さらにR¹、R⁴およびR⁵又は
R¹、R²およびR⁵は水素であるか又はC_1〜4アルキ
ルである） で表わされるピペラジン−１−イル基である。 ２ 式Ａ又は式Ｂ｛式中、Ｗは式（式中、
R¹およびR²はC₁〜C₄アルキルであり、R⁴はC₁〜
C₄アルキルであり、更にR³およびR⁵は水素であ
るか、又はR²およびR³は一緒になつて又はR³お
よびR⁴は一緒になつてブタ−１，３−ジエン−
１，４−イレン、トリメチレン又はテトラメチレ
ンであり、更にR¹、R⁴およびR⁵又はR¹、R²およ
びR⁵は水素である）で表わされる基である｝で
表わされる、請求の範囲第１項記載の化合物、又
はその塩。 ３ 式Ａ｛式中、Ｗは式（式中、R¹およびR²
はC₁〜C₄アルキルであり、R⁴はC₁〜C₄アルキル
であり、更にR³およびR⁵は水素であるか、又は
R²およびR³は共に又はR³およびR⁴は共にブタ−
１，３−ジエン−１，４−イレンであり、更に
R¹、R⁴およびR⁵又はR¹、R²およびR⁵は水素であ
る）の基である｝の請求の範囲第１項記載の化合
物又はその塩。 ４ ３−〔４−（２，６−ジメチル−４−第三ブチ
ルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−リフアマ
イシンSVである、請求の範囲第１項記載の化合
物、又はその塩。 ５ ３−〔４−（２，４，６−トリメチルベンジ
ル）−ピペラジン−１−イル〕−リフアマイシン
SVである、請求の範囲第１項記載の化合物又は
その塩。 ６ ３−〔４−（１−ナフチルメチル）−ピペラジ
ン−１−イル〕−リフアマイシンSVである、請求
の範囲第１項記載の化合物又はその塩。 ７ 医薬として許容し得る塩の形にある請求の範
囲第１〜第６項記載のいずれかに記載の化合物。 ８ 次式： ｛前記式中、Ｗは式： （式中、R¹およびR²はC₁〜C₄アルキルであり、
R³、R⁴およびR⁵は水素又はC₁〜C₄アルキルであ
るか（但し、基R³、R⁴およびR⁵の少なくとも一
種は水素とは異なる）、又はR²はR³と共に又はR³
はR⁴と共にβ−１，３−ジエン−１，４−イレ
ン、トリメチレン又はテトラメチレンを形成し、
それらの各々は未置換であるか、又はC_1〜4アルキ
ルにより置換され、さらにR¹、R⁴およびR⁵又は
R¹、R²およびR⁵は水素であるか又はC_1〜4アルキ
ルである） で表わされるピペラジン−１−イル基である｝ で表わされる化合物又はその塩の少なくとも一種
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含
有する抗菌性医薬組成物。 ９ 次式： ｛前記式中、Ｗは式： （式中、R¹およびR²はC₁〜C₄アルキルであり、
R³、R⁴およびR⁵は水素又はC₁〜C₄アルキルであ
るか（但し、基R³、R⁴およびR⁵の少なくとも一
種は水素とは異なる）、又はR²はR³と共に又はR³
はR⁴と共にβ−１，３−ジエン−１，４−イレ
ン、トリメチレン又はテトラメチレンを形成し、
それらの各々は未置換であるか、又はC_1〜4アルキ
ルにより置換され、さらにR¹、R⁴およびR⁵又は
R¹、R²およびR⁵は水素であるか又はC_1〜4アルキ
ルである） で表わされるピペラジン−１−イル基である｝ で表わされる化合物又はその塩で製造方法であつ
て、 (a) ３−R₀−リフアマイシンＳ（式中、R₀は水素
又はハロゲンである）を式 Ｈ−Ｗ （） （式中、Ｗは先に定義した意味である）のアミ
ンと反応させるか、又は (b) N′−未置換３−ピペラジニルリフアマイシ
ンＳ又はSVを、式： （式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は先に定義
した意味である） で表わさせる基をピペラジン基の４位に導入可
能な化合物と反応させ、更に所望により、得ら
れた式Ａ及び／又はＢの化合物を式Ａ及
び／又はＢの他の化合物に変換し及び／又は
得られた塩を遊離化合物に又は他の塩に変換し
及び／又は得られた遊離化合物を塩に変換する
ことを含んでなる、前記方法。 明細書 本発明は、秀れた抗菌作用を有するリフアマイ
シンSVおよびリフアマイシンＳの新規誘導体に
関する。これらの新規誘導体は、置換ピペラジン
−１−イル基により３位に置換されたリフアマイ
シン化合物であり、これらの誘導体は次式： で表わされる化合物又はその塩であることを特徴
とする； 前記式中、Ｗは式： （式中、R¹およびR²はC₁〜C₄アルキルであり、
R³、R⁴およびR⁵は水素又はC₁〜C₄アルキルであ
るか（但し、基R³、R⁴およびR⁵の少なくとも一
種は水素とは異なる）、又はR²はR³と共に又はR³
はR⁴と共にβ−１，３−ジエン−１，４−イレ
ン、トリメチレン又はテトラメチレンを形成し、
それらの各々は未置換であるか、又はC₁〜C₄ア
ルキルにより置換され、さらにR¹、R⁴およびR⁵
又はR¹、R²およびR⁵は水素であるか又はC_1〜4ア
ルキルである） で表わされるピペラジン−１−イル基である。 本発明は式Ａ及びＢで表わされる化合物並
びにその塩の調製、それ等を含有する医薬組成物
並びに該化合物及び組成物の使用に関する。 １，４−キノン及び１，４−ヒドロキノン形
（リフアマイシンＳ及びリフアマイシンSVに対
応）間の極めて密接な関係並びに二つの形は容易
にお互いに変換出来ることを考慮すれば、両形
は、特に言及しない限り本発明の主題に包含され
る。しかし、SV形（Ａ）が好ましい形である。 C₁〜C₄アルキル基の例はエチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又は第三
ブチルであり、メチルが好ましい。 本発明の好ましい化合物は、式（Ａ）及び
（Ｂ）の化合物であり、ここにおいてＷは式
で表わされる基であり、式中、R¹及びR²はC₁
〜C₄アルキル、好ましくはメチルであり、R⁴は
水素又はC₁〜C₄アルキル、例えばメチル又は第
三ブチルであり、更にR³及びR⁵は水素であるか
又はR²及びR³は一緒になつて又はR³及びR⁴は一
緒になつてブタ−１，３−ジエン−１，４−イレ
ン、トリメチレン又はテトラメチレンであり、更
にR¹、R⁴及びR⁵、又はR¹、R²及びR⁵は水素であ
る更に好ましい化合物はそれ等の塩、特に医薬と
して許容され得るそれ等の塩である。 特に、本発明は式Ａの化合物並びにそれ等の
塩、特に医薬として許容され得る塩に関し、前記
式Ａ中、Ｗは式の基であり、式中R¹及び
R²は、C₁〜C₄アルキル、好ましくはメチルであ
り、R⁴は水素又はC₁〜C₄アルキル、例えばメチ
ル又は第三ブチルであり、更にR³及びR⁵は水素
であるか、又は好ましくはR²及びR³は一緒にな
つて又はR³及びR⁴は一緒になつてブタ−１，３
−ジエン−１，４−イレンであり、更にR¹、R⁴
及びR⁵又はR¹、R²及びR⁵は水素である。 ピペラジン−１−イル基の４位が置換されてい
る３−（ピペラジン−１−イル）リフアマイシン
Ｓ及び３−（ピペラジン−１−イル）−リフアマイ
シンSVは、既に開示されている。例えば米国特
許4005077、第４欄、３〜24行にはこれ等のリフ
アマイシン誘導体が言及されており、これ等は４
位に未置換もしくは置換炭化水素基を有し、この
基はC₁〜C₆低級アルキル又はモノ−又はジヒド
ロキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ、カル
ボアルコキシ、フエニル又はフエニル低級アルキ
ルであつてよい。このような置換基を有する誘導
体のうち、１個又はそれ以上の基、例えばC₁〜
C₆アルキルにより芳香核において置換されたベ
ンジル及び１−又は２−フエニルエチル誘導体が
特に言及されている。 後に言及した置換基を有する置換３−（４−ベ
ンジルピペラジン−１−イル）−リフアマイシン
SV及びＳは特に先に言及した米国特許明細書の
例77に開示されている。例えば、３−（４−ベン
ジルピペラジン−１−イル）−リフアマイシンSV
に加えて、次の化合物が例77の表中に開示されて
いる：３−〔４−（ｐ−メチルベンジル）−ピペラ
ジン−１−イル〕−リフアマイシンSV、３−〔４
−（ｏ−メチルベンジル）−ピペラジン−１−イ
ル〕−リフアマイシンSV、３−〔４−（ｍ−メチル
ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−リフアマイ
シンSV、３−〔４−（ｐ−イソプロピルベンジル）
−ピペラジン−１−イル〕−リフアマイシンSV、
３−〔４−（２，３−ジメチルベンジル）−ピペラ
ジン−１−イル〕−リフアマイシンSV及び３−
〔４−（ｐ−第三ブチルベンジル）−ピペラジン−
１−イル〕−リフアマイシンSV。 これ等の全ての化合物は、マイコバクテリウ
ム・ツベルクローシス菌により感染されたマウス
又はラツトについて実証されるように、極めて優
れた抗結核性活性を有する。これ等の試験におい
て、これ等の化合物は、多かれ少なかれ公知の抗
結核剤リフアムピシンのそれ等に相当するED₅₀
値を有する。 結節感染の治療に対しリフアムピシンは最高の
薬剤の一つであるが、器官内でその保持時間が比
較的短いことが時として相当の欠点である。リフ
アムピシンと比較して、ほぼ同等の作用を有する
が、結節感染に対しより活性持続時間が長い化合
物の提供が、この分野において最も急務な研究の
一つである。上記の米国特許4005077に開示した
３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−リフ
アマイシンも又、所期の利点を有していない。そ
れ等は先に述べた如く抗結核性活性に関し生体内
でリフアムピシンよりも優れており、約３倍以上
有効であるが、それ等の長期活性は殆んどそれ以
上のものではない。 以下の内容が見い出された。即ち本発明の新規
化合物は、良好な抗結核性活性（リフアムピシン
の活性とほぼ同等である）により驚くべきほどに
区別できるばかりでなく、特に生体内において相
当に保持時間が長いことによつて特長づけられ
る。 従来技術の化合物と本発明の新規化合物との間
の違いは、第表に掲げた結果により示すことが
できる。この第表から以下の内容が明らかであ
る。即ち生体内における化合物Ａ及びＢの保持時
間は、米国特許4005077の化合物１〜４のリフア
ムピシンの保持時間よりも明確により長い。この
ことはベンジル核においてトリメチル化された本
発明の化合物Ａと、米国特許のモノ置換同族体、
即ち一方では３個のモノメチルベンジル誘導体
（化合物１〜３）並びに他方ではより長いアルキ
ル置換基を有するベンジル誘導体、即ち３−（４
−イソプロピルピペラジン−１−イル）−リフア
マイシンSV（化合物４）と比較することにより明
らかに明白である。

【表】

【表】 しかし、本発明の化合物Ａ及びＢは、米国特許
4005077、第４カラム、３〜24行に開示された一
般名称３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）
−リフアマイシンSV及びＳのもとでの公知の化
合物と比較した場合だけでなく、更に又他の３−
ピペラジニル−リフアマイシン例えば３−（４−
イソブチルピペラジン−１−イル）−リフアマイ
シンSV（化合物５）及び３−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−リフアマイシンSV（化合物６）
と比較して、薬力学の観点において優れた活性を
示す。 本発明の新規化合物は、加えて他のマイコバク
テリア、特に細菌エイズ患者において増加の程度
があることが見い出されており更にこれ等の患者
において直接の死の原因であると考えられている
非定型マイコバクテリアに対し著しく良好な作用
を示す。第表は以下の内容を示す。即ち本発明
の化合物Ａ及びＢの試験管内抗菌作用は、多くの
非定型マイコバクテリアに対しリフアムピシンが
示す抗菌作用よりも数倍優れている。この優れた
作用はＣ群、即ちエイズ感染の最も危険な病原体
に属する非光発色菌の微生物において特に顕著で
ある。

【表】 本発明の新規化合物は又他の、特にグラム陽性
微生物に対し良好な抗菌作用をも示す。即ちスタ
フイロコツカス アウレウス K1098の如きスタ
フイロコツキイ並びにスタフイロコツカス パイ
オゲネスアロンソンK1129の如きスタフイロコツ
キイに対し試験管内試験において、それ等は約
0.005μｇ／mlからの用量で抑制作用を示す。例え
ば上記スタフイロコツキイに対し生体内試験にお
いて、本発明の化合物は皮下並びに経口投与した
場合約１mg／Kgからの用量（ED₅₀）で有効であ
る。 本発明の化合物は加えて幅広い治療範囲を示し
更に高用量で、例えば5000mg／Kgの大きさのオー
ダーで投与した場合のみ明確な毒性を示す。従つ
てそれ等は医薬として、特に結節及びエイズ感染
の治療に対し特に用いることができ、更に他の感
染例えばらい病又は発熱原性病原体例えばスタフ
イロコツキイにより引き起こされた感染の治療に
も用いられる。 式Ａ及びＢの新規化合物は自体公知の方法
で例えば以下のように製造することができる：即
ち (a) ３−R_p−リフアマイシンＳ（式中R_pは水素又
はハロゲンである）を式 Ｈ−Ｗ （） のアミンと反応させるか、又は (b) N′−未置換３−ピペラジニルリフアマイシ
ンＳ又はSVを、式 で表わさせる基をピペラジン基の４位に導入可
能な化合物と反応させ、更に所望により、得ら
れた式Ａ及び／又はＢの化合物を式Ａ及
び／又はＢの他の化合物に変換し及び／又は
得られた塩を遊離化合物に又は他の塩に変換し
及び／又は得られた遊離化合物を塩に変換す
る。 リフアマイシンＳ（R_p＝水素）と式のアミン
と反応は、例えばドイツ特許1670377号明細書に
記載される如く公知の方法により行うことができ
る。過剰のアミンを好都合に用いることができる
（約５〜10モル）。反応は、例えば水酸基を有さ
ず、好ましくは低極性の有機溶剤中、例えばハロ
ゲン化脂肪族炭化水素例えば塩化メチレン又はク
ロロホルム、エステル又はエーテル例えば酢酸エ
チル、酢酸ブチル、酢酸アミル、セロソルブ又は
テトラヒドロフラン中及び、特にジオキサン中で
かつ好ましくは室温又は例えば反応速度が遅い場
合高温で例えば室温ないし100℃の温度範囲で行
うことができる。反応経過は薄層クロマトグラフ
イーにより追跡できる。 通常この変法においてキノン及びヒドロキノン
形の両方の所望の反応生成物の混合物が得られる
であろう。好ましくは、以下に詳細に記載する如
く、この混合物はヒドロキノン形（リフアマイシ
ンSV誘導体）を還元することのみにより製造す
ることによりあるいは又キノン形（リフアマイシ
ンＳ誘導体）を酸化することのみによつて製造す
ることにより均質化される。 ３−クロロ−及び３−ヨード−リフアマイシン
Ｓ（ドイツ特許2548128明細書参照）の他に、３−
ブロモ−リフアマイシンＳが特に３−ハロ−リフ
アマイシンＳとして使用できる。ハロゲン原子を
式のアミン基により置換することは通常不活性
溶剤中、好ましくはエーテル例えばテトラヒドロ
フラン又はジオキサン中、又はハロゲン化脂肪族
炭化水素例えばクロロホルム、ジクロロメタン又
は１，２−ジクロロエタン中、又は芳香族炭化水
素例えばベンゼン又はトルエン中で行われる。反
応を０℃〜100℃の温度範囲で行うことが好まし
い（ドイツ公開公報2847427参照）。 この変法(b)において、式の基を導入する為に
用いられる試剤は、対応するアルコールの反応性
エステルであり、特に式 で表わされる化合物である：前記式中Ｘは強無機
もしくは有機酸の基であり、例えばヒドロハリツ
ク酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸又はヨウ化水
素酸の基であり、酸素含有無機酸例えば硫酸、リ
ン酸、亜リン酸、ケイ酸、亜硫酸の基又はハロゲ
ン化硫酸例えばフツ化硫酸の基又は有機スルホン
酸例えば脂肪族もしくは芳香族スルホン酸、例え
ば低級アルカンスルホン酸又は低級アルキルもし
くはニトロにより置換されていてもよいベンゼン
スルホン酸の基である。Ｘは特に塩素、臭素又は
ヨウ素であり、更にメタンスルホニルオキシ又は
ｐ−トルエンスルホニルオキシである。 反応は好ましくは塩基の存在下、特に強塩基性
の、非求核性の第三アミン、好ましくは適当に立
体障害を受けた脂肪族及び／又は芳脂肪アミン例
えばトリ低級アルキルアミンの存在中、例えばい
わゆるヒユーニツク（Hu¨nig）塩基、即ちエチル
ジイソプロピルアミンの存在下で行われる。リフ
アマイシン化合物及びアルキル化剤は当モル量で
用いられるが、塩基も又当モル量好ましく添加さ
れる。 反応生成物を、本発明方法により得られた反応
混合物から、自体公知の方法により、例えば水で
希釈することにより及び／又は、所望により、無
機もしくは有機酸の如き水性酸、例えば鉱酸又
は、好ましくはクエン酸を用いて中和することに
より、更に水と混和しない溶剤例えば塩素化炭化
水素、例えばクロロホルム又は塩化メチレンを添
加することにより、この際反応生成物は有機相に
移行しここで常法により、例えば乾燥、溶剤濃縮
及び結晶化により純粋な形で得ることができ、及
び／又は残留物をクロマトグラフイー処理するこ
とによりあるいは又他の通常の精製法により単離
できる。 先に記載した変法に対する出発物質は公知であ
るか又はそれ等は公知の方法により調製できる。
例えば、出発物質の３−ピペラジニル−リフアマ
イシンSVは、ドイツ特許1676377明細書に記載し
たプロセスによりリフアマイシンＳ及びピペラジ
ンから得られ引き続き生成物をアスコルビン酸で
還元する。 反応生成物は式Ａのヒドロキノン形又は式
Ｂのキノン形で得ることができあるいは又、特に
変法(a)の生成物は、両方の化合物の混合物の形で
得られる。二種の形は自体公知の方法により互い
に変換できあるいは又両方の形の混合物は二種の
個々の形の一方に変換できる。式Ｂのキノンを
対応する式Ａのヒドロキノンに変換すること、
又は式Ａのヒドロキノンを式Ｂのキノンに変
換すること、あるいは双方の化合物の混合物を還
元又は酸化により均質化は所望生成物を単離した
後又は、好ましくは単離する前に行うことができ
る。還元は、特にキノンを対応するヒドロキノン
に還元する為の適当な還元剤、例えばアルカリ金
属ジチオナイト又はハイドロサルフアイト例えば
ナトリウムジチオナイト又はナトリウムハイドロ
サルフアイト、亜鉛及び酢酸、又は好ましくはア
スコルビン酸を用いて処理することにより行うこ
とができる。酸化は、特にヒドロキノンを対応す
るキノンに変換するのに適当な酸化剤、例えば大
気中酸素、過酸化水素、アルカリ金属フエリシア
ン化物例えばフエリシアン化カリウム、過硫酸
塩、例えば過硫酸アンモニウム、又は二酸化マン
ガンを用いて処理することにより行われる。酸化
は好ましくは塩基性条件下で行われる。キノンは
通常紫赤色化合物であり、一方ヒドロキノンは通
常帯黄色であり、更に容易に結晶化しやすい。 本発明の化合物は塩を形成することができ、特
に酸付加塩及び最も好ましくは医薬として許容さ
れ得る塩を無機及び有機酸を用いて形成できる。
このような酸は、例えばヒドロハリツク酸、例え
ば塩酸及び臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸又は
過塩素酸、又は脂肪族、脂環式、芳香族又は複素
環式カルボン酸又はスルホン酸例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコール酸、乳
酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸、
マレイン酸、ヒドロマレイン酸、シユー酸、ピル
ビン酸、フエニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安
息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、エンボ
ン酸（embonic acid）、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エ
チレンジスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又は
スルフアニル酸、及び更にメチオニン、トリプト
フアン、リシン又はアルギニン並びにアスコルビ
ン酸である。式Ａタイプのヒドロキノン化合物
は又塩基を用いて塩、例えばアルカリ金属塩例え
ばナトリウム塩を形成することもできる。 塩は自体公知の方法により、例えば塩形成に適
した酸を用い、あるいは塩基、例えば所望の塩基
例えばアンモニアを用い、あるいは又有機アミン
を用い、あるいは適当な金属水酸化物、炭素塩又
は炭酸水素塩例えばアルカリ金属水酸化物、炭酸
塩又は炭酸水素塩を用いあるいは適当なイオン交
換剤を用いて処理することにより精製できる。 本発明の化合物は又例えば中和点又は等電点ま
で通常の酸塩基滴定により分子内塩を形成するこ
とができ、あるいはそれ等は適当な四級化剤例え
ば強酸、例えばヒドロハリツク酸、硫酸、又は強
有機スルホン酸と低級アルカノールの反応性エス
テルを用いて処理することにより四級アンモニウ
ム塩を形成できる。 新規化合物のこれ等の塩、又は他の塩例えばピ
クラートは又遊離化合物を塩に変換し、これ等の
後者を分離し更に塩から遊離化合物を得ることに
より本発明の化合物を精製することもできる。遊
離化合物とこれ等の塩の間では密接な関係がある
ので、遊離化合物に関する本明細書中の説明は又
その塩に同様に適用されるものと理解されるであ
ろう。 本発明は又これ等のプロセスの態様に関係する
ものであり、このプロセスにおいて、プロセスの
如何なる工程においても得られた化合物が中間体
として用いられ更に行われなかつた工程が行われ
るプロセスであり、あるいは出発物質が誘導体の
形で、例えば塩で用いられ、あるいは反応条件の
もとで形成される。 本発明のプロセスにおいて、最初に特に有用な
ものとして言及した化合物に至る出発物質を用い
ることが好ましい。 新規化合物の上記薬理作用に関し本発明は又こ
れ等の化合物それ自身を単独であるいは補助剤と
共に、あるいは他の活性成分、特に抗生物質又は
化学療法剤と組み合わせて、感染症、特に結核
菌、非定型マイコバクテリアにより引き起こされ
る感染症、特にエイズ感染症並びに細菌及び特に
球菌例えば既に言及した菌により引き起こされる
感染症の治療に対し本発明の化合物を使用するこ
とに関するものであり即ち医薬として並びに殺菌
剤として使用することに関するものである。医薬
として使用する場合、本発明の化合物は治療的に
有効な量で好ましくは医薬組成物の形態で、通常
の医薬賦形剤又は添加剤と共に投与される。種、
体重、年令及び個々の条件並びに特に病原体の相
対的感受性の程度に応じて、約50〜3000mgの日用
量が例えば体重約70Kgの温血動物に投与され、急
性の場合には実質的に増加され得る。本発明は又
治療方法にも関する。 本発明は更に有効成分として新規化合物を含有
する医薬組成物並びにその調製方法にも関する。 本発明組成物は温血動物に対し、例えば経腸、
例えば経口又は直腸投与並びに非経口投与に対す
る組成物である。特に経口投与に対し適当な単一
用量製剤、例えば糖剤、錠剤又はカプセル剤は好
ましくは約50〜500mg、最も好ましくは約100〜
300mgの有効成分を医薬として許容され得る賦形
剤又は補助剤と共に含有する。 適当な担体は特に充填剤例えば糖、例えばラク
トース、シユクロース、マニトール又はソルビト
ール、セルロース製剤及び／又はリン酸カルシウ
ム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カ
ルシウムあるいは又結合剤例えば澱粉ペースト、
例えばメイズ、とうもろこし、ライス又はポテト
スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセル
ロース及び／又はポリビニルピロリドン、及び／
又は所望により崩壊剤、例えば上記スターチ、更
にカルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピ
ロリドン、寒天、アルギン酸又はそれ等の塩例え
ばアルギン酸ナトリウムである。補助剤は特に滑
剤及び滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリ
ン酸及びそれ等の塩例えばステアリン酸マグネシ
ウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポ
リエチレングリコールである。糖剤の基剤には適
当なコーチングが施されこのコーチングは特に濃
糖液を用いて胃液に対し抵抗でき、該糖液はアラ
ビツクゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、
適当な有機溶剤に溶解したシエラツク溶液又は混
合物もしくは溶剤を、胃液、適当なセルロース製
剤例えばアセチルセルロースフタレート又はヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶
液に抵抗し得るコーチングの調製に対し含有し得
る。染料又は顔料を、例えば有効成分の異なつた
量を同定又は示す為、錠剤又は糖剤コーチングに
添加することができる。 更に経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンから
作つた乾燥充填カプセル剤であり更に又ゼラチン
及び可塑剤例えばグリセロール又はソルビトール
からなる軟シールカプセル剤である。乾燥充填カ
プセル剤は有効成分を顆粒中に、例えば充填剤例
えばラクトース、結合剤例えばスターチ、及び／
又は滑剤例えばタルク又はステアリン酸マグネシ
ウム更に所望により安定剤を混合して含有でき
る。軟カプセル剤中には、有効成分が好ましく適
当な液体、例えば脂肪油、パラフイン油又は液体
ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁され、
それ等には安定剤も又添加できる。 直腸投与用の適当な医薬組成物は、例えば坐剤
でありこれは有効成分を坐剤に基剤を配合してな
る。適当な坐剤基剤の例は、天然の又は合成トリ
グリセリド、パラフイン系炭化水素、ポリエチレ
ングリコール及び高級アルカノールである。有効
成分を基剤物質と配合してなるゼラチン直腸カプ
セル剤を用いることも可能である。適当な基剤物
質は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレン
グリコール及びパラフイン系炭化水素である。 非経口投与用の特に適した用量形態は、有効成
分の水溶性の形態、例えば水溶性塩の水性溶液で
ある、あるいは又水性の注射用懸濁液でありこれ
は粘土を増加する物質、例えばカルボキシメチル
セルロースナトリウム、ソルビトール及び／又は
デキシトランを含有し、更に所望により安定剤を
含有する。所望により補助剤と共に有効成分は又
適当な溶剤を添加することにより非経口投与前に
溶解した凍結乾燥の形態とすることもできる。 本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、例
えば通常の混合、粒状化、糖がけ、溶解又は凍結
乾燥法により得られる。従つて、経口投与用の錠
剤及び糖がけ錠剤コアーが、有効成分を固体担体
と共に結合させることにより得られ、所望により
得られた混合物を粒状化し更に混合物又は粒状物
を、所望により又は適当な補助剤を添加した後必
要により錠剤又は糖がけ錠剤コアーに加工するこ
とにより得ることもできる。 以下の実施例は本発明を説明するが本発明はこ
れに限定されるものではない。 例 １ 50mlのテトラヒドロフランに溶解した５ｇの３
−ブロモ−リフアマイシンＳの溶液に、３ｇの１
−（２，６−ジメチル−４−第三ブチルベンジル）
−ピペラジンを添加し、混合物を20℃で30分間放
置する。次いで反応混合物を、水性クエン残溶液
で酸性化し次いで反応生成物を塩化メチレンに吸
収させる。塩化メチレン抽出液を乾燥し次いで蒸
発により濃縮し暗色の残留物を得る。この残留物
をメタノールに溶解し次いで水性アスコルビン酸
をメタノール性溶液に滴下し、３−〔４−（２，６
−ジメチル−４−第三ブチルベンジル）−ピペラ
ジン−１−イル〕−リフアマイシンSVの黄色結晶
が沈殿する。 融点260℃ 例 ２ 例１の手順に従い、３ｇの３−ブロモ−リフア
マイシンＳを３ｇの１−（２，４，６−トリメチ
ルベンジル）−ピペラジンと反応させ融点178゜〜
181℃（一部分解）を有する３−〔４−（２，４，
６−トリメチルベンジル）−ピペラジン−１−イ
ル〕−リフアマイシンSVの黄色結晶を得る。 この化合物のナトリウム塩を調製する為、当量
の３−〔４−（２，４，６−トリメチルベンジル）
−ピペラジン−１−イル〕−リフアマイシンSV及
び炭酸水素ナトリウムをジオキサン及び水の混合
物に溶解し次いで溶液を凍結乾燥する。 例 ３ 例１の手順に従い、３ｇの３−ブロモ−リフア
マイシンＳを３ｇの１−（１−ナフチルメチル）−
ピペラジンと反応させ、融点177゜〜178℃を有す
る３−〔４−（１−ナフチルメチル）−ピペラジン
−１−イル〕−リフアマイシンSVの黄色結晶を得
る。 ナトリウム塩を例２で記載したと同様の方法に
より得る。 例 ４ 250mgの３−〔４−（２，４，６−トリメチルベ
ンジル）−ピペラジン−１−イル〕−リフアマイシ
ンSVを含有するカプセル剤を次の如く調製す
る： 組成（1000個のカプセル剤に対し）： ３−〔４−（２，４，６−トリメチルベンジル）−
ピペラジン−１−イル〕−リフアマイシンSV
250.0ｇ とうもろこし澱粉 50.0ｇ ポリビニルピロリドン 15.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 5.0ｇ エタノール 適量 有効成分及びとうもろこし澱粉を混合し次いで
混合物を50ｇのエタノールに溶解したポリビニル
ピロリドン溶液で湿す。湿つた混合物を３mm幅の
メツシユで篩にかけ次いで45℃で乾燥する。乾燥
粒状物を１mm幅のメツシユの篩に通し次いで５ｇ
のステアリン酸マグネシユウムと混合する。混合
物を0.320ｇの部分で二片硬ゼラチンカプセル
（サイズ０）に充填する。