JPH0240658B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なカルボスチリル誘導体及びその
塩に関する。 本発明のカルボスチリル誘導体は文献未載の新
規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中Ｒは水酸基、低級アルコキシ基又は基

【式】を示す。R¹は水素原子、低級アル キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又
はフエニル低級アルキル基を示す。但しＲが水酸
基又は低級アルコキシ基である場合、R¹は水素
原子又は低級アルキル基であつてはならない。〕 上記一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導
体及びその塩は、心筋の収縮を増強する作用（陽
性変力作用）、冠血流量増加作用及び降圧作用を
有し、例えばうつ血性心不全、僧帽弁膜症、心房
性細動、粗動、発作性心房性頻脈等の各種心臓疾
患の治療のための強心剤として有用な後記一般式
（26）で表わされる化合物を合成するための中間
体として有用である。 本明細書において、低級アルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert―ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素
数１〜６のアルキル基を例示できる。 低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert―ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ等の炭素数１〜６のアルコキシ基を例示でき
る。 低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、
２―ブテニル、３―ブテニル、１―メチルアリ
ル、２―ペンテニル、２―ヘキセニル等の炭素数
２〜６のアルケニル基を例示できる。 低級アルキニル基としては、エチニル、２―プ
ロピニル、２―ブチニル、３―ブチニル、１―メ
チル―２―プロピニル、２―ペンチニル、２―ヘ
キシニル等の炭素数２〜６のアルキニル基を例示
できる。 フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、
２―フエニルエチル、１―フエニルエチル、３―
フエニルプロピル、４―フエニルブチル、１，１
―ジメチル―２―フエニルエチル、５―フエニル
ペンチル、６―フエニルヘキシル、２―メチル―
３―フエニルプロピル等のアルキル部分の炭素数
が１〜６であるフエニルアルキル基を例示でき
る。 一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導体の
うちＲが水酸基を示す化合物（即ち一般式（1a）
の化合物）は、例えば下記反応工程式１又は２に
示す方法により製造される。 反応行程式 １ 〔式中R¹及びカルボスチリル骨格の３位と４位
の炭素間結合は前記に同じ。R²は芳香族アミン
残基、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 上記において一般式(4)の化合物を得る反応は適
当な溶媒中又は無溶媒下に一般式(2)の化合物に芳
香族アミン類(3)を反応させることにより行うこと
が出来る。溶媒としては、反応に影響を与えない
ものであればいずれも使用することができ、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール、
ブタノール等のアルコール類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、アセトニトリルなどが挙げられる。芳香族ア
ミン類としては、ピリジン、キノリン等を例示で
きる。該芳香族アミンの使用量は、一般式(2)の化
合物に対して、少なくとも等モル、好ましくは大
過剰量使用するのがよい。反応温度は、50〜200
℃好ましくは70〜150℃であり、反応は３〜10時
間で終了する。また上記により得られる一般式(4)
の化合物の加水分解反応は、水中、水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムのような無機塩基類を用
いて室温〜150℃下に１〜10時間程度を要して行
なわれる。 反応行程式 ２ 〔式中R¹、Ｘ及びカルボスチリル骨格の３位と
４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式(5)の化合物とハロゲンとの反応は通常溶
媒中で行なわれる。用いられる溶媒としてはテト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢
酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、ベンゼン等
の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等を例示できる。該反応に於
ては副生するハロゲン化水素を除去するために脱
酸剤として炭酸カルシウム等を添加してもよい。
一般式(5)の化合物とハロゲンとの配合割合は特に
限定されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常
前者に対して後者を２〜５倍モル、好ましくは２
〜３倍モル量用いるのがよい。該反応は通常０〜
50℃で行なうのがよく、通常数時間〜24時間程度
で反応は終了する。 一般式(6)の化合物から一般式（1a）の化合物
を得る反応は塩基性化合物の存在下水溶媒中にて
行なうのがよい。塩基性化合物としては公知のも
のを広く使用でき、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金
属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物等
を挙げることができる。塩基性化合物の使用量と
しては特に限定されず広い範囲内で選択される
が、一般には一般式(6)の化合物に対して２倍モル
〜大過剰量使用するのがよい。該反応は通常50〜
150℃、好ましくは70〜120℃で行なうのがよく、
通常１〜12時間程度で反応は終了する。 上記反応行程式―１及び―２において、原料と
して用いられる一般式(2)及び(5)の化合物は新規化
合物を包含しており、例えば下記反応行程式―
３，―４に示す方法に従い製造される。 反応行程式 ３ 〔式中R¹、Ｘ及びカルボスチリル骨格の３位と
４位の炭素間結合は前記に同じ。X¹は水素原子
又はハロゲン原子を示す。〕 一般式(7)の化合物と一般式(8)もしくは一般式(9)
の化合物との反応は一般にフリーデル―クラフツ
反応と呼ばれるものであり、この反応は溶媒中ル
イス酸の存在下に行なわれる。この際使用される
溶媒としてはこの種の反応に通常使用されるもの
が有利に用いられ、例えば二硫化炭素、ニトロベ
ンゼン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジク
ロルエタン、トリクロルエタン、テトラクロルエ
タン等が例示される。更にルイス酸も従来使用さ
れているものが好適に用いられ、例えば塩化アル
ミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化硼
素、三弗化硼素、濃硫酸等が使用され得る。ルイ
ス酸の使用量は適宜に決定すれば良いが、通常一
般式(7)の化合物に対して２〜６倍モル程度、好ま
しくは３〜４倍モル程度が用いられる。一般式(8)
の化合物もしくは一般式(9)の化合物の使用量は、
一般式(7)の化合物に対して通常少なくとも等モル
量程度、好ましくは等モル量〜３倍モル量が用い
られる。反応温度は適宜選択されるが通常20〜
120℃程度、好ましくは40〜70℃程度とするのが
よい。該反応の反応時間は原料、触媒、反応温度
等により異なり一概には言えないが、通常0.5〜
24時間程度にて反応は終了する。 反応行程式 ４ 〔式中Ｘ及びX¹は前記に同じ。R¹′は低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は
フエニル低級アルキル基を示す。R³は水素原子
又は低級アルキル基を示す。〕 一般式(12)の化合物と一般式(8)又は(9)の化合物と
の反応は、前記一般式(7)の化合物と一般式(8)又は
(9)の化合物との反応と同様にして行なうことがで
きる。但し、反応温度としては、通常−50〜120
℃程度、好ましくは０〜70℃程度とするのがよ
い。また反応時間は原料、触媒、反応温度等によ
り異なり一概には言えないが、通常0.5〜24時間
程度にて反応は終了する。 化合物（13）のニトロ化反応は、通常の芳香族
化合物のニトロ化反応条件下で例えば無溶媒もし
くは適当な不活性溶媒中ニトロ化剤を用いて行な
われる。不活性溶媒としては例えば酢酸、無水酢
酸、濃硫酸等を、またニトロ化剤としては例えば
発煙硝酸、濃硝酸、混酸（硫酸、発煙硫酸、リン
酸又は無水酢酸と硝酸）、硝酸カリウム、硝酸ナ
トリウム等のアルカリ金属硝酸塩と硫酸等を夫々
例示できる。上記ニトロ化剤の使用量は、原料化
合物に対し等モル以上通常過剰量とすればよく、
反応は通常−30℃〜室温付近、好ましくは−30℃
前後にて５分〜４時間で実施される。 一般式（14）のベンゼン誘導体を還元及び閉環
して一般式（15）のカルボスチリル誘導体とす
る。この反応は、適当な溶媒中接触還元触媒を
用いて還元するか、又は適当な不活性溶媒中、
金属もしくは金属塩と酸又は金属もしくは金属塩
とアルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモニウム
塩等との混合物等を還元剤として用いて還元する
ことにより行なわれる。の接触還元を用いる場
合、使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
アルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭
化水素類、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル等の
エーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステ
ル類、DMF等の非プロトン性極性溶媒等が挙げ
られる。使用される接触還元触媒としては、例え
ばパラジウム、パラジウム―黒、パラジウム―炭
素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニツ
ケル等が用いられる。触媒の使用量としては、化
合物（14）に対して0.02〜1.00倍重量用いるのが
よい。該反応は、−20〜100℃、好ましくは０〜50
℃、水素圧は１〜10気圧にて一般に0.5〜10時間
程度で終了する。尚該反応においては、反応系内
に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性
化合物を存在させることにより反応が有利に進行
する。またの方法を用いる場合、鉄、亜鉛、錫
もしくは塩化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸、又は
鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウ
ム等の硫化物、アンモニア水、塩化アンモニウム
等のアンモニウム塩との混合物を還元剤として使
用される。使用される不活性溶媒としては、水、
酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン等を
例示できる。上記還元反応の条件としては用いら
れる還元剤によつて適宜選択すればよく、通常−
50〜100℃において反応は進行し、0.5〜10時間程
度で反応は終了する。例えば塩化第一錫と塩酸と
を還元剤として用いる場合有利には−20〜50℃付
近にて反応を行なうのがよい。還元剤の使用量と
しては、原料化合物に対して少なくとも等モル
量、通常は等モル〜３倍モル量用いるのがよい。
上記反応においては、一般式（14）の化合物がま
ず還元剤によりニトロ基がアミノ基に変換されて
一般式 〔式中R³及びX¹は前記に同じ。〕で表わされるベ
ンゼン誘導体が生成し、次いでこの化合物が閉環
されて一般式（15）のカルボスチリル誘導体が生
成するものと考えられる。また化合物（14）を還
元するに当り、上記の場合にはカルボニル基は
変化を受けないが、の場合にはカルボニル基は
メチレン基に変換される場合がある。しかし反応
条件を適当に選択することによりカルボニル基を
そのまま維持することも勿論可能である。 一般式（15）の化合物と一般式（16）の化合物
の反応は、例えば塩基性化合物の存在下適当な溶
媒中にて行なうのがよい。ここで塩基性化合物と
しては例えば水素化ナトリウム、カリウム、ナト
リウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド等を
挙げることができる。また溶媒としては例えばジ
オキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
を挙げることができる。一般式（15）の化合物と
一般式（16）の化合物の使用割合は特に限定がな
く広い範囲内で適宜選択でき、通常前者に対して
後者を少なくとも等モル程度以上、好ましくは等
モル〜２倍モル程度用いるのがよい。該反応は通
常０〜70℃程度、好ましくは０℃〜室温付近で行
なわれ、一般に0.5〜12時間程度で反応は終了す
る。 また一般式(1)の化合物のうちある種のものは下
記反応行程式―５，―６に示す方法により製造さ
れる。 反応行程式 ５ 〔式中R³及びX¹は前記に同じ。〕 一般式（13）の化合物のニトロ化は、前記反応
行程式―４における一般式（13）のニトロ化と同
様にして行なうことができる。但し、反応温度と
しては、好ましくは−10℃〜室温付近とするのが
よい。一般式（19）の化合物を還元及び閉環して
一般式（1b）の化合物を得る反応は、前記一般
式（14）の化合物から一般式（15）の化合物を得
る反応と同様の条件下に行なうことができる。該
反応においては、一般式（19）の化合物がまず還
元剤によりニトロ基がアミノ基に変換されて一般
式 〔式中R³は前記に同じ。〕で表わされるベンゼン
誘導体が生成し、次いでこの化合物が閉環されて
一般式（1b）のカルボスチリル誘導体が生成す
るものと考えられる。 反応行程式 ６ 〔式中R³及びＸは前記に同じ。R⁴は低級アルキ
ル基を示す。〕 一般式（21）の化合物と一般式（22）の化合物
との反応は、通常脱ハロゲン化水素剤の存在下又
は不存在下適当な溶媒中にて行なわれる。この脱
ハロゲン化水素剤としては通常の塩基性化合物が
用いられ、塩基性化合物としては公知のものを広
く使用でき、例えばトリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ―メ
チルモルホリン、４―ジメチルアミノピリジン、
１，５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕―ウンデ
セン―５〔DBU〕、１，４―ジアザビシクロ〔２，
２，２〕オクタン（DABCO）、１，５―ジアザ
ビシクロ〔４，３，０〕ノネン―５（DBN）等の
有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、炭酸銀等の無機塩基、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラ
ート等を挙げることができる。尚、化合物（21）
を過剰量使用して脱ハロゲン化水素剤として兼用
できる。溶剤としては、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、３―メトキシ―１―ブタノー
ル、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のア
ルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メ
チル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性
溶媒、ピリジン、アセトン、アセトニトリル等又
は上記溶媒の二つ以上の混合溶媒等を挙げること
ができる。一般式（21）の化合物と一般式（22）
の化合物との使用割合は特に限定がなく広い範囲
内で適宜選択されるが、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜５
倍モル量用いるのがよい。該反応は通常−30〜
180℃程度、好ましくは約０〜150℃にて行なわ
れ、一般に５分〜30時間で反応は完結する。 一般式（23）の化合物の環化反応は、酸の存在
下無溶媒下で又は適当な溶媒中にて行なわれる。
酸としては特に限定されず通常の無機酸や有機酸
を広く使用でき、具体的には塩酸、臭化水素酸、
硫酸等の無機酸、塩化アルミニウム、三弗化硼
素、四塩化チタン等のルイス酸、ギ酸、酢酸、エ
タンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸等の有
機酸等を例示し得る。これらの酸のうちで塩酸、
臭化水素酸、硫酸等が好ましい。斯かる酸の使用
量としては特に限定されず広い範囲内で適宜選択
すればよいが、通常一般式（23）の化合物に対し
て少なくとも等重量、好ましくは10〜50倍重量の
酸を用いるのがよい。また溶媒としては通常の不
活性溶媒を広く使用でき、例えば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等の低級アルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、アセトン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等を例示できる。これらのう
ちで前記低級アルコール類、エーテル類、アセト
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の水溶性溶
媒が好ましい。該反応は通常０〜100℃、好まし
くは室温〜60℃にて行なわれ、通常５分〜６時間
程度で反応は終了する。 また一般式(1)の化合物のうちＲが低級アルコキ
シ基又は基

【式】を示す化合物（即ち一 般式（1d）の化合物）は、例えば下記反応行程
式―７に示す方法により製造される。また一般式
（1d）の化合物を加水分解することにより一般式
（1a）の化合物に変換することができる。 反応行程式 ７ 〔式中R¹は前記に同じ。R′は低級アルコキシ基
又は基

【式】を示す。〕 一般式（1a）の化合物と一般式（24）の化合
物との反応は、通常のエステル化反応の反応条件
をいずれも採用できるが、例えば溶媒中脱水剤
の存在下脱水縮合させるか又は酸もしくは塩基
性触媒の存在下適当な溶媒中にて行なわれる。
の方法においては、使用される溶媒としては例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等の非プロトン性溶媒等を
例示できる。また脱水剤としては、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール等を例示できる。一般式（1a）の化合物
に対する一般式（24）の化合物の使用割合は、少
なくとも等モル、好ましくは等モル〜1.5倍モル
量使用するのがよい。脱水剤の使用量としては、
一般式（1a）の化合物に対して少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜1.5倍モル量使用するの
がよい。反応温度は通常室温〜150℃、好ましく
は50〜100℃付近で行なわれ、該反応は一般に１
〜10時間で終了する。の方法において、使用さ
れる酸としては例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン
酸、ポリリン酸、三弗化硼素、過塩素酸等の無機
酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロメタンスルホ
ン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ―トシル酸、ベ
ンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機
酸、トリクロロメタンスルホン酸無水物、トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物等の酸無水物、塩
化チオニル、アセトン、ジメチルアセタール等が
挙げられる。また酸性イオン交換樹脂も使用し得
る。使用される塩基性触媒としては、例えば炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸銀等の無機塩基、ナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート等のアルコラート
等を挙げることができる。該反応は無溶媒または
溶媒の存在下にて行なわれる。溶媒としては、エ
ステル化反応に慣用の溶媒が用いられ、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチレングリコールモノメチルエーテル等の
エーテル類等が挙げられる。更に上記反応は無水
塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫酸カルシウ
ム、五酸化リン等の乾燥剤の使用により有利に行
なわれる。上記反応において、一般式（1a）の
化合物と一般式（24）の化合物との使用割合とし
ては特に限定されず広い範囲から適宜選択するこ
とができるが、無溶媒の場合は前者に対して後者
を大過剰用い、溶媒を使用する場合は前者に対し
て後者を等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜
２倍モル量用いるのがよい。反応温度は特に限定
されないが、通常−20〜200℃程度、好ましくは
０〜150℃程度を採用できる。また該反応は、１
〜10時間程度で終了する。 また一般式（1d）の化合物の加水分解反応は、
酸又は塩基性化合物の存在下水溶液中にて行なう
のがよい。使用される酸としては、塩酸、硫酸等
の鉱酸、塩基性化合物としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等を例示できる。酸又
は塩基性化合物の使用量は、一般式（1d）の化
合物に対して通常大過剰量使用するのがよい。該
反応は、通常室温〜200℃、好ましくは室温〜150
℃付近にて行なうのがよく、一般に１〜10時間程
度で反応は終了する。 また反応行程式―１における一般式(4)の化合物
に塩基性化合物の存在下無溶媒又は溶媒中にて一
般式（24）の化合物を反応させることによつても
一般式（1d）の化合物を得ることができる。使
用される塩基性化合物としては前記一般式（21）
と（22）の化合物の反応で使用されるものすべて
使用することができる。また使用される溶媒とし
ては前記一般式（1a）と（24）の化合物の反応
で使用したものすべて使用することができる。一
般式(4)の化合物に対する一般式（24）の化合物の
使用割合としては、無溶媒の場合は前者に対して
後者を大過剰用い、溶媒を使用する場合は前者に
対して後者を等モル〜５倍モル、好ましくは等モ
ル〜２倍モル量程度用いるのがよい。該反応は通
常室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃程度で行
なうことができ、反応は一般に30分〜５時間程度
で終了する。塩基性化合物の使用量としては、一
般式(4)の化合物に対して少なくとも触媒量、好ま
しくは0.9〜1.5倍モル量使用するのがよい。 反応行程式 ８ 〔式中Ｒ及びR¹は前記に同じ。〕 一般式（1f）の化合物の還元には通常の接触還
元条件が適用される。用いられる触媒としてはパ
ラジウム、パラジウム―炭素、プラチナ、ラネー
ニツケル等の金属を例示でき、斯かる金属を通常
の触媒量で用いるのがよい。また用いられる溶媒
としては例えば水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ジオキサン、THF、ヘキサン、
シクロヘキサン、酢酸エチル又はこれらの混合溶
媒等を挙げることができる。該反応は常圧及び加
圧下のいずれでも行ない得るが、通常常圧〜20
Kg／cm²、好ましくは常圧〜10Kg／cm²にて行なうの
がよい。また反応温度としては通常０〜150℃程
度、好ましくは室温〜100℃とするのがよい。 また一般式（1e）の化合物の脱水素反応は、適
当な溶媒中酸化剤を使用して行なわれる。用いら
れる酸化剤としては例えば２，３―ジクロロ―
５，６―ジシアノベンゾキノン、クロラニル
（２，３，５，６―テトラクロロベンゾキノン）
等のベンゾキノン類、Ｎ―ブロモコハク酸イミ
ド、Ｎ―クロロコハク酸イミド、臭素等のハロゲ
ン化剤、二酸化セレン、パラジウム炭素、パラジ
ウム黒、酸化パラジウム、ラネーニツケル等の脱
水素化触媒を挙げることができる。酸化剤の使用
量としては特に限定されず広い範囲から適宜選択
すればよいが、ハロゲン化剤の場合には通常一般
式（1e）の化合物に対して通常１〜５倍モル量、
好ましくは１〜２倍モル量使用するのがよく、ま
た脱水素化触媒の場合には通常過剰量用いるのが
よい。また溶媒としてはジオキサン、テトラヒド
ロフラン、メトキシエタノール、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クメン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類、ブタノール、アミル
アルコール、ヘキサノール等のアルコール類、酢
酸等の極性プロトン溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の極性非プロトン溶媒類等を例示で
きる。該反応は通常室温〜300℃、好ましくは室
温〜200℃にて行なわれ、一般に１〜40時間程度
で反応は終了する。 更に一般式(1)で表わされる化合物のうちR¹が
水素原子を示し且つカルボスチリル骨格の３位と
４位の炭素間結合が二重結合である化合物は、下
記反応行程式―９に示すようにラクタム―ラクチ
ム型の互変異性をとり得る。 反応行程式 ９ 〔式中Ｒは前記に同じ。〕 反応行程式 10 〔式中Ｒ、R¹′、Ｘ及びカルボスチリル骨格の３
位と４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（1i）の化合物と一般式（16）の化合物
との反応は、前記一般式（15）の化合物と一般式
（16）の化合物との反応と同様の条件下に行なう
ことができる。 また本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチ
リル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬
的に許容される塩基性化合物を作用させることに
より容易に塩を形成させることができる。該塩基
性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレバラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチリル
誘導体は、下記反応行程式―11に示す方法に従い
強心剤として有用な一般式（26）で表わされるカ
ルボスチリル誘導体に誘導することができる。 反応行程式 11 〔式中R⁵は低級アルキル基、フエニル環上に置
換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基及び
低級アルキル基なる群から選ばれた基を１〜３個
もしくは低級アルキレンジオキシ基を有すること
のあるフエノキシ低級アルキル基又はフエニル環
上に置換基として低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級
アルカノイルアミノ基及び低級アルキルチオ基な
る群から選ばれた基を１〜３個もしくは低級アル
キレンジオキシ基を有することのあるフエニル低
級アルキル基を示す。Ｒ、R¹及びカルボスチリ
ル骨格の３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式(1)の化合物と一般式（25）の化合物との
反応には、通常のアミド結合生成反応をいずれも
適用できるが例えば混合酸無水物法や活性エステ
ル法を採用できる。 混合酸無水物法において、用いられる混合酸無
水物は通常のシヨツテン―バウマン反応により得
られ、これを通常単離することなく化合物（25）
と反応させることにより一般式（26）の化合物が
製造される。シヨツテン―バウマン反応は通常シ
ヨツテン―バウマン反応に慣用の塩基性化合物例
えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアニリン、Ｎ―メチルモルホリ
ン、４―ジメチルアミノピリジン、１，５―ジア
ザビシクロ〔４，３，０〕ノネン―５（DBN）、
１，５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ
ン（DBU）、１，４―ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン（DABCO）等の有機塩基及び炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、約−
20〜100℃好ましくは０〜50℃において、約５分
〜10時間好ましくは５分〜２時間を要して行われ
る。得られた混合酸無水物と化合物（25）との反
応は、約−20〜150℃好ましくは10〜50℃におい
て約５分〜10時間好ましくは約５分〜５時間を要
して行われる。また上記混合酸無水物は一般にこ
の種混合酸無水物法に慣用の溶媒、具体的には塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
の非プロトン性極性溶媒などの適当な溶媒中又は
非存在下で行なわれる。尚上記混合酸無水物の製
造において使用されるアルキルハロカルボン酸と
してはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、ク
ロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸
イソブチル等を例示でき、之等は通常カルボスチ
リル誘導体(1)に対し少なくとも等モル量、好まし
くは約１〜２倍モル量用いられる。また化合物
（25）の使用割合は、通常カルボスチリル誘導体
(1)に対して少なくとも等モル好ましくは約１〜２
倍モルとするのが好ましい。 活性エステル法において、例えばＮ―ヒドロキ
シコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にと
れば、反応に影響を与えない適当な溶媒中で行な
われる。該溶媒としては、具体的には塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒などが挙げられる。反応は、０
〜150℃、好ましくは10〜100℃で、５〜30時間で
終了する。化合物（25）とＮ―ヒドロキシコハク
酸イミドエステルとの使用割合は、後者に対して
前者を通常、少なくとも等モル、好ましくは、等
モル〜２倍モルとするのが望ましい。 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 １ ｍ―アミノ安息香酸100ｇをエーテル１に懸
濁し、室温、撹拌下、β―エトキシアクリル酸ク
ロライド44.6ｇを滴下する。滴下後40℃で５時間
反応後析出物を取する。結晶を３回水洗し、乾
燥してメタノールより再結晶してｍ―カルボキシ
―Ｎ―（β―エトキシアクリロイル）アニリン60
ｇを得る。 mp 200.5〜202.0℃ 無色綿状晶 参考例 ２ ３―フエニルプロピオン酸メチル50ｇ、クロロ
アセチルクロライド51.6ｇ及びジクロロメタン
250mlの混合物を０℃に冷却する。０〜10℃で撹
拌下、塩化アルミニウム122ｇを徐々に加える。
その後室温で２時間撹拌する。室温で一夜放置
後、反応混合物を氷―濃塩酸中に注ぎ、クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を水洗乾燥し
て、クロロホルムを留去する。残渣にイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化し、結晶を取してエ
タノールより再結晶して３―（４―クロロアセチ
ルフエニル）プロピオン酸メチル53.4ｇを得る。 mp 90.0〜92.0℃ 無色針状晶 参考例 ３ ３―（４―クロロアセチルフエニル）プロピオ
ン酸メチル36.26ｇを濃硫酸300mlに溶解し、発煙
硝酸（ｄ＝1.52）20.9ｇを氷水冷下撹拌しながら
滴下する。室温で３時間撹拌した後、反応混合物
を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を水洗、乾燥後、クロロホルムを留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製し、エーテルを加えて結晶化する。結晶
を取してメタノールより再結晶して３―（４―
カルボキシ―２―ニトロフエニル）プロピオン酸
メチル26.7ｇを得る。 mp 120.0〜122.0℃ 淡黄色プリズム晶 参考例 ４ クロロアセチルクロライド467ｇのジクロロメ
タン400ml溶液に30℃以下で撹拌下、塩化アルミ
ニウム735ｇを1/3づつ加える。次に同温度・撹拌
下カルボスチリル200ｇを加える。その後６時間
加熱還流する。反応後、反応混合物を氷―濃塩酸
中に注ぎ、析出する結晶を取する。これをメタ
ノール、熱メタノールで洗浄して６―クロロアセ
チルカルボスチリル153ｇを得る。母液を濃縮乾
固して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製して、メタノールより再結晶して８―ク
ロロアセチルカルボスチリル35.41ｇを得る。 mp 177.5〜179.0℃ 淡黄色針状晶 参考例 ５ ８―クロロアセチルカルボスチリル30ｇとピリ
ジン300mlを混和し、80〜90℃で2.5時間加熱撹拌
する。反応液を氷水冷して析出晶を取する。エ
ーテルで洗浄してメタノールより再結晶して８―
（α―ピリジニウムアセチル）カルボスチリルク
ロライド40.85ｇを得る。 mp 261.5〜264.0℃（分解） 無色針状晶 参考例 ６ ６―カルボキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル64ｇ及びトリエチルアミン60mlをDMF600ml
に溶解し氷冷撹拌下クロロ蟻酸イソブチル51.4ml
を滴下する。室温で１時間撹拌後、４―イソブチ
ルピペラジン40ｇのDMF36ml溶液を滴下し、そ
の後室温で５時間40〜50℃で２時間撹拌する。反
応混合物を氷水４に注ぎ込み、析出晶を去
し、液を5N―水酸化ナトリウム―クロロホル
ム混合溶媒で抽出する。有機層を水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣にメ
タノール／濃塩酸加えて、塩酸塩とする。水―ア
セトンより再結晶して、30ｇの６―（４―イソブ
チル―１―ピペラジニルカルボニル）―３，４―
ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩を得る。 mp 292〜293.5℃（分解） 無色リン片状晶 参考例 ７ コハク酸イミド ３，４―ジヒドロカルボスチ
リル―６―カルボキシレート127mgとベンジルピ
ペラジン93mgとをジメチルホルムアミド２mlに溶
解し、一昼夜撹拌する。反応混合物に水を加え、
クロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄
する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣にアセトンを加えて結晶化する。エタノ
ールより再結晶して、６―（４―ベンジル―１―
ピペラジニルカルボニル）―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル130mgを得る。 mp 198〜200℃ 無色針状晶 参考例 ８ ｍ―アミノ安息香酸メチル29.5ｇのジエチルエ
ーテル300ml溶液に撹拌下17〜27℃でβ―エトキ
シアクリル酸クロライド11.53ｇを滴下する。滴
下後、室温で１時間撹拌し、析出晶を取する。
エーテル洗浄後、粗結晶をクロロホルムに溶解
し、0.5N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和
食塩水で洗浄する。乾燥後、クロロホルムを留去
して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製し、ついでメタノールより再結晶して、
13.63ｇのｍ―メトキシカルボニル―Ｎ―（β―
エトキシアクリロイル）アニリンを得る。 mp 108〜110℃ 無色プリズム状晶 実施例 １ ６―カルボキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル10ｇ及びＮ―ヒドロキシコハク酸イミド6.0
ｇをジオキサン200mlに懸濁させる。つぎに氷冷
撹拌下、ジシクロヘキシルカルボジイミド12.4ｇ
の50mlジオキサン溶液を滴下する。その後さらに
90℃で４時間加熱撹拌する。反応終了後、室温ま
で放冷し、析出晶を去し、母液を留去する。ジ
メチルホルムアミド―エタノールより再結晶し
て、コハク酸イミド ３，４―ジヒドロカルボス
チリル―６―カルボキシレート10.8ｇを得る。 mp 234.5〜236℃ 無色リン片状晶 参考例 ９ ｍ―カルボキシ―Ｎ―（β―エトキシアクリロ
イル）アニリン８ｇを濃硫酸80mlに加え、室温で
２時間、続いて50℃で１時間撹拌する。反応液を
氷中に注ぎ、10N水酸化ナトリウム水溶液でPH３
〜４に調整する。析出晶を取、水洗してDMF
より再結晶して５―カルボキシカルボスチリル
4.26ｇを得る。 mp 320℃以上 淡黄色粉末状晶 NMR（DMSO）δ 6.58（ｄ，Ｊ＝9.5Hz，
1H）、7.40〜7.80（ｍ，3H）、8.69（ｄ，
Ｊ＝9.5Hz，1H） 実施例 ２ １―アリル―６―（α―ピリジニウムアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリルクロライ
ド56.6ｇを出発原料に用いて、参考例９と同様に
操作して20.5ｇの１―アリル―６―カルボキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリルを得る。 元素分析値（C₁₄H₁₅NO₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 68.55 6.16 5.71 実測値（％） 68.42 6.27 5.82 実施例 ３ １―ベンジル―６―（α―ピリジニウムアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリルクロライ
ド64.9ｇを出発原料に用いて、参考例９と同様に
操作して、28.7ｇの１―ベンジル―６―カルボキ
シ―３，４―ジヒドロカルボスチリルを得る。 元素分析値（C₁₈H₁₇NO₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 73.20 5.80 4.74 実測値（％） 73.11 5.68 4.87 実施例 ４ １―プロパルギル―６―（α―ピリジニウムア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリルクロ
ライド56.3ｇを出発原料に用いて、参考例９と同
様に操作して23.1ｇの１―プロパルギル―６―カ
ルボキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリルを得
る。 元素分析値（C₁₄H₁₃NO₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 69.12 5.39 5.76 実測値（％） 69.03 5.45 5.68

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中Ｒは水酸基、低級アルコキシ基又は基
   【式】を示す。R¹は水素原子、低級アル キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又
   はフエニル低級アルキル基を示す。但しＲが水酸
   基又は低級アルコキシ基である場合、R¹は水素
   原子又は低級アルキル基であつてはならない。］ で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。