JPH0243752B2 - - Google Patents
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- JPH0243752B2 JPH0243752B2 JP56117021A JP11702181A JPH0243752B2 JP H0243752 B2 JPH0243752 B2 JP H0243752B2 JP 56117021 A JP56117021 A JP 56117021A JP 11702181 A JP11702181 A JP 11702181A JP H0243752 B2 JPH0243752 B2 JP H0243752B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
本発明はエルゴリン誘導体とその製造法および
用途、更に詳しくはプロラクチン分泌阻害剤、抗
パーキンソン病剤または抗抑うつ剤として有用な
新規エルゴリン誘導体（その塩類を含む）とその
製造法および薬理学的用途に関する。 本発明は次式で示される化合物を提供すること
ができる： ［式中、R1はｎ−プロピル、R2およびR3はメ
チルまたはエチル、R4は水素またはメチルを表
わす。］。 プロラクチン分泌阻害性およびパミン活性（た
とえば抗パーキンソン病活性）を有し、R4が水
素である化合物［］を包含する広範囲の種類の
エルゴリン類は文献、たとえばスイス国特許第
605938号に開示されている。スイス国特許におい
てエルゴリン核の６位はメチルまたはα−分枝状
アルキル（たとえばイソプロピル）で置換される
ことが好ましい旨特記されている。しかし、確認
された実施例化合物はすべて６位にメチル基を有
する化合物に関するもののみである。 西ドイツ特許公開第2656344号は上記のような
活性を有し、R1がエチル、R4がメチルである化
合物［］を包含する広範囲の種類のエルゴリン
類を開示している。しかしその６位の好ましい置
換基はメチルであつて、確認された実施例化合物
は６位置換基としてメチルを有する化合物を記載
しているに過ぎない。 エルゴン核の６位にｎ−プロピル置換基を有す
る本発明化合物［］は具体的に文献に開示また
は示唆されていない。また化合物［］は非常に
興味ある薬理学的側面を有し、たとえぼ後記薬理
試験で示されるように特に良好な耐性および薬効
を有する化合物である。 本発明化合物［］においてR2およびR3はそ
の双方が同一であつてこれらがメチルまたはエチ
ルであるのが好ましい。 または本発明は式： で示される化合物またはその前駆体と式： で示される化合物もしくはその前駆体を縮合させ
る工程を包含する化合物［］の製造法を提供す
ることができる。 ［式中、R2およびR4は前記と同意義、R5は水
素またはｎ−プロピル、R6が水素、メチルまた
はエチル、ＸおよびＹはその一方がSO2Z（ここに
Ｚは塩素または臭素）、他方が水素を表わす。］。 上記反応は好ましくはＸが水素である化合物
［］と式： Ｚ−SO2−NR2R6 ［］ ［式中、R2、R6およびＺは前記と同意義。］ を反応させることにより進行させることができ
る。 この反応処理は類似化合物製造のための常套の
方法により行なうことができる。適当な溶媒はた
とえば塩化メチレンまたはクロロホルムのような
適当な塩素化脂肪族炭化水素および適当な環式エ
ーテル類（たとえばジオキサン）もしくは開鎖エ
ーチル類を包含する。適当な反応温度は約−10〜
＋80℃であり得る。 中間体［］および／または［］はこれらを
それぞれその前駆体型（たとえば保護型化合物）
として使用してもよく、この場合あとで保護基を
脱離させる。保護基はたとえば窒素原子に結合さ
せたアミノ保護基であつてよい。 R5およびR6が水素である場合、得られた生成
物を必要に応じてｎ−プロピル化またはメチル化
もしくはエチル化してR5および／またはR6が水
素以外である本発明化合物［］を得ることがで
きる。エルコリン核の１位および６位のアルキル
化の外に、スルフアモイルのアミノ基も容易にア
ルキル化することができる。 常套の方法で所望の変換（たとえばｎ−プルピ
ル化、メチル化、エチル化）を行なうことができ
る。必要に応じてアミノ基を一時的に保護した
上、エルゴン核の１位または６位が選択的に置換
されるかもしくはスルフアモイル基が置換される
ように、使用する試剤の種類と量および反応条件
を選択することができる。 エルゴリン核の１位または６位の置換は、たと
えば１位または６位が置換されていない対応する
化合物とそれぞれ式： CH3−Ｚまたはｎ−C3H7−Ｚ ［式中、Ｚは脱離基（たとえば原子記号９〜53
のハロゲンもしくはトシルオキシのような有機ス
ルホン酸基）を表わず。］ で示される化合物を反応させることにより達成す
ることができる。 この反応は好ましくは不活性有機溶媒中、適当
に塩基の存在下、約10〜100℃で好都合に進行さ
せることができる。６位の反応は還元条件、たと
えば接触的水素化により温和な反応条件下に行な
うこともできる。 スルフアモイル基の窒素原子上の置換はアミン
類の常套のアルキル化方法で行なうことができ
る。中間体のR1（もしくはR5）またはR4が水素で
ある場合、もちろんこの中間体を反応させる前に
その位置を置換してもよい。 この反応は、好ましくは中間体［］をアセト
ン、ジメチルホルムアミドまたは塩化炭化水素
中、塩基の存在下にハロゲン化物と反応させるこ
とにより進行させることができる。スルフアモイ
ルアミノ基の窒素原子上にモノ置換が必要である
場合である場合（またもしエルゴリン核の１位ま
たは６位に置換が所望の場合）、好ましくはハロ
ゲン化物をエルゴリン中間体に対して多くとも当
量で使用する。スルフアモイルアミノ基の窒素原
子をジ置換することが必要な場合、ハロゲン化物
の過剰量を使用するのが好ましい。 本発明目的化合物［］はこれを通常の方法で
単離、精製することができる。 本発明の遊離塩基型化合物［］はこれを通常
の方法で酸付加塩型化合物に変換することがで
き、またその逆の変換も可能である。塩形成のた
めに適当な酸は、たとえば塩酸、硫酸、マレイン
酸、フマル酸および酒石酸を包含する。 なお、Ｘが−SO2Zである中間体［］はＸが
水素である対応する化合物［］に−SO2Z基を
導入することにより得ることができる。たとえば
Ｚがクロロである場合、要すれば中間体［］の
エルゴリン核の１位および６位（R4またはR1（も
しくはR5）が水素であるときのみ）の窒素原子
を一時的に保護し、Ｘが水素である中間体［］
とたとえば塩化スルフリルを反応させることによ
り、−SO2Z基を導入することができる。 Ｘが水素である中間体［］のある種の化合
物、たとえばＸが水素、R4が水素またはメチル、
R5が水素である化合物［］およびＸが水素、
R4がメチル、R5がｎ−プロピルである化合物
［］は新規化合物である。Ｘが水素である中間
体［］はすべて8α−アミノ−６−メチル−エ
ルゴリンから常套の方法により製造することがで
きる。すなわちその8α−アミノ基をたとえばベ
ンジルオキシカルボニルで保護してもよく、この
保護化合物の６−メチル基をR1基で置換し、１
位をメチル化することにより、Ｘが水素である中
間体［］を得ることができる。 中間体はその製造法について特に記載のない場
合公知であるか、または常套の方法により得るこ
とができる。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。 実施例 １ 8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイルアミ
ノ）−６−ｎ−プロピルエルゴリン（別名：Ｎ，
Ｎ−ジエチル−N′−（６−プロピルエルゴリン
−8α−イル）スルフアミド）の製造：− 8α−アミノ−６−ｎ−プロピルエルゴリン2.2
ｇ（8.2ミリモル）のクロロホルム50mlおよびト
リエチルアミン５mlの溶液を還流し、これにジエ
チルスルフアミン酸クロリド２ml（約26ミリモ
ル）のクロロホルム５ml溶液を滴加する。混合物
を12時間還流し、次いで室温に冷やす。2N水酸
化ナトリウム10mlを加え、混合物を室温で１時間
攪拌する。塩化メチレン／イソプルパノール
（９：１）で３回抽出し、有機層を合してこれを
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して標記化
合物を得た。 塩酸塩型化合物をエタノール／塩化メチレン
（１：１）から再結晶する。融点160〜162℃。 ［α］20 D＝−56゜（エタノール／水（１：１）中、
ｃ＝0.4）。 上記エルゴリン中間体の製造法を示す。 ａ 8α−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
−メチルエルゴリンの製造：− 8α−アミノ−６−メチルエルゴリン18ｇ（74.7
ミリモル）、クロロホルム1000ml、イソプロパノ
ール150mlおよび2N水酸化ナトリウム37ml（74ミ
リモル）の懸濁液に、カルボベンジルオキシクロ
リド10.5ml（75ミリモル）を、室温で加える。有
機層を分離した後、これを乾燥、濾過し、濃縮す
る。得られた粗生成物をシリカゲル上、塩化メチ
レン／メタノール（99：１）で濾過し、泡状物質
として標記化合物を得る。 ｂ 8α−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
−シアノエルゴリンの製造：− 上記ａで得られた8α−ベンジルオキシカルボ
ニニルアミノ−６−メチルエルゴリン29.5ｇ（79
ミリモル）とシアノブロミド25ｇ（236ミリモル）
のクロロホルム600ml溶液を室温で65時間攪拌し、
回転蒸発器上で濃縮し、高度減圧下に乾燥して標
記化合物を得る。 ｃ 8α−ベンジルオキシカルボニルアミノエル
ゴリンの製造：− 亜鉛40ｇと酢酸100mlの懸濁液に上記ｂで得ら
れた8α−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
−シアノエルゴリン18ｇ（46.5ミリモル）と酢酸
100mlの混合物を加える。これに水40mlを加えて
混合物を100℃で10時間加熱する。これをハイフ
ロのような濾過助剤に通して濾過し、回転蒸発器
で濃縮する。残留物を炭酸水素カリウム水溶液と
塩化メチレン／イソプロパノール（９：１）の間
に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過、濃縮し、粗生成物として標記化合物を得
る。 ｄ 8α−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
−ｎ−プロピルエルゴリンの製造：− 上記ｃで得られた8α−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノエルゴリン17.5ｇ（約46ミリモル）、
炭酸カリウム13.5ｇ、ヨウ化ｎ−プロピル６ml
（62ミリモル）およびジメチルホルムアミド300ml
の懸濁液を室温で18時間攪拌する。混合物を濾過
し、回転蒸発器で濃縮する。残留物を塩化メチレ
ンで処理し、水と共に振盪する。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物と
して標記化合物を得る。 ｅ 8α−アミノ−６−ｎ−プロピルエルゴリン
の製造：− 上記ｄべ得られた8α−ヘンジルオキシカルボ
ニルアミノ−６−ｎ−プロピルエルゴリン12ｇ
（約30ミリモル）、パラジウム／炭素（10重量％）
1.5ｇおよびエタノール500mlの混合物を常圧で水
素の吸収が止むまで水素化する。混合物を濾過、
濃縮する。生成物をメタノールから結晶化して標
記化合物を得る。 実施例１に記載した方法と同様の方法により、
Ｘが水素である適当な中間体［］とＹがClSO2
−である化合物［］を反応させて以下実施例２
〜８に示す本発明化合物［］を得た。 実施例 ２ １−メチル−8α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフア
モイルアミノ）−６−ｎ−プロピルエルゴリン
の製造：− 塩酸塩として、融点220℃から分解、［α］20 D＝
−60゜（エタノール／水（１：１）中、ｃ＝
0.445）。 実施例 ３ 8α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフアモイルアミ
ノ）−６−ｎ−プロピルエルゴリンの製造：− 塩酸塩として、融点220℃から分解、［α］20 D＝
−63゜（エタノール／水（１：１）中、ｃ＝0.43）。 実施例 ４ 8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイルアミ
ノ）−１−メチル−６−ｎ−プロピルエルゴリ
ンの製造：− 塩酸塩として、融点180℃から分解、［α］20 D；
−31.5゜（ピリジン中、ｃ＝0.96）。 本発明化合物［］は文献に記載されていな
い。 化合物［］は薬理活性を表わす。特に雌ラツ
トの受精５日後、活性化合物約0.001〜0.1mg／Kg
を皮下投与して子宮内非受精卵の着床の抑制によ
り示されるように化合物［］はプロラクチン分
泌阻害活性を現わす（Experienta第34巻、1330
頁（1978年）記載の原理による。）。 それ故本発明化合物［］は、たとえばプロラ
クチン分泌に関連する内分泌学的症侯の処置のた
めのプロラクチン分泌阻害剤としての使用が適応
する。 この場合、本発明化合物約0.003〜0.5mgを含有
する単位投与剤型または持続的放出剤型に製剤
し、指示される１日当り投与量を約0.1〜１mgと
し、これを１日当り２〜４回に分けて好都合に投
与することができる。 加うるに本発明化合物［］は、片側性６−ヒ
ドロキシドパミン誘発変性を有するラツトに活性
化合物約0.05〜２mg／Kgを腹腔内投与することに
より誘導され対側性回転により示されるように、
ドパミン活性を有する（U.Ungerstedt.Act.
physiol.Scand.Suppl.第367巻、69〜93頁（1971
年）の原理による。）。 それ故、本発明化合物はパーキンソン病剤とし
ての使用が適応する。 この適応の場合、本発明化合物約0.15〜５mgを
含有する単位投与剤型または持続的放出剤型に製
剤し、指示される１日当り投与量を0.5〜10mgと
し、これを１日当り２〜４回に分けて好都合に投
与することができる。 更に本発明化合物［］は、たとえばこれを約
0.01〜0.1mg／Kgの投与量で皮下投与してレセル
ピン誘発性カタレプシーおよび下垂に対する拮抗
作用を観察する動物試験で示されるように、抗抑
うつ活性をわす。 それ故、本発明化合物は抗抑うつ剤としての使
用が適応する。 この適応については、本発明化合物約0.5〜５
mgを含有する単位投与剤型または持続的放出剤型
に製剤し、指示される１日当り投与量を１〜10mg
とし、これを１日当り２〜４回にわけて好都合に
投与することができる。 上記のような本発明化合物の活性を、公知化合
物と比較しつつさらに具体的に示すと次の通りで
ある。 （薬理試験） 試験化合物として、下記の化合物を使用した。 本発明化合物 化合物Ａ：8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイ
ルアミノ）−６−ｎ−プロピルエルゴリン
塩酸塩（実施例１） 化合物Ｂ：8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイ
ルアミノ）−１−メチル−６−ｎ−プロピ
ルエルゴリン塩酸塩（実施例４） 公知化合物 化合物ａ：8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイ
ルアミノ）−６−メチルエルゴリン（スイ
ス特許第615929号実施例12） 化合物ｂ：8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイ
ルアミノ）−１，６−ジメチルエルゴリ
ン・メタンスルホート（特開昭52−78900
号実施例ｃ） （プロラクチン分泌阻害活性） (イ) 成熟した発情前期のラツト（Ivanovas系）
を、生殖能力を確認した雄性と同居させた。翌
朝（第１日）、精液陽性を示す雌性を無作為に
群別（10匹／群）した。第５日に、化合物の１
回用量を皮下注射した。第12日にラツトを殺
し、生検し、胎子または受精卵の着床の有無を
調べた。不存在の場合、着床阻害と判定した。
動物の50％で着床を阻害する用量（ED50）を
計算した。 (ロ) 乳汁を分泌する雌性ラツト（Ivanovas系）
５〜６匹の群に、化合物または担体を産後第５
〜８日に毎日経口投与し、乳量の指標として子
の毎日の体重増加を基に子の成長速度に対する
回帰係数を計算した。対照量の半分に分泌量を
減少させる用量（ID50）を計算した。 結果を下表に示す。
用途、更に詳しくはプロラクチン分泌阻害剤、抗
パーキンソン病剤または抗抑うつ剤として有用な
新規エルゴリン誘導体（その塩類を含む）とその
製造法および薬理学的用途に関する。 本発明は次式で示される化合物を提供すること
ができる： ［式中、R1はｎ−プロピル、R2およびR3はメ
チルまたはエチル、R4は水素またはメチルを表
わす。］。 プロラクチン分泌阻害性およびパミン活性（た
とえば抗パーキンソン病活性）を有し、R4が水
素である化合物［］を包含する広範囲の種類の
エルゴリン類は文献、たとえばスイス国特許第
605938号に開示されている。スイス国特許におい
てエルゴリン核の６位はメチルまたはα−分枝状
アルキル（たとえばイソプロピル）で置換される
ことが好ましい旨特記されている。しかし、確認
された実施例化合物はすべて６位にメチル基を有
する化合物に関するもののみである。 西ドイツ特許公開第2656344号は上記のような
活性を有し、R1がエチル、R4がメチルである化
合物［］を包含する広範囲の種類のエルゴリン
類を開示している。しかしその６位の好ましい置
換基はメチルであつて、確認された実施例化合物
は６位置換基としてメチルを有する化合物を記載
しているに過ぎない。 エルゴン核の６位にｎ−プロピル置換基を有す
る本発明化合物［］は具体的に文献に開示また
は示唆されていない。また化合物［］は非常に
興味ある薬理学的側面を有し、たとえぼ後記薬理
試験で示されるように特に良好な耐性および薬効
を有する化合物である。 本発明化合物［］においてR2およびR3はそ
の双方が同一であつてこれらがメチルまたはエチ
ルであるのが好ましい。 または本発明は式： で示される化合物またはその前駆体と式： で示される化合物もしくはその前駆体を縮合させ
る工程を包含する化合物［］の製造法を提供す
ることができる。 ［式中、R2およびR4は前記と同意義、R5は水
素またはｎ−プロピル、R6が水素、メチルまた
はエチル、ＸおよびＹはその一方がSO2Z（ここに
Ｚは塩素または臭素）、他方が水素を表わす。］。 上記反応は好ましくはＸが水素である化合物
［］と式： Ｚ−SO2−NR2R6 ［］ ［式中、R2、R6およびＺは前記と同意義。］ を反応させることにより進行させることができ
る。 この反応処理は類似化合物製造のための常套の
方法により行なうことができる。適当な溶媒はた
とえば塩化メチレンまたはクロロホルムのような
適当な塩素化脂肪族炭化水素および適当な環式エ
ーテル類（たとえばジオキサン）もしくは開鎖エ
ーチル類を包含する。適当な反応温度は約−10〜
＋80℃であり得る。 中間体［］および／または［］はこれらを
それぞれその前駆体型（たとえば保護型化合物）
として使用してもよく、この場合あとで保護基を
脱離させる。保護基はたとえば窒素原子に結合さ
せたアミノ保護基であつてよい。 R5およびR6が水素である場合、得られた生成
物を必要に応じてｎ−プロピル化またはメチル化
もしくはエチル化してR5および／またはR6が水
素以外である本発明化合物［］を得ることがで
きる。エルコリン核の１位および６位のアルキル
化の外に、スルフアモイルのアミノ基も容易にア
ルキル化することができる。 常套の方法で所望の変換（たとえばｎ−プルピ
ル化、メチル化、エチル化）を行なうことができ
る。必要に応じてアミノ基を一時的に保護した
上、エルゴン核の１位または６位が選択的に置換
されるかもしくはスルフアモイル基が置換される
ように、使用する試剤の種類と量および反応条件
を選択することができる。 エルゴリン核の１位または６位の置換は、たと
えば１位または６位が置換されていない対応する
化合物とそれぞれ式： CH3−Ｚまたはｎ−C3H7−Ｚ ［式中、Ｚは脱離基（たとえば原子記号９〜53
のハロゲンもしくはトシルオキシのような有機ス
ルホン酸基）を表わず。］ で示される化合物を反応させることにより達成す
ることができる。 この反応は好ましくは不活性有機溶媒中、適当
に塩基の存在下、約10〜100℃で好都合に進行さ
せることができる。６位の反応は還元条件、たと
えば接触的水素化により温和な反応条件下に行な
うこともできる。 スルフアモイル基の窒素原子上の置換はアミン
類の常套のアルキル化方法で行なうことができ
る。中間体のR1（もしくはR5）またはR4が水素で
ある場合、もちろんこの中間体を反応させる前に
その位置を置換してもよい。 この反応は、好ましくは中間体［］をアセト
ン、ジメチルホルムアミドまたは塩化炭化水素
中、塩基の存在下にハロゲン化物と反応させるこ
とにより進行させることができる。スルフアモイ
ルアミノ基の窒素原子上にモノ置換が必要である
場合である場合（またもしエルゴリン核の１位ま
たは６位に置換が所望の場合）、好ましくはハロ
ゲン化物をエルゴリン中間体に対して多くとも当
量で使用する。スルフアモイルアミノ基の窒素原
子をジ置換することが必要な場合、ハロゲン化物
の過剰量を使用するのが好ましい。 本発明目的化合物［］はこれを通常の方法で
単離、精製することができる。 本発明の遊離塩基型化合物［］はこれを通常
の方法で酸付加塩型化合物に変換することがで
き、またその逆の変換も可能である。塩形成のた
めに適当な酸は、たとえば塩酸、硫酸、マレイン
酸、フマル酸および酒石酸を包含する。 なお、Ｘが−SO2Zである中間体［］はＸが
水素である対応する化合物［］に−SO2Z基を
導入することにより得ることができる。たとえば
Ｚがクロロである場合、要すれば中間体［］の
エルゴリン核の１位および６位（R4またはR1（も
しくはR5）が水素であるときのみ）の窒素原子
を一時的に保護し、Ｘが水素である中間体［］
とたとえば塩化スルフリルを反応させることによ
り、−SO2Z基を導入することができる。 Ｘが水素である中間体［］のある種の化合
物、たとえばＸが水素、R4が水素またはメチル、
R5が水素である化合物［］およびＸが水素、
R4がメチル、R5がｎ−プロピルである化合物
［］は新規化合物である。Ｘが水素である中間
体［］はすべて8α−アミノ−６−メチル−エ
ルゴリンから常套の方法により製造することがで
きる。すなわちその8α−アミノ基をたとえばベ
ンジルオキシカルボニルで保護してもよく、この
保護化合物の６−メチル基をR1基で置換し、１
位をメチル化することにより、Ｘが水素である中
間体［］を得ることができる。 中間体はその製造法について特に記載のない場
合公知であるか、または常套の方法により得るこ
とができる。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。 実施例 １ 8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイルアミ
ノ）−６−ｎ−プロピルエルゴリン（別名：Ｎ，
Ｎ−ジエチル−N′−（６−プロピルエルゴリン
−8α−イル）スルフアミド）の製造：− 8α−アミノ−６−ｎ−プロピルエルゴリン2.2
ｇ（8.2ミリモル）のクロロホルム50mlおよびト
リエチルアミン５mlの溶液を還流し、これにジエ
チルスルフアミン酸クロリド２ml（約26ミリモ
ル）のクロロホルム５ml溶液を滴加する。混合物
を12時間還流し、次いで室温に冷やす。2N水酸
化ナトリウム10mlを加え、混合物を室温で１時間
攪拌する。塩化メチレン／イソプルパノール
（９：１）で３回抽出し、有機層を合してこれを
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して標記化
合物を得た。 塩酸塩型化合物をエタノール／塩化メチレン
（１：１）から再結晶する。融点160〜162℃。 ［α］20 D＝−56゜（エタノール／水（１：１）中、
ｃ＝0.4）。 上記エルゴリン中間体の製造法を示す。 ａ 8α−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
−メチルエルゴリンの製造：− 8α−アミノ−６−メチルエルゴリン18ｇ（74.7
ミリモル）、クロロホルム1000ml、イソプロパノ
ール150mlおよび2N水酸化ナトリウム37ml（74ミ
リモル）の懸濁液に、カルボベンジルオキシクロ
リド10.5ml（75ミリモル）を、室温で加える。有
機層を分離した後、これを乾燥、濾過し、濃縮す
る。得られた粗生成物をシリカゲル上、塩化メチ
レン／メタノール（99：１）で濾過し、泡状物質
として標記化合物を得る。 ｂ 8α−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
−シアノエルゴリンの製造：− 上記ａで得られた8α−ベンジルオキシカルボ
ニニルアミノ−６−メチルエルゴリン29.5ｇ（79
ミリモル）とシアノブロミド25ｇ（236ミリモル）
のクロロホルム600ml溶液を室温で65時間攪拌し、
回転蒸発器上で濃縮し、高度減圧下に乾燥して標
記化合物を得る。 ｃ 8α−ベンジルオキシカルボニルアミノエル
ゴリンの製造：− 亜鉛40ｇと酢酸100mlの懸濁液に上記ｂで得ら
れた8α−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
−シアノエルゴリン18ｇ（46.5ミリモル）と酢酸
100mlの混合物を加える。これに水40mlを加えて
混合物を100℃で10時間加熱する。これをハイフ
ロのような濾過助剤に通して濾過し、回転蒸発器
で濃縮する。残留物を炭酸水素カリウム水溶液と
塩化メチレン／イソプロパノール（９：１）の間
に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過、濃縮し、粗生成物として標記化合物を得
る。 ｄ 8α−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
−ｎ−プロピルエルゴリンの製造：− 上記ｃで得られた8α−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノエルゴリン17.5ｇ（約46ミリモル）、
炭酸カリウム13.5ｇ、ヨウ化ｎ−プロピル６ml
（62ミリモル）およびジメチルホルムアミド300ml
の懸濁液を室温で18時間攪拌する。混合物を濾過
し、回転蒸発器で濃縮する。残留物を塩化メチレ
ンで処理し、水と共に振盪する。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物と
して標記化合物を得る。 ｅ 8α−アミノ−６−ｎ−プロピルエルゴリン
の製造：− 上記ｄべ得られた8α−ヘンジルオキシカルボ
ニルアミノ−６−ｎ−プロピルエルゴリン12ｇ
（約30ミリモル）、パラジウム／炭素（10重量％）
1.5ｇおよびエタノール500mlの混合物を常圧で水
素の吸収が止むまで水素化する。混合物を濾過、
濃縮する。生成物をメタノールから結晶化して標
記化合物を得る。 実施例１に記載した方法と同様の方法により、
Ｘが水素である適当な中間体［］とＹがClSO2
−である化合物［］を反応させて以下実施例２
〜８に示す本発明化合物［］を得た。 実施例 ２ １−メチル−8α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフア
モイルアミノ）−６−ｎ−プロピルエルゴリン
の製造：− 塩酸塩として、融点220℃から分解、［α］20 D＝
−60゜（エタノール／水（１：１）中、ｃ＝
0.445）。 実施例 ３ 8α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフアモイルアミ
ノ）−６−ｎ−プロピルエルゴリンの製造：− 塩酸塩として、融点220℃から分解、［α］20 D＝
−63゜（エタノール／水（１：１）中、ｃ＝0.43）。 実施例 ４ 8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイルアミ
ノ）−１−メチル−６−ｎ−プロピルエルゴリ
ンの製造：− 塩酸塩として、融点180℃から分解、［α］20 D；
−31.5゜（ピリジン中、ｃ＝0.96）。 本発明化合物［］は文献に記載されていな
い。 化合物［］は薬理活性を表わす。特に雌ラツ
トの受精５日後、活性化合物約0.001〜0.1mg／Kg
を皮下投与して子宮内非受精卵の着床の抑制によ
り示されるように化合物［］はプロラクチン分
泌阻害活性を現わす（Experienta第34巻、1330
頁（1978年）記載の原理による。）。 それ故本発明化合物［］は、たとえばプロラ
クチン分泌に関連する内分泌学的症侯の処置のた
めのプロラクチン分泌阻害剤としての使用が適応
する。 この場合、本発明化合物約0.003〜0.5mgを含有
する単位投与剤型または持続的放出剤型に製剤
し、指示される１日当り投与量を約0.1〜１mgと
し、これを１日当り２〜４回に分けて好都合に投
与することができる。 加うるに本発明化合物［］は、片側性６−ヒ
ドロキシドパミン誘発変性を有するラツトに活性
化合物約0.05〜２mg／Kgを腹腔内投与することに
より誘導され対側性回転により示されるように、
ドパミン活性を有する（U.Ungerstedt.Act.
physiol.Scand.Suppl.第367巻、69〜93頁（1971
年）の原理による。）。 それ故、本発明化合物はパーキンソン病剤とし
ての使用が適応する。 この適応の場合、本発明化合物約0.15〜５mgを
含有する単位投与剤型または持続的放出剤型に製
剤し、指示される１日当り投与量を0.5〜10mgと
し、これを１日当り２〜４回に分けて好都合に投
与することができる。 更に本発明化合物［］は、たとえばこれを約
0.01〜0.1mg／Kgの投与量で皮下投与してレセル
ピン誘発性カタレプシーおよび下垂に対する拮抗
作用を観察する動物試験で示されるように、抗抑
うつ活性をわす。 それ故、本発明化合物は抗抑うつ剤としての使
用が適応する。 この適応については、本発明化合物約0.5〜５
mgを含有する単位投与剤型または持続的放出剤型
に製剤し、指示される１日当り投与量を１〜10mg
とし、これを１日当り２〜４回にわけて好都合に
投与することができる。 上記のような本発明化合物の活性を、公知化合
物と比較しつつさらに具体的に示すと次の通りで
ある。 （薬理試験） 試験化合物として、下記の化合物を使用した。 本発明化合物 化合物Ａ：8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイ
ルアミノ）−６−ｎ−プロピルエルゴリン
塩酸塩（実施例１） 化合物Ｂ：8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイ
ルアミノ）−１−メチル−６−ｎ−プロピ
ルエルゴリン塩酸塩（実施例４） 公知化合物 化合物ａ：8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイ
ルアミノ）−６−メチルエルゴリン（スイ
ス特許第615929号実施例12） 化合物ｂ：8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイ
ルアミノ）−１，６−ジメチルエルゴリ
ン・メタンスルホート（特開昭52−78900
号実施例ｃ） （プロラクチン分泌阻害活性） (イ) 成熟した発情前期のラツト（Ivanovas系）
を、生殖能力を確認した雄性と同居させた。翌
朝（第１日）、精液陽性を示す雌性を無作為に
群別（10匹／群）した。第５日に、化合物の１
回用量を皮下注射した。第12日にラツトを殺
し、生検し、胎子または受精卵の着床の有無を
調べた。不存在の場合、着床阻害と判定した。
動物の50％で着床を阻害する用量（ED50）を
計算した。 (ロ) 乳汁を分泌する雌性ラツト（Ivanovas系）
５〜６匹の群に、化合物または担体を産後第５
〜８日に毎日経口投与し、乳量の指標として子
の毎日の体重増加を基に子の成長速度に対する
回帰係数を計算した。対照量の半分に分泌量を
減少させる用量（ID50）を計算した。 結果を下表に示す。
【表】
上記の結果から、着床阻害では本発明化合物Ａ
が公知化合物ａより顕著に（約４倍）活性が高
く、本発明化合物Ｂが公知化合物ｂより顕著に
（約2.5倍）活性が高いこと、および分泌阻害では
本発明化合物Ａが公知化合物ａより顕著に（約13
倍）活性が高いことがわかつた。 （抗パーキンソン活性） (イ) ペントバルビタール（ネムブタール）麻酔下
に、雄性OFAラツト（140〜160ｇ）をデイビ
ツト・コツプ定位固定枠に入れた。皮膚に矢状
切開を施し、下部の組織を除いてブレグマ（縫
合の交点）を露出した。ブレグマから＋4.2mm
前方で１mm右側方に２mm幅の穿孔を行ない、外
径0.3mmのカニユーレを硬膜下7.5mmの深さに挿
入した。６−ヒドロキシドーパミン塩酸塩溶液
（0.2mg／mlアルコルビン酸（抗酸化剤）含有食
塩水中２mg／ml）4μをハミルトンシリンジ
を用いて２分間に黒質中央に注入した。カニユ
ーレを除き、傷をクリツプした。１週間後、動
物にアポモルヒネ0.25mg／Kgを皮下投与し、回
転総数を測定した。傷害側に対側性回転する応
答を示した動物を選択した。アポモルヒネ0.25
mg／Kgを腹腔内注射したラツト40匹で得た平均
値（560回転／動物）を基にして各動物の回転
数を補正した。回転総数、持続期間、および最
高値／分を動物群（最低３匹）について記録し
た。 結果を下表に示す。
が公知化合物ａより顕著に（約４倍）活性が高
く、本発明化合物Ｂが公知化合物ｂより顕著に
（約2.5倍）活性が高いこと、および分泌阻害では
本発明化合物Ａが公知化合物ａより顕著に（約13
倍）活性が高いことがわかつた。 （抗パーキンソン活性） (イ) ペントバルビタール（ネムブタール）麻酔下
に、雄性OFAラツト（140〜160ｇ）をデイビ
ツト・コツプ定位固定枠に入れた。皮膚に矢状
切開を施し、下部の組織を除いてブレグマ（縫
合の交点）を露出した。ブレグマから＋4.2mm
前方で１mm右側方に２mm幅の穿孔を行ない、外
径0.3mmのカニユーレを硬膜下7.5mmの深さに挿
入した。６−ヒドロキシドーパミン塩酸塩溶液
（0.2mg／mlアルコルビン酸（抗酸化剤）含有食
塩水中２mg／ml）4μをハミルトンシリンジ
を用いて２分間に黒質中央に注入した。カニユ
ーレを除き、傷をクリツプした。１週間後、動
物にアポモルヒネ0.25mg／Kgを皮下投与し、回
転総数を測定した。傷害側に対側性回転する応
答を示した動物を選択した。アポモルヒネ0.25
mg／Kgを腹腔内注射したラツト40匹で得た平均
値（560回転／動物）を基にして各動物の回転
数を補正した。回転総数、持続期間、および最
高値／分を動物群（最低３匹）について記録し
た。 結果を下表に示す。
【表】
上記の結果から、本発明化合物Ｂが公知化合物
ｂより顕著に（約200倍）高い活性を示すことが
わかつた。 (ロ) 雄性OFA（180〜250ｇ）を、底が金網のパー
スペツクスシリンダー（直径23cm）に入れた。
30分順化後、化合物を投与し、30分間隔で２時
間、その後60分間隔で合計７時間観察した。各
用量に６匹の動物を用いた。Eur.J.
Pharmacol.（1972）18，83頁記載の表価法（下
記）により常動行動を測定した。 １…中度の断続的かぎ行動 ２…反復かぎ行動、時折のなめ行動 ３…顕著ななめ行動、時折の中度かみ行動 ４…強度・反復かみ行動 結果を下表に示す。
ｂより顕著に（約200倍）高い活性を示すことが
わかつた。 (ロ) 雄性OFA（180〜250ｇ）を、底が金網のパー
スペツクスシリンダー（直径23cm）に入れた。
30分順化後、化合物を投与し、30分間隔で２時
間、その後60分間隔で合計７時間観察した。各
用量に６匹の動物を用いた。Eur.J.
Pharmacol.（1972）18，83頁記載の表価法（下
記）により常動行動を測定した。 １…中度の断続的かぎ行動 ２…反復かぎ行動、時折のなめ行動 ３…顕著ななめ行動、時折の中度かみ行動 ４…強度・反復かみ行動 結果を下表に示す。
【表】
【表】
上記の結果から、本発明化合物Ａは低用量で公
知化合物ｄより顕著に（約３倍）高い総活性を示
し、持続時間も長いこと、本発明化合物Ｂは高用
量で公知化合物ｂより高い総活性を示すことがわ
かつた。 （抗抑うつ活性） (イ) 雄性MNRIマウス（18〜25ｇ）の10匹群に、
レセルピン５mg／Kg（i.p.）を注射し、17時間
後試験化合物を皮下投与した。（レセルピン誘
発無動症および眼瞼下垂症の持続は24時間。）
試験化合物の投与0.5、１、２、３および５時
間後に、無動症と下垂症を評価した。無動症に
対する拮抗すなわちツインカバー水平棒から協
調歩行で離れ得る能力を示すマウスの数を記録
した。対照動物（レセルピンのみ）との比較か
ら、無動症拮抗動物％を各用量、時間について
計算した。下垂症についても、標準的スコアシ
ステムを用いて同様に計算した。 結果を下表に示す。
知化合物ｄより顕著に（約３倍）高い総活性を示
し、持続時間も長いこと、本発明化合物Ｂは高用
量で公知化合物ｂより高い総活性を示すことがわ
かつた。 （抗抑うつ活性） (イ) 雄性MNRIマウス（18〜25ｇ）の10匹群に、
レセルピン５mg／Kg（i.p.）を注射し、17時間
後試験化合物を皮下投与した。（レセルピン誘
発無動症および眼瞼下垂症の持続は24時間。）
試験化合物の投与0.5、１、２、３および５時
間後に、無動症と下垂症を評価した。無動症に
対する拮抗すなわちツインカバー水平棒から協
調歩行で離れ得る能力を示すマウスの数を記録
した。対照動物（レセルピンのみ）との比較か
ら、無動症拮抗動物％を各用量、時間について
計算した。下垂症についても、標準的スコアシ
ステムを用いて同様に計算した。 結果を下表に示す。
【表】
下垂症
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、R1はｎ−プロピル、R2およびR3はメ
チルまたはエチル、R4は水素またはメチルを表
わす。］ で示される化合物またはその酸付加塩を製造する
に当り、 式： で示される化合物またはその前駆体と 式： で示される化合物もしくはその前駆体 ［式中、R2およびR4は前記と同意義。R5は水
素またはｎ−プロピル、R6は水素、メチルまた
はエチル、ＸおよびＹはその一方がSO2Z（ここに
Ｚは塩素または臭素）、他方が水素を表わす。］ を縮合させる工程を包含することを特徴とする前
記化合物［］の製造法。 ２ 式： ［式中、R1はｎ−プロピル、R2およびR3はメ
チルまたはエチル、R4は水素またはメチルを表
わす。］ で示される化合物またはその酸付加塩。 ３ R1がｎ−プルピル、R4がメチルである前記
第２項記載の化合物。 ４ 8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイルアミ
ノ）−６−ｎ−プロピルエルゴリンである前記第
２項記載の化合物。 ５ １−メチル−8α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ
アモイルアミノ）−６−ｎ−プロピルエルゴリン
である前記第２項記載の化合物。 ６ 8α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフアモイルアミ
ノ）−６−ｎ−プロピルエルゴリンである前記第
２項記載の化合物。 ７ 8α−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフアモイルアミ
ノ）−１−メチル−６−ｎ−プロピルエルゴリン
である前記第２項記載の化合物。 ８ 遊離塩基型である前記第２〜７項のいずれか
１項記載の化合物。 ９ 酸付加塩型である前記第２〜７項のいずれか
１項記載の化合物。 １０ 遊離塩基型もしくは薬理学的に許容される
酸付加塩型である 式： ［式中、R1はｎ−プロピル、R2およびR3はメ
チルまたはエチル、R4は水素またはメチルを表
わす。］ で示される化合物を有効成分とするプロラクチン
分泌阻害剤。 １１ 遊離塩基型もしくは薬理学的に許容される
酸付加塩型である。 式： ［式中、R1はｎ−プロピル、R2およびR3はメ
チルまたはエチル、R4は水素またはメチルを表
わす。］ で示される化合物を有効成分とする抗パ−キンソ
ン病剤。 １２ 遊離塩基型もしくは薬理学的に許容される
酸付加塩型である。 式： ［式中、R1はｎ−プロピル、R2およびR3はメ
チルまたはエチル、R4は水素またはメチルを表
わす。］ で示される化合物を有効成分とする抗抑うつ剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH572380 | 1980-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5753485A JPS5753485A (en) | 1982-03-30 |
| JPH0243752B2 true JPH0243752B2 (ja) | 1990-10-01 |
Family
ID=4298286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56117021A Granted JPS5753485A (en) | 1980-07-25 | 1981-07-24 | Ergoline derivative, manufacture and use |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5753485A (ja) |
| BE (1) | BE889713A (ja) |
| ZA (1) | ZA815117B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59148910A (ja) * | 1983-02-15 | 1984-08-25 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 可撓性膜製起伏堰の上流水位制御方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1517973A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 6-methyl-8alpha-n,n-dimethylsulphamoylaminoergoline i |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| JPS6018662B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1985-05-11 | ザンドツ アクチエンゲゼルシヤフト | 複素環式化合物 |
-
1981
- 1981-07-23 BE BE1/10277A patent/BE889713A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-07-24 JP JP56117021A patent/JPS5753485A/ja active Granted
- 1981-07-24 ZA ZA815117A patent/ZA815117B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE889713A (fr) | 1982-01-25 |
| ZA815117B (en) | 1983-03-30 |
| JPS5753485A (en) | 1982-03-30 |
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