JPH0244835B2

JPH0244835B2 -

Info

Publication number: JPH0244835B2
Application number: JP60169666A
Authority: JP
Inventors: Sutetsuku Uoyusheku; Kinasu Riisuzarudo; Mishiura Konratsudo
Original assignee: HORUSUKA AN SENTORUMU BADAN MOREKURARUNIKU I MAKUROMOREKURARUNIKU
Current assignee: HORUSUKA AN SENTORUMU BADAN MOREKURARUNIKU I MAKUROMOREKURARUNIKU
Priority date: 1984-07-31
Filing date: 1985-07-31
Publication date: 1990-10-05
Also published as: PL140732B1; DE3527504C2; PL249007A1; JPS6143194A; DE3527504A1; US4684742A

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野本発明は一般式(1)：（式中のＸおよびＹは共に同一または異なるもの
であり、そしてハロゲン原子を表わす）のラセミ
混合体または個々の鏡像体の形における２−（２
−ハロゲノエチルアミノ）−２−オキソ−３−（２
−ハロゲノエチル）−１，３，２−オキサザホス
ホリナン類の製造に関する。これらの化合物は制
癌活性を有する。一般構造(1)：（但しＸおよびＹは塩素原子を表わす）の化合物
は公知でありそしてホロキサン（Holoxan）ま
たはアイフオスフアミド（Ifosfamide）の商品名
によつて制癌薬として治療に使われる。発明の背景フランス特許第1530962号の記述から一般構造
(1)の化合物の製造法が公知であり、これは乾燥ハ
ロゲン化水素の手段によるエチレンイミドの開環
に基づいている。フランス特許は所望の生成物は
痕跡量の水の存在においても得ることはできる
が、開環は実質的に水の不存在下で実施されるべ
きことを強調している。発明の内容エチレンイミドの開環工程はハロゲン化水素の
水性溶液の手段によつて遂行することができそし
て一般構造(1)：（但しＸおよびＹは上記の通りである）の生成物
が75−80％の収率で得られることが意外にも発見
され、これに対してフランス特許第1530962号中
に特許請求された無水条件下の開環に対する収率
は63.6％であつた。本発明に従つた一般構造(1)の化合物の製造手順
は構造(2)：（但しＹは上記の意味を有する）のラセミまたは
鏡像体のエチレンイミドをハロゲン化水素の水性
溶液によつて処理する点においてこれまでに存在
する方法と相違する。本発明に従つた製造手順は
次の図解によつて説明される：式HXはハロゲン化水素を表わしそしてＸは上
記の意味を有する。一般構造(2)の化合物はHX（HXは上記の意味を
有する）との反応に対する基質であつて、これは
水中、水−有機溶剤の混合物中、または有機溶剤
中に溶かすことができる。本発明において与えられる手順に従つて得られ
る一般式(1)の化合物は有機溶剤によつて水溶液か
ら抽出されそして次に結晶化またはカラムクロマ
トグラフイーの手段によつて精製される。水性ハ
ロゲン化水素溶液による一般式(2)の化合物の処理
は何等Ｐ−Ｎ結合の裂開を引き起こさずそして生
成物の収率はフランス特許第1530962号中に与え
られるものよりも高いということが意外にも発見
された。その上、HX（但しＸは上記の意味を有
する）の水性溶液は一般式(1)または(2)の光学活性
化合物のラセミ化を引き起こさない。一般式(1)の
化合物において、式中の両置換基が臭素原子であ
るか、またはそれらの１つが塩素であつて他の１
つが臭素である化合物は、これまで文献中にそれ
らの物理化学的手段によつて特性づけられていな
かつたが、母体薬剤イフオスフアミド（ホロキサ
ン）、即ちＸおよびＹが双方とも塩素である構造
(1)の化合物よりもより良い制癌活性が示された。
少なくとも１つのＸまたはＹ置換基が臭素である
一般式(1)の化合物の制癌活性に関するデータが第
１表中に集められている。

【表】抗白血病活性はL1210白血病のCD2F₁雌はつか
ねずみについて評価した。対照はつかねずみより
も処置したはつかねずみの寿命の50％増加を先ず
るED₅₀投与量は回帰分析による実験データから
推定した。毒性（LD₅₀）は健康CD2F₁雌はつか
ねずみについて14日間の観察期間で決定した。
TI＝LD₅₀／ED₅₀。 ×／光学活性左旋化合物、｜α｜²⁰ _D＝−41.7゜
（c3.0，MeOH）。母体のイフオスフアミドよりもさらに有利なの
は次のものと思われる：ラセミまたは鏡像体化合
物としての２−（２−ブロモエチルアミノ）−２−
オキソ−３−（２−クロロエチル）−１，３，２−
オキサザホスホリナン、２−（２−ブロモエチル
アミノ）−２−オキソ−３−（２−ブロモエチル）
−１，３，２−オキサザホスホリナンおよび２−
（２−クロロエチルアミノ）−２−オキソ−３−
（２−ブロモエチル）−１，３，２−オキサザホス
ホリナン。本発明が水性媒質中で実施することができこれ
は飽和したハロゲン化水素溶液の形成に必要な高
価な中性有機溶剤の使用を省くという事が本発明
の実質的利点である点について公知の方法と比較
される。以下に述べる実施例は本発明をさらに例解する
のに利用できる。実施例２−（２−ブロモエチルアミノ）−２−オキソ−
３−（２−クロロエチル）−１，３，２−オキサ
ザホスホリナン。クロロホルム（10ml）中の２−エチレンイミン
−２−オキソ−３−（２−クロロエチル）−１，
３，２−オキサザホスホリナン（1.12ｇ、5.0ミ
リモル）の溶液に撹拌しながら臭化水素酸６％水
性溶液（6.55ml、5.0ミリモル）を滴下して加え
た。室温における撹拌を15分続けた。有機留分を
分離しそして水性層をクロロホルム（２×５ml）
によつて抽出した。有機留分を合体し、無水
MgSO₄上で乾かし、そして減圧下で濃縮した。
粗生成物をエーテル−ｎ−ペンタンから結晶させ
て1.17ｇの結晶生成物（理論収量の77％）、融点
59−60℃、δ_31p＝11.4ppm（CHCl₃）；質量スペク
トルｍ／ｅ：308（0.4％）、306（1.6％）、304（1.1
％）、255（100％）、257（95％）を与えた。実施例２−（２−ブロモエチルアミノ）−２−オキソ−
３−（２−クロロエチル）−１，３，２−オキサ
ザホスホリナン。水（30ml）中の２−エチレンイミン−２−オキ
ソ−３−（２−クロロエチル）−１，３，２−オキ
サザホスホリナン（1.68ｇ、7.5ミリモル）の溶
液に撹拌しながら臭化水素の６％水性溶液（9.83
ml、7.5ミリモル）を加えた。室温における撹拌
を15分続けそして次に反応混合物をクロロホルム
（３×10ml）によつて抽出した。抽出液を合体し、
無水MgSO₄上で乾かしそして減圧下で濃縮した。
残留物質をシリカゲルカラム（15ｇ、珪藻土60、
70−230メツシユ）にかけそしてクロロホルム−
エタノール（９：１）によつて溶出した。1.65ｇ
（72％）の結晶生成物が得られ、これはエーテル
−ｎ−ペンタンからの結晶化の後59−60℃の融
点、δ_31p＝11.4ppm（CHCl₃）；R_f＝0.44（CHCl₃：
EtOH＝９：１）；実施例に記載したような質
量スペクトルを有した。実施例（−）−Ｓ−２−（２−ブロモエチルアミノ）−
２−オキソ−３−（２−クロロエチル）−１，
３，２−オキサザホスホリナン。クロロホルム（10ml）中の（−）−Ｓ−２−エ
チレンイミノ−２−オキソ−３−（２−クロロエ
チル）−１，３，２−オキサザホスホリナン
〔1.12ｇ、5.0ミリモル；｜α｜²⁰ _D＝−25.8゜（c3.0、
MeOH）〕の溶液に撹拌しながら臭化水素酸の６
％水性溶液（6.55ml、5.0ミリモル）を滴下して
加えた。撹拌を15分続けそしてクロロホルム層を
分離した。水性層をクロロホルム（２×５ml）に
よつて抽出しそして合体したクロロホルム層を一
緒に合体しそして無水MgSO₄上で乾かした。減
圧下で溶剤を除去すると結晶生成物が残りこれは
エーテル−ｎ−ペンタンから結晶させた後88−90
℃の融点、収量1.23ｇ（81％）、δ_31p＝11.4ppm
（CHCl₃）；｜α｜²⁰ _D＝−41.7゜（c3.0、MeOH）を
有した。質量スペクトルは実施例中に記載する
通りであつた。実施例（＋）−Ｒ−２−（２−ブロモエチルアミノ）−
２−オキソ−３−（２−クロロエチル）−１，
３，２−オキサザホスホリナン。（＋）−Ｒ−２−エチレンイミノ−２−オキソ
−３−（２−クロロエチル）−１，３，２−オキサ
ザホスホリナン｜α｜²⁰ _D＝＋26.2゜から出発して実
施例中に示したものと類似の方法によつて右旋
性生成物が80％の収率で得られた；｜α｜²⁰ _D＝＋
42.1゜（c3.4、MeOH）実施例２−（２−クロロエチルアミノ）−２−オキソ−
３−（２−クロロエチル）−１，３，２−オキサ
ザホスホリナン。クロロホルム（12ml）中の２−エチレンイミノ
−２−オキソ−３−（２−クロロエチル）−１，
３，２−オキサザホスホリナン（1.12ｇ、5.0ミ
リモル）の撹拌溶液中に室温において塩化水素の
３％水性溶液（６ml、5.0ミリモル）を滴下して
加えた。撹拌を15分間続け、有機層を分離しそし
て水性層をクロロホルム（２×６ml）によつて抽
出した。有機層を一緒に合体し、無水MgSO₄上
で乾かした。溶剤を減圧下で除去すると残査が残
りこれをエーテル−ｎ−ペンタンから結晶させる
と1.02ｇの結晶生成物、融点45−46℃を78％の収
率で与えた。δ_31p＝11.3ppm（CHCl₃）。質量スペ
クトルｍ／ｅ：262（0.3％）260（0.3％）、260（0.8
％）、213（37％）、211（100％）。実施例２−（２−ブロモエチルアミノ）−２−オキソ−
３−（２−ブロモエチル）−１，３，２−オキサ
ザホスホリナン。クロロホルム（10ml）中の２−エチレンイミノ
−２−オキソ−３−（２−ブロモエチル）−１，
３，２−オキサザホスホリナン（1.35ｇ、5.0ミ
リモル）の撹拌溶液に室温において15分間のうち
に臭化水素の６％水性溶液を滴下して加えた。ク
ロロホルム層を分離しそして水層をクロロホルム
（２×５ml）によつて抽出した。有機層を一緒に
合体し、無水MgSO₄上で乾かしそして減圧下で
濃縮した。粗生成物をエーテル−ｎ−ペンタンか
ら結晶させた。1.31ｇの結晶生成物が75％収率で
得られ、融点58−59℃、δ_31p＝11.2ppm（CHCl₃）、
質量スペクトルｍ／ｅ：352（0.7％、350（1.1％）、
348（0.6％）、255（100％）、257（98％）であつた。実施例２−（２−クロロエチルアミノ）−２−オキソ−
３−（２−ブロモエチル）−１，３−２−オキサ
ザホスホリナン。クロロホルム（10ml）中の２−エチレンイミノ
−２−オキソ−３−（２−ブロモエチル）−１，
３，２−オキサザホスホリナン（1.35ｇ、5.0ミ
リモル）の撹拌溶液に室温において塩化水素の３
％水性溶液（6.0ml、5.0ミリモル）を滴下して加
えた。撹拌を15分続けた。有機相を分離しそして
水性層をクロロホルム（２×６ml）によつて抽出
した。有機層を一緒に合体し、無水MgSO₄上で
乾燥しそして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルカラム〔シリカゲル230−400メツシユ、ク
ロロホルム−アセトン（１：１）〕上で精製しそ
してエーテル−ｎ−ペンタンから結晶させた。
1.13ｇの白色結晶生成物が得られ（収率74.5％）、
融点50−51℃、δ_31p＝11.6ppm（CHCl₃）；質量ス
ペクトルｍ／ｅ：308（0.2％）、306（0.96％）、304
（0.7％）、211（100％）、213（33％）であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式(1)：（式中のＸおよびＹは同一または異なるものであ
りそしてハロゲン原子を表わす）のラセミまたは
鏡像体形の２−（２−ハロゲノエチルアミノ）−２
−オキソ−３−（２−ハロゲノ−エチル）−１，
３，２−オキサザホスホリナン類の製造方法にお
いてその方法が一般式(2)：（式中のＹはハロゲン原子を表わす）のラセミま
たは鏡像体のエチレンイミドをハロゲン化水素の
水性溶液と反応させることを含む製造方法。２ラセミまたは鏡像体の形の２−エチレンイミ
ノ−２−オキソ−３−（２−クロロエチル）−１，
３，２−オキサザホスホリナンが臭化水素の水性
溶液と反応してラセミまたは鏡像体の２−（２−
ブロモエチルアミノ）−２−オキソ−３−（２−ク
ロロエチル）−１，３，２−オキサザホスホリナ
ンを与える特許請求の範囲第１項に記載の方法。３ラセミまたは鏡像体の２−エチレンイミノ−
２−オキソ−３−（２−ブロモエチル）−１，３，
２−オキサザホスホリナンが臭化水素の水性溶液
と反応してラセミまたは鏡像体の２−（２−ブロ
モエチルアミノ）−２−オキソ−３−（２−ブロモ
エチル）−１，３，２−オキサザホスホリナンを
与える特許請求の範囲第１項に記載の方法。４ラセミまたは鏡像体の２−エチレンイミノ−
２−オキソ−３−（２−ブロモエチル）−１，３，
２−オキサザホスホリナンが塩酸の水性溶液と反
応してラセミまたは鏡像体の形の２−（２−クロ
ロエチルアミノ）−２−オキソ−３−（２−ブロモ
エチル）−１，３，２−オキサザホスホリナンを
与える特許請求の範囲第１項に記載の方法。