【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は安定なイソソルビド硝酸エステルの包
接化合物に関する。
イソソルビド硝酸エステルとしては、ジニトロ
エステル体である硝酸イソソルビド及びモノニト
ロエステル体である２―又は５―モノ硝酸イソソ
ルビドがあり、これらはいずれも冠血管拡張作用
を有することが知られている。なかでも硝酸イソ
ソルビドは狭心症発作の治療及び予防を目的とし
て、舌下錠、経口錠、徐放錠、注射剤等の形で現
在広く使用されている。
イソソルビド硝酸エステルは、高温で気化し分
解し易く、急速に加熱するか又は衝撃を与えると
爆発するおそれがあるので、取扱いには十分な注
意を要する。このものは弱いが刺激性の苦味を呈
し、また揮散性を有するため製剤中から徐々に放
出揮散して、製剤中の含有量を低下する傾向が強
く、ときには製剤表面での結晶生成が見られる。
本発明者らは、イソソルビド硝酸エステルのこ
れらの欠点を改良するため種々検討した結果、イ
ソソルビド硝酸エステルを包接化合物とすること
によつて、刺激性が緩和されかつ揮散性が防止さ
れ、極めて安定で取扱いも容易となり、打錠成型
等にあたつても安全性の高いものとなることを見
出した。
本発明は、イソソルビド硝酸エステルをシクロ
デキストリンに包接させてなるイソソルビド硝酸
エステル―シクロデキストリン包接化合物であ
る。
シクロデキストリンは、シヤーデインガー・デ
キストリン又はシクロアミロースと呼ばれる環状
のオリゴ糖であり、構成単位のＤ―グルコピラノ
ースが６，７，８個からなるものはそれぞれα―
シクロデキストリン、β―シクロデキストリン及
びγ―シクロデキストリンといわれる。シクロデ
キストリンのうちβ一体は水への溶解性は低いが
入手が容易で、現在最も多く使用されている。ま
たα一体及びγ一体は水への溶解性が高く、それ
自体の溶血性が低い等の特色を有しているので、
目的とする製剤によつてこれらを使い分けること
ができる。本発明ではこれら３種のいずれを用い
てもよく、それらの混合物を用いることもでき
る。
本発明のイソソルビド硝酸エステル包接化合物
は、例えばイソソルビド硝酸エステルとシクロデ
キストリンを、水を含む溶媒中に溶解及び／又は
分散したのち、溶媒を除去することによつて得ら
れる。シクロデキストリンに対して実質的に等モ
ルのイソソルビド硝酸エステルを用いることが好
ましい。
イソソルビド硝酸エステル包接化合物の別の製
造法としては、包接化合物の製造に通常用いられ
ている下記の方法を利用できる。シクロデキスト
リンの飽和水溶液に水、エタノール、アセトン等
に溶解したイソソルビド硝酸エステル溶液を撹拌
下に滴下して混合する飽和溶液法、シクロデキス
トリンに若干の水を加えてペースト状とし、これ
にイソソルビド硝酸エステルを加えて擂潰機で練
合する混練法、凍結乾燥法等。
この際、加熱温度はシクロデキストリンの溶解
度及びイソソルビド硝酸エステルの安定性を考慮
して選択される。好ましくは30〜80℃である。
高純度の包接化合物を得るには、生成物を冷
水、有機溶媒例えばアセトン、エーテルなどで洗
浄したのち、洗浄液を除去すればよい。また、溶
媒の除去法としては、減圧もしくは常圧下に留去
する方法又は噴霧乾燥する方法が用いられる。
こうして得られたイソソルビド硝酸エステル―
シクロデキストリン包接化合物は、白色結晶性の
粉末である。包接化合物生成の確認は、溶解度相
図、熱重量分析、Ｘ線回折などの手段により行わ
れる。得られた包接化合物中のイソソルビド硝酸
エステルの含有量は、6.5重量％以上（理論値：
モノニトロエステル体を6.8重量％、ジニトロエ
ステル体8.4重量％）である。
イソソルビド硝酸エステル―シクロデキストリ
ン包接化合物は、粉末又は結晶の形で必要に応じ
て他の薬剤、添加物等を加え、常法により種々の
剤型、例えば顆粒剤、錠剤、坐剤、注射剤、軟膏
剤等にすることができる。
実施例 １
β―シクロデキストリン17.1ｇ及び硝酸イソソ
ルビド3.54ｇを、温水1000mlに溶解し、これを自
然過し、液を室温に12時間放置した。生じた
沈殿を取して減圧乾燥すると、15.7ｇの白色粉
末が得られた。
本品を水に溶解してガスクロマトグラフイによ
り、硝酸イソソルビドとシクロデキストリンとの
包接比率を求めると、両成分のモル比は１：１で
あつた。
本品及び硝酸イソソルビドとβ―シクロデキス
トリンとの等モル混合物について、示差熱分析、
熱重量分析及びＸ線回折の測定を行つた結果を図
に示す。第１図は示差熱分析図、第２図は熱重量
分析図、第３図はＸ線回折図であつて、図中の曲
線ａは本発明の硝酸イソソルビド―β―シクロデ
キストリン包接化合物の場合、曲線ｂは硝酸イソ
ソルビドとβ―シクロデキストリンの混合物の場
合を示す。
示差熱分析の測定によつて、包接化合物では、
等モル混合物で認められた73℃及び290℃付近の
吸熱反応のピークが消失したことが認められた。
また熱重量分析の測定によつて、包接化合物で
は、等モル混合物でみられた硝酸イソソルビド
（150〜190℃）及びβ―シクロデキストリン（270
℃以上）のそれぞれに由来する重量低下パターン
と異なり、硝酸イソソルビドに起因する重量低下
は消失し、270℃以上でのみ重量低下が認められ
た。さらにＸ線回折の測定によつても、包接化合
物においては、硝酸イソソルビド、シクロデキス
トリンそれぞれの特性ピークを示す等モル混合物
とは異なるピークが認められた。以上の結果によ
り、生成物が包接化合物であることが確認され
た。
実施例 ２
β―シクロデキストリン17.1ｇ、硝酸イソソル
ビド3.54ｇ及び水50mlを擂潰機に入れ、50℃に加
温しながら約８時間練合した。得られたペースト
状包接化合物をロート上で吸引脱水し、洗浄した
のち減圧乾燥すると、13.8ｇの粉末が得られた。
実施例 ３
β―シクロデキストリン17.1ｇ及び５―モノ硝
酸イソソルビド2.8ｇを水210mlに溶解し、30℃で
約８時間撹拌したのち５℃に24時間放冷した。生
じた白色沈殿を取して乾燥すると、9.3ｇの粉
末が得られた。
実施例 ４
β―シクロデキストリン30.0ｇ及び５―モノ硝
酸イソソルビド5.0ｇに、水1000mlを加えて加温
溶解した。この溶液を噴霧乾燥（入口温度115℃、
出口温度85℃、乾燥用空気600／分、噴霧用空
気15／分、試料送液量6.7ml／分の条件下）し
て、粉末とした。
試験例
本発明方法により得られたイソソルビド硝酸エ
ステル包接化合物並びにイソソルビド硝酸エステ
ルとβ―シクロデキストリンの混合物を含有する
第１表に示す４種の細粒剤を製造し、イソソルビ
ド硝酸エステルの揮発性、結晶生成及び刺激性に
ついて比較試験を行つた。
ａ 試料
第１表に示す成分のうちポリビニルピロリドン
を除いた成分を混合し、これにポリビニルピロリ
ドンの水溶液を結合剤として加え、造粒したのち
乾燥して細粒剤とした。
ｂ 実験法
シヤーレに細粒剤を均一な厚さに入れ、40℃の
恒温器内に保存し、各試料の表面の変化を観察し
た。
ｃ 結果
各試料の表面での結晶生成の程度は第２表に示
すとおりで、本発明の包接化合物を用いた細粒剤
は、混合粉末を用いた細粒剤に比べて、表面での
結晶生成が明らかに減少し、口に含んだときの刺
激性も緩和された。
The present invention relates to stable isosorbide nitrate clathrate compounds. Examples of isosorbide nitrate include dinitroester isosorbide nitrate and mononitroester 2- or 5-monoisosorbide nitrate, both of which are known to have a coronary vasodilatory effect. Among them, isosorbide nitrate is currently widely used in the form of sublingual tablets, oral tablets, sustained release tablets, injections, etc. for the purpose of treating and preventing angina attacks. Isosorbide nitrate ester easily vaporizes and decomposes at high temperatures, and there is a risk of explosion if it is rapidly heated or subjected to impact, so sufficient care must be taken when handling it. This substance has a weak but irritating bitter taste, and because it is volatile, it tends to be gradually released and volatilized from the preparation, reducing the content in the preparation, and sometimes crystal formation is observed on the surface of the preparation. . As a result of various studies to improve these drawbacks of isosorbide nitrate, the present inventors found that by using isosorbide nitrate as an clathrate compound, irritation is alleviated, volatility is prevented, and it is extremely stable. It has been found that it is easy to handle and highly safe when forming into tablets. The present invention is an isosorbide nitrate-cyclodextrin clathrate compound obtained by including isosorbide nitrate in cyclodextrin. Cyclodextrin is a cyclic oligosaccharide called Schardinger dextrin or cycloamylose, and the constituent units consisting of 6, 7, and 8 D-glucopyranose are α-
They are called cyclodextrin, β-cyclodextrin, and γ-cyclodextrin. Among cyclodextrins, β-units have low solubility in water, but are easily available and are currently the most commonly used. In addition, α-unit and γ-unit have characteristics such as high solubility in water and low hemolytic properties themselves.
These can be used depending on the intended formulation. In the present invention, any of these three types may be used, and a mixture thereof may also be used. The isosorbide nitrate clathrate compound of the present invention can be obtained, for example, by dissolving and/or dispersing isosorbide nitrate and cyclodextrin in a solvent containing water, and then removing the solvent. It is preferred to use substantially equimolar amounts of isosorbide nitrate to cyclodextrin. As another method for producing the isosorbide nitrate ester clathrate compound, the following method commonly used for producing clathrate compounds can be used. A saturated solution method in which a solution of isosorbide nitrate dissolved in water, ethanol, acetone, etc. is added dropwise to a saturated aqueous solution of cyclodextrin with stirring, and a small amount of water is added to cyclodextrin to form a paste, and isosorbide nitrate is added to the cyclodextrin. Kneading method, freeze-drying method etc. At this time, the heating temperature is selected in consideration of the solubility of cyclodextrin and the stability of isosorbide nitrate. Preferably it is 30-80°C. In order to obtain a highly pure clathrate compound, the product may be washed with cold water or an organic solvent such as acetone or ether, and then the washing liquid may be removed. Further, as a method for removing the solvent, a method of distilling it off under reduced pressure or normal pressure, or a method of spray drying is used. Isosorbide nitrate ester obtained in this way
Cyclodextrin clathrate is a white crystalline powder. The formation of clathrate compounds is confirmed by means such as solubility phase diagram, thermogravimetric analysis, and X-ray diffraction. The content of isosorbide nitrate in the obtained clathrate compound is 6.5% by weight or more (theoretical value:
6.8% by weight of mononitroester and 8.4% by weight of dinitroester). The isosorbide nitrate-cyclodextrin clathrate compound is in the form of powder or crystals, and other drugs and additives are added as necessary, and it can be prepared into various dosage forms such as granules, tablets, suppositories, and injections by conventional methods. , ointments, etc. Example 1 17.1 g of β-cyclodextrin and 3.54 g of isosorbide nitrate were dissolved in 1000 ml of warm water, filtered naturally, and the solution was left at room temperature for 12 hours. The resulting precipitate was collected and dried under reduced pressure to obtain 15.7 g of white powder. When this product was dissolved in water and the inclusion ratio of isosorbide nitrate and cyclodextrin was determined by gas chromatography, the molar ratio of both components was 1:1. Differential thermal analysis of this product and an equimolar mixture of isosorbide nitrate and β-cyclodextrin,
The results of thermogravimetric analysis and X-ray diffraction measurements are shown in the figure. Figure 1 is a differential thermal analysis diagram, Figure 2 is a thermogravimetric analysis diagram, and Figure 3 is an X-ray diffraction diagram. In this case, curve b shows the case of a mixture of isosorbide nitrate and β-cyclodextrin. As measured by differential thermal analysis, in clathrate compounds,
It was observed that the endothermic reaction peaks around 73°C and 290°C that were observed in the equimolar mixture disappeared.
In addition, thermogravimetric analysis revealed that isosorbide nitrate (150-190℃) and β-cyclodextrin (270℃) were found in equimolar mixtures of clathrate compounds.
Unlike the weight loss pattern caused by isosorbide nitrate (at temperatures above 270°C), the weight loss caused by isosorbide nitrate disappeared, and weight loss was observed only at temperatures above 270°C. Furthermore, X-ray diffraction measurements also showed that the clathrate compound had different peaks from the equimolar mixture, which had characteristic peaks for isosorbide nitrate and cyclodextrin. The above results confirmed that the product was an clathrate compound. Example 2 17.1 g of β-cyclodextrin, 3.54 g of isosorbide nitrate and 50 ml of water were placed in a crusher and kneaded for about 8 hours while heating to 50°C. The resulting paste-like clathrate compound was dehydrated by suction on a funnel, washed, and then dried under reduced pressure to obtain 13.8 g of powder. Example 3 17.1 g of β-cyclodextrin and 2.8 g of isosorbide 5-mononitrate were dissolved in 210 ml of water, stirred at 30°C for about 8 hours, and then allowed to cool to 5°C for 24 hours. The resulting white precipitate was collected and dried to obtain 9.3 g of powder. Example 4 1000 ml of water was added to 30.0 g of β-cyclodextrin and 5.0 g of isosorbide 5-mononitrate and dissolved by heating. Spray dry this solution (inlet temperature 115℃,
(outlet temperature 85°C, drying air 600/min, atomizing air 15/min, sample liquid feed rate 6.7 ml/min) to form a powder. Test Example Four types of fine granules shown in Table 1 containing the isosorbide nitrate clathrate compound obtained by the method of the present invention and a mixture of isosorbide nitrate and β-cyclodextrin were produced, and the volatility of isosorbide nitrate was measured. Comparative tests were conducted on crystal formation and irritation. a Sample The components shown in Table 1, excluding polyvinylpyrrolidone, were mixed, an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone was added as a binder, granulated, and dried to form fine granules. b. Experimental method Fine granules were placed in a shear dish to a uniform thickness and stored in a thermostat at 40°C, and changes in the surface of each sample were observed. c Results The degree of crystal formation on the surface of each sample is shown in Table 2, and the fine granules using the clathrate compound of the present invention have a higher level of crystal formation on the surface than the fine granules using mixed powder. Crystal formation was clearly reduced, and the irritation when put in the mouth was also alleviated.
【表】【table】
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【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]
第１図は示差熱分析図、第２図は熱重量分析
図、第３図はＸ線回折図であつて、ａは硝酸イソ
ソルビド―β―シクロデキストリン包接化合物の
曲線、ｂは硝酸イソソルビドとβ―シクロデキス
トリンの等モル混合物の曲線を示す。
Figure 1 is a differential thermal analysis diagram, Figure 2 is a thermogravimetric analysis diagram, and Figure 3 is an X-ray diffraction diagram. Figure 2 shows a curve for an equimolar mixture of β-cyclodextrins.