JPH0255438B2 - - Google Patents
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-
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- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description
本発明は新規な有機化合物の金属キレートに関
するものであり、そしてより特に一般式 〔式中、Ｑは式 −（CH2−）o の２価部
分であり、ここでｎは２〜４の整数であり、
R1及びR2はそれぞれ個別的に、水素、アルキ
ル（C1〜C4）、条件として窒素原子に関するα
位置の炭素原子がヒドロキシ基を有していない
ようなモノヒドロキシアルキル（C1〜C4）、条
件として窒素原子に関するα位置の炭素原子が
ヒドロキシ基を有していないようなジヒドロキ
シアルキル（C3〜C6）、ホルミル、アルカノイ
ル（C2〜C4）の部分からなる群から選択され、
そしてR3及びR4はそれらの付随している窒素
原子と一緒になつてモルホリノ、又はチオモル
ホリノの部分であつてよく、但し条件として１
−位置及び４−位置にある側鎖中の総炭素原子
数対総酸素数＋総窒素数の合計は４を越えず、
そしてさらに条件としてR1及びR2の両方が水
素又はアルキルではない〕 により表わされる対称性１，４−ビス（置換され
たアミノ）−５，８−ジヒドロキシアントラキノ
ンの金属キレートに関するものである。本発明に
より意図される適当なモノヒドロキシアルキル及
びジヒドロキシアルキル基は例えば、β−ヒドロ
キシエチル、β−ヒドロキシプロピル、γ−ヒド
ロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル、２，４−ジヒドロキシブチルなどである。本
発明の関連範囲内には下式により表わされるロイ
コ塩基及び互変異性体も包含される。： 〔式中、R1、R2及びＱは上記で定義されて
いる如くである〕。 これらの化合物は例えば白金、銅、鉄、ジルコ
ニウム、コバルト、クロム、亜鉛などの如き金属
原子とキレートを形成し、それらはキレート化さ
れていない誘導体と比べて変化した活性投与量範
囲を有しそして本発明の本質である。 本発明の新規な化合物は下記の反応式に従つて
製造される： 〔式中、R1、R2及びＱは前記で定義されて
いる如くであり、Ｍは例えば鉄、白金、銅、亜
鉛、クロム、ジルコニウム、シクロアルカジエ
ニル化ジルコニウム、パラジウム、コバルト又
は白金の如きキレート化用金属であり、そして
Ｘは対応する反対のイオン、例えばハロゲン、
硫酸塩、硝酸塩又はアミン配位子である〕。 この反応式に従うと、ロイコ１，４，５，８−
テトラヒドロキシアントラキノンを例えばＮ，
Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジアミン、
メタノール、エタノール、水、ジメチルホルムア
ミド又はそれらの混合物の如き溶媒中で約40℃〜
約60℃において窒素雰囲気下で５〜６時間にわた
つて適当なアルキレンジアミンと縮合させて、
対応するロイコ塩基を生成する。これらのロイ
コ塩基は、例えば空気酸化又は熱いニトロベン
ゼンを用いる処理又はクロラニル、過酸化水素も
しくは過ほう酸ナトリウムを用いる処理の如き
種々の方法により容易に酸化されて完全に芳香族
の誘導体となる。ジアミノジヒドロキシアント
ラキノン遊離塩基又は酸付加塩及び金属塩を典型
的には還流下で例えば水、アルコール、例えばメ
タノール、エタノールなど、ジオキサン又はそれ
らの混合物の如き適当な溶媒中で１〜６時間にわ
たつて加熱する。生成物を一般的技術により、例
えば沈殿を冷却しそして集めることにより、又は
溶液を冷却しそして濃縮して沈殿を与えることに
より、又は溶媒を除去して生成物を残渣として与
えることにより、分離する。遊離塩基は、アルカ
リ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム又は水酸
化ナトリウム、を溶媒に加えることによりその場
で発生させる。 本発明の新規なキレート化合物は、下記の試験
により証せられている如く移植されたはつかねず
みの腫瘍の成長を抑制する性質を有する。 リンパ球性白血病P388試験 使用した動物は、全て性別が１種であり最少体
重が18ｇでありそして全てが３ｇの体重範囲内に
あるBDF／１はつかねずみであつた。１回の試
験群当り５又は６匹の動物を用いた。腫瘍移植
は、106個のリンパ球性白血病細胞を含有してい
る0.5mlの希腹水液を腹腔内注射することにより
行なわれた、試験化合物を（腫瘍接種に関して）
１日目、５日目及び９日目に種々の投与量で腹腔
内投与した。動物の体重を測定しそして規則的基
礎に基いて30日間記録した。処置したＴ／対照用
Ｃ動物に対する平均生存時間及び生存時間の比を
計算した。正の対照用化合物は、60mg／Kg注射と
して与えられた５−フルオロウラシルであつた。
本発明の代表的化合物を用いるこの試験の結果を
表に示す。効果基準は、Ｔ／Ｃ×100125％で
ある。
するものであり、そしてより特に一般式 〔式中、Ｑは式 −（CH2−）o の２価部
分であり、ここでｎは２〜４の整数であり、
R1及びR2はそれぞれ個別的に、水素、アルキ
ル（C1〜C4）、条件として窒素原子に関するα
位置の炭素原子がヒドロキシ基を有していない
ようなモノヒドロキシアルキル（C1〜C4）、条
件として窒素原子に関するα位置の炭素原子が
ヒドロキシ基を有していないようなジヒドロキ
シアルキル（C3〜C6）、ホルミル、アルカノイ
ル（C2〜C4）の部分からなる群から選択され、
そしてR3及びR4はそれらの付随している窒素
原子と一緒になつてモルホリノ、又はチオモル
ホリノの部分であつてよく、但し条件として１
−位置及び４−位置にある側鎖中の総炭素原子
数対総酸素数＋総窒素数の合計は４を越えず、
そしてさらに条件としてR1及びR2の両方が水
素又はアルキルではない〕 により表わされる対称性１，４−ビス（置換され
たアミノ）−５，８−ジヒドロキシアントラキノ
ンの金属キレートに関するものである。本発明に
より意図される適当なモノヒドロキシアルキル及
びジヒドロキシアルキル基は例えば、β−ヒドロ
キシエチル、β−ヒドロキシプロピル、γ−ヒド
ロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル、２，４−ジヒドロキシブチルなどである。本
発明の関連範囲内には下式により表わされるロイ
コ塩基及び互変異性体も包含される。： 〔式中、R1、R2及びＱは上記で定義されて
いる如くである〕。 これらの化合物は例えば白金、銅、鉄、ジルコ
ニウム、コバルト、クロム、亜鉛などの如き金属
原子とキレートを形成し、それらはキレート化さ
れていない誘導体と比べて変化した活性投与量範
囲を有しそして本発明の本質である。 本発明の新規な化合物は下記の反応式に従つて
製造される： 〔式中、R1、R2及びＱは前記で定義されて
いる如くであり、Ｍは例えば鉄、白金、銅、亜
鉛、クロム、ジルコニウム、シクロアルカジエ
ニル化ジルコニウム、パラジウム、コバルト又
は白金の如きキレート化用金属であり、そして
Ｘは対応する反対のイオン、例えばハロゲン、
硫酸塩、硝酸塩又はアミン配位子である〕。 この反応式に従うと、ロイコ１，４，５，８−
テトラヒドロキシアントラキノンを例えばＮ，
Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジアミン、
メタノール、エタノール、水、ジメチルホルムア
ミド又はそれらの混合物の如き溶媒中で約40℃〜
約60℃において窒素雰囲気下で５〜６時間にわた
つて適当なアルキレンジアミンと縮合させて、
対応するロイコ塩基を生成する。これらのロイ
コ塩基は、例えば空気酸化又は熱いニトロベン
ゼンを用いる処理又はクロラニル、過酸化水素も
しくは過ほう酸ナトリウムを用いる処理の如き
種々の方法により容易に酸化されて完全に芳香族
の誘導体となる。ジアミノジヒドロキシアント
ラキノン遊離塩基又は酸付加塩及び金属塩を典型
的には還流下で例えば水、アルコール、例えばメ
タノール、エタノールなど、ジオキサン又はそれ
らの混合物の如き適当な溶媒中で１〜６時間にわ
たつて加熱する。生成物を一般的技術により、例
えば沈殿を冷却しそして集めることにより、又は
溶液を冷却しそして濃縮して沈殿を与えることに
より、又は溶媒を除去して生成物を残渣として与
えることにより、分離する。遊離塩基は、アルカ
リ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム又は水酸
化ナトリウム、を溶媒に加えることによりその場
で発生させる。 本発明の新規なキレート化合物は、下記の試験
により証せられている如く移植されたはつかねず
みの腫瘍の成長を抑制する性質を有する。 リンパ球性白血病P388試験 使用した動物は、全て性別が１種であり最少体
重が18ｇでありそして全てが３ｇの体重範囲内に
あるBDF／１はつかねずみであつた。１回の試
験群当り５又は６匹の動物を用いた。腫瘍移植
は、106個のリンパ球性白血病細胞を含有してい
る0.5mlの希腹水液を腹腔内注射することにより
行なわれた、試験化合物を（腫瘍接種に関して）
１日目、５日目及び９日目に種々の投与量で腹腔
内投与した。動物の体重を測定しそして規則的基
礎に基いて30日間記録した。処置したＴ／対照用
Ｃ動物に対する平均生存時間及び生存時間の比を
計算した。正の対照用化合物は、60mg／Kg注射と
して与えられた５−フルオロウラシルであつた。
本発明の代表的化合物を用いるこの試験の結果を
表に示す。効果基準は、Ｔ／Ｃ×100125％で
ある。
【表】
【表】
黒皮症黒色腫B16
使用した動物は、全て性別が１種であり最少体
重が17ｇでありそして全てが３ｇの体重範囲内に
あるC57BC／６はつかねずみであつた。１回の
試験群当り普通10匹の動物を用いた。１ｇ部分の
黒皮病黒色腫B16腫瘍を10mlの冷たい平衡化され
た塩溶液中で物質化し、そして各試験はつかねず
み中に0.5ml部分の物質化液を腹腔内に移植した。
試験化合物を（腫瘍接種に関して）１日目、５日
目及び９日目に種々の投与量で腹腔内投与した。
動物の体重を測定しそして規則的基礎に基いて60
日間記録した。処置したＴ／対照用Ｃ動物に対す
る平均生存時間及び生存時間の比を計算した。正
の対照用化合物は、20mg／Kg注射として与えられ
た５−フルオロウラシルであつた。本発明の代表
的化合物を用いるこの試験の結果を表に示す。
効果基準は、Ｔ／Ｃ×100125％である。
重が17ｇでありそして全てが３ｇの体重範囲内に
あるC57BC／６はつかねずみであつた。１回の
試験群当り普通10匹の動物を用いた。１ｇ部分の
黒皮病黒色腫B16腫瘍を10mlの冷たい平衡化され
た塩溶液中で物質化し、そして各試験はつかねず
み中に0.5ml部分の物質化液を腹腔内に移植した。
試験化合物を（腫瘍接種に関して）１日目、５日
目及び９日目に種々の投与量で腹腔内投与した。
動物の体重を測定しそして規則的基礎に基いて60
日間記録した。処置したＴ／対照用Ｃ動物に対す
る平均生存時間及び生存時間の比を計算した。正
の対照用化合物は、20mg／Kg注射として与えられ
た５−フルオロウラシルであつた。本発明の代表
的化合物を用いるこの試験の結果を表に示す。
効果基準は、Ｔ／Ｃ×100125％である。
【表】
シル
本発明の好適態様は、下記一般式 〔式中、Ｑ、Ｍ及びＸは前記で定義されてい
る如くであり； R1は水素、炭素数が１〜４のアルキル又は条
件として窒素原子に関するα位置の炭素原子が
ヒドロキシ基を有していないような炭素数が２
〜４のモノヒドロキシアルキルであり；R2は
条件として窒素原子に関するα位置の炭素原子
がヒドロキシ基を有していないような炭素数が
２〜４のモノヒドロキシアルキル、条件として
窒素原子に関するα位置の炭素原子がヒドロキ
シを有していないような炭素数が３〜６のジヒ
ドロキシアルキル又は式
本発明の好適態様は、下記一般式 〔式中、Ｑ、Ｍ及びＸは前記で定義されてい
る如くであり； R1は水素、炭素数が１〜４のアルキル又は条
件として窒素原子に関するα位置の炭素原子が
ヒドロキシ基を有していないような炭素数が２
〜４のモノヒドロキシアルキルであり；R2は
条件として窒素原子に関するα位置の炭素原子
がヒドロキシ基を有していないような炭素数が
２〜４のモノヒドロキシアルキル、条件として
窒素原子に関するα位置の炭素原子がヒドロキ
シを有していないような炭素数が３〜６のジヒ
ドロキシアルキル又は式
【式】の
部分であり、ここでＮ、R3及びR4は前記で定
義されている如くであり； 但し条件として１−位置及び４−位置にある各
側鎖中で、全炭素数対全酸素数＋全窒素数の合
計は４を越えない〕 の化合物のキレートにより表わされる。好適態様
には、芳香族塩基の対応するロイコ塩基、それ
に互変異性体及びそれの非毒性の製薬学的に認容
できる酸付加塩も包含される。 本発明の他の好適態様は、下記一般式 〔式中、ｎは２〜４の整数であり、そして
R1及びR2は前記の好適態様に関して定義され
ている如くであり、但し条件として１−位置及
び４−位置の各側鎖中で総炭素数対総酸素数＋
総窒素数の合計は４を越えない〕 の化合物のキレートにより表わされる。この好適
な態様には、芳香族塩基の対応するロイコ塩
基、それの互変異性体及びそれの非毒性の製薬学
的に認容できる酸付加塩も包含される。 哺乳動物の癌疾病の軽減用に有用な、下記構造
式 〔式中、R1は水素又は炭素数が１〜４のア
ルキルであり、 R2は水素又は炭素数が１〜４のアルキルであ
り、 R1及びR2はそれらに伴なう窒素原子と一緒に
なつて、R3及びR4がそれらに伴なう窒素原子
と一緒になつた場合に関して上記で定義されて
いる如くであり、そして Ｑ、Ｍ及びＸは上記で定義されている如くであ
る〕 により表わされているある種の５，８−ジヒドロ
キシ−１，４−ビス（置換された−アミノ）−ア
ントラキノン（又はそれのロイコ塩基及び非毒性
の酸−塩）を含有している治療用組成物も、本発
明の範囲内に包含される。本発明のこの面には、
新規組成物及び哺乳動物の白血病及び関連する癌
の退行及び／又は好転をもたらす方法が包含され
る。 本発明の治療用組成物及び新規なキレート化合
物の活性成分は、１日当り、約５mg〜約200mg／
Kgの体重の範囲内の量で投与されたときに、移植
されたはつかねずみの腫瘍成長を抑制し、そして
哺乳動物の白血病及び関連する癌の退行及び／又
は好転をもたらす。最適な結果を得るための好適
な投与範囲は１日当り約５mg〜約50mg／Kgの体重
であり、そしてそのような投与量単位を用いると
約70Kgの体重の患者に対して全部で約350mg〜約
3.5ｇの活性化合物が24時間内に投与される。こ
の投与量範囲は、最適な治療反応を与えるように
調節できる。例えば、１日に５〜６回に分けた投
与量を投与することもでき、又は治療状況の危急
性により指示されて投与量を比例して減じること
もできる。決定された実際的利点は、活性化合物
をいずれかの簡便な方法で、例えば経口的、静脈
内、筋肉内又は皮下方法により、投与できること
である。 活性キレート化合物は非経口的に又は腹腔内に
投与できる。遊離塩基又は製薬学的に認容できる
塩の形の活性化合物の溶液は、適当には例えばヒ
ドロキシプロピルセルロースの如き表面活性剤と
混合されている水中で製造できる。分散液は、グ
リセロール、液体ポリエチレングリコール及びそ
れらの混合物中及び油中でも製造できる。普通の
貯蔵及び使用条件下では、これらの調合物は微生
物の成長を防止するために防腐剤を含有してい
る。 注射用に適している製薬学的態様には、殺菌性
水溶液又は分散液及び注射溶液又は分散液用の殺
菌性粉末が含まれる。全ての場合、これらの形態
は殺菌性でなければならず、そして容易に注射で
きるような程度まで流体でなければならない。そ
れは製造及び貯蔵条件下で安定でなければなら
ず、そして例えば細菌及び真菌の如き微生物の汚
染作用に対して防腐されていなければならない。
担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例え
ばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポ
リエチレングリコールなど）：それらの適当な混
合物及び植物性の油を含有している溶媒又は分散
媒体であることができる。適当な流動性は、例え
ばレシチンの如きコーテイングの使用により、分
散液の場合には要求される粒子寸法の保持により
及び表面活性剤の使用により、保持できる。微生
物の作用の防止は、種々の抗細菌剤及び抗真菌
剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フエノ
ール、ソルビン酸、チメロサルなど、によりもた
らされる。多くの場合、等張剤、例えば砂糖又は
塩化ナトリウムを包含していることが好ましい。
注射可能な組成物の長時間にわたる吸収は吸収を
遅らせる試薬、例えばモノステアリン酸アルミニ
ウム、の使用により与えられる。 殺菌性注射溶液は、必要量の活性化合物を必要
なら上記の種々の他の成分と共に溶媒中に加え、
その後過殺菌することにより製造される。一般
に、分散液は、種々の殺菌された活性成分を塩基
性分散媒体及び必要な上記の成分からの成分を含
有している殺菌性賦形薬中に加えることにより製
造される。殺菌性注射溶液の製造用の殺菌性粉末
の場合には、好適な製造方法は真空乾燥及び凍結
乾燥技術であり、それはあらかじめ殺菌過され
た溶液から活性成分及び別の希望する成分の粉末
を与える。 ここで使用されている“製薬学的に認容できる
担体”には、全ての溶媒、分散媒体、コーテイン
グ、殺細菌剤及び殺真菌剤、等張剤及び吸収遅延
剤などが含まれる。製薬学的活性物質としてのそ
のような媒体及び試薬の使用は当業界ではよく知
られている。一般的媒体又は試薬が活性成分と非
融和性でない限り、それの治療組成物中での使用
も包含される。補助的活性成分を組成物中に加え
ることもできる。 投与量単位の非経口的組成物を調合すること
は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために特
に有利である。ここで使用されている投与単位形
とは、治療しようとする哺乳動物患者用の一体投
与量として適している物理的に分離している単位
を称し、各単位は希望する治療効果を生じるよう
に計算されているあらかじめ決められた量の活性
物質を必要な製薬学的担体と一緒に含有してい
る。本発明の新規な投与単位形に関する基準は、
(a)活性物質の特異性及び得ようとする特定の治療
効果、及び(b)身体的健康がここに詳記されている
如く損なわれている疾病状態を有する生きている
患者の疾病治療用の該活性物質の混和技術におい
て固有の条件により指示されそして直接それに依
存している。 有効量を簡便にそして効果的に投与するため
に、主な活性成分を前記の如き投与単位形の適当
な製薬学的に認容できる担体と混和する。単位投
与量は例えば主な活性化合物を約0.1〜約400mgの
範囲内の量で含有でき、約１〜約30mgが好適であ
る。割合で表わすと、活性化合物は一般に約0.1
〜約400mg／mlの担体で存在している。補助的活
性成分を含有している組成物の場合には、投与量
は普通の投与量基準及び該成分の投与方法により
決められる。 癌の退行及び好転は例えば腹腔内投与を用いて
得られる。１回の静脈内投与又は繰返される毎日
の投与を行なえる。約５又は10日間までの毎日の
投与でしばしば充分である。１回の１日の投与を
省略すること又は１日おきもしくはそれより少な
い日数毎に１回の投与を省略することも可能であ
る。投与療法からわかる如く、主な活性成分の投
与量は、癌を有する害主に対して細胞毒素的に過
度に悪い副作用を与えずに白血病などの退行及び
好転を助けるのに充分な量である。ここで使用さ
れている癌疾病とは、血液癌、例えば白血病並び
に他の充実性及び非充実性悪性腫瘍、例えば色素
癌、肺癌、及び乳癌を意味する。退行及び好転と
は疾病の進行の阻止又は遅延を意味する。 本発明を下記の特定実施例と共により詳細に記
す。 参考例 １ ロイコ−１，４−ビス〔（２−ジメチルアミノ
エチル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−ア
ントラキノン 10.58ｇのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、
60mlのＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレン
ジアミン及び10.96ｇのロイコ−１，４，５，８
−テトラヒドロキシアントラキノンからなる反応
混合物に窒素を流し、そして49℃〜51℃に保たれ
ている油浴を用いて加熱しながら窒素下で２時間
撹拌した。混合物を窒素下で冷却した。固体を集
め、そしてエタノールで洗浄すると、14.78ｇの
希望する生成物を濃い赤褐色の固体状で与えた。 参考例 ２ １，４−ビス〔（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アントラキ
ノン 100mlのニトロベンゼン中の12.0ｇ部分のロイ
コ−１，４−ビス〔（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン
を還流下で15分間加熱し、そして次に熱時に過
した。液を予備加熱して沸騰させ、そのまま冷
却し、固体を集めそしてエタノールで洗浄する
と、8.44ｇの希望する生成物を青黒色の結晶状で
与えた。 参考例 ３ ロイコ−１，４−ビス（２−モルホリノエチル
アミノ）−５，８−ジヒドロキシ−アントラキ
ノン 15.62ｇのＮ−（２−アミノエチル）モルホリン
の40mlのＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレ
ンジアミン中溶液を、その中に窒素を15分間にわ
たつて通すことにより脱気した。10.97ｇの部分
のロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシア
ントラキノンをゆつくりと撹拌しながら加え、そ
して懸濁液を参考例１に記載の如くして処理する
と、18.07ｇの希望する生成物をオリーブ色の固
体状で与えた。融点223℃〜227℃。 参考例 ４ １，４−ビス（２−モルホリノエチルアミノ）
−５，８−ジヒドロキシ−アントラキノン 13.90ｇ部分のロイコ−１，４−ビス（２−モ
ルホリノ−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロキ
シアントラキノンを参考例２に記されている如く
酸化して、10.30ｇの希望する生成物を黒色の棒
状で与えた。融点241℃〜243℃。 参考例 ５ ロイコ−１，４−ビス〔（２−ジエチルアミノ
エチル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアン
トラキノン Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンの代りに
13.95ｇのＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを
使用して参考例３の工程を繰返すと、13.97ｇの
希望する生成物を赤褐色の固体状で与えた。融点
182℃〜185℃。 参考例 ６ １，４−ビス〔（２−ジエチルアミノエチル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アントラキ
ノン 10.90ｇ部分のロイコ−１，４−ビス〔（２−ジ
エチルアミノエチル）アミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノンを参考例２に記されている
如く酸化して、6.35ｇの希望する生成物を青黒色
の針状で与えた。融点202℃〜204℃。 参考例 ７ ロイコ−１，４−ビス〔２−（１−ピロリジニ
ル）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン Ｎ−（２−アミノエチル）−モルホリンの代りに
12.05ｇのＮ−２−ピロリジノエチルアミン及び
80mlのＮ，N′，N′，Ｎ−テトラメチルエチレン
ジアミンを使用して参考例３の工程を繰返すと、
13.24ｇの希望する生成物を赤褐色の固体状で与
えた。融点180℃〜185℃。 参考例 ８ １，４−ビス〔２−（１−ピロリジニル）エチ
ルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキ
ノン 8.61ｇ部分のロイコ−１，４−ビス〔〔２−（１
−ピロリジニル）エチル〕アミノ〕−５，８−ジ
ヒドロキシアントラキノンを参考例２に記されて
いる如く酸化した。反応混合物を蒸発乾固し、そ
して残渣をトルエンから結晶化させると、5.12ｇ
の希望する生成物を青黒色の結晶状で与えた。融
点193℃〜196℃。 参考例 ９ ロイコ−１，４−ビス〔２−（メチルアミノ）
エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン Ｎ−２−ピロリジノ−エチルアミンの代りに
8.90ｇのＮ−メチルエチレンジアミンを使用して
参考例７の工程を繰返すと、13.73ｇの希望る生
成物を濃緑色の固体状で与えた。融点157℃〜160
℃。 参考例 10 ロイコ−１，４−ビス〔（３−ジメチルアミノ
プロピル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン 窒素を80ml部分のジメチルアミノプロピルアミ
ン中に15分間通した。10.97ｇ部分のロイコ−１，
４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノンを
撹拌しながらゆつくりと加えた。混合物を窒素下
で50℃〜52℃において２時間加熱し次にそのまま
冷却させた。固体を集めそして冷たいエタノール
で洗浄して、5.59ｇの濃い橙赤色の結晶を与え
た。融点115℃〜118℃。 参考例 11 １，４−ビス〔（３−ジメチルアミノプロピル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アントラキ
ノン 6.00ｇへのロイコ−１，４−ビス〔（３−ジメ
チルアミノプロピル）アミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノンの60mlのＮ，Ｎ，N′，
N′−テトラメチルエチレンジアミン中懸濁液を
水蒸気浴上で還流下で空気を12時間にわたつて通
しながら加熱した。溶液を冷却すると固体が生成
し、それを集め、ヘプタンで２回そして石油エー
テルで１回洗浄した。この固体を350mlの熱いヘ
プタンで抽出し、過しそして300mlに濃縮する
ことにより再結晶化させた。結晶化させ、そして
石油エーテルで洗浄すると、3.72ｇの希望する生
成物を黒色の針状物として与えた。融点154℃〜
157℃。 参考例 12 ロイコ−１，４−ビス（２−アミノエチルアミ
ノ）−５，８−ジヒドロキシ−アントラキノン 7.22ｇのエチレンジアミンを含有している80ml
の脱気されたＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエ
チレンジアミン中の10.97ｇのロイコ−１，４，
５，８−テトラヒドロキシアントラキノンからな
る反応混合物を窒素下で48℃〜50℃に１時間にわ
たつて加熱しそして撹拌した。混合物をゆつくり
した窒素流の下で放置すると固体が生成し、それ
を集め、そして酢酸エチル、アセトニトリル及び
石油エーテルで洗浄すると、13.8ｇの希望する生
成物を赤黒色の固体状で与えた。 参考例 13 ロイコ−１，４−ビス（３−アミノプロピルア
ミノ）−５，８−ジヒドロキシ−アントラキノ
ン 8.90ｇの１，３−ジアミノプロパンの80mlの
Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジアミ
ン中の脱気された溶液中の10.97ｇのロイコ−１，
４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノンの
懸濁液を窒素下で１時間にわたつて撹拌しそして
49℃に加熱し、次にそのまま冷却した。生成した
固体を集め、そして冷エタノールで洗浄すると、
14.21ｇの希望する生成物を黒色の固体状で与え
た。 参考例 14 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−エチルアミノ）−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン 12.5ｇの２−（２−アミノエチルアミノ）−エタ
ノールの40mlのＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチル
エチレンジアミン中懸濁液を撹拌しそして15分間
にわたつて窒素を通すことにより脱気した。
10.97ｇ部分のロイコ−１，４，５，８−テトラ
ヒドロキシアントラキノンを撹拌しながら徐々に
加えた。懸濁液を窒素下で油浴中で50℃〜52℃に
おいて５時間にわたつて加熱しそして撹拌した。
混合物をそのまま放置しそして窒素下で12時間冷
却した。固体を傾斜により集め、エタノール中で
離解し、集めそしてエタノールで洗浄すると、
16.06ｇの希望する生成物を緑灰色の固体状で与
えた。融点129℃〜131℃。 参考例 15 ロイコ−１，４−ビス〔２−〔ジ（β−ヒドロ
キシエチル）アミノ〕エチルアミノ〕−５，８
−ジヒドロキシアントラキノン 17.8ｇのＮ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）
エチレンジアミンの100mlのメタノール中溶液を
氷浴を用いて冷却し、撹拌し、そして窒素を15分
間通すことにより脱気した。10.97ｇ部分のロイ
コ−１，４，５，８−テトラヒドロキシアントラ
キノンを撹拌しながら徐々に加え、そして冷却を
続けた。懸濁液を窒素下で油浴中で52℃に１時間
加熱し、撹拌し、次に混合物を窒素下で一夜放置
しそして冷却した。固体を集めそしてエタノール
で洗浄すると、14.8ｇの赤褐色の固体を与えた。
融点165℃〜168℃。 参考例 16 １，４−ビス〔２−（メチルアミノ）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アントラキノ
ン二塩酸塩 11.60ｇのロイコ−１，４−ビス〔２−（メチル
アミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アトラキノンの200mlの２−メトキシエタノール
中懸濁液に撹拌しながら15mlの8Nエタノール性
塩化水素を徐々に加えた。系を氷浴で冷却し、そ
して7.50ｇのクロラニル粉末を徐々に加えながら
撹拌した。混合物を室温で一夜撹拌し、そして
600mlのエーテルで希釈した。固体を集め、そし
てテトラヒドロフランで洗浄した。生成物を130
mlの水中に溶解させそして650mlのアセトンを加
えることにより生成物14.16ｇを再結晶化させて、
13.15ｇの青黒色の固体を与えた。 参考例 17 １，４−ビス〔２−（２−アミノエチルアミノ）
エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン 実施例３の一般的工程に従うと、10.97ｇのロ
イコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシアント
ラキノン、80mlのＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチ
ルエチレンジアミン及び21.84ｇのジエチレント
リアミンの混合物が、濃い凝結した物質を与え、
それは効果的に撹拌するのを妨げてその結果反応
時間は24時間に延びた。混合物をそのまま冷却さ
せ、上澄み液を減斜させ、そして棄てた。凝結し
た物質の100mlのエタノール中溶液を過し、次
に部分的にふたがされているフラスコ中で４日間
にわたつて空気中で酸化させた。分離したゲル状
物質は酸化混合物を200mlのアセトニトリルと共
に撹拌したときに固体となり、次に１時間放置し
た。固体を集め、最初はアセトニトリルで、次に
エーテルで洗浄した後の収量は10.88ｇの青黒色
の粉末であつた。 参考例 18 ロイコ−１，４−ビス（４−アミノブチルアミ
ノ）−５，８−ジヒドロキシアントラキノン 第一級アミン成分として45mlの１，４−ジアミ
ノブタンを使用して参考例３の一般的工程を繰返
すと、12.20ｇの生成物がくすんだ灰緑色の固体
状で得られた。 参考例 19 ロイコ−１，４−ビス〔２−ジメチルアミノプ
ロピルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン 参考例１の工程により12.26ｇの２−ジメチル
アミノプロピルアミンを10.97ｇのロイコ−１，
４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノンと
100mlのエタノール中で反応させると、7.29ｇの
赤褐色の結晶を与えた。 参考例 20 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−メチルアミ
ノエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジ
ヒドロキシアントラキノン 14.10ｇの１−メチルジエチレントリアミンの
50mlのエタノール及び40mlのＮ，Ｎ，N′，N′−
テトラメチルエチレンジアミン中溶液に、10.97
ｇのロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシ
アントラキノンを参考例１の如くして加えた。混
合物を50℃に加熱し、そして窒素下で１時間撹拌
し、氷浴で冷却し、固体を集め、冷たいエタノー
ルで洗浄して7.23ｇの緑黒色の結晶を与えた。融
点108℃〜111℃。 参考例 21 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−ジメチルア
ミノエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−
ジヒドロキシアントラキノン 参考例20の工程によりＮ−（ジメチルアミノエ
チル）エチンジアミンをロイコ−１，４，５，８
−テトラヒドロキシアントラキノンと反応させる
と、標題の化合物を与えた。 参考例 22 ロイコ−１，４−ビス〔２−（１−ピペラジニ
ル）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン 参考例20の工程を15.50ｇのＮ−（２−アミノエ
チル）ピペラジンに対して行なうと、3.92ｇの黒
色の粉末を与え、それは350℃までは融解せず、
それを棄てた。母液及びエタノール洗浄液をふた
をしないでフラスコ中で２週間にわたつて放置し
そして部分的に蒸発させると、固体が沈殿し、そ
れを集めそしてエタノールで洗浄して、6.19ｇの
標記の化合物を黒色の固体状で与えた。融点200
℃〜203℃。 参考例 23 １，４−ビス（２−アミノエチルアミノ）−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン二塩酸塩 参考例16の工程により28.25ｇの参考例12の生
成物をクロラニルで酸化すると、29.66ｇの粗製
の青黒色の固体を与え、それを次に800mlの水と
共に14時間撹拌することより抽出した。固体を遠
心により除去し、そして上澄み溶液を凍結乾燥す
ると、16.38ｇの青黒色の固体が残り、それは350
℃までに融解しなかつた。 参考例 24 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシアミノ）
エチルアミノ−５，８−ジヒドロキシ−アント
ラキノン二塩酸塩 参考例16の工程により17.86ｇの参考例14の生
成物をクロラニル酸化すると、21.34ｇの青黒色
の固体を与えた。融点203℃〜205℃。 参考例 25 １，４−ビス〔２−（２−エチルアミノエチル
アミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキ
シアントラキノン四塩酸塩 参考例16の工程により参考例20の生成物11.70
ｇをクロラニルで酸化すると、18.03ｇの青黒色
の固体を与えた。融点190℃〜203℃。 参考例 26 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン 参考例14の合成の変法において、100mlのエタ
ノールを溶媒として使用した。ロイコ生成物から
の母液をふたをしないフラスコ中で２週間放置す
ると、酸化された生成物が分離した。それを集
め、エタノールで洗浄し、次にエタノールから再
結晶化させると、青黒色の結晶を与えた。融点
175℃〜177℃。 参考例 27 ロイコ−１，４−ビス〔３−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−１−プロピルアミノ〕−５，８
−ジヒドロキシアントラキノン 14.18ｇの２−（３−アミノプロピルアミノ）エ
タノールの100mlのエタノール中溶液を用いて参
考例15の工程を行なつた。生成した溶液を過し
そして液を300mlのエーテルで希釈すると生成
物が半固体状で沈殿した。上澄み溶液の傾斜後
に、半固体を100mlのテトラヒドロフランと共に
撹拌することにより結晶化させた。エタノールで
洗浄すると、12.56ｇの緑黒色の固体を与えた。
融点101℃〜104℃。 参考例 28 １，４−ビス〔３−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）−１−プロピルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン二塩酸塩 参考例16の如くして、9.95ｇのロイコ−１，４
−ビス〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プ
ロピルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラ
キノンをクロラニルで酸化すると、11.70ｇの青
色の固体を与え、それは350℃まで融解しなかつ
た。 参考例 29 ロイコ−１，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシ
−１−プロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン 100mlのエタノール中で14.18ｇのＮ−（３−ヒ
ドロキシプロピル）エチレンジアミンを用いて参
考例15の工程を繰返すと、14.63ｇの赤褐色の結
晶を与えた。融点58℃〜60℃。 参考例 30 １，４−ビス２−〔２−（３−ヒドロキシ−１−
プロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジ
ヒドロキシ−アントラキノン二塩酸塩 参考例16の工程により10.77ｇの参考例29の生
成物をクロラニル酸化すると、11.64ｇの濃青色
の固体を与えた。融点210℃〜216℃。 参考例 31 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ
−１−プロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン 100mlのエタノール中の14.18ｇの１−（２−ア
ミノエチルアミノ）−２−プロパノールを用いる
と、参考例15の工程は17.61ｇの緑黒色の結晶を
与えた。融点50℃〜60℃。 参考例 32 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ−１−プ
ロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン二塩酸塩 14.44ｇのロイコ−１，４−ビス〔２−（２−ヒ
ドロキシ−１−プロピルアミノ）エチルアミノ〕
−１，４−ジヒドロキシアントラキノンの215ml
の２−メトキシエタノール中の過された溶液を
参考例16の工程により7.65ｇのクロラニルを用い
て酸化すると、16.75ｇの紫色の固体を与えた。
融点177℃〜185℃。 参考例 33 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）エチルアミノ〕エチルアミノ〕
−５，８−ジヒドロキシアントラキノン 17.67ｇの２−〔２−（２−アミノエチルアミノ）
エチルアミノ〕エタノールの100mlのエタノール
中溶液を用いて参考例15の工程を行なうと溶液を
与え、それを過し、次に300mlのエーテルで希
釈すると、半固体が沈殿し、それは一夜放置する
と硬化した。固体を溶媒中で充分離解させること
により硬化が完了した。固体を集め、エーテルで
洗浄すると、16.82ｇの緑黒色の固体を与えた。
この固体は−25℃で貯蔵するなら顆粒状のままで
あつたが、25℃で貯蔵した場合には、固体ケーキ
状になつた。 参考例 34 １，４−ビス〔２−〔２−（２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エチルアミノ〕エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシ−アントラキノン二塩酸塩 参考例16の工程により12.10ｇの参考例33の生
成物をクロラニル酸化すると、12.46ｇの濃青色
の固体を与えた。 参考例 35 １，４−ビス〔２−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン二塩酸塩 参考例15の工程により、16.10ｇの３−（２−ア
ミノエチルアミノ）−１，２−プロパンジオール
〔A.R.スレイ（Surrey）、C.M.スーター（Suter）
及びJ.S.ブツク（Buck）のJ.A.C.S.74、4102
（1952）〕の100mlのエタノール中溶液が半固体を
与え、それを氷浴を用いて冷却することにより溶
媒から分離し、次に傾斜させた。半固体を25℃に
おいて100ml部分のエタノールと共に1.5時間撹拌
し、氷浴で冷却し、次に傾斜させることにより４
回洗浄した。半固体の280mlの２−メトキシエタ
ノール中の過された溶液を参考例16の方法によ
り10.01ｇのクロラニルで酸化した。生成物をさ
らにエタノールで洗浄して、15.25ｇの青黒色の
固体を与えた。融点191℃〜193℃。 参考例 36 ロイコ−１，４−ビス〔２−（１−アジリジノ）
エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン 80mlのＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレ
ンジアミン中の10.33ｇのＮ−（２−アミノエチ
ル）アジリジンを用いると、参考例15の工程は固
いゴムを与えた。翌日に、上澄み溶液を棄て、
100mlのエーテルを加え、そしてゴムをその翌日
に周期的に離解させた。ゴムは大部分硬化した。
固体をエーテルで３回洗浄する間に硬化は離解に
より完了して、12.66ｇの青黒色の顆粒状の粉末
を与えた。 参考例 37 １，４−ビス〔２−（１−アジリジノ）エチル
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アントラキ
ノン 4.10ｇの参考例36の生成物の40mlのクロロホル
ム中懸濁液に、1.74ｇのジエチルアゾジカルボキ
シレートの25mlのクロロホルム中溶液を加えた。
混合物を20分間撹拌し、生成した濃青色の溶液を
過し、そして液を＞30℃で蒸発させた。残渣
の40mlのクロロホルム中溶液を２ｇの脱色用カー
ボンと共に５分間撹拌し、過し、そしてさらに
25mlのクロロホルムで充分洗浄した。液に100
mlのエーテルを添加するとゴムが沈殿し、それを
傾斜−過により除いた。液から結晶が沈殿
し、それをアセトンで控え目に洗浄した。クロロ
ホルム−エーテル母液を−60℃に冷却すると第二
の結晶群が沈殿し、それをエーテル及びエタノー
ルで洗浄した。両群の結晶の20mlのクロロホルム
中溶液を脱色用カーボンと共に撹拌し、過し、
＞25℃で蒸発させて５mlの容量とし、20mlのエー
テルで希釈し、次に−60℃に冷却した。生成した
青黒色の結晶をエーテルで洗浄すると0.64ｇとな
つた。融点168℃〜170℃。シリカゲル上で薄層ク
ロマトグラフイでは、生成物はクロロホルム−ト
リエチルアミン−メタノール、27／３／１（容量
比）により青色の点として移動した。 参考例 38 １，４−ビス〔２−〔２−（１−モルホリノ）エ
チルアミノ〕エチルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン四塩酸塩 20.80ｇのＮ−（モルホリノエチル）エチレンジ
アミンの100mlのエタノール中溶液を参考例15に
記されている如くして使用して溶液を与え、それ
を過し、900mlのエーテルで希釈すると、半固
体を沈殿した。上澄み溶液を傾斜させ、半固体を
175mlの２−メトキシエタノール中に溶解させ、
そして参考例16の方法により5.29ｇのクロラニル
で酸化すると、17.7ｇの濃青色の固体を与えた。 参考例 39 ロイコ−１，４−ビス〔２−（アセトアミド）
エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン 参考例15の工程中で、12.26ｇのＮ−アセチル
エチレンジアミンの100mlのエタノール中溶液は
15.27ｇの濃赤褐色の固体を与えた。融点125℃。 参考例 40 １，４−ビス〔２−（アセトアミド）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン 11.95ｇのロイコ−１，４−ビス〔２−アセト
アミド）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノンの懸濁液を参考例16の方法により
61時間にわたつて6.76ｇのクロラニルで酸化して
非常に酸性の塩酸塩を与え、それを水で４回洗浄
することにより遊離塩基に転化した。110mlのジ
メチルスルホキシドから再結晶化させ（２分間だ
け沸騰させそして熱時過は行なわれなかつた）、
次にジメチルスルホキシド及びエタノールで洗浄
すると、7.76ｇの青黒色の固体を与えた。融点
273℃〜274℃。 参考例 41 １，４−ビス〔２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）トリフルオロアセトアミド〕エチルアミ
ノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン 1.50ｇの１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ
−エチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノンの75mlのエチルトリフル
オロアセテート及び73mlのエタノール中懸濁液を
10分間撹拌した。生成した溶液を真空中で30℃に
おいて蒸発させると残渣が残り、それを塩化メチ
レンで洗浄しそして離解させると、2.11ｇの青黒
色の固体を与えた。融点162℃。 参考例 42 １，４−ビス〔２−アミノ−２−カルボキシエ
チルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アント
ラキノン、３／4HCl ６，23ｇのdl−α，β−ジアミノプロピオン酸
の30mlの温水中溶液に、1.078ｇの水酸化リチウ
ム及び60mlのジメチルスルホキシドを加えた。系
に窒素を流し、そして4.12ｇのロイコ−１，４，
５，８−テトラヒドロキシアントラキノンを撹拌
しながら徐々に加えた。混合物を50℃の油浴を用
いて、最初は窒素下で15時間、次に最初の生成物
を空気流中に通すことにより酸化しながら20時
間、撹拌しそして加熱した。シリカゲル上でメタ
ノール−水−濃アンモニア（25／５／１容量）を
用いて薄層クロマトグラフイにかけると、酸化の
完了時には全ての生成物点が青色であることを示
した。混合物が冷えた後に、固体を過により除
去し、そしてジメチルスルホキシド−水（２／
１）で１回洗浄した。400mlのメタノールを液
に加えると固体が沈殿し、それを集めそしてエタ
ノールで洗浄した。合計13mlの0.01N水性酢酸で
さらに洗浄すると、事実上全ての固体が溶解し
た。酢酸液に３mlの濃塩酸を加えると青黒色の
固体が沈殿し、それをアセトンで洗浄して、0.24
ｇの生成物を与えた。 参考例 43 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−メトキシア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン Ｎ−（２−メトキシエチル）エチレンジアミン
（米国特許第3454640号）のエタノール溶液を参考
例15の工程で反応させて、標記の化合物を与え
た。 参考例 44 １，４−ビス〔２−（１，３−オキサゾリジン
−１−イル）エチルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン 1.62ｇの37％ホルムアルデヒド水溶液の50mlの
中溶液を4.44ｇの１，４−ビス〔２−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−
ジヒドロキシアントラキノンと共に一夜撹拌し
た。生成した固体を水で洗浄して生成物を与え
た。 参考例 45 １，４−ビス〔２−（テトラヒドロ−１，３−
オキサジン−１−イル）エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン 1.62ｇの37％ホルムアルデヒド水溶液の50mlの
0.4N水性水酸化ナトリウム中溶液を5.45ｇの１，
４−ビス〔２−（３−ヒドロキシ−１−プロピル
アミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノンと共に一夜撹拌した。生成した固
体を水で洗浄することにより生成物が得られた。 参考例 46 １，４−ビス〔２−（１，３−オキサゾリジン
−２−オン−１−イル）エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン 0.020ｇのナトリウムの25mlのメタノール中溶
液を75mlの炭酸ジエチル及び4.44ｇの１，４−ビ
ス〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン
と共に一夜撹拌しそして加熱した。混合物を冷却
した。それを0.1mlの酢酸と共に撹拌した。固体
生成物を過により集めそしてメタノールで洗浄
して生成物を与えた。 参考例 47 １，４−ビス〔２−（１，３−オキサジン−２
−オン−１−イル）エチルアミノ〕−５，８−
ジヒドロキシアントラキノン 0.48ｇのナトリウムの25mlのメタノール中溶液
を75mlの炭酸ジエチル及び5.45ｇの１，４−ビス
〔２−（３−ヒドロキシ−１−プロピルアミノ）エ
チルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキ
ノン二塩酸塩と共に一夜撹拌しそして加熱した。
混合物を冷却した後に、それを0.1mlの酢酸と共
に撹拌した。固体生成物を過により集めそして
メタノールで洗浄し次に水で洗浄した。 参考例 48 １，４−ビス〔２−〔ジ（β−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕エチルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシ−アントラキノン二塩酸塩 参考例16の工程により10.77ｇの実施例15の生
成物をクロラニル酸化すると、11.64ｇの濃青色
の固体を与えた。融点216℃。 参考例 49 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二こはく酸塩 222mlの１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロ
キシアントラキノン、118mlのこはく酸及び50ml
のエタノールの混合物を還流下で30分間加熱して
標記の化合物を与えた。 参考例 50 １，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二りんご酸塩 228mlの１，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ）エチルアミノ〕−
５，８−ジヒドロキシアントラキノン、134mgの
DL−りんご酸及び50mlのエタノールの混合物を
還流下で30分間加熱して標記の化合物を与えた。 参考例 51 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二乳酸塩 228mlの１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ）エチルアミノ〕−
５，８−ジヒドロキシアントラキノン、120mgの
80％DL乳酸及び10mlのエタノールの混合物を水
蒸気浴上で10分間加熱し、冷却し、50mlのアセト
ンで処理し、冷却して標記の化合物を与えた。 参考例 52 １，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二酢酸塩 228mgの１，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ）エチルアミノ〕−
５，８−ジヒドロキシアントラキノン、60mgの氷
酢酸及び50mlのエタノールの混合物を還流下で30
分加熱して標記の化合物を与えた。 参考例 53 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二酢酸塩 228mgの１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ）エチルアミノ〕−
５，８−ジヒドロキシアントラキノン、60mgの氷
酢酸及び10mlのエタノールの混合物を水蒸気浴上
で10分間加熱し、冷却し、50mlのアセトンで処理
し、冷却して標記の化合物を与えた。 実施例 １ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、テトラクロライド、ビス（ジ
シクロペンタジエニルジルコニウムキレート 1.0ｇ部分の１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン二塩酸塩及び220mgの水
酸化カリウムを25mlのエタノール中に溶解させ
た。1.1ｇの二酸化ジルコノセン［化学名：ビス
（シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロラ
イド］を加え、そして混合物を６時間還流し、冷
却し、過すると、1.5ｇの希望する生成物を青
色の粉末状で与えた。融点＞350℃。 実施例 ２ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、テトラクロライド、ビス（塩
化クロムキレート） 1.0ｇ部分の１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン二塩酸塩及び220mgの水
酸化カリウムをメタノール中に溶解させた。1.08
ｇ部分の塩化クロム六水塩を加え、そして混合物
を６時間還流し、冷却し、過すると、900mgの
希望する生成物を青紫色の立方体状で与えた。 実施例 ３ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、ジナイトレート、ビス（硝酸
コバルトキレート） 1.0ｇの部分の１，４−ビス〔２−（２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジ
ヒドロキシアントラキノン二塩酸塩及び220mgの
水酸化カリウムをメタノール中に溶解させた。
1.2ｇ部分の硝酸コバルト六水塩を加え、そして
混合物を６時間還流し、冷却し、過すると、
900mgの希望する生成物を濃青色の固体状で与え
た。 実施例 ４ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、ジクロライド、ビス（塩化白
金キレート） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン二塩酸塩、水酸化カリウム及び塩化
白金のメタノール中混合物を実施例１に記されて
いる如くして反応させて、500mgの希望する生成
物を青色の固体状で与えた。 実施例 ５ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
−アントラキノン、ジクロライド、ビス（塩化
第一銅キレート） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン二塩酸塩、水酸化カリウム及び塩化
第一銅のメタノール中混合物を実施例１に記され
ている如くして反応させ、500mgの希望する生成
物を黒色の固体状で与えた。 実施例 ６ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
−アントラキノン、ジクロライド、ビス（塩化
第一鉄キレート） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン二塩酸塩、水酸化カリウム及び塩化
第一鉄のメタノール中混合物を実施例１に記され
ている如くして反応させて、500mgの希望する生
成物を青色の固体状で与えた。 実施例 ７ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
−アントラキノン、トリサルフエート、トリス
（亜鉛キレート） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン二塩酸塩、水酸化カリウム及び硫酸
亜鉛七水塩のメタノール中混合物を実施例１に記
されている如くして反応させて、500mgの希望す
る生成物を与えた。 実施例 ８ ロイコ−１，４−ビス〔（２−ジメチルアミノ
エチル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアン
トラキノン、ビス（塩化第一鉄キレート） ロイコ−１，４−ビス〔２−ジメチルアミノエ
チル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラ
キノン二塩酸塩及び塩化第一鉄のエタノール中混
合物を実施例１に記されている如くして反応させ
て希望する生成物を与えた。 実施例 ９ １，４−ビス〔（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アントラキ
ノン、二塩酸塩、ビス（硫酸亜鉛キレート） １，４−ビス〔（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン
二塩酸塩及び硫酸亜鉛のエタノール−水中混合物
を生成物を溶媒の除去により単離したほかは、実
施例１に記されている如く反応させた。 実施例 10 １，４−ビス（２−モルホリノエチルアミノ）
−５，８−ジヒドロキシアントラキノン、二塩
酸塩、塩化パラジウムキレート １，４−ビス（２−モルホリノエチルアミノ）
−５，８−ジヒドロキシアントラキノン二塩酸
塩、水酸化カリウム及びカリウムテトラクロロパ
ラデートのメタノール中混合物を３時間還流させ
た。冷却し、濃縮し、過すると希望する生成物
を与えた。 実施例 11 １，４−ビス〔（２−メチルアミノ）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン
二塩酸塩、ビス（塩化コバルトキレート） １，４−ビス〔（２−メチルアミノ）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン二
塩酸塩及び塩化コバルト六水塩のエタノール中混
合物を４時間還流させた。生成物を溶媒の除去に
より単離した。 実施例 12 １，４−ビス〔２−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン二塩酸塩、トリス（塩
化白金キレート） １，４−ビス〔２−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン二塩酸塩及びカリウムテト
ラクロロプラチネートのエタノール−水中混合物
を３時間還流させた。濃縮し、冷却すると希望す
る生成物を与えた。 実施例 13 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
−アントラキノン二塩酸塩、トリス（塩化クロ
ムキレート） この物質は参考例２に記されている如くして調
節された量の塩化クロム六水塩を用いて製造され
た。 実施例 14 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二塩酸塩、トリス（塩化コバル
トキレート） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン二
塩酸塩及び塩化コバルト六水塩のエタノール−水
中混合物を２時間還流させた。濃縮し、冷却する
と希望する青色の固定を与えた。 実施例 15 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二塩酸塩、トリス（塩化白金キ
レート） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン二塩酸塩及びカリウムテトラクロロ
プラチネートの混合物をエタノール中で２時間還
流させた。冷却し、過すると希望する黒色の固
体を与えた。 実施例 16 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン−トリス（塩化第二鉄キレー
ト） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン二塩酸塩、水酸化カリウム及び塩化
第二鉄六水塩のエタノール−水中混合物を３時間
還流させた。溶媒を除去すると生成物を与えた。 実施例 17 １，４−ビス〔２−（アセトアミド）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン、
トリス（硫酸亜鉛錯体） １，４−ビス〔２−（アセトアミド）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノリン
二塩酸塩及び硫酸亜鉛七水塩のエタノール中混合
物を６時間還流させた。濃縮し、冷却すると希望
する物質を与えた。
義されている如くであり； 但し条件として１−位置及び４−位置にある各
側鎖中で、全炭素数対全酸素数＋全窒素数の合
計は４を越えない〕 の化合物のキレートにより表わされる。好適態様
には、芳香族塩基の対応するロイコ塩基、それ
に互変異性体及びそれの非毒性の製薬学的に認容
できる酸付加塩も包含される。 本発明の他の好適態様は、下記一般式 〔式中、ｎは２〜４の整数であり、そして
R1及びR2は前記の好適態様に関して定義され
ている如くであり、但し条件として１−位置及
び４−位置の各側鎖中で総炭素数対総酸素数＋
総窒素数の合計は４を越えない〕 の化合物のキレートにより表わされる。この好適
な態様には、芳香族塩基の対応するロイコ塩
基、それの互変異性体及びそれの非毒性の製薬学
的に認容できる酸付加塩も包含される。 哺乳動物の癌疾病の軽減用に有用な、下記構造
式 〔式中、R1は水素又は炭素数が１〜４のア
ルキルであり、 R2は水素又は炭素数が１〜４のアルキルであ
り、 R1及びR2はそれらに伴なう窒素原子と一緒に
なつて、R3及びR4がそれらに伴なう窒素原子
と一緒になつた場合に関して上記で定義されて
いる如くであり、そして Ｑ、Ｍ及びＸは上記で定義されている如くであ
る〕 により表わされているある種の５，８−ジヒドロ
キシ−１，４−ビス（置換された−アミノ）−ア
ントラキノン（又はそれのロイコ塩基及び非毒性
の酸−塩）を含有している治療用組成物も、本発
明の範囲内に包含される。本発明のこの面には、
新規組成物及び哺乳動物の白血病及び関連する癌
の退行及び／又は好転をもたらす方法が包含され
る。 本発明の治療用組成物及び新規なキレート化合
物の活性成分は、１日当り、約５mg〜約200mg／
Kgの体重の範囲内の量で投与されたときに、移植
されたはつかねずみの腫瘍成長を抑制し、そして
哺乳動物の白血病及び関連する癌の退行及び／又
は好転をもたらす。最適な結果を得るための好適
な投与範囲は１日当り約５mg〜約50mg／Kgの体重
であり、そしてそのような投与量単位を用いると
約70Kgの体重の患者に対して全部で約350mg〜約
3.5ｇの活性化合物が24時間内に投与される。こ
の投与量範囲は、最適な治療反応を与えるように
調節できる。例えば、１日に５〜６回に分けた投
与量を投与することもでき、又は治療状況の危急
性により指示されて投与量を比例して減じること
もできる。決定された実際的利点は、活性化合物
をいずれかの簡便な方法で、例えば経口的、静脈
内、筋肉内又は皮下方法により、投与できること
である。 活性キレート化合物は非経口的に又は腹腔内に
投与できる。遊離塩基又は製薬学的に認容できる
塩の形の活性化合物の溶液は、適当には例えばヒ
ドロキシプロピルセルロースの如き表面活性剤と
混合されている水中で製造できる。分散液は、グ
リセロール、液体ポリエチレングリコール及びそ
れらの混合物中及び油中でも製造できる。普通の
貯蔵及び使用条件下では、これらの調合物は微生
物の成長を防止するために防腐剤を含有してい
る。 注射用に適している製薬学的態様には、殺菌性
水溶液又は分散液及び注射溶液又は分散液用の殺
菌性粉末が含まれる。全ての場合、これらの形態
は殺菌性でなければならず、そして容易に注射で
きるような程度まで流体でなければならない。そ
れは製造及び貯蔵条件下で安定でなければなら
ず、そして例えば細菌及び真菌の如き微生物の汚
染作用に対して防腐されていなければならない。
担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例え
ばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポ
リエチレングリコールなど）：それらの適当な混
合物及び植物性の油を含有している溶媒又は分散
媒体であることができる。適当な流動性は、例え
ばレシチンの如きコーテイングの使用により、分
散液の場合には要求される粒子寸法の保持により
及び表面活性剤の使用により、保持できる。微生
物の作用の防止は、種々の抗細菌剤及び抗真菌
剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フエノ
ール、ソルビン酸、チメロサルなど、によりもた
らされる。多くの場合、等張剤、例えば砂糖又は
塩化ナトリウムを包含していることが好ましい。
注射可能な組成物の長時間にわたる吸収は吸収を
遅らせる試薬、例えばモノステアリン酸アルミニ
ウム、の使用により与えられる。 殺菌性注射溶液は、必要量の活性化合物を必要
なら上記の種々の他の成分と共に溶媒中に加え、
その後過殺菌することにより製造される。一般
に、分散液は、種々の殺菌された活性成分を塩基
性分散媒体及び必要な上記の成分からの成分を含
有している殺菌性賦形薬中に加えることにより製
造される。殺菌性注射溶液の製造用の殺菌性粉末
の場合には、好適な製造方法は真空乾燥及び凍結
乾燥技術であり、それはあらかじめ殺菌過され
た溶液から活性成分及び別の希望する成分の粉末
を与える。 ここで使用されている“製薬学的に認容できる
担体”には、全ての溶媒、分散媒体、コーテイン
グ、殺細菌剤及び殺真菌剤、等張剤及び吸収遅延
剤などが含まれる。製薬学的活性物質としてのそ
のような媒体及び試薬の使用は当業界ではよく知
られている。一般的媒体又は試薬が活性成分と非
融和性でない限り、それの治療組成物中での使用
も包含される。補助的活性成分を組成物中に加え
ることもできる。 投与量単位の非経口的組成物を調合すること
は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために特
に有利である。ここで使用されている投与単位形
とは、治療しようとする哺乳動物患者用の一体投
与量として適している物理的に分離している単位
を称し、各単位は希望する治療効果を生じるよう
に計算されているあらかじめ決められた量の活性
物質を必要な製薬学的担体と一緒に含有してい
る。本発明の新規な投与単位形に関する基準は、
(a)活性物質の特異性及び得ようとする特定の治療
効果、及び(b)身体的健康がここに詳記されている
如く損なわれている疾病状態を有する生きている
患者の疾病治療用の該活性物質の混和技術におい
て固有の条件により指示されそして直接それに依
存している。 有効量を簡便にそして効果的に投与するため
に、主な活性成分を前記の如き投与単位形の適当
な製薬学的に認容できる担体と混和する。単位投
与量は例えば主な活性化合物を約0.1〜約400mgの
範囲内の量で含有でき、約１〜約30mgが好適であ
る。割合で表わすと、活性化合物は一般に約0.1
〜約400mg／mlの担体で存在している。補助的活
性成分を含有している組成物の場合には、投与量
は普通の投与量基準及び該成分の投与方法により
決められる。 癌の退行及び好転は例えば腹腔内投与を用いて
得られる。１回の静脈内投与又は繰返される毎日
の投与を行なえる。約５又は10日間までの毎日の
投与でしばしば充分である。１回の１日の投与を
省略すること又は１日おきもしくはそれより少な
い日数毎に１回の投与を省略することも可能であ
る。投与療法からわかる如く、主な活性成分の投
与量は、癌を有する害主に対して細胞毒素的に過
度に悪い副作用を与えずに白血病などの退行及び
好転を助けるのに充分な量である。ここで使用さ
れている癌疾病とは、血液癌、例えば白血病並び
に他の充実性及び非充実性悪性腫瘍、例えば色素
癌、肺癌、及び乳癌を意味する。退行及び好転と
は疾病の進行の阻止又は遅延を意味する。 本発明を下記の特定実施例と共により詳細に記
す。 参考例 １ ロイコ−１，４−ビス〔（２−ジメチルアミノ
エチル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−ア
ントラキノン 10.58ｇのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、
60mlのＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレン
ジアミン及び10.96ｇのロイコ−１，４，５，８
−テトラヒドロキシアントラキノンからなる反応
混合物に窒素を流し、そして49℃〜51℃に保たれ
ている油浴を用いて加熱しながら窒素下で２時間
撹拌した。混合物を窒素下で冷却した。固体を集
め、そしてエタノールで洗浄すると、14.78ｇの
希望する生成物を濃い赤褐色の固体状で与えた。 参考例 ２ １，４−ビス〔（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アントラキ
ノン 100mlのニトロベンゼン中の12.0ｇ部分のロイ
コ−１，４−ビス〔（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン
を還流下で15分間加熱し、そして次に熱時に過
した。液を予備加熱して沸騰させ、そのまま冷
却し、固体を集めそしてエタノールで洗浄する
と、8.44ｇの希望する生成物を青黒色の結晶状で
与えた。 参考例 ３ ロイコ−１，４−ビス（２−モルホリノエチル
アミノ）−５，８−ジヒドロキシ−アントラキ
ノン 15.62ｇのＮ−（２−アミノエチル）モルホリン
の40mlのＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレ
ンジアミン中溶液を、その中に窒素を15分間にわ
たつて通すことにより脱気した。10.97ｇの部分
のロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシア
ントラキノンをゆつくりと撹拌しながら加え、そ
して懸濁液を参考例１に記載の如くして処理する
と、18.07ｇの希望する生成物をオリーブ色の固
体状で与えた。融点223℃〜227℃。 参考例 ４ １，４−ビス（２−モルホリノエチルアミノ）
−５，８−ジヒドロキシ−アントラキノン 13.90ｇ部分のロイコ−１，４−ビス（２−モ
ルホリノ−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロキ
シアントラキノンを参考例２に記されている如く
酸化して、10.30ｇの希望する生成物を黒色の棒
状で与えた。融点241℃〜243℃。 参考例 ５ ロイコ−１，４−ビス〔（２−ジエチルアミノ
エチル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアン
トラキノン Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンの代りに
13.95ｇのＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを
使用して参考例３の工程を繰返すと、13.97ｇの
希望する生成物を赤褐色の固体状で与えた。融点
182℃〜185℃。 参考例 ６ １，４−ビス〔（２−ジエチルアミノエチル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アントラキ
ノン 10.90ｇ部分のロイコ−１，４−ビス〔（２−ジ
エチルアミノエチル）アミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノンを参考例２に記されている
如く酸化して、6.35ｇの希望する生成物を青黒色
の針状で与えた。融点202℃〜204℃。 参考例 ７ ロイコ−１，４−ビス〔２−（１−ピロリジニ
ル）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン Ｎ−（２−アミノエチル）−モルホリンの代りに
12.05ｇのＮ−２−ピロリジノエチルアミン及び
80mlのＮ，N′，N′，Ｎ−テトラメチルエチレン
ジアミンを使用して参考例３の工程を繰返すと、
13.24ｇの希望する生成物を赤褐色の固体状で与
えた。融点180℃〜185℃。 参考例 ８ １，４−ビス〔２−（１−ピロリジニル）エチ
ルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキ
ノン 8.61ｇ部分のロイコ−１，４−ビス〔〔２−（１
−ピロリジニル）エチル〕アミノ〕−５，８−ジ
ヒドロキシアントラキノンを参考例２に記されて
いる如く酸化した。反応混合物を蒸発乾固し、そ
して残渣をトルエンから結晶化させると、5.12ｇ
の希望する生成物を青黒色の結晶状で与えた。融
点193℃〜196℃。 参考例 ９ ロイコ−１，４−ビス〔２−（メチルアミノ）
エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン Ｎ−２−ピロリジノ−エチルアミンの代りに
8.90ｇのＮ−メチルエチレンジアミンを使用して
参考例７の工程を繰返すと、13.73ｇの希望る生
成物を濃緑色の固体状で与えた。融点157℃〜160
℃。 参考例 10 ロイコ−１，４−ビス〔（３−ジメチルアミノ
プロピル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン 窒素を80ml部分のジメチルアミノプロピルアミ
ン中に15分間通した。10.97ｇ部分のロイコ−１，
４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノンを
撹拌しながらゆつくりと加えた。混合物を窒素下
で50℃〜52℃において２時間加熱し次にそのまま
冷却させた。固体を集めそして冷たいエタノール
で洗浄して、5.59ｇの濃い橙赤色の結晶を与え
た。融点115℃〜118℃。 参考例 11 １，４−ビス〔（３−ジメチルアミノプロピル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アントラキ
ノン 6.00ｇへのロイコ−１，４−ビス〔（３−ジメ
チルアミノプロピル）アミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノンの60mlのＮ，Ｎ，N′，
N′−テトラメチルエチレンジアミン中懸濁液を
水蒸気浴上で還流下で空気を12時間にわたつて通
しながら加熱した。溶液を冷却すると固体が生成
し、それを集め、ヘプタンで２回そして石油エー
テルで１回洗浄した。この固体を350mlの熱いヘ
プタンで抽出し、過しそして300mlに濃縮する
ことにより再結晶化させた。結晶化させ、そして
石油エーテルで洗浄すると、3.72ｇの希望する生
成物を黒色の針状物として与えた。融点154℃〜
157℃。 参考例 12 ロイコ−１，４−ビス（２−アミノエチルアミ
ノ）−５，８−ジヒドロキシ−アントラキノン 7.22ｇのエチレンジアミンを含有している80ml
の脱気されたＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエ
チレンジアミン中の10.97ｇのロイコ−１，４，
５，８−テトラヒドロキシアントラキノンからな
る反応混合物を窒素下で48℃〜50℃に１時間にわ
たつて加熱しそして撹拌した。混合物をゆつくり
した窒素流の下で放置すると固体が生成し、それ
を集め、そして酢酸エチル、アセトニトリル及び
石油エーテルで洗浄すると、13.8ｇの希望する生
成物を赤黒色の固体状で与えた。 参考例 13 ロイコ−１，４−ビス（３−アミノプロピルア
ミノ）−５，８−ジヒドロキシ−アントラキノ
ン 8.90ｇの１，３−ジアミノプロパンの80mlの
Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジアミ
ン中の脱気された溶液中の10.97ｇのロイコ−１，
４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノンの
懸濁液を窒素下で１時間にわたつて撹拌しそして
49℃に加熱し、次にそのまま冷却した。生成した
固体を集め、そして冷エタノールで洗浄すると、
14.21ｇの希望する生成物を黒色の固体状で与え
た。 参考例 14 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−エチルアミノ）−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン 12.5ｇの２−（２−アミノエチルアミノ）−エタ
ノールの40mlのＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチル
エチレンジアミン中懸濁液を撹拌しそして15分間
にわたつて窒素を通すことにより脱気した。
10.97ｇ部分のロイコ−１，４，５，８−テトラ
ヒドロキシアントラキノンを撹拌しながら徐々に
加えた。懸濁液を窒素下で油浴中で50℃〜52℃に
おいて５時間にわたつて加熱しそして撹拌した。
混合物をそのまま放置しそして窒素下で12時間冷
却した。固体を傾斜により集め、エタノール中で
離解し、集めそしてエタノールで洗浄すると、
16.06ｇの希望する生成物を緑灰色の固体状で与
えた。融点129℃〜131℃。 参考例 15 ロイコ−１，４−ビス〔２−〔ジ（β−ヒドロ
キシエチル）アミノ〕エチルアミノ〕−５，８
−ジヒドロキシアントラキノン 17.8ｇのＮ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）
エチレンジアミンの100mlのメタノール中溶液を
氷浴を用いて冷却し、撹拌し、そして窒素を15分
間通すことにより脱気した。10.97ｇ部分のロイ
コ−１，４，５，８−テトラヒドロキシアントラ
キノンを撹拌しながら徐々に加え、そして冷却を
続けた。懸濁液を窒素下で油浴中で52℃に１時間
加熱し、撹拌し、次に混合物を窒素下で一夜放置
しそして冷却した。固体を集めそしてエタノール
で洗浄すると、14.8ｇの赤褐色の固体を与えた。
融点165℃〜168℃。 参考例 16 １，４−ビス〔２−（メチルアミノ）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アントラキノ
ン二塩酸塩 11.60ｇのロイコ−１，４−ビス〔２−（メチル
アミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アトラキノンの200mlの２−メトキシエタノール
中懸濁液に撹拌しながら15mlの8Nエタノール性
塩化水素を徐々に加えた。系を氷浴で冷却し、そ
して7.50ｇのクロラニル粉末を徐々に加えながら
撹拌した。混合物を室温で一夜撹拌し、そして
600mlのエーテルで希釈した。固体を集め、そし
てテトラヒドロフランで洗浄した。生成物を130
mlの水中に溶解させそして650mlのアセトンを加
えることにより生成物14.16ｇを再結晶化させて、
13.15ｇの青黒色の固体を与えた。 参考例 17 １，４−ビス〔２−（２−アミノエチルアミノ）
エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン 実施例３の一般的工程に従うと、10.97ｇのロ
イコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシアント
ラキノン、80mlのＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチ
ルエチレンジアミン及び21.84ｇのジエチレント
リアミンの混合物が、濃い凝結した物質を与え、
それは効果的に撹拌するのを妨げてその結果反応
時間は24時間に延びた。混合物をそのまま冷却さ
せ、上澄み液を減斜させ、そして棄てた。凝結し
た物質の100mlのエタノール中溶液を過し、次
に部分的にふたがされているフラスコ中で４日間
にわたつて空気中で酸化させた。分離したゲル状
物質は酸化混合物を200mlのアセトニトリルと共
に撹拌したときに固体となり、次に１時間放置し
た。固体を集め、最初はアセトニトリルで、次に
エーテルで洗浄した後の収量は10.88ｇの青黒色
の粉末であつた。 参考例 18 ロイコ−１，４−ビス（４−アミノブチルアミ
ノ）−５，８−ジヒドロキシアントラキノン 第一級アミン成分として45mlの１，４−ジアミ
ノブタンを使用して参考例３の一般的工程を繰返
すと、12.20ｇの生成物がくすんだ灰緑色の固体
状で得られた。 参考例 19 ロイコ−１，４−ビス〔２−ジメチルアミノプ
ロピルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン 参考例１の工程により12.26ｇの２−ジメチル
アミノプロピルアミンを10.97ｇのロイコ−１，
４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノンと
100mlのエタノール中で反応させると、7.29ｇの
赤褐色の結晶を与えた。 参考例 20 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−メチルアミ
ノエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジ
ヒドロキシアントラキノン 14.10ｇの１−メチルジエチレントリアミンの
50mlのエタノール及び40mlのＮ，Ｎ，N′，N′−
テトラメチルエチレンジアミン中溶液に、10.97
ｇのロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシ
アントラキノンを参考例１の如くして加えた。混
合物を50℃に加熱し、そして窒素下で１時間撹拌
し、氷浴で冷却し、固体を集め、冷たいエタノー
ルで洗浄して7.23ｇの緑黒色の結晶を与えた。融
点108℃〜111℃。 参考例 21 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−ジメチルア
ミノエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−
ジヒドロキシアントラキノン 参考例20の工程によりＮ−（ジメチルアミノエ
チル）エチンジアミンをロイコ−１，４，５，８
−テトラヒドロキシアントラキノンと反応させる
と、標題の化合物を与えた。 参考例 22 ロイコ−１，４−ビス〔２−（１−ピペラジニ
ル）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン 参考例20の工程を15.50ｇのＮ−（２−アミノエ
チル）ピペラジンに対して行なうと、3.92ｇの黒
色の粉末を与え、それは350℃までは融解せず、
それを棄てた。母液及びエタノール洗浄液をふた
をしないでフラスコ中で２週間にわたつて放置し
そして部分的に蒸発させると、固体が沈殿し、そ
れを集めそしてエタノールで洗浄して、6.19ｇの
標記の化合物を黒色の固体状で与えた。融点200
℃〜203℃。 参考例 23 １，４−ビス（２−アミノエチルアミノ）−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン二塩酸塩 参考例16の工程により28.25ｇの参考例12の生
成物をクロラニルで酸化すると、29.66ｇの粗製
の青黒色の固体を与え、それを次に800mlの水と
共に14時間撹拌することより抽出した。固体を遠
心により除去し、そして上澄み溶液を凍結乾燥す
ると、16.38ｇの青黒色の固体が残り、それは350
℃までに融解しなかつた。 参考例 24 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシアミノ）
エチルアミノ−５，８−ジヒドロキシ−アント
ラキノン二塩酸塩 参考例16の工程により17.86ｇの参考例14の生
成物をクロラニル酸化すると、21.34ｇの青黒色
の固体を与えた。融点203℃〜205℃。 参考例 25 １，４−ビス〔２−（２−エチルアミノエチル
アミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキ
シアントラキノン四塩酸塩 参考例16の工程により参考例20の生成物11.70
ｇをクロラニルで酸化すると、18.03ｇの青黒色
の固体を与えた。融点190℃〜203℃。 参考例 26 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン 参考例14の合成の変法において、100mlのエタ
ノールを溶媒として使用した。ロイコ生成物から
の母液をふたをしないフラスコ中で２週間放置す
ると、酸化された生成物が分離した。それを集
め、エタノールで洗浄し、次にエタノールから再
結晶化させると、青黒色の結晶を与えた。融点
175℃〜177℃。 参考例 27 ロイコ−１，４−ビス〔３−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−１−プロピルアミノ〕−５，８
−ジヒドロキシアントラキノン 14.18ｇの２−（３−アミノプロピルアミノ）エ
タノールの100mlのエタノール中溶液を用いて参
考例15の工程を行なつた。生成した溶液を過し
そして液を300mlのエーテルで希釈すると生成
物が半固体状で沈殿した。上澄み溶液の傾斜後
に、半固体を100mlのテトラヒドロフランと共に
撹拌することにより結晶化させた。エタノールで
洗浄すると、12.56ｇの緑黒色の固体を与えた。
融点101℃〜104℃。 参考例 28 １，４−ビス〔３−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）−１−プロピルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン二塩酸塩 参考例16の如くして、9.95ｇのロイコ−１，４
−ビス〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プ
ロピルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラ
キノンをクロラニルで酸化すると、11.70ｇの青
色の固体を与え、それは350℃まで融解しなかつ
た。 参考例 29 ロイコ−１，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシ
−１−プロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン 100mlのエタノール中で14.18ｇのＮ−（３−ヒ
ドロキシプロピル）エチレンジアミンを用いて参
考例15の工程を繰返すと、14.63ｇの赤褐色の結
晶を与えた。融点58℃〜60℃。 参考例 30 １，４−ビス２−〔２−（３−ヒドロキシ−１−
プロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジ
ヒドロキシ−アントラキノン二塩酸塩 参考例16の工程により10.77ｇの参考例29の生
成物をクロラニル酸化すると、11.64ｇの濃青色
の固体を与えた。融点210℃〜216℃。 参考例 31 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ
−１−プロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン 100mlのエタノール中の14.18ｇの１−（２−ア
ミノエチルアミノ）−２−プロパノールを用いる
と、参考例15の工程は17.61ｇの緑黒色の結晶を
与えた。融点50℃〜60℃。 参考例 32 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ−１−プ
ロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン二塩酸塩 14.44ｇのロイコ−１，４−ビス〔２−（２−ヒ
ドロキシ−１−プロピルアミノ）エチルアミノ〕
−１，４−ジヒドロキシアントラキノンの215ml
の２−メトキシエタノール中の過された溶液を
参考例16の工程により7.65ｇのクロラニルを用い
て酸化すると、16.75ｇの紫色の固体を与えた。
融点177℃〜185℃。 参考例 33 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）エチルアミノ〕エチルアミノ〕
−５，８−ジヒドロキシアントラキノン 17.67ｇの２−〔２−（２−アミノエチルアミノ）
エチルアミノ〕エタノールの100mlのエタノール
中溶液を用いて参考例15の工程を行なうと溶液を
与え、それを過し、次に300mlのエーテルで希
釈すると、半固体が沈殿し、それは一夜放置する
と硬化した。固体を溶媒中で充分離解させること
により硬化が完了した。固体を集め、エーテルで
洗浄すると、16.82ｇの緑黒色の固体を与えた。
この固体は−25℃で貯蔵するなら顆粒状のままで
あつたが、25℃で貯蔵した場合には、固体ケーキ
状になつた。 参考例 34 １，４−ビス〔２−〔２−（２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エチルアミノ〕エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシ−アントラキノン二塩酸塩 参考例16の工程により12.10ｇの参考例33の生
成物をクロラニル酸化すると、12.46ｇの濃青色
の固体を与えた。 参考例 35 １，４−ビス〔２−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン二塩酸塩 参考例15の工程により、16.10ｇの３−（２−ア
ミノエチルアミノ）−１，２−プロパンジオール
〔A.R.スレイ（Surrey）、C.M.スーター（Suter）
及びJ.S.ブツク（Buck）のJ.A.C.S.74、4102
（1952）〕の100mlのエタノール中溶液が半固体を
与え、それを氷浴を用いて冷却することにより溶
媒から分離し、次に傾斜させた。半固体を25℃に
おいて100ml部分のエタノールと共に1.5時間撹拌
し、氷浴で冷却し、次に傾斜させることにより４
回洗浄した。半固体の280mlの２−メトキシエタ
ノール中の過された溶液を参考例16の方法によ
り10.01ｇのクロラニルで酸化した。生成物をさ
らにエタノールで洗浄して、15.25ｇの青黒色の
固体を与えた。融点191℃〜193℃。 参考例 36 ロイコ−１，４−ビス〔２−（１−アジリジノ）
エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン 80mlのＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレ
ンジアミン中の10.33ｇのＮ−（２−アミノエチ
ル）アジリジンを用いると、参考例15の工程は固
いゴムを与えた。翌日に、上澄み溶液を棄て、
100mlのエーテルを加え、そしてゴムをその翌日
に周期的に離解させた。ゴムは大部分硬化した。
固体をエーテルで３回洗浄する間に硬化は離解に
より完了して、12.66ｇの青黒色の顆粒状の粉末
を与えた。 参考例 37 １，４−ビス〔２−（１−アジリジノ）エチル
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アントラキ
ノン 4.10ｇの参考例36の生成物の40mlのクロロホル
ム中懸濁液に、1.74ｇのジエチルアゾジカルボキ
シレートの25mlのクロロホルム中溶液を加えた。
混合物を20分間撹拌し、生成した濃青色の溶液を
過し、そして液を＞30℃で蒸発させた。残渣
の40mlのクロロホルム中溶液を２ｇの脱色用カー
ボンと共に５分間撹拌し、過し、そしてさらに
25mlのクロロホルムで充分洗浄した。液に100
mlのエーテルを添加するとゴムが沈殿し、それを
傾斜−過により除いた。液から結晶が沈殿
し、それをアセトンで控え目に洗浄した。クロロ
ホルム−エーテル母液を−60℃に冷却すると第二
の結晶群が沈殿し、それをエーテル及びエタノー
ルで洗浄した。両群の結晶の20mlのクロロホルム
中溶液を脱色用カーボンと共に撹拌し、過し、
＞25℃で蒸発させて５mlの容量とし、20mlのエー
テルで希釈し、次に−60℃に冷却した。生成した
青黒色の結晶をエーテルで洗浄すると0.64ｇとな
つた。融点168℃〜170℃。シリカゲル上で薄層ク
ロマトグラフイでは、生成物はクロロホルム−ト
リエチルアミン−メタノール、27／３／１（容量
比）により青色の点として移動した。 参考例 38 １，４−ビス〔２−〔２−（１−モルホリノ）エ
チルアミノ〕エチルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン四塩酸塩 20.80ｇのＮ−（モルホリノエチル）エチレンジ
アミンの100mlのエタノール中溶液を参考例15に
記されている如くして使用して溶液を与え、それ
を過し、900mlのエーテルで希釈すると、半固
体を沈殿した。上澄み溶液を傾斜させ、半固体を
175mlの２−メトキシエタノール中に溶解させ、
そして参考例16の方法により5.29ｇのクロラニル
で酸化すると、17.7ｇの濃青色の固体を与えた。 参考例 39 ロイコ−１，４−ビス〔２−（アセトアミド）
エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン 参考例15の工程中で、12.26ｇのＮ−アセチル
エチレンジアミンの100mlのエタノール中溶液は
15.27ｇの濃赤褐色の固体を与えた。融点125℃。 参考例 40 １，４−ビス〔２−（アセトアミド）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン 11.95ｇのロイコ−１，４−ビス〔２−アセト
アミド）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノンの懸濁液を参考例16の方法により
61時間にわたつて6.76ｇのクロラニルで酸化して
非常に酸性の塩酸塩を与え、それを水で４回洗浄
することにより遊離塩基に転化した。110mlのジ
メチルスルホキシドから再結晶化させ（２分間だ
け沸騰させそして熱時過は行なわれなかつた）、
次にジメチルスルホキシド及びエタノールで洗浄
すると、7.76ｇの青黒色の固体を与えた。融点
273℃〜274℃。 参考例 41 １，４−ビス〔２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）トリフルオロアセトアミド〕エチルアミ
ノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン 1.50ｇの１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ
−エチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノンの75mlのエチルトリフル
オロアセテート及び73mlのエタノール中懸濁液を
10分間撹拌した。生成した溶液を真空中で30℃に
おいて蒸発させると残渣が残り、それを塩化メチ
レンで洗浄しそして離解させると、2.11ｇの青黒
色の固体を与えた。融点162℃。 参考例 42 １，４−ビス〔２−アミノ−２−カルボキシエ
チルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アント
ラキノン、３／4HCl ６，23ｇのdl−α，β−ジアミノプロピオン酸
の30mlの温水中溶液に、1.078ｇの水酸化リチウ
ム及び60mlのジメチルスルホキシドを加えた。系
に窒素を流し、そして4.12ｇのロイコ−１，４，
５，８−テトラヒドロキシアントラキノンを撹拌
しながら徐々に加えた。混合物を50℃の油浴を用
いて、最初は窒素下で15時間、次に最初の生成物
を空気流中に通すことにより酸化しながら20時
間、撹拌しそして加熱した。シリカゲル上でメタ
ノール−水−濃アンモニア（25／５／１容量）を
用いて薄層クロマトグラフイにかけると、酸化の
完了時には全ての生成物点が青色であることを示
した。混合物が冷えた後に、固体を過により除
去し、そしてジメチルスルホキシド−水（２／
１）で１回洗浄した。400mlのメタノールを液
に加えると固体が沈殿し、それを集めそしてエタ
ノールで洗浄した。合計13mlの0.01N水性酢酸で
さらに洗浄すると、事実上全ての固体が溶解し
た。酢酸液に３mlの濃塩酸を加えると青黒色の
固体が沈殿し、それをアセトンで洗浄して、0.24
ｇの生成物を与えた。 参考例 43 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−メトキシア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン Ｎ−（２−メトキシエチル）エチレンジアミン
（米国特許第3454640号）のエタノール溶液を参考
例15の工程で反応させて、標記の化合物を与え
た。 参考例 44 １，４−ビス〔２−（１，３−オキサゾリジン
−１−イル）エチルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン 1.62ｇの37％ホルムアルデヒド水溶液の50mlの
中溶液を4.44ｇの１，４−ビス〔２−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−
ジヒドロキシアントラキノンと共に一夜撹拌し
た。生成した固体を水で洗浄して生成物を与え
た。 参考例 45 １，４−ビス〔２−（テトラヒドロ−１，３−
オキサジン−１−イル）エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン 1.62ｇの37％ホルムアルデヒド水溶液の50mlの
0.4N水性水酸化ナトリウム中溶液を5.45ｇの１，
４−ビス〔２−（３−ヒドロキシ−１−プロピル
アミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノンと共に一夜撹拌した。生成した固
体を水で洗浄することにより生成物が得られた。 参考例 46 １，４−ビス〔２−（１，３−オキサゾリジン
−２−オン−１−イル）エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン 0.020ｇのナトリウムの25mlのメタノール中溶
液を75mlの炭酸ジエチル及び4.44ｇの１，４−ビ
ス〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン
と共に一夜撹拌しそして加熱した。混合物を冷却
した。それを0.1mlの酢酸と共に撹拌した。固体
生成物を過により集めそしてメタノールで洗浄
して生成物を与えた。 参考例 47 １，４−ビス〔２−（１，３−オキサジン−２
−オン−１−イル）エチルアミノ〕−５，８−
ジヒドロキシアントラキノン 0.48ｇのナトリウムの25mlのメタノール中溶液
を75mlの炭酸ジエチル及び5.45ｇの１，４−ビス
〔２−（３−ヒドロキシ−１−プロピルアミノ）エ
チルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキ
ノン二塩酸塩と共に一夜撹拌しそして加熱した。
混合物を冷却した後に、それを0.1mlの酢酸と共
に撹拌した。固体生成物を過により集めそして
メタノールで洗浄し次に水で洗浄した。 参考例 48 １，４−ビス〔２−〔ジ（β−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕エチルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシ−アントラキノン二塩酸塩 参考例16の工程により10.77ｇの実施例15の生
成物をクロラニル酸化すると、11.64ｇの濃青色
の固体を与えた。融点216℃。 参考例 49 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二こはく酸塩 222mlの１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロ
キシアントラキノン、118mlのこはく酸及び50ml
のエタノールの混合物を還流下で30分間加熱して
標記の化合物を与えた。 参考例 50 １，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二りんご酸塩 228mlの１，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ）エチルアミノ〕−
５，８−ジヒドロキシアントラキノン、134mgの
DL−りんご酸及び50mlのエタノールの混合物を
還流下で30分間加熱して標記の化合物を与えた。 参考例 51 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二乳酸塩 228mlの１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ）エチルアミノ〕−
５，８−ジヒドロキシアントラキノン、120mgの
80％DL乳酸及び10mlのエタノールの混合物を水
蒸気浴上で10分間加熱し、冷却し、50mlのアセト
ンで処理し、冷却して標記の化合物を与えた。 参考例 52 １，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二酢酸塩 228mgの１，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ）エチルアミノ〕−
５，８−ジヒドロキシアントラキノン、60mgの氷
酢酸及び50mlのエタノールの混合物を還流下で30
分加熱して標記の化合物を与えた。 参考例 53 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二酢酸塩 228mgの１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ）エチルアミノ〕−
５，８−ジヒドロキシアントラキノン、60mgの氷
酢酸及び10mlのエタノールの混合物を水蒸気浴上
で10分間加熱し、冷却し、50mlのアセトンで処理
し、冷却して標記の化合物を与えた。 実施例 １ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、テトラクロライド、ビス（ジ
シクロペンタジエニルジルコニウムキレート 1.0ｇ部分の１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン二塩酸塩及び220mgの水
酸化カリウムを25mlのエタノール中に溶解させ
た。1.1ｇの二酸化ジルコノセン［化学名：ビス
（シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロラ
イド］を加え、そして混合物を６時間還流し、冷
却し、過すると、1.5ｇの希望する生成物を青
色の粉末状で与えた。融点＞350℃。 実施例 ２ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、テトラクロライド、ビス（塩
化クロムキレート） 1.0ｇ部分の１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン二塩酸塩及び220mgの水
酸化カリウムをメタノール中に溶解させた。1.08
ｇ部分の塩化クロム六水塩を加え、そして混合物
を６時間還流し、冷却し、過すると、900mgの
希望する生成物を青紫色の立方体状で与えた。 実施例 ３ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、ジナイトレート、ビス（硝酸
コバルトキレート） 1.0ｇの部分の１，４−ビス〔２−（２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジ
ヒドロキシアントラキノン二塩酸塩及び220mgの
水酸化カリウムをメタノール中に溶解させた。
1.2ｇ部分の硝酸コバルト六水塩を加え、そして
混合物を６時間還流し、冷却し、過すると、
900mgの希望する生成物を濃青色の固体状で与え
た。 実施例 ４ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、ジクロライド、ビス（塩化白
金キレート） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン二塩酸塩、水酸化カリウム及び塩化
白金のメタノール中混合物を実施例１に記されて
いる如くして反応させて、500mgの希望する生成
物を青色の固体状で与えた。 実施例 ５ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
−アントラキノン、ジクロライド、ビス（塩化
第一銅キレート） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン二塩酸塩、水酸化カリウム及び塩化
第一銅のメタノール中混合物を実施例１に記され
ている如くして反応させ、500mgの希望する生成
物を黒色の固体状で与えた。 実施例 ６ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
−アントラキノン、ジクロライド、ビス（塩化
第一鉄キレート） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン二塩酸塩、水酸化カリウム及び塩化
第一鉄のメタノール中混合物を実施例１に記され
ている如くして反応させて、500mgの希望する生
成物を青色の固体状で与えた。 実施例 ７ １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
−アントラキノン、トリサルフエート、トリス
（亜鉛キレート） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン二塩酸塩、水酸化カリウム及び硫酸
亜鉛七水塩のメタノール中混合物を実施例１に記
されている如くして反応させて、500mgの希望す
る生成物を与えた。 実施例 ８ ロイコ−１，４−ビス〔（２−ジメチルアミノ
エチル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアン
トラキノン、ビス（塩化第一鉄キレート） ロイコ−１，４−ビス〔２−ジメチルアミノエ
チル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラ
キノン二塩酸塩及び塩化第一鉄のエタノール中混
合物を実施例１に記されている如くして反応させ
て希望する生成物を与えた。 実施例 ９ １，４−ビス〔（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシ−アントラキ
ノン、二塩酸塩、ビス（硫酸亜鉛キレート） １，４−ビス〔（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン
二塩酸塩及び硫酸亜鉛のエタノール−水中混合物
を生成物を溶媒の除去により単離したほかは、実
施例１に記されている如く反応させた。 実施例 10 １，４−ビス（２−モルホリノエチルアミノ）
−５，８−ジヒドロキシアントラキノン、二塩
酸塩、塩化パラジウムキレート １，４−ビス（２−モルホリノエチルアミノ）
−５，８−ジヒドロキシアントラキノン二塩酸
塩、水酸化カリウム及びカリウムテトラクロロパ
ラデートのメタノール中混合物を３時間還流させ
た。冷却し、濃縮し、過すると希望する生成物
を与えた。 実施例 11 １，４−ビス〔（２−メチルアミノ）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン
二塩酸塩、ビス（塩化コバルトキレート） １，４−ビス〔（２−メチルアミノ）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン二
塩酸塩及び塩化コバルト六水塩のエタノール中混
合物を４時間還流させた。生成物を溶媒の除去に
より単離した。 実施例 12 １，４−ビス〔２−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン二塩酸塩、トリス（塩
化白金キレート） １，４−ビス〔２−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン二塩酸塩及びカリウムテト
ラクロロプラチネートのエタノール−水中混合物
を３時間還流させた。濃縮し、冷却すると希望す
る生成物を与えた。 実施例 13 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
−アントラキノン二塩酸塩、トリス（塩化クロ
ムキレート） この物質は参考例２に記されている如くして調
節された量の塩化クロム六水塩を用いて製造され
た。 実施例 14 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二塩酸塩、トリス（塩化コバル
トキレート） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン二
塩酸塩及び塩化コバルト六水塩のエタノール−水
中混合物を２時間還流させた。濃縮し、冷却する
と希望する青色の固定を与えた。 実施例 15 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二塩酸塩、トリス（塩化白金キ
レート） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン二塩酸塩及びカリウムテトラクロロ
プラチネートの混合物をエタノール中で２時間還
流させた。冷却し、過すると希望する黒色の固
体を与えた。 実施例 16 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン−トリス（塩化第二鉄キレー
ト） １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン二塩酸塩、水酸化カリウム及び塩化
第二鉄六水塩のエタノール−水中混合物を３時間
還流させた。溶媒を除去すると生成物を与えた。 実施例 17 １，４−ビス〔２−（アセトアミド）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン、
トリス（硫酸亜鉛錯体） １，４−ビス〔２−（アセトアミド）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノリン
二塩酸塩及び硫酸亜鉛七水塩のエタノール中混合
物を６時間還流させた。濃縮し、冷却すると希望
する物質を与えた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｑは式 −（CH2）o− の２価部分であり、 ここでｎは２〜４の整数であり、R1及びR2は
それぞれ個別的に、水素、アルキル（C1〜
C4）、条件として窒素原子に関してα位置の炭
素原子がヒドロキシ基を有していないようなモ
ノヒドロキシアルキル（C1〜C4）、条件として
窒素原子に関してα位置の炭素原子がヒドロキ
シ基を有していないようなジヒドロキシアルキ
ル（C3〜C6）、ホルミル及びアルカノイル（C2
〜C4）からなる群から選択された部分であり、
そして基【式】はモルホリノ又はチオモル ホリノであり、但し条件として１−位置及び４
−位置にある側鎖中の総炭素原子数の総酸素数
＋総窒素数の合計に対する比は４を越えず、そ
してさらに条件としてR1及びR2の両方が水素
又はアルキルではなく；Ｍは白金、銅、鉄、パ
ラジウム、ジルコニウム、シクロアルカジエニ
ル化ジルコニウム、コバルト、クロム及び亜鉛
の群から選択され；Ｘは塩化物、硫酸塩又は硝
酸塩である］ の化合物及びそれらの製薬学敵に認容できる酸付
加塩からなる群から選択されるキレート化合物。 ２ 式 ［式中、Ｑは式 −（CH2）o− の２価部分であり、 ここでｎは２〜４の整数であり、R1及びR2は
それぞれ個別的に、水素、アルキル（C1〜
C4）、条件として窒素原子に関してα位置の炭
素原子がヒドロキシ基を有していないようなモ
ノヒドロキシアルキル（C1〜C4）、条件として
窒素原子に関してα位置の炭素原子がヒドロキ
シ基を有していないようなジヒドロキシアルキ
ル（C3〜C6）、ホルミル及びアルカノイル（C2
〜C4）からなる群から選択され、そして基基
【式】はモルホリノ又はチオモルホリノで あり、但し条件として１−位置及び４−位置に
ある側鎖中の総炭素原子数の総酸素数＋総窒素
数の合計に対する比は４を越えず、そしてさら
に条件としてR1及びR2の両方が水素又はアル
キルではなく；Ｍは白金、銅、鉄、パラジウ
ム、ジルコニウム、シクロアルカジエニル化ジ
ルコニウム、コバルト、クロム及び亜鉛の群か
ら選択され；Ｘは塩化物、硫酸塩又は硝酸塩で
ある］ の化合物、それらの互変異性体、及びそれらの製
薬学的に認容できる酸付加塩からなる群から選択
されるキレート化合物。 ３ １，４−ビス［２−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）−エチルアミノ］−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、テトラクロライド、ビス（ジシ
クロペンタジエニルジルコニウムキレート）であ
る特許請求の範囲次第１項記載の化合物。 ４ １，４−ビス［２−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）−エチルアミノ］−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、テトラクロライド、ビス（塩化
クロムキレート）である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ５ １，４−ビス［２−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）エチルアミノ］−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、ジナイトレート、ビス（硝酸コ
バルトキレート）である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ６ １，４−ビス［２−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）エチルアミノ］−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、ジクロライド、ビス（塩化白金
キレート）である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ７ １，４−ビス［２−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）−エチルアミノ］−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、ジクロライド、ビス（塩化第一
銅キレート）である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ８ １，４−ビス［２−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）−エチルアミノ］−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、ジクロライド、ビス（塩化第一
鉄キレート）である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ９ １，４−ビス［２−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）エチルアミノ］−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン、トリサルフエート、トリス（亜
鉛キレート）である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。
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|---|---|---|---|
| US06/138,620 US4296030A (en) | 1980-04-09 | 1980-04-09 | Metal chelates of 1,4-bis(substituted-amino-5,8-dihydroxy-anthraquinones |
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| JP5189881A Granted JPS56156289A (en) | 1980-04-09 | 1981-04-08 | Metal chelate of 1,4-bis(substituted amino)- 5,8-dihydroxyanthraquinone |
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