JPH025757B2 - - Google Patents
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- JPH025757B2 JPH025757B2 JP1747381A JP1747381A JPH025757B2 JP H025757 B2 JPH025757 B2 JP H025757B2 JP 1747381 A JP1747381 A JP 1747381A JP 1747381 A JP1747381 A JP 1747381A JP H025757 B2 JPH025757 B2 JP H025757B2
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【発明の詳細な説明】
本発明は、医薬として有用なテオブロミン誘導
体の新規な製造法に関するものである。さらに詳
しくいえば、本発明は、一般式 （式中、ｎは１〜５の整数を意味する。） で表わされる１−〔（ω−１）オキソアルキル〕テ
オブロミンを収率よくしかも容易に製造しうる方
法に関するものである。
体の新規な製造法に関するものである。さらに詳
しくいえば、本発明は、一般式 （式中、ｎは１〜５の整数を意味する。） で表わされる１−〔（ω−１）オキソアルキル〕テ
オブロミンを収率よくしかも容易に製造しうる方
法に関するものである。
周知の如く、前記一般式で示される１−〔（ω
−１）オキソアルキル〕テオブロミンは顕著な末
梢血管拡張作用、赤血球変形能増進作用を示し、
しかも低毒性であり、溶解性が良いという優れた
特徴を有するものである。実際にも、これらのう
ち、１−（５−オキソヘキシル）テオブロミンは、
脳血栓に基づく後遺症の改善剤として使用されて
いる。
−１）オキソアルキル〕テオブロミンは顕著な末
梢血管拡張作用、赤血球変形能増進作用を示し、
しかも低毒性であり、溶解性が良いという優れた
特徴を有するものである。実際にも、これらのう
ち、１−（５−オキソヘキシル）テオブロミンは、
脳血栓に基づく後遺症の改善剤として使用されて
いる。
従来、これらの化合物に合成方法としては、テ
オブロミンとα、β−不飽和メチルケトンまたは
（ω−１）オキソアルキルハライトとを反応させ
るかあるいは１−（ω−ハロアルキル）テオブロ
ミンとアセト酢酸エステルとを反応させたのちケ
トン分解をする方法（以上特公昭45−21308号、
特開昭50−47992号）、またはテオブロミンと（ω
−１）アルキニルハライドとを反応させたのち三
重結合を水和して１−〔（ω−１）オキソアルキ
ル〕テオブロミンを得る方法（特開昭55−45669
号）等が知られている。しかし、これらの方法
は、収率が低い、副生成物を生じて分離精製等に
繁雑な操作を必要とする、または重金属触媒を用
いる必要がある等の欠点を有し、工業的製法更に
は医薬品の製法として必ずしも好ましいものでは
ない。
オブロミンとα、β−不飽和メチルケトンまたは
（ω−１）オキソアルキルハライトとを反応させ
るかあるいは１−（ω−ハロアルキル）テオブロ
ミンとアセト酢酸エステルとを反応させたのちケ
トン分解をする方法（以上特公昭45−21308号、
特開昭50−47992号）、またはテオブロミンと（ω
−１）アルキニルハライドとを反応させたのち三
重結合を水和して１−〔（ω−１）オキソアルキ
ル〕テオブロミンを得る方法（特開昭55−45669
号）等が知られている。しかし、これらの方法
は、収率が低い、副生成物を生じて分離精製等に
繁雑な操作を必要とする、または重金属触媒を用
いる必要がある等の欠点を有し、工業的製法更に
は医薬品の製法として必ずしも好ましいものでは
ない。
従つて、本発明の目的は、前記一般式で示さ
れる１−〔（ω−１）オキソアルキル〕テオブロミ
ンを、簡便で、収率よく、しかも副生成物を生ず
ることなく製造し得る方法を提供することにあ
る。
れる１−〔（ω−１）オキソアルキル〕テオブロミ
ンを、簡便で、収率よく、しかも副生成物を生ず
ることなく製造し得る方法を提供することにあ
る。
本発明による１−〔（ω−１）オキソアルキル〕
テオブロミンを製造する方法は、一般式 で表わされるテオブロミンまたはその塩と一般式 （式中、ｎは１〜５の整数を意味する。） で表わされるα−アセチルラクトン類とを非プロ
トン性極性溶媒中で反応させることにより、一般
式 （式中、ｎは１〜５の整数を意味する。） で表わされる１−〔（ω−１）オキソアルキル〕テ
オブロミンを得ることを特徴とするものである。
テオブロミンを製造する方法は、一般式 で表わされるテオブロミンまたはその塩と一般式 （式中、ｎは１〜５の整数を意味する。） で表わされるα−アセチルラクトン類とを非プロ
トン性極性溶媒中で反応させることにより、一般
式 （式中、ｎは１〜５の整数を意味する。） で表わされる１−〔（ω−１）オキソアルキル〕テ
オブロミンを得ることを特徴とするものである。
前記一般式で表わされる化合物（以下、化合
物という）は、ラクトン類と酢酸エステル誘導
体とのエステル縮合反応あるいはアセトン酢酸ω
−ハロアルキルエステルの分子内環化反応等によ
り、容易に収率よく得られる化合物である。
物という）は、ラクトン類と酢酸エステル誘導
体とのエステル縮合反応あるいはアセトン酢酸ω
−ハロアルキルエステルの分子内環化反応等によ
り、容易に収率よく得られる化合物である。
化合物と化合物との反応におけるテオブロ
ミンの塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩またはテトラエチ
ルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニ
ウム塩、トリエチルアンモニウム塩、ジアザビシ
クロウンデセニウム塩等のアンモニウム塩を用い
ることが出来る。更には、テオブロミンと化合物
との反応系に、前記のアルカリ金属塩あるいは
アンモニウム塩となりうるべき塩基性物質を加え
ることも可能である。そのような塩基性物質とし
ては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属；ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート；水素
化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属
水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジ
アザビシクロウンデセン等の三級アミン類；テト
ラエチルアンモニウムヒドロキシド、フツ化トリ
メチルベンジルアンモニウム等の四級アンモニウ
ム塩などを用いることが出来る。
ミンの塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩またはテトラエチ
ルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニ
ウム塩、トリエチルアンモニウム塩、ジアザビシ
クロウンデセニウム塩等のアンモニウム塩を用い
ることが出来る。更には、テオブロミンと化合物
との反応系に、前記のアルカリ金属塩あるいは
アンモニウム塩となりうるべき塩基性物質を加え
ることも可能である。そのような塩基性物質とし
ては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属；ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート；水素
化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属
水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジ
アザビシクロウンデセン等の三級アミン類；テト
ラエチルアンモニウムヒドロキシド、フツ化トリ
メチルベンジルアンモニウム等の四級アンモニウ
ム塩などを用いることが出来る。
反応は溶媒中で行われるが、溶媒として非プロ
トン性極性溶媒を用いることにより、化合物を
収率よく得ることができる。溶媒としては、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホルトリアミド等を挙げることが出来
る。
トン性極性溶媒を用いることにより、化合物を
収率よく得ることができる。溶媒としては、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホルトリアミド等を挙げることが出来
る。
また、化合物ととの反応における塩基性物
質の使用量は、化合物に対して触媒量から過剰
量までの範囲の量を用いることができるが、通常
は当量以下で反応は円滑に進行するので、好まし
くは0.05〜1.0当量とされる。一方、化合物の
使用量は化合物に対して当量以上であれば十分
であり、通常1.0〜1.5当量用いられる。反応は比
較的高温（100℃以上）を要するが、化合物の
溶解度、溶媒の沸点、反応速度および収率等を考
え合わせ、150〜200℃の間で行うことが望まれ
る。
質の使用量は、化合物に対して触媒量から過剰
量までの範囲の量を用いることができるが、通常
は当量以下で反応は円滑に進行するので、好まし
くは0.05〜1.0当量とされる。一方、化合物の
使用量は化合物に対して当量以上であれば十分
であり、通常1.0〜1.5当量用いられる。反応は比
較的高温（100℃以上）を要するが、化合物の
溶解度、溶媒の沸点、反応速度および収率等を考
え合わせ、150〜200℃の間で行うことが望まれ
る。
前記条件下により得られる反応粗生成物は、分
液、再結晶を行うことにより、容易に化合物お
よびを分離でき、目的化合物を収率よく得る
ことが出来る。
液、再結晶を行うことにより、容易に化合物お
よびを分離でき、目的化合物を収率よく得る
ことが出来る。
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
るが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
実施例１〔１−（４−オキソペンチル）テオブロ
ミンの製造〕 テオブロミンのナトリウム塩4.06ｇ（0.02モ
ル）とα−アセチル−γ−ブチロラクトン3.84ｇ
（0.03モル）をＮ−メチルピロリドン20mlに加え、
170〜180℃で４時間加熱撹拌する。Ｎ−メチルピ
ロリドンを減圧下に留去し、残渣に塩化メチレン
および５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液
し、未反応のテオブロミンを除去する。有機層を
活性炭で処理した後、減圧濃縮し、得られた粗結
晶をｉ−プロパノールより再結晶して、１−（４
−オキソペンチル）テオブロミンの白色粉末を
3.43ｇ（65％、融点110〜111℃）得た。
ミンの製造〕 テオブロミンのナトリウム塩4.06ｇ（0.02モ
ル）とα−アセチル−γ−ブチロラクトン3.84ｇ
（0.03モル）をＮ−メチルピロリドン20mlに加え、
170〜180℃で４時間加熱撹拌する。Ｎ−メチルピ
ロリドンを減圧下に留去し、残渣に塩化メチレン
および５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液
し、未反応のテオブロミンを除去する。有機層を
活性炭で処理した後、減圧濃縮し、得られた粗結
晶をｉ−プロパノールより再結晶して、１−（４
−オキソペンチル）テオブロミンの白色粉末を
3.43ｇ（65％、融点110〜111℃）得た。
実施例２〔１−（４−オキソペンチル）テオブロ
ミンの製造〕 テオブロミン3.80ｇ（0.02モル）とα−アセチ
ル−γ−ブチロラクトン3.84ｇ（0.03モル）をジ
メチルスルホキシド20mlに加え、ジアザビシクロ
ウンデセン1.52ｇ（0.01モル）を加えて160〜180
℃で４時間加熱撹拌する。ジメチルスルホキシド
を減圧下に留去し、残渣に塩化メチレンおよび５
％水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液し、未反
応のテオブロミンを除去する。有機層を活性炭で
処理した後、減圧下に濃縮し、得られた粗結晶を
ｉ−プロパノールより再結晶して、１−（４−オ
キソペンチル）テオブロミンの白色粉末を3.17ｇ
（60％、融点110〜111℃）得た。
ミンの製造〕 テオブロミン3.80ｇ（0.02モル）とα−アセチ
ル−γ−ブチロラクトン3.84ｇ（0.03モル）をジ
メチルスルホキシド20mlに加え、ジアザビシクロ
ウンデセン1.52ｇ（0.01モル）を加えて160〜180
℃で４時間加熱撹拌する。ジメチルスルホキシド
を減圧下に留去し、残渣に塩化メチレンおよび５
％水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液し、未反
応のテオブロミンを除去する。有機層を活性炭で
処理した後、減圧下に濃縮し、得られた粗結晶を
ｉ−プロパノールより再結晶して、１−（４−オ
キソペンチル）テオブロミンの白色粉末を3.17ｇ
（60％、融点110〜111℃）得た。
実施例３〔１−（５−オキソヘキシル）テオブロ
ミンの製造〕 テオブロミン3.80ｇ（0.02モル）とα−アセチ
ル−δ−バレロラクトン4.26ｇ（0.03モル）をヘ
キサメチルホスホルトリアミド20mlに加え、水素
化ナトリウム96mg（0.002モル）を加えて、180〜
190℃で２時間加熱撹拌する。ヘキサメチルホス
ホルトリアミドを減圧下に留去し、残渣に塩化メ
チレンおよび５％水酸化ナトリウム水溶液を加え
て分液し、未反応のテオブロミンを除去する。有
機層を活性炭で処理した後、減圧下に濃縮し、得
られた粗結晶をｉ−プロパノールより再結晶し
て、１−（５−オキソヘキシル）テオブロミンの
白色粉末を4.45ｇ（80％、融点102〜103℃）得
た。
ミンの製造〕 テオブロミン3.80ｇ（0.02モル）とα−アセチ
ル−δ−バレロラクトン4.26ｇ（0.03モル）をヘ
キサメチルホスホルトリアミド20mlに加え、水素
化ナトリウム96mg（0.002モル）を加えて、180〜
190℃で２時間加熱撹拌する。ヘキサメチルホス
ホルトリアミドを減圧下に留去し、残渣に塩化メ
チレンおよび５％水酸化ナトリウム水溶液を加え
て分液し、未反応のテオブロミンを除去する。有
機層を活性炭で処理した後、減圧下に濃縮し、得
られた粗結晶をｉ−プロパノールより再結晶し
て、１−（５−オキソヘキシル）テオブロミンの
白色粉末を4.45ｇ（80％、融点102〜103℃）得
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされるテオブロミンまたはその塩と一般式 （式中、ｎは１〜５の整数を意味する。） で表わされるα−アセチルラクトン類とを反応さ
せることを特徴とする一般式 （式中、ｎは１〜５の整数を意味する。） で表わされる１−〔（ω−１）オキソアルキル〕テ
オブロミンの製造法。 ２ テオブロミンの塩がアルカリ金属塩あるいは
アンモニウム塩である特許請求の範囲第１項記載
の製造法。 ３ 反応を非プロトン性極性溶媒中で行う特許請
求の範囲第１項記載の製造法。 ４ 非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルス
ルホキシドまたはヘキサメチルホスホルトリアミ
ドである特許請求の範囲第３項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1747381A JPS57131790A (en) | 1981-02-10 | 1981-02-10 | Preparation of theobromine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1747381A JPS57131790A (en) | 1981-02-10 | 1981-02-10 | Preparation of theobromine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57131790A JPS57131790A (en) | 1982-08-14 |
| JPH025757B2 true JPH025757B2 (ja) | 1990-02-05 |
Family
ID=11944976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1747381A Granted JPS57131790A (en) | 1981-02-10 | 1981-02-10 | Preparation of theobromine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57131790A (ja) |
-
1981
- 1981-02-10 JP JP1747381A patent/JPS57131790A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57131790A (en) | 1982-08-14 |
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