JPH0259149B2 - - Google Patents
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- JPH0259149B2 JPH0259149B2 JP56143721A JP14372181A JPH0259149B2 JP H0259149 B2 JPH0259149 B2 JP H0259149B2 JP 56143721 A JP56143721 A JP 56143721A JP 14372181 A JP14372181 A JP 14372181A JP H0259149 B2 JPH0259149 B2 JP H0259149B2
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- amino
- fluoro
- benzylamino
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description
【発明の詳細な説明】
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−ヒ
ドロクロリドは西ドイツ国特許第1795858号明細
書に記載されている。該化合物は抗炎作用及び鎮
痛作用を有する。このヒドロクロリドの製造は２
−アミノ−３−ニトロ−６−（ｐ−フルオル−ベ
ンジルアミノ）−ピリジンをラネーニツケルの存
在において30ゲージ圧（atu）で水素添加し、次
いで触媒を濾別した水素添加溶液をクロル蟻酸エ
チルエステルと反応させることにより行なう。し
かし工業的規模でヒドロクロリドを製造する際
に、全く除去するのが困難であるか又は全く除去
することのできない濃青色の副生成物が生じる。
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−ヒ
ドロクロリドは西ドイツ国特許第1795858号明細
書に記載されている。該化合物は抗炎作用及び鎮
痛作用を有する。このヒドロクロリドの製造は２
−アミノ−３−ニトロ−６−（ｐ−フルオル−ベ
ンジルアミノ）−ピリジンをラネーニツケルの存
在において30ゲージ圧（atu）で水素添加し、次
いで触媒を濾別した水素添加溶液をクロル蟻酸エ
チルエステルと反応させることにより行なう。し
かし工業的規模でヒドロクロリドを製造する際
に、全く除去するのが困難であるか又は全く除去
することのできない濃青色の副生成物が生じる。
本発明は、式：
を有する２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−
６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
−マレエート及びその製法に関する。
６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
−マレエート及びその製法に関する。
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−マ
レエートは比較的簡単にかつ容易に医薬の作用物
質に対して要求される純度で製造することができ
る。更に、本発明によるマレエートは製薬的調剤
の製造に特に好適でありかつ非常に良好な認容性
を有している。このマレエートは相応するヒドロ
クロリドと同じ薬理作用を有している。
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−マ
レエートは比較的簡単にかつ容易に医薬の作用物
質に対して要求される純度で製造することができ
る。更に、本発明によるマレエートは製薬的調剤
の製造に特に好適でありかつ非常に良好な認容性
を有している。このマレエートは相応するヒドロ
クロリドと同じ薬理作用を有している。
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−マ
レエートは通常の条件下に２種の結晶性変態Ａ及
びＢの混合物として単離し、そのような混合物は
相互に変化する含量の２種の結晶変態Ａ及びＢを
有する。一般に、変態Ａの含量は例えば０〜50％
で変動する（その都度残分が変態Ｂである）。一
般に、この種の混合物は製造の際に綿状もしくは
フエルト状で生じる。
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−マ
レエートは通常の条件下に２種の結晶性変態Ａ及
びＢの混合物として単離し、そのような混合物は
相互に変化する含量の２種の結晶変態Ａ及びＢを
有する。一般に、変態Ａの含量は例えば０〜50％
で変動する（その都度残分が変態Ｂである）。一
般に、この種の混合物は製造の際に綿状もしくは
フエルト状で生じる。
更に、マレエートの製造の際に一般に得られ
る、変態Ａの含量が０〜50％（その都度残分は変
態Ｂから成る）である変態Ａ及びＢの混合物を特
定の手段により成分Ａ及びＢの組成において変え
得ることが判明し、それ故例えば変態A60〜90
％、殊に65〜85％（残分は変態Ｂである）を含有
する再現可能な混合物が得られる。
る、変態Ａの含量が０〜50％（その都度残分は変
態Ｂから成る）である変態Ａ及びＢの混合物を特
定の手段により成分Ａ及びＢの組成において変え
得ることが判明し、それ故例えば変態A60〜90
％、殊に65〜85％（残分は変態Ｂである）を含有
する再現可能な混合物が得られる。
結晶変態Ａの含量が60〜90％のそのような混合
物は非フエルト状の短い針状体として生じ、これ
は工業技術的により良好に単離することができる
（例えばそれは、良好にかつ迅速に濾過可能であ
る）。
物は非フエルト状の短い針状体として生じ、これ
は工業技術的により良好に単離することができる
（例えばそれは、良好にかつ迅速に濾過可能であ
る）。
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−マ
レエートの結晶変態Ａもしくは変態Ａが富化され
た（例えば変態Ａの含量が60〜90％である）マレ
エート混合物が、Ｂ変態もしくは変態Ｂの含量が
40％より高い、例えば50％以上である混合物に比
べて更に加工する際に、特に医薬にガーレン式調
製する際に利点を有することは驚異的である。こ
れらの利点は次の通りである： １ 結晶は乾燥状態で良好な流動性を有する。
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−マ
レエートの結晶変態Ａもしくは変態Ａが富化され
た（例えば変態Ａの含量が60〜90％である）マレ
エート混合物が、Ｂ変態もしくは変態Ｂの含量が
40％より高い、例えば50％以上である混合物に比
べて更に加工する際に、特に医薬にガーレン式調
製する際に利点を有することは驚異的である。こ
れらの利点は次の通りである： １ 結晶は乾燥状態で良好な流動性を有する。
２ 機械的に充填する際に全く僅少量の滑剤（ス
テアリン酸Mg）が必要であるに過ぎない。
テアリン酸Mg）が必要であるに過ぎない。
３ 結晶は良好な湿潤性を有する。
例えば、変態Ａが富化された有利なマレエート
混合物は変態Ａの含量が70〜85％、殊に75〜85
％、特に78〜82％のものである。
混合物は変態Ａの含量が70〜85％、殊に75〜85
％、特に78〜82％のものである。
本発明による２−アミノ−３−カルベトキシア
ミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン−マレエートの製造は２−アミノ−３−カ
ルベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジ
ルアミノ）−ピリジン１モルをマレイン酸1.1〜
1.5モルとこのために常用の溶剤中、温度20℃〜
60℃で撹拌下に有利には窒素雰囲気下に不溶の種
結晶の存在において又は同様にして種結晶を添加
せずに反応させ、かつ引続いてこのようにして得
られたマレエートを使用溶剤中で５〜180分間30
℃と使用溶剤の沸点との間の温度に加熱すること
により行なう。
ミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン−マレエートの製造は２−アミノ−３−カ
ルベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジ
ルアミノ）−ピリジン１モルをマレイン酸1.1〜
1.5モルとこのために常用の溶剤中、温度20℃〜
60℃で撹拌下に有利には窒素雰囲気下に不溶の種
結晶の存在において又は同様にして種結晶を添加
せずに反応させ、かつ引続いてこのようにして得
られたマレエートを使用溶剤中で５〜180分間30
℃と使用溶剤の沸点との間の温度に加熱すること
により行なう。
このマレエート製造を温度例えば25〜55℃、殊
に20〜50℃で行なうと有利であり、その際にマレ
エートは50℃より低い温度で晶出する。この際
に、例えば相互に変化する含量の２種の結晶変態
Ａ及びＢの混合物が生成し、例えば変態Ａの含量
は０〜50％である（残分は変態Ｂである）。この
ようにして得られた懸濁液を30℃〜マレエート製
造に使用した有機溶剤の沸点に（例えば40〜130
℃もしくは40〜100℃、特に50〜80℃、殊に60〜
70℃に）５〜180分間（例えば20〜120分間）加熱
することによりＡ−結晶変態が多くかつ少なくと
も60％以上であるマレエート混合物が得られる。
一般に、この方法でＡ−結晶変態60〜90％の割合
のマレエート混合物が得られる。マレエート混合
物の残分はＢ−結晶変態から成る。
に20〜50℃で行なうと有利であり、その際にマレ
エートは50℃より低い温度で晶出する。この際
に、例えば相互に変化する含量の２種の結晶変態
Ａ及びＢの混合物が生成し、例えば変態Ａの含量
は０〜50％である（残分は変態Ｂである）。この
ようにして得られた懸濁液を30℃〜マレエート製
造に使用した有機溶剤の沸点に（例えば40〜130
℃もしくは40〜100℃、特に50〜80℃、殊に60〜
70℃に）５〜180分間（例えば20〜120分間）加熱
することによりＡ−結晶変態が多くかつ少なくと
も60％以上であるマレエート混合物が得られる。
一般に、この方法でＡ−結晶変態60〜90％の割合
のマレエート混合物が得られる。マレエート混合
物の残分はＢ−結晶変態から成る。
更に処理する際に有利なマレエート（即ち変態
Ａの割合が60％より高いマレエート）得るため
に、溶剤中の２−アミノ−３−カルベトキシアミ
ノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリ
ジンとマレイン酸の濃度を反応温度を考慮して、
塩基とマレイン酸を一緒にした直後にマレエート
の結晶化が開始するように選択する。例えば、イ
ソプロパノール又はエタノール35〜38中にピリ
ジン塩基１Kgを含有するイソプロパノール又はエ
タノール中のピリジン塩基の溶液を使用する。相
応する量のマレイン酸（塩基１モルに対して1.1
〜1.5モル）を同じ溶剤中の溶液として添加する
と有利であり、その際にイソプロパノール又はエ
タノール７〜９中にマレイン酸１Kgを含有する
これらアルコール中の溶液を使用すると有利であ
る。
Ａの割合が60％より高いマレエート）得るため
に、溶剤中の２−アミノ−３−カルベトキシアミ
ノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリ
ジンとマレイン酸の濃度を反応温度を考慮して、
塩基とマレイン酸を一緒にした直後にマレエート
の結晶化が開始するように選択する。例えば、イ
ソプロパノール又はエタノール35〜38中にピリ
ジン塩基１Kgを含有するイソプロパノール又はエ
タノール中のピリジン塩基の溶液を使用する。相
応する量のマレイン酸（塩基１モルに対して1.1
〜1.5モル）を同じ溶剤中の溶液として添加する
と有利であり、その際にイソプロパノール又はエ
タノール７〜９中にマレイン酸１Kgを含有する
これらアルコール中の溶液を使用すると有利であ
る。
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンとマ
レイン酸との反応を60℃より高い温度で行なう場
合、一般に純粋な変態Ｂから成るかもしくは変態
Ｂが富化されておりかつ変態Ａもしくは変態Ａの
含量が主要である混合物に変換することができな
いか又は変換するのが困難であるマレエートが得
られる。
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンとマ
レイン酸との反応を60℃より高い温度で行なう場
合、一般に純粋な変態Ｂから成るかもしくは変態
Ｂが富化されておりかつ変態Ａもしくは変態Ａの
含量が主要である混合物に変換することができな
いか又は変換するのが困難であるマレエートが得
られる。
マレエートを製造するための溶剤としては例え
ば次のものが該当する：低級脂肪族C1〜C6−ア
ルコール（殊にＣ−原子少なくとも２個を含有す
るもの、例えばエタノール、イソプロパノール）、
飽和環状エーテル（ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン）、双極性の中性製剤、例えば脂肪族C1〜C4
−カルボン酸のアミド、C1〜C4−アルキルアミ
ドもしくはC1〜C4−ジアルキルアミド（ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミド）、テトラ
メチル尿素、スルホラン又はジメチルスルホキシ
ド。これらの溶剤を相互に混合して使用すること
もできる。そのような溶剤と水との混合物も同様
に可能である。
ば次のものが該当する：低級脂肪族C1〜C6−ア
ルコール（殊にＣ−原子少なくとも２個を含有す
るもの、例えばエタノール、イソプロパノール）、
飽和環状エーテル（ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン）、双極性の中性製剤、例えば脂肪族C1〜C4
−カルボン酸のアミド、C1〜C4−アルキルアミ
ドもしくはC1〜C4−ジアルキルアミド（ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミド）、テトラ
メチル尿素、スルホラン又はジメチルスルホキシ
ド。これらの溶剤を相互に混合して使用すること
もできる。そのような溶剤と水との混合物も同様
に可能である。
場合により起る青色への着色を回避するために
このようにして得られた粗製マレエートから常法
で塩基を遊離し、その際に窒素下に作業すると有
利である。この塩基を常用の溶剤（イソプロパノ
ール、エタノール、メタノール）中に溶解し、有
利に活性炭５〜10重量％（塩基に対して）を加え
かつ短時間（５〜20分間、殊に10分間）50〜80
℃、殊に65〜70℃に加熱する。活性炭を濾別す
る。前記の活性炭処理を再結晶と組合せることも
できる。つまり２−アミノ−３−カルベトキシア
ミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピ
リジンを同量の活性炭の存在において前記の溶剤
１種から場合により水の添加下に再結晶させる
（有利には窒素下に）。その際に溶液を濾過する前
に最高10分間活性炭と接触させる。このような再
結晶はイソプロパノールから行なうと有利であ
る。活性炭としては例えば次のものが該当する：
純粋な水蒸気賦活により製造しかつ場合により鉱
酸及び脱イオン水で後処理することにより非常に
低い灰分にする活性化された植物性木炭、即ち低
い重金属含量による僅かな全灰分を特徴とする植
物性活性炭。そのような活性炭粉末は例えば
DAB8（西ドイツ）（西ドイツ薬局方、第８版、
1978年）の要件を満足する。多環式炭化水素は前
記の範囲内で検出できない。例えば、次の間隙分
布のDAB8（西ドイツ）による薬用炭粉末が好適
である： 微孔（直径０〜20Å） 0.6ml／ｇ メソ孔（直径20〜300Å）： 0.15ml／ｇ マクロ孔（直径300Åよりも大）： 0.5ml／ｇ 更に、洗浄し（つまり鉱酸及び脱イオン水で後処
理した）かつ粉砕した脱色活性炭が該当し、これ
は灰分、重金属含量及び螢光物質についてDAB8
の要求を満足しかつ薬用炭のようには微孔ではな
い。例えば、この種の脱色活性炭は次の間隙分布
を有する： 微孔：0.2〜0.4ml／ｇ、特に0.4ml／ｇ メソ孔：0.2〜0.5ml／ｇ、特に0.2ml／ｇ マクロ孔：約0.5ml／ｇ、特に0.5ml／ｇ。
このようにして得られた粗製マレエートから常法
で塩基を遊離し、その際に窒素下に作業すると有
利である。この塩基を常用の溶剤（イソプロパノ
ール、エタノール、メタノール）中に溶解し、有
利に活性炭５〜10重量％（塩基に対して）を加え
かつ短時間（５〜20分間、殊に10分間）50〜80
℃、殊に65〜70℃に加熱する。活性炭を濾別す
る。前記の活性炭処理を再結晶と組合せることも
できる。つまり２−アミノ−３−カルベトキシア
ミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピ
リジンを同量の活性炭の存在において前記の溶剤
１種から場合により水の添加下に再結晶させる
（有利には窒素下に）。その際に溶液を濾過する前
に最高10分間活性炭と接触させる。このような再
結晶はイソプロパノールから行なうと有利であ
る。活性炭としては例えば次のものが該当する：
純粋な水蒸気賦活により製造しかつ場合により鉱
酸及び脱イオン水で後処理することにより非常に
低い灰分にする活性化された植物性木炭、即ち低
い重金属含量による僅かな全灰分を特徴とする植
物性活性炭。そのような活性炭粉末は例えば
DAB8（西ドイツ）（西ドイツ薬局方、第８版、
1978年）の要件を満足する。多環式炭化水素は前
記の範囲内で検出できない。例えば、次の間隙分
布のDAB8（西ドイツ）による薬用炭粉末が好適
である： 微孔（直径０〜20Å） 0.6ml／ｇ メソ孔（直径20〜300Å）： 0.15ml／ｇ マクロ孔（直径300Åよりも大）： 0.5ml／ｇ 更に、洗浄し（つまり鉱酸及び脱イオン水で後処
理した）かつ粉砕した脱色活性炭が該当し、これ
は灰分、重金属含量及び螢光物質についてDAB8
の要求を満足しかつ薬用炭のようには微孔ではな
い。例えば、この種の脱色活性炭は次の間隙分布
を有する： 微孔：0.2〜0.4ml／ｇ、特に0.4ml／ｇ メソ孔：0.2〜0.5ml／ｇ、特に0.2ml／ｇ マクロ孔：約0.5ml／ｇ、特に0.5ml／ｇ。
例えば、そのような脱色活性炭はデグツサ社
（Degussa Aktiengesellschaft）により製造され
かつ登録商標エポニツト（Eponit，例えば
Eponti114Spezial，Eponit113−Sp−ezial，リン
酸で中和された活性炭、例えばEponit113Np.
Eponit114Np）及びカルボプロン（Carbopuron）
として市販されている。
（Degussa Aktiengesellschaft）により製造され
かつ登録商標エポニツト（Eponit，例えば
Eponti114Spezial，Eponit113−Sp−ezial，リン
酸で中和された活性炭、例えばEponit113Np.
Eponit114Np）及びカルボプロン（Carbopuron）
として市販されている。
活性炭で処理した塩基から再度前記の方法でマ
レエートを製造する場合に、それはもはや青色に
着色されていない。
レエートを製造する場合に、それはもはや青色に
着色されていない。
粗製マレエートからの塩基の遊離は公知方法
で、例えばマレエートをマレエートの製造に関し
て記載した溶剤（殊にイソプロパノール、エタノ
ール）中でアンモニア、第三アミン（トリエチル
アミンのような低級トリアルキルアミン）、アル
カリ炭酸塩、アルカリ水酸化物により温度10〜40
℃、殊に20〜30℃、特に20〜25℃で処理すること
により行なう。
で、例えばマレエートをマレエートの製造に関し
て記載した溶剤（殊にイソプロパノール、エタノ
ール）中でアンモニア、第三アミン（トリエチル
アミンのような低級トリアルキルアミン）、アル
カリ炭酸塩、アルカリ水酸化物により温度10〜40
℃、殊に20〜30℃、特に20〜25℃で処理すること
により行なう。
例えば結晶変態Ａの含量60〜90％の混合物は、
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−（ｐ
−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンとマレ
イン酸との反応を、不溶の種結晶の存在において
実施する場合に得られる。この際に種結晶として
Ａ−変態のものもしくは変態Ａで富化された混合
物の結晶を使用する。例えば、このようにして得
られた混合物も変態A60〜90％、例えば70〜85％
を含有してよい。実施するに当り、特に25〜60℃
に保持した前記の溶剤、殊にエタノール又はイソ
プロパノール中の２−アミノ−３−カルベトキシ
アミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−
ピリジン１モルの溶液に変態Ａもしくは前記のＡ
で富化された混合物（A60〜90％）の種結晶が添
加混合されて不溶である同じ溶剤中のマレイン酸
1.1〜1.5モル、殊に1.1モルの混合物を撹拌下に加
える。混合物の温度は25〜60℃であつてよい。そ
の後、直ちに０〜25℃、殊に５〜15℃、特に８℃
に冷却しかつ晶出する物質を遠心分離して採取す
る。
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−（ｐ
−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンとマレ
イン酸との反応を、不溶の種結晶の存在において
実施する場合に得られる。この際に種結晶として
Ａ−変態のものもしくは変態Ａで富化された混合
物の結晶を使用する。例えば、このようにして得
られた混合物も変態A60〜90％、例えば70〜85％
を含有してよい。実施するに当り、特に25〜60℃
に保持した前記の溶剤、殊にエタノール又はイソ
プロパノール中の２−アミノ−３−カルベトキシ
アミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−
ピリジン１モルの溶液に変態Ａもしくは前記のＡ
で富化された混合物（A60〜90％）の種結晶が添
加混合されて不溶である同じ溶剤中のマレイン酸
1.1〜1.5モル、殊に1.1モルの混合物を撹拌下に加
える。混合物の温度は25〜60℃であつてよい。そ
の後、直ちに０〜25℃、殊に５〜15℃、特に８℃
に冷却しかつ晶出する物質を遠心分離して採取す
る。
更に、任意のマレエート混合物、例えば常法で
得られた変態Ｂを過剰割合で含有するマレエート
混合物（例えばB90〜55％）又は高い割合でＡを
含有するマレエート混合物（例えばA60〜90％）
を溶剤なしに温度40〜180℃、殊に80〜150℃、特
に80〜130℃に加熱することにより変態Ｂを高い
割合で含む混合物（B11〜100％）もしくは純粋
な変態Ｂに変換することができる。この場合、混
合物を絶えず機械的に運動させると有利である
（例えば振盪）。このような変換時間は０分間〜14
日間である。使用される出発マレエート混合物は
例えば既に記載したように２−アミノ−３−カル
ベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジル
アミノ）−ピリジンをマレイン酸と反応させ、場
合によりマレエートを水添して析出させ、マレエ
ートを遠心分離もしくは濾取しかつそれを真空中
室温で乾燥させることにより得られる。
得られた変態Ｂを過剰割合で含有するマレエート
混合物（例えばB90〜55％）又は高い割合でＡを
含有するマレエート混合物（例えばA60〜90％）
を溶剤なしに温度40〜180℃、殊に80〜150℃、特
に80〜130℃に加熱することにより変態Ｂを高い
割合で含む混合物（B11〜100％）もしくは純粋
な変態Ｂに変換することができる。この場合、混
合物を絶えず機械的に運動させると有利である
（例えば振盪）。このような変換時間は０分間〜14
日間である。使用される出発マレエート混合物は
例えば既に記載したように２−アミノ−３−カル
ベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジル
アミノ）−ピリジンをマレイン酸と反応させ、場
合によりマレエートを水添して析出させ、マレエ
ートを遠心分離もしくは濾取しかつそれを真空中
室温で乾燥させることにより得られる。
結晶変態Ｂ並びに結晶変態Ａ及びＢの混合物の
性質 変態 Ｂ 融点：177.7〜177.8℃
（MettlerFP−１−装置） 177.3℃ （作動熱量測定） KBr中のIR−スペクトルは添付図面の第２ａ
（、）図及び第２ｂ図に記載されている。第
２ｂ図は第２ａ図の範囲1100〜1200cm-1のスペク
トルを拡大したものであり、この範囲中に変態Ａ
及びＢに関する特徴的な吸収帯が存在する。同様
のことが付加記号ｂを付した図面におけるすべて
のスペクトルに該当する。
性質 変態 Ｂ 融点：177.7〜177.8℃
（MettlerFP−１−装置） 177.3℃ （作動熱量測定） KBr中のIR−スペクトルは添付図面の第２ａ
（、）図及び第２ｂ図に記載されている。第
２ｂ図は第２ａ図の範囲1100〜1200cm-1のスペク
トルを拡大したものであり、この範囲中に変態Ａ
及びＢに関する特徴的な吸収帯が存在する。同様
のことが付加記号ｂを付した図面におけるすべて
のスペクトルに該当する。
IR−スペクトルの吸収帯：
3318，3179，1691，1658，1512，1348，
1270，1229，1158，1120，1071，861，821，
779，650cm-1 メツトラーFP−１−装置の説明 融点は定義によれば物質が固体から液状に移行
する温度である。その場合、殆んどの物質の光学
特性が変化する。メツトラーFP−１中で試料を
光源で照射する。フオトセルは溶融する際の試料
物質の光透過率の上昇に応答しかつこれにより積
算器が始動する。試料小管は被加熱シリンダー中
に挿入される。その温度は電気的に調節されて予
め選択することのできる勾配で絶えずかつ直線的
に上昇する。機械的積算器はその瞬間の室温度を
デジタル式に表示する。３個の一緒に作動する付
属積算器が融点を確定する。例えば、変態Ａ及び
Ｂの特徴並びに混合物中のこれら変態の割合の測
定は次に記載の定量的なIR分光分析により行な
う。
1270，1229，1158，1120，1071，861，821，
779，650cm-1 メツトラーFP−１−装置の説明 融点は定義によれば物質が固体から液状に移行
する温度である。その場合、殆んどの物質の光学
特性が変化する。メツトラーFP−１中で試料を
光源で照射する。フオトセルは溶融する際の試料
物質の光透過率の上昇に応答しかつこれにより積
算器が始動する。試料小管は被加熱シリンダー中
に挿入される。その温度は電気的に調節されて予
め選択することのできる勾配で絶えずかつ直線的
に上昇する。機械的積算器はその瞬間の室温度を
デジタル式に表示する。３個の一緒に作動する付
属積算器が融点を確定する。例えば、変態Ａ及び
Ｂの特徴並びに混合物中のこれら変態の割合の測
定は次に記載の定量的なIR分光分析により行な
う。
方法原理
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−マ
レエートは結晶変態Ａ及びＢの混合物から成る。
変態Ａ及びＢはIR−スペクトルが著しく異なつ
ている。Ａ及びＢの割合を定量的に測定するに当
り1160と1170cm-1の２つの吸収帯が好適である。
純粋な変態Ｂは吸収帯1160cm-1を特徴とし、純粋
な変態Ａは吸収帯1170cm-1を特徴とする。変態Ａ
とＢからの混合物はその組成に応じて２つの吸収
帯がその都度弱い形で同時に起ることにより認め
られる。吸収帯の相対的な高さからＡもしくはＢ
の割合を計算することができる。
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−マ
レエートは結晶変態Ａ及びＢの混合物から成る。
変態Ａ及びＢはIR−スペクトルが著しく異なつ
ている。Ａ及びＢの割合を定量的に測定するに当
り1160と1170cm-1の２つの吸収帯が好適である。
純粋な変態Ｂは吸収帯1160cm-1を特徴とし、純粋
な変態Ａは吸収帯1170cm-1を特徴とする。変態Ａ
とＢからの混合物はその組成に応じて２つの吸収
帯がその都度弱い形で同時に起ることにより認め
られる。吸収帯の相対的な高さからＡもしくはＢ
の割合を計算することができる。
就中、結晶変態Ｂの意味は、それにより以下に
記載するように変態Ａ及びＢの含量が異なつてい
る混合物の正確な含量を測定できることである。
記載するように変態Ａ及びＢの含量が異なつてい
る混合物の正確な含量を測定できることである。
KBr−圧縮成形体の製造
（この圧縮成形体の製造法は本発明の全IR−
スペクトルに該当する） KBrと２−アミノ−３−カルベトキシアミノ
−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジ
ン−マレエートを溶剤を使わずに混合しかつ粉砕
する際に変態Ａは変態Ｂに変換し得る。それ故、
KBr−圧縮成形体を厳密に規定により製造する
ことが必要である。
スペクトルに該当する） KBrと２−アミノ−３−カルベトキシアミノ
−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジ
ン−マレエートを溶剤を使わずに混合しかつ粉砕
する際に変態Ａは変態Ｂに変換し得る。それ故、
KBr−圧縮成形体を厳密に規定により製造する
ことが必要である。
秤量：２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−
６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリ
ジン−マレエート0.8〜1.0mg及びKBr300mg 粉砕及び混合：入力300ボルトアンペアの電気
機械的ボールミル（Firma Perk−in
Elmer）、鋼球を包含するクロム鋼カプセル
粉砕時間：15秒間まで、特に10〜15秒間。15
秒間より長い粉砕時間は回避すべきである。
６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリ
ジン−マレエート0.8〜1.0mg及びKBr300mg 粉砕及び混合：入力300ボルトアンペアの電気
機械的ボールミル（Firma Perk−in
Elmer）、鋼球を包含するクロム鋼カプセル
粉砕時間：15秒間まで、特に10〜15秒間。15
秒間より長い粉砕時間は回避すべきである。
圧縮成形：13mm−成形機（SPEAC F.Oriel）
排気：５mmHgで２分間
圧縮：8tで２分間
IR−吸収及び評価
器機：パーキン・エルマー・格子分光光度計
521（Perkin Elmer Gitterspekt−
rophotometer521） 縦 座 標 倍 率 ：1x スリツトプログラム ：10 利 得 ：約３ アテネータスピード ：11 スキヤンタイム ：２／２ サ プ レ シ ヨ ン：５ 信号振幅増幅レスポンス：３ 更に良好な評価を目的として吸収帯を拡大する
ために、ジヤル−ジブラインドを対照光束中に配
置しかつ1140cm-1で縦座標を透過率90〜100％又
は吸光度0.0〜0.01に調節し、次いで範囲1220〜
1130cm-1が記録される。
521（Perkin Elmer Gitterspekt−
rophotometer521） 縦 座 標 倍 率 ：1x スリツトプログラム ：10 利 得 ：約３ アテネータスピード ：11 スキヤンタイム ：２／２ サ プ レ シ ヨ ン：５ 信号振幅増幅レスポンス：３ 更に良好な評価を目的として吸収帯を拡大する
ために、ジヤル−ジブラインドを対照光束中に配
置しかつ1140cm-1で縦座標を透過率90〜100％又
は吸光度0.0〜0.01に調節し、次いで範囲1220〜
1130cm-1が記録される。
吸収帯の高さを測定するため、1180と1140cm-1
の両方の最低値を結びかつ吸収帯の高さは1170と
1160でこの結合線までを測定する（第７ａ図、第
７ｂ図、第７ｃ図参照）。
の両方の最低値を結びかつ吸収帯の高さは1170と
1160でこの結合線までを測定する（第７ａ図、第
７ｂ図、第７ｃ図参照）。
純粋な変態Ｂに関するスペクトルに基く混合物
中の変態Ａの含量の計算は次式により行なう（第
７ｃ図及び第２ｂ図参照）： 結晶変態Ａの含量（％）＝ hA・100／hA＋hB hA：1170cm-1の吸収帯の高さ hB：1160cm-1の吸収帯の高さ 標準偏差 SA＝５％ 両方の結晶変態Ａ及びＢを異なる含量で含むマ
レエート混合物はIR−スペクトルによる以外に
定義される溶融範囲によつても特徴付けることが
できる。次に特定の組成を有する混合物に関する
若干の溶融範囲を記載する（融点の測定は
Mettler FP−１−装置で行なつた）： 融 点 ℃ A84％ −B16％ 175.5〜176.0 A77％ −B23％ 175.6〜176.0 A71％ −B29％ 176.5〜176.7 A56％ −B44％ 177.0〜177.3 A48％ −B52％ 176.4〜177.0 A31％ −B69％ 177.0〜177.0 Ａ ０％ −B100％ 177.7〜177.8 本発明によるマレエートの製造に使用する２−
アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−（ｐ−フ
ルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンは２，６ー
ジクロル−３−ニトロ−ピリジンから出発して２
−アミノ−３−ニトロ−６−クロル−ピリジン
（西ドイツ国特許第1795797号明細書参照）と介し
かつこれをｐ−フルオル−ベンジルアミンと反応
させ、次いでニトロ基をアミノ基に環元しかつア
ミノ基をクロル蟻酸エチルエステルによりこれに
ついて公知の方法で（ベルギー国特許第698384号
及び同第764362号明細書参照）アシル化すること
により得られる。クロル蟻酸エチルエステルと反
応させる際に塩基性物質の存在において作業しな
い場合ヒドロクロリドが得られ、このヒドロクロ
リドから塩基性物質（例えばトリエチルアミンの
ような第三アミン）で処理することにより遊離塩
基が得られる。例えば次のように作業することが
できる： イソプロパノール100中の２，６−ジクロル
−３−ニトロピリジン（90％、水分21.3Kgの溶液
中に20〜30℃で撹拌下にアンモニアガス6.8Kg
（400モル）を導入する。液体アンモニアを滴加し
てもよい。室温で24時間撹拌する。未反応の２，
６−ジクロル−３−ニトロ−ピリジンが薄層クロ
マトグラフイー又はガスクロマトグラフイーによ
り負であることを試験した後で、生成した２−ア
ミノ−３−ニトロ−６−クロル−ピリジンを懸濁
させて更に反応させる。２−アミノ−３−ニトロ
−６−クロル−ピリジンの懸濁液に室温でイソプ
ロパノール中のｐ−フルオル−ベンジルアミンの
溶液（後に詳説）を撹拌下に流入させる。次い
で、トリエチルアミン22.3Kgを滴加しかつその混
合物を６時間還流下に撹拌する。次に、水100
を流入させ、化合物２−アミノ−３−ニトロ−６
−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンを
晶出させる。それを吸引濾取し、イソプロパノー
ルで洗いかつ乾燥させる（収量：21Kg；融点：
179〜181℃）。
中の変態Ａの含量の計算は次式により行なう（第
７ｃ図及び第２ｂ図参照）： 結晶変態Ａの含量（％）＝ hA・100／hA＋hB hA：1170cm-1の吸収帯の高さ hB：1160cm-1の吸収帯の高さ 標準偏差 SA＝５％ 両方の結晶変態Ａ及びＢを異なる含量で含むマ
レエート混合物はIR−スペクトルによる以外に
定義される溶融範囲によつても特徴付けることが
できる。次に特定の組成を有する混合物に関する
若干の溶融範囲を記載する（融点の測定は
Mettler FP−１−装置で行なつた）： 融 点 ℃ A84％ −B16％ 175.5〜176.0 A77％ −B23％ 175.6〜176.0 A71％ −B29％ 176.5〜176.7 A56％ −B44％ 177.0〜177.3 A48％ −B52％ 176.4〜177.0 A31％ −B69％ 177.0〜177.0 Ａ ０％ −B100％ 177.7〜177.8 本発明によるマレエートの製造に使用する２−
アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−（ｐ−フ
ルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンは２，６ー
ジクロル−３−ニトロ−ピリジンから出発して２
−アミノ−３−ニトロ−６−クロル−ピリジン
（西ドイツ国特許第1795797号明細書参照）と介し
かつこれをｐ−フルオル−ベンジルアミンと反応
させ、次いでニトロ基をアミノ基に環元しかつア
ミノ基をクロル蟻酸エチルエステルによりこれに
ついて公知の方法で（ベルギー国特許第698384号
及び同第764362号明細書参照）アシル化すること
により得られる。クロル蟻酸エチルエステルと反
応させる際に塩基性物質の存在において作業しな
い場合ヒドロクロリドが得られ、このヒドロクロ
リドから塩基性物質（例えばトリエチルアミンの
ような第三アミン）で処理することにより遊離塩
基が得られる。例えば次のように作業することが
できる： イソプロパノール100中の２，６−ジクロル
−３−ニトロピリジン（90％、水分21.3Kgの溶液
中に20〜30℃で撹拌下にアンモニアガス6.8Kg
（400モル）を導入する。液体アンモニアを滴加し
てもよい。室温で24時間撹拌する。未反応の２，
６−ジクロル−３−ニトロ−ピリジンが薄層クロ
マトグラフイー又はガスクロマトグラフイーによ
り負であることを試験した後で、生成した２−ア
ミノ−３−ニトロ−６−クロル−ピリジンを懸濁
させて更に反応させる。２−アミノ−３−ニトロ
−６−クロル−ピリジンの懸濁液に室温でイソプ
ロパノール中のｐ−フルオル−ベンジルアミンの
溶液（後に詳説）を撹拌下に流入させる。次い
で、トリエチルアミン22.3Kgを滴加しかつその混
合物を６時間還流下に撹拌する。次に、水100
を流入させ、化合物２−アミノ−３−ニトロ−６
−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンを
晶出させる。それを吸引濾取し、イソプロパノー
ルで洗いかつ乾燥させる（収量：21Kg；融点：
179〜181℃）。
例えば、ｐ−フルオルベンジルアミン溶液は次
のようにして得られる： イソプロパノール60中のｐ−フルオルベンズ
アルデヒド18.6Kgの溶液にオートクレーブ中で窒
素下にラネーニツケル４Kgを加える。アンモニア
10.2Kgを導入しかつ密閉オートクレーブを撹拌下
に３時間80℃に加熱する。その後、窒素で洗浄し
かつ水素５〜10バールにより50〜65℃で水素添加
する。水素吸収の終結後、なお１時間後撹拌し、
触媒を濾別して、こうして得られた溶液を直接処
理する。
のようにして得られる： イソプロパノール60中のｐ−フルオルベンズ
アルデヒド18.6Kgの溶液にオートクレーブ中で窒
素下にラネーニツケル４Kgを加える。アンモニア
10.2Kgを導入しかつ密閉オートクレーブを撹拌下
に３時間80℃に加熱する。その後、窒素で洗浄し
かつ水素５〜10バールにより50〜65℃で水素添加
する。水素吸収の終結後、なお１時間後撹拌し、
触媒を濾別して、こうして得られた溶液を直接処
理する。
前記のようにして得られた２−アミノ−３−ニ
トロ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン17.6Kgをジオキサン60中で硫酸マグネシ
ウム12Kg及びラネーニツケル２Kgの添加下に２〜
30バール及び60〜80℃で水素添加する。この溶液
を注意深く空気を遮断して濾過する。更にジオキ
サン30を添加（濾滓の洗浄に使用）後、濾液に
窒素下にクロル蟻酸エチルエステル7.7並びに
トリエチルアミン11.7を冷却下に滴加する。発
熱反応が起る。温度は約75℃に上昇する。次いで
２時間後撹拌する。内部温度が30℃に達したら冷
却水を遮断する。例えば、２−アミノ−３−カル
ベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジル
アミノ）−ピリジンの単離はマレエートを介して
行なう。前記のようにして得られた水素添加混合
物を圧濾器を介して濾過しかつこれに25℃のイソ
プロパノール510を加える。濾滓を洗浄するた
めにイソプロパノール30を再度加える。この水
素化混合物の溶液にイソプロパノール60中のマ
レイン酸12Kgの加温溶液を撹拌下に加える（有利
には数回のバツチで）。
トロ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン17.6Kgをジオキサン60中で硫酸マグネシ
ウム12Kg及びラネーニツケル２Kgの添加下に２〜
30バール及び60〜80℃で水素添加する。この溶液
を注意深く空気を遮断して濾過する。更にジオキ
サン30を添加（濾滓の洗浄に使用）後、濾液に
窒素下にクロル蟻酸エチルエステル7.7並びに
トリエチルアミン11.7を冷却下に滴加する。発
熱反応が起る。温度は約75℃に上昇する。次いで
２時間後撹拌する。内部温度が30℃に達したら冷
却水を遮断する。例えば、２−アミノ−３−カル
ベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジル
アミノ）−ピリジンの単離はマレエートを介して
行なう。前記のようにして得られた水素添加混合
物を圧濾器を介して濾過しかつこれに25℃のイソ
プロパノール510を加える。濾滓を洗浄するた
めにイソプロパノール30を再度加える。この水
素化混合物の溶液にイソプロパノール60中のマ
レイン酸12Kgの加温溶液を撹拌下に加える（有利
には数回のバツチで）。
相応するマレエートは直ちに沈澱する。PH値は
その都度試験して３〜４にする。こうして得られ
た懸濁液を約20℃に冷却し、遠心分離しかつイソ
プロパノール30で洗う。こうして得られた粗製
マレエートを次いで前記のように加熱する（例え
ばイソプロパノール中で）ことにより変態Ａで富
化された混合物に（例えば変態A60〜90％）に変
換することができ、その際に加熱を場合により２
回まで繰返す。しかし次の後処理が有利である： 前記のようにして得られた粗製マレエート
（32.66Kg、イソプロパノールで湿つている、74.5
％）をイソプロパノール50を予め装入した撹拌
後中で濃アンモニア水20で遊離塩基に変換す
る。この際に、マレエートとアンモニアを交互に
装入する。窒素下に作業する。すべてのマレエー
トとアンモニアを添加した後で、水61を添加し
かつ１時間後撹拌する。２−アミノ−３−カルベ
トキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルア
ミノ）−ピリジンの遊離塩基を遠心分離し、中性
になるまで水洗しかつ真空中55℃で乾燥させる。
この粗製塩基は融点117〜120℃を有する。薄層ク
ロマトグラム（展開剤メタノール／クロロホルム
８：２）から主要なスポツトRf0.72並びに２つの
痕跡のスポツトRf0.78及び0.80が認められる。
KBr中のIR−スペクトル（第１図，及び）
は吸収帯を3371，3360，3200，2982，1698，
1621，1505，1425，1286，1255，1220，1162，
1105，1073，850，838，803，584，497cm-1で示
す。初めに記載したようにこの粗製塩基を活性炭
で処理する（例えばイソプロパノール中50〜60℃
で10分間）場合にIR−スペクトルは変化しな
い；単に薄膜クロマイグラムの両方の痕跡のスポ
ツトが弱くなりかつ融点は予め行なつた焼結
（115℃）後に117℃である。
その都度試験して３〜４にする。こうして得られ
た懸濁液を約20℃に冷却し、遠心分離しかつイソ
プロパノール30で洗う。こうして得られた粗製
マレエートを次いで前記のように加熱する（例え
ばイソプロパノール中で）ことにより変態Ａで富
化された混合物に（例えば変態A60〜90％）に変
換することができ、その際に加熱を場合により２
回まで繰返す。しかし次の後処理が有利である： 前記のようにして得られた粗製マレエート
（32.66Kg、イソプロパノールで湿つている、74.5
％）をイソプロパノール50を予め装入した撹拌
後中で濃アンモニア水20で遊離塩基に変換す
る。この際に、マレエートとアンモニアを交互に
装入する。窒素下に作業する。すべてのマレエー
トとアンモニアを添加した後で、水61を添加し
かつ１時間後撹拌する。２−アミノ−３−カルベ
トキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルア
ミノ）−ピリジンの遊離塩基を遠心分離し、中性
になるまで水洗しかつ真空中55℃で乾燥させる。
この粗製塩基は融点117〜120℃を有する。薄層ク
ロマトグラム（展開剤メタノール／クロロホルム
８：２）から主要なスポツトRf0.72並びに２つの
痕跡のスポツトRf0.78及び0.80が認められる。
KBr中のIR−スペクトル（第１図，及び）
は吸収帯を3371，3360，3200，2982，1698，
1621，1505，1425，1286，1255，1220，1162，
1105，1073，850，838，803，584，497cm-1で示
す。初めに記載したようにこの粗製塩基を活性炭
で処理する（例えばイソプロパノール中50〜60℃
で10分間）場合にIR−スペクトルは変化しな
い；単に薄膜クロマイグラムの両方の痕跡のスポ
ツトが弱くなりかつ融点は予め行なつた焼結
（115℃）後に117℃である。
エタノール中の５％−溶液が緑色を呈し、これ
は空気流入下に12時間で強くなる。
は空気流入下に12時間で強くなる。
こうして得られた粗製塩基の２−アミノ−３−
カルベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベン
ジルアミノ）−ピリジンを既に記載した活性炭に
よる精製後に直接無色のマレエートの製造に使用
することができる。同様に、他の方法で得られた
粗製塩基も既述の活性炭処理後の使用することが
でき、この場合一般にマレエートから得られた粗
製塩基の場合よりも多量の活性炭が必要である：
例えばクロル蟻酸エチルエステルとの反応を付加
的な塩基性物質（例えばトリエチルアミン）の不
存在で実施する場合、２−アミノ−３−カルベト
キシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジンのヒドロクロリド（融点214〜215
℃）が得られ、これは場合によりイソプロパノー
ルから再結晶させることができる。このヒドロク
ロリドから粗製塩基は常用の溶剤もしくは懸濁化
剤中で塩基性物質（トリエチルアミンのような第
三アミン、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物）
で処理することにより得られ。例えばメタノール
性溶液中のヒドロクロリドからアンモニア水の添
加により融点117〜120℃の粗製塩基が得られる。
カルベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベン
ジルアミノ）−ピリジンを既に記載した活性炭に
よる精製後に直接無色のマレエートの製造に使用
することができる。同様に、他の方法で得られた
粗製塩基も既述の活性炭処理後の使用することが
でき、この場合一般にマレエートから得られた粗
製塩基の場合よりも多量の活性炭が必要である：
例えばクロル蟻酸エチルエステルとの反応を付加
的な塩基性物質（例えばトリエチルアミン）の不
存在で実施する場合、２−アミノ−３−カルベト
キシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジンのヒドロクロリド（融点214〜215
℃）が得られ、これは場合によりイソプロパノー
ルから再結晶させることができる。このヒドロク
ロリドから粗製塩基は常用の溶剤もしくは懸濁化
剤中で塩基性物質（トリエチルアミンのような第
三アミン、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物）
で処理することにより得られ。例えばメタノール
性溶液中のヒドロクロリドからアンモニア水の添
加により融点117〜120℃の粗製塩基が得られる。
しかし前記の粗製塩基の２−アミノ−３−カル
ベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジル
アミノ）−ピリジンをその代りに又は再度活性炭
の存在において再結晶させることができる。この
ため、粗製塩基15.9Kgを窒素下にイソプロパノー
ル48中に75℃で熱時に溶解し、活性炭を加えか
つ10分後に濾過する。時時撹拌して晶出させる。
塩基を遠心分離し、イソプロパノール５で洗い
かつ真空中55℃で乾燥させる。薄膜クロマイグラ
ム（展開剤メタノール／クロロホルム８：２）に
おいて主要なスポツトRf0.72並びに極めて弱い２
つの痕跡のスポツト（Rf0.78及び0.80）が認めら
れる。このIR−スペクトルは第１図及びに
よる粗製塩基のIR−スペクトルと一致する。エ
タノール中の５％−溶液は無色であり、これは空
気の流通下に20時間で緑色に着色する。
ベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジル
アミノ）−ピリジンをその代りに又は再度活性炭
の存在において再結晶させることができる。この
ため、粗製塩基15.9Kgを窒素下にイソプロパノー
ル48中に75℃で熱時に溶解し、活性炭を加えか
つ10分後に濾過する。時時撹拌して晶出させる。
塩基を遠心分離し、イソプロパノール５で洗い
かつ真空中55℃で乾燥させる。薄膜クロマイグラ
ム（展開剤メタノール／クロロホルム８：２）に
おいて主要なスポツトRf0.72並びに極めて弱い２
つの痕跡のスポツト（Rf0.78及び0.80）が認めら
れる。このIR−スペクトルは第１図及びに
よる粗製塩基のIR−スペクトルと一致する。エ
タノール中の５％−溶液は無色であり、これは空
気の流通下に20時間で緑色に着色する。
前記の塩基も同様に純粋なマレエート及び相応
する変態混合物の製造に好適である。
する変態混合物の製造に好適である。
最も有利な製法は次の通りである：
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンを前
記のようにマレエートに変換する。このマレエー
トから前記のように塩基を製造する（粗製塩基）。
この塩基を前記のように活性炭で処理しかつ／又
は活性炭の存在で再結晶させる。こうして得られ
た塩基を再度既述したように（有利には窒素下
に）マレエートに変換する。
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンを前
記のようにマレエートに変換する。このマレエー
トから前記のように塩基を製造する（粗製塩基）。
この塩基を前記のように活性炭で処理しかつ／又
は活性炭の存在で再結晶させる。こうして得られ
た塩基を再度既述したように（有利には窒素下
に）マレエートに変換する。
本発明による化合物は製薬的組成物及び調剤の
製造に好適である。この製薬学的組成物及び調剤
は作用物質として本発明による化合物１種以上を
場合により他の薬理学的に又は製薬学的に作用す
る物質と混合して成る。医薬は常用の製薬学的な
賦形剤、補薬及び稀釈剤と生成することができ
る。
製造に好適である。この製薬学的組成物及び調剤
は作用物質として本発明による化合物１種以上を
場合により他の薬理学的に又は製薬学的に作用す
る物質と混合して成る。医薬は常用の製薬学的な
賦形剤、補薬及び稀釈剤と生成することができ
る。
例えば、賦形剤及び補薬としては調剤、化粧品
及び関連分野のアジユバントとして次の文献に推
奨されているものである；“ウルマンズ・エンチ
クロペデイ・デア・テヒニツシヤ・ヒエミ−
（Ullmann′s Encyklopa¨die der technischer
Chemie）”，第４巻、１〜39頁（1953年）；“ジヤ
ーナル・オブ・フアーマシユチカル・サイエンシ
ズ（Journal of Pharmaceutical Sciences）”，
52巻、918頁以下（1963年）中のH.V.チエツシ
ユ・リンデンヴアルト（Czetsch−Lindenwald）
著，“ヒルフスシユトツフエ・フユア・フアルマ
ツイ・ウント・アングレンツエンデ・ゲビーテ
（Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie und angrenzende
Gebiete）；“フアマツオイテイシエ・インダスト
リ（Ph−arm.Ind.）“，第２巻，72頁以下（1961
年）中のDr.H.O.フイードラー（Fiedler）著，
“レキシコン・デア・ヒルフスシユトツフエ・フ
ユア・フアマツイ・コスメチツク・ウント・アン
グレンツエンデ・ゲビーテ（Lexi−kon der
Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie，Kosm−etik und
angrenzende Gebiete）”，キヤンタ−（Cantor）
KG社、アウレンドルフ．ブルト
（AulendorfWurtt，1971）。
及び関連分野のアジユバントとして次の文献に推
奨されているものである；“ウルマンズ・エンチ
クロペデイ・デア・テヒニツシヤ・ヒエミ−
（Ullmann′s Encyklopa¨die der technischer
Chemie）”，第４巻、１〜39頁（1953年）；“ジヤ
ーナル・オブ・フアーマシユチカル・サイエンシ
ズ（Journal of Pharmaceutical Sciences）”，
52巻、918頁以下（1963年）中のH.V.チエツシ
ユ・リンデンヴアルト（Czetsch−Lindenwald）
著，“ヒルフスシユトツフエ・フユア・フアルマ
ツイ・ウント・アングレンツエンデ・ゲビーテ
（Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie und angrenzende
Gebiete）；“フアマツオイテイシエ・インダスト
リ（Ph−arm.Ind.）“，第２巻，72頁以下（1961
年）中のDr.H.O.フイードラー（Fiedler）著，
“レキシコン・デア・ヒルフスシユトツフエ・フ
ユア・フアマツイ・コスメチツク・ウント・アン
グレンツエンデ・ゲビーテ（Lexi−kon der
Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie，Kosm−etik und
angrenzende Gebiete）”，キヤンタ−（Cantor）
KG社、アウレンドルフ．ブルト
（AulendorfWurtt，1971）。
そのような物質の例は次の通りである：ゼラチ
ン、天然糖、例えばスクロース又はラクトース、
レシチン、ペクチン、澱粉（例えばコーンスター
チ），アルギン酸、チロース（メチルセルロー
ス）、タルク、石松子、シリカ（例えばコロイド
シリカ）、グルコール、セルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ステアレート、例えばステア
リン酸メチル及びステアリン酸グリセリル、炭素
原子12〜22個を有する脂肪酸、殊に飽和酸のマグ
ネシウム−及びカルシウム塩（例えばステアリン
酸カルシウム、ラウリン酸カルシウム、オレイン
酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、ベヘ
ン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム）、
乳化剤、油脂（ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、
綿実油、トウモロコシ油、麦芽油、ヒマワリ実
油、タラ肝油）、飽和脂肪酸（C12H24O2〜
C18H38O2及びそれらの混合物）のモノー、ジー
及びトリグリセリド、例えばグリセリルモノステ
アレート、グリセリルジステアレート、グリセリ
ルトリステアレート、グリセリルトリラウレー
ト、製薬学的に認容な一価又は多価のアルコール
及びポリグリコール、例えばグリセリン、マンニ
トール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、
エチルアルコール、ジエチレングリコール、トリ
エチレングリコール、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール400及び多のポリエチレン
グリコール、並びにそのようなアルコール及びポ
リグリコールの誘導体、飽和及び不飽和の脂肪酸
（炭素原子２〜22個、殊に炭素原子10〜18個）と
一価脂肪族アルコール（炭素原子１〜20個のアル
カノール）又は多価アルコール、例えばグリコー
ル、グリセリン、ジエチレングリコール、ペンタ
エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、
エチルアルコール、ブチルアルコール、オクタデ
シルアルコール等とのエステル、例えばグリセリ
ルステアレート、グリセリルパルミテート、ジス
テアリン酸グリコール、ジラウリン酸グリコー
ル、ジ酢酸グリコール、モノアセチレン、トリア
セチン、グリセリルオレエート、エチレングリコ
ールステアレート、多価アルコールのそのような
エステルが場合によりエーテル化されていてもよ
く、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセリ
ンホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、炭素原子１〜12個のアルコールとのポリグリ
コールエーテル、ジメチルアセタミド、ラクタミ
ド、ラクテート、例えば乳酸エチル、炭酸エチ
ル、シリコン（中粘度のジメチルポリシロキサ
ン）、炭酸マグネシウム等。
ン、天然糖、例えばスクロース又はラクトース、
レシチン、ペクチン、澱粉（例えばコーンスター
チ），アルギン酸、チロース（メチルセルロー
ス）、タルク、石松子、シリカ（例えばコロイド
シリカ）、グルコール、セルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ステアレート、例えばステア
リン酸メチル及びステアリン酸グリセリル、炭素
原子12〜22個を有する脂肪酸、殊に飽和酸のマグ
ネシウム−及びカルシウム塩（例えばステアリン
酸カルシウム、ラウリン酸カルシウム、オレイン
酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、ベヘ
ン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム）、
乳化剤、油脂（ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、
綿実油、トウモロコシ油、麦芽油、ヒマワリ実
油、タラ肝油）、飽和脂肪酸（C12H24O2〜
C18H38O2及びそれらの混合物）のモノー、ジー
及びトリグリセリド、例えばグリセリルモノステ
アレート、グリセリルジステアレート、グリセリ
ルトリステアレート、グリセリルトリラウレー
ト、製薬学的に認容な一価又は多価のアルコール
及びポリグリコール、例えばグリセリン、マンニ
トール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、
エチルアルコール、ジエチレングリコール、トリ
エチレングリコール、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール400及び多のポリエチレン
グリコール、並びにそのようなアルコール及びポ
リグリコールの誘導体、飽和及び不飽和の脂肪酸
（炭素原子２〜22個、殊に炭素原子10〜18個）と
一価脂肪族アルコール（炭素原子１〜20個のアル
カノール）又は多価アルコール、例えばグリコー
ル、グリセリン、ジエチレングリコール、ペンタ
エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、
エチルアルコール、ブチルアルコール、オクタデ
シルアルコール等とのエステル、例えばグリセリ
ルステアレート、グリセリルパルミテート、ジス
テアリン酸グリコール、ジラウリン酸グリコー
ル、ジ酢酸グリコール、モノアセチレン、トリア
セチン、グリセリルオレエート、エチレングリコ
ールステアレート、多価アルコールのそのような
エステルが場合によりエーテル化されていてもよ
く、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセリ
ンホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、炭素原子１〜12個のアルコールとのポリグリ
コールエーテル、ジメチルアセタミド、ラクタミ
ド、ラクテート、例えば乳酸エチル、炭酸エチ
ル、シリコン（中粘度のジメチルポリシロキサ
ン）、炭酸マグネシウム等。
溶液を生成する際に、水又は生理的に認容な有
機溶剤、例えばエタノール、１，２−プロピレン
グリコール、ポリグリコール、例えばジエチレン
グリコール、トリエチルグリコール、ジプロピレ
ングリコール及びそれらの誘導体、ジメチルスル
ホキシド、脂肪アルコール、例えばステアリルア
ルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコー
ル及びオレイルアルコール、トリグリセリド、例
えばグリセリルオレエート、グリセリルステアレ
ート、グリセリルパルミテート及びグリセリルア
セテート、グリセリンの部分エステル、例えばモ
ノアセチン、ジアセチン、グリセリルモノステア
レート、グリセリルジステアレート、グリセリル
モノパルミテート、パラフイン等を使用すること
ができる。調剤の生成において、公知のかつ常用
の溶解手段又は乳化剤を使用することができる。
例えば、ポリビニルピロリドン、ソルビタン脂肪
酸エステル、例えばソルビタントリオレエート、
レシチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、ポ
リオキシエチル化ソルビタンモノオレエート、ポ
リオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレ
オトリグリセリド、リノール化オレオトリグリセ
リド、脂肪アルコール、アルキルフエノール又は
脂肪酸のポリエチレンオキシド縮合生成物を使用
することができる。ポリオキエチル化とは該当す
る物質が一般に重合度が２〜40、殊に10〜20であ
るポリオキシエチレン鎖を含有することを表わ
す。
機溶剤、例えばエタノール、１，２−プロピレン
グリコール、ポリグリコール、例えばジエチレン
グリコール、トリエチルグリコール、ジプロピレ
ングリコール及びそれらの誘導体、ジメチルスル
ホキシド、脂肪アルコール、例えばステアリルア
ルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコー
ル及びオレイルアルコール、トリグリセリド、例
えばグリセリルオレエート、グリセリルステアレ
ート、グリセリルパルミテート及びグリセリルア
セテート、グリセリンの部分エステル、例えばモ
ノアセチン、ジアセチン、グリセリルモノステア
レート、グリセリルジステアレート、グリセリル
モノパルミテート、パラフイン等を使用すること
ができる。調剤の生成において、公知のかつ常用
の溶解手段又は乳化剤を使用することができる。
例えば、ポリビニルピロリドン、ソルビタン脂肪
酸エステル、例えばソルビタントリオレエート、
レシチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、ポ
リオキシエチル化ソルビタンモノオレエート、ポ
リオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレ
オトリグリセリド、リノール化オレオトリグリセ
リド、脂肪アルコール、アルキルフエノール又は
脂肪酸のポリエチレンオキシド縮合生成物を使用
することができる。ポリオキエチル化とは該当す
る物質が一般に重合度が２〜40、殊に10〜20であ
るポリオキシエチレン鎖を含有することを表わ
す。
例えば、そのようなポリオキシエチル化物質は
ヒドロキシル基を含有する化合物（例えばモノ−
又はジグリセリド）又は例えばオレイン酸ラジカ
ルを含有するような不飽和化合物をエチレンオキ
シドと反応させる（例えばグリセリド１モル当り
のエチレンオキシド40モル）ことにより得られ
る。
ヒドロキシル基を含有する化合物（例えばモノ−
又はジグリセリド）又は例えばオレイン酸ラジカ
ルを含有するような不飽和化合物をエチレンオキ
シドと反応させる（例えばグリセリド１モル当り
のエチレンオキシド40モル）ことにより得られ
る。
オレオトリグリセリドの例はオリーブ油、落花
生油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ
油である（Dr.H.P.Fiedler著、前記文献、191〜
195頁参照）。
生油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ
油である（Dr.H.P.Fiedler著、前記文献、191〜
195頁参照）。
更に、防腐剤、安定剤、緩衝液、例えばリン酸
水素カルシウム、コロイド水酸化アルミニウム、
矯味剤、酸化防止剤及び錯体ビルダー（例えばエ
チレンジアミンテトラ酢酸）等を添加することが
できる。活性分子を安定化する場合、PHを生理学
的に認容な酸又は緩衝液で約３〜７に調節する。
一般に、出来る限り中性〜弱酸性（PH５まで）の
PH値が優れている。酸化防止剤としては、例えば
メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、没食
子酸、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒド
ログアヤレツト酸、トコフエロール並びにトコフ
エロールと相乗剤（錯体形成により重金属を結合
する物質、例えばレシチン、アスコルビン酸、リ
ン酸）を使用することができる。相乗剤の添加は
著しくトコフエロールの酸化防止作用を高める。
例えば、防腐剤としてはソルビン酸、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エステル（例えばメチルエステル及
びエチルエステルのような低級アルキルエステ
ル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロ
ルイソブチルアルコール、フエノール、クレゾー
ル、塩化ベンゼソニウム、ホルマリン誘導体を使
用することができる。
水素カルシウム、コロイド水酸化アルミニウム、
矯味剤、酸化防止剤及び錯体ビルダー（例えばエ
チレンジアミンテトラ酢酸）等を添加することが
できる。活性分子を安定化する場合、PHを生理学
的に認容な酸又は緩衝液で約３〜７に調節する。
一般に、出来る限り中性〜弱酸性（PH５まで）の
PH値が優れている。酸化防止剤としては、例えば
メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、没食
子酸、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒド
ログアヤレツト酸、トコフエロール並びにトコフ
エロールと相乗剤（錯体形成により重金属を結合
する物質、例えばレシチン、アスコルビン酸、リ
ン酸）を使用することができる。相乗剤の添加は
著しくトコフエロールの酸化防止作用を高める。
例えば、防腐剤としてはソルビン酸、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エステル（例えばメチルエステル及
びエチルエステルのような低級アルキルエステ
ル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロ
ルイソブチルアルコール、フエノール、クレゾー
ル、塩化ベンゼソニウム、ホルマリン誘導体を使
用することができる。
本発明による化合物の薬理学的及びガ−レン式
調製は通常の標準的方法により行なう。例えば、
１種以上の作用物質及び補薬又は賦形剤を撹拌又
は均質化により（例えばコロイドミル又はボール
ミルにより）十分に混合し、その際に一般に操作
は温度20〜80℃、殊に20〜50℃で実施する。
調製は通常の標準的方法により行なう。例えば、
１種以上の作用物質及び補薬又は賦形剤を撹拌又
は均質化により（例えばコロイドミル又はボール
ミルにより）十分に混合し、その際に一般に操作
は温度20〜80℃、殊に20〜50℃で実施する。
作用物質又は医薬の投与は皮膚又は粘膜にもし
くは内部に、例えば経口的、腸内、肺に、直腸、
鼻、腟、舌、静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、
腹腔内、皮内又は皮下に行なうことができる。
くは内部に、例えば経口的、腸内、肺に、直腸、
鼻、腟、舌、静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、
腹腔内、皮内又は皮下に行なうことができる。
他の医薬の添加も可能である。
例 １（参考例）
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
マレエートの純粋な結晶変態Ｂの製造 60℃で調製したイソプロパノール1080ml中の２
−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−（ｐ−
フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン〔イソプ
ロパノール中50〜60℃で10分間活性炭で処理した
融点117℃（115℃で焼結）の粗製塩基；メタノー
ル／クロロホルム８：２中のRf0.72；KBr中の
IR：第１図及び参照；吸収帯：3371，3360，
3200，2982，1698，1621，1505，1425，1286，
1255，1220，1162，1105，1073，850，838，803，
584，497cm-1〕30.0gの溶液に変態Ｂの種晶を含
有するイソプロパノール96ml中のマレイン酸
12.8g（0.11モル）の溶液を60〜62℃で加える。17
℃に冷却しかつ晶出した化合物を遠心分離により
取る。変態Ｂの種結晶は例えば例４により得られ
るマレエート混合物を２時間150℃に乾燥状態で
乾燥加熱することにより得られる。
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
マレエートの純粋な結晶変態Ｂの製造 60℃で調製したイソプロパノール1080ml中の２
−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−（ｐ−
フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン〔イソプ
ロパノール中50〜60℃で10分間活性炭で処理した
融点117℃（115℃で焼結）の粗製塩基；メタノー
ル／クロロホルム８：２中のRf0.72；KBr中の
IR：第１図及び参照；吸収帯：3371，3360，
3200，2982，1698，1621，1505，1425，1286，
1255，1220，1162，1105，1073，850，838，803，
584，497cm-1〕30.0gの溶液に変態Ｂの種晶を含
有するイソプロパノール96ml中のマレイン酸
12.8g（0.11モル）の溶液を60〜62℃で加える。17
℃に冷却しかつ晶出した化合物を遠心分離により
取る。変態Ｂの種結晶は例えば例４により得られ
るマレエート混合物を２時間150℃に乾燥状態で
乾燥加熱することにより得られる。
収率：理論量の96.6％
融点：177.7〜177.8℃（Mettler−FP−１）
KBr中のIR−スペクトル：第２ａ図（，）
及び第２ｂ図参照 例 ２ 結晶変態A80％（誤差範囲〓５％）を含有する
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
マレエートの製造 ２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン〔例
１と同様に融点117℃（115℃で焼結）の粗製塩
基；Rf0.72メタノール／クロロホルム８：２中
で；KBr中のIR：第１図（，）参照；吸収
帯：3371，3360，3200，2982，1698，1621，
1505，1425，1286，1255，1220，1162，1105，
1073，850，838，803，584，497cm-1〕30g（0.1モ
ル）を65℃でイソプロパノール1100ml中に溶解
し、25℃に冷却しかつ撹拌下にイソプロパノール
98ml中のマレイン酸12.8g（0.11モル）の溶液を25
℃で加える。綿状の沈澱として生じるマレエート
をその懸濁液中で60℃に60分間加熱し、25℃に冷
却させかつ遠心分離して採取する。
及び第２ｂ図参照 例 ２ 結晶変態A80％（誤差範囲〓５％）を含有する
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
マレエートの製造 ２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン〔例
１と同様に融点117℃（115℃で焼結）の粗製塩
基；Rf0.72メタノール／クロロホルム８：２中
で；KBr中のIR：第１図（，）参照；吸収
帯：3371，3360，3200，2982，1698，1621，
1505，1425，1286，1255，1220，1162，1105，
1073，850，838，803，584，497cm-1〕30g（0.1モ
ル）を65℃でイソプロパノール1100ml中に溶解
し、25℃に冷却しかつ撹拌下にイソプロパノール
98ml中のマレイン酸12.8g（0.11モル）の溶液を25
℃で加える。綿状の沈澱として生じるマレエート
をその懸濁液中で60℃に60分間加熱し、25℃に冷
却させかつ遠心分離して採取する。
収率：理論量の96％
融点：175.2〜175.7℃（MettlerFP−１）
このようにして得られたマレエートは結晶変態
A80％及び結晶変態B20％から成る（誤差範囲〓
５％）。
A80％及び結晶変態B20％から成る（誤差範囲〓
５％）。
KBr中のIR−スペクトル：第３ａ図（，）
及び第３ｂ図参照 例 ３ 結晶変態A71％（誤差範囲±５％）を含有する
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
マレエートの製造 エタノール1626ml中の２−アミノ−３−カルベ
トキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルア
ミノ）−ピリジン（例２と同じ塩基）45gの65℃
で調製した溶液に、変態Ａが富化された混合物
（Ａの含量80％、例２により得られた）の種結晶
を混合した（不溶である）エタノール146ml中の
マレイン酸18.9gの混合物を加える。直ちに８℃
に冷却しかつ晶出した化合物を遠心分離により採
取する。
及び第３ｂ図参照 例 ３ 結晶変態A71％（誤差範囲±５％）を含有する
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
マレエートの製造 エタノール1626ml中の２−アミノ−３−カルベ
トキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルア
ミノ）−ピリジン（例２と同じ塩基）45gの65℃
で調製した溶液に、変態Ａが富化された混合物
（Ａの含量80％、例２により得られた）の種結晶
を混合した（不溶である）エタノール146ml中の
マレイン酸18.9gの混合物を加える。直ちに８℃
に冷却しかつ晶出した化合物を遠心分離により採
取する。
収率：理論量の94.1％
融点：176.5〜176.7℃（Mettler FP−１）
KBr中のIR−スペクトル：第４ａ図（，）
及び第４ｂ図参照 吸収帯：3430，3300，3218，1920，1710，
1645，1630，1571，1520，1390，1362，
1280，1229，1170，1127，1076，970，865，
656cm-1 例 ４ 結晶変態A84％（誤差範囲±５％）を含有する
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
マレエートの製造 加熱可能で、窒素ガス装入されている500−
撹拌装置（Pfaudler装置）中でイソプロパノール
370を50℃に加熱し、２−アミノ−３−カルベ
トキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルア
ミノ）−ピリジン（例２と同じ塩基）43.0Kg
（141.29モル）を添加しかつ混合物の温度を70℃
に高める。イソプロパノール13中の活性炭4.3
Kgの懸濁液の添加後、容液を10分間70℃に保持し
かつ窒素圧下に圧濾機を介して濾過する。直ち
に、濾液を窒素ガス送入下にイソプロパノール
1151が装入されている2000−撹拌装置（Pf
−audler装置）中に導く。この溶液を25℃に調節
しかつこの温度を保持しながら窒素雰囲気下にイ
ソプロパノール138中のマレイン酸18.04Kgの溶
液を加える。マレエートは撹拌可能な崩高の形で
析出する。60℃で１時間加熱し、18〜20℃に冷却
し、マレエートを遠心分離により採取しかつ氷冷
イソプロパノール３×15で洗う。単離した化合
物を真空中50℃で乾燥させる。
及び第４ｂ図参照 吸収帯：3430，3300，3218，1920，1710，
1645，1630，1571，1520，1390，1362，
1280，1229，1170，1127，1076，970，865，
656cm-1 例 ４ 結晶変態A84％（誤差範囲±５％）を含有する
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
マレエートの製造 加熱可能で、窒素ガス装入されている500−
撹拌装置（Pfaudler装置）中でイソプロパノール
370を50℃に加熱し、２−アミノ−３−カルベ
トキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルア
ミノ）−ピリジン（例２と同じ塩基）43.0Kg
（141.29モル）を添加しかつ混合物の温度を70℃
に高める。イソプロパノール13中の活性炭4.3
Kgの懸濁液の添加後、容液を10分間70℃に保持し
かつ窒素圧下に圧濾機を介して濾過する。直ち
に、濾液を窒素ガス送入下にイソプロパノール
1151が装入されている2000−撹拌装置（Pf
−audler装置）中に導く。この溶液を25℃に調節
しかつこの温度を保持しながら窒素雰囲気下にイ
ソプロパノール138中のマレイン酸18.04Kgの溶
液を加える。マレエートは撹拌可能な崩高の形で
析出する。60℃で１時間加熱し、18〜20℃に冷却
し、マレエートを遠心分離により採取しかつ氷冷
イソプロパノール３×15で洗う。単離した化合
物を真空中50℃で乾燥させる。
収率：理論量の95％
このようにして得られたマレエートは結晶変態
A84％から成る。
A84％から成る。
融点：175.5〜176.0℃（Mettler、FP−１）
KBr中のIR−スペクトル：第５ａ図（，）
及び第５ｂ図参照 吸収帯：3430，3300，3218，1920，1710，
1645，1626，1571，1520，1390，1361，
1280，1229，1170，1126，1076，970，855，
653cm-1 例 ５ 結晶変態A77％（誤差範囲±５％）を含有する
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
マレエートの製造 イソプロパノール1626ml中の２−アミノ−３−
カルベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベン
ジルアミノ）−ピリジン（例２と同じ塩基）45g
の60℃で調製した溶液に、変態Ａが富化されてい
るマレエート混合物（例２により、変態A80％を
含有）の種結晶を添加混合した（不溶）イソプロ
パノール146ml中のマレイン酸18.9g混合物を加え
る。直ちに18℃に冷却しかつ晶出した化合物を遠
心分離により採取する。
及び第５ｂ図参照 吸収帯：3430，3300，3218，1920，1710，
1645，1626，1571，1520，1390，1361，
1280，1229，1170，1126，1076，970，855，
653cm-1 例 ５ 結晶変態A77％（誤差範囲±５％）を含有する
２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
マレエートの製造 イソプロパノール1626ml中の２−アミノ−３−
カルベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベン
ジルアミノ）−ピリジン（例２と同じ塩基）45g
の60℃で調製した溶液に、変態Ａが富化されてい
るマレエート混合物（例２により、変態A80％を
含有）の種結晶を添加混合した（不溶）イソプロ
パノール146ml中のマレイン酸18.9g混合物を加え
る。直ちに18℃に冷却しかつ晶出した化合物を遠
心分離により採取する。
収率：理論量の94.1％
融点：175.6〜176.0℃（Mettler EP−１）
KBr中のIR−スペクトル：第６ａ図（，）
及び第６ｂ図参照
及び第６ｂ図参照
第１図，は本発明による化合物の生成に使
用する粗製塩基２−アミノ−３−カルベトキシア
ミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピ
リジンのIR−スペクトル、第２ａ図，は例
１（参考例）によるIR−スペクトル及び第２ｂ図
は第２ａ図の範囲1100〜1200cm-1のスペクトルの
拡大図、第３ａ図〜第７ｂ図は本発明により得ら
れた化合物のIR−スペクトルで、第３ａ図，
は例２によるIR−スペクトル及び第３ｂ図は
第３ａ図の範囲1100〜1200cm-1のスペクトルの拡
大図、第４ａ図，は例３によるIR−スペク
トル及び第４ｂ図は第４ａ図の範囲1100〜1200cm
-1のスペクトルの拡大図、第５ａ図，は例４
によるIR−スペクトル及び第５ｂ図は第５ａ図
の範囲1100〜1200cm-1のスペクトルの拡大図、第
６ａ図，は例５によるIR−スペクトル及び
第６ｂ図は第６ａ図の範囲1100〜1200cm-1の拡大
図、第７ａ図及び第７ｂ図はＡ変態85％を含有す
る混合物の1100〜1200cm-1のIR−スペクトル、
第７ｃ図は純粋な変態Ｂの1100〜1200cm-1のIR
−スペクトルを示す。
用する粗製塩基２−アミノ−３−カルベトキシア
ミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピ
リジンのIR−スペクトル、第２ａ図，は例
１（参考例）によるIR−スペクトル及び第２ｂ図
は第２ａ図の範囲1100〜1200cm-1のスペクトルの
拡大図、第３ａ図〜第７ｂ図は本発明により得ら
れた化合物のIR−スペクトルで、第３ａ図，
は例２によるIR−スペクトル及び第３ｂ図は
第３ａ図の範囲1100〜1200cm-1のスペクトルの拡
大図、第４ａ図，は例３によるIR−スペク
トル及び第４ｂ図は第４ａ図の範囲1100〜1200cm
-1のスペクトルの拡大図、第５ａ図，は例４
によるIR−スペクトル及び第５ｂ図は第５ａ図
の範囲1100〜1200cm-1のスペクトルの拡大図、第
６ａ図，は例５によるIR−スペクトル及び
第６ｂ図は第６ａ図の範囲1100〜1200cm-1の拡大
図、第７ａ図及び第７ｂ図はＡ変態85％を含有す
る混合物の1100〜1200cm-1のIR−スペクトル、
第７ｃ図は純粋な変態Ｂの1100〜1200cm-1のIR
−スペクトルを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： を有し、２つの結晶変態Ａ及びＢの混合物より成
つていて、その際に結晶変態Ａの割合が60％より
も多い２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６
−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
マレエート。 ２ 式： を有し、２つの結晶変態Ａ及びＢの混合物より成
つていて、その際に結晶変態Ａの割合が60％より
も多い２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６
−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
マレエートを製造する方法において、２−アミノ
−３−カルベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル
−ベンジルアミノ）−ピリジン１モルをマレイン
酸1.1〜1.5モルと常用の溶剤中、20℃〜60℃の温
度で、不溶の結晶変態Ａもしくは結晶変態Ａで富
化された混合物の種結晶の存在において反応させ
ることを特徴とする２−アミノ−３−カルベトキ
シアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）
−ピリジン−マレエートの製法。 ３ マレエートを製造するため活性炭で処理した
粗製塩基の融点117〜120℃を有する２−アミノ−
３−カルベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−
ベンジルアミノ）−ピリジンを使用する特許請求
の範囲第２項記載の方法。 ４ 式： を有し、２つの結晶変態Ａ及びＢの混合物より成
つていて、その際に結晶変態Ａの割合が60％より
も多い２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６
−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
マレエートを製造する方法において、２−アミノ
−３−カルベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル
−ベンジルアミノ）−ピリジン１モルをマレイン
酸1.1〜1.5モルと常用の溶剤中、20℃〜60℃の温
度で、種結晶を添加せずに反応させかつ引続いて
このようにして得られたマレエートを使用溶剤中
で５〜180分間30℃と使用溶剤の沸点との間の温
度に加熱することを特徴とする２−アミノ−３−
カルベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベン
ジルアミノ）−ピリジン−マレエートの製法。 ５ マレエートを製造するため活性炭で処理した
粗製塩基の融点117〜120℃を有する２−アミノ−
３−カルベトキシアミノ−６−（ｐ−フルオル−
ベンジルアミノ）−ピリジンを使用する特許請求
の範囲第４項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3034638 | 1980-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5781465A JPS5781465A (en) | 1982-05-21 |
| JPH0259149B2 true JPH0259149B2 (ja) | 1990-12-11 |
Family
ID=6111900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56143721A Granted JPS5781465A (en) | 1980-09-13 | 1981-09-11 | 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro- benzylamino)-pyridine-maleate, manufacture and antiinflammatory and analgesic medicine containing same |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4481205A (ja) |
| JP (1) | JPS5781465A (ja) |
| KR (1) | KR860000585B1 (ja) |
| AR (1) | AR229101A1 (ja) |
| AT (1) | AT375924B (ja) |
| AU (1) | AU541020B2 (ja) |
| BE (1) | BE890331A (ja) |
| CA (1) | CA1147736A (ja) |
| CH (1) | CH646952A5 (ja) |
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| DD (1) | DD201786A5 (ja) |
| DK (1) | DK159878C (ja) |
| EG (1) | EG15446A (ja) |
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| FI (1) | FI79531C (ja) |
| FR (1) | FR2490225B1 (ja) |
| GB (1) | GB2084138B (ja) |
| GR (1) | GR75777B (ja) |
| HU (1) | HU182720B (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| DE3416609A1 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-07 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten |
| NO860825L (no) * | 1985-03-23 | 1986-09-24 | Degussa | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. |
| DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| DE19716984A1 (de) * | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von reinem Flupirtin-Maleat und dessen Modifikation A |
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| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) * | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
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| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| EP2305645B1 (en) | 2008-06-20 | 2012-05-16 | NHWA Pharma.corporation | Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent |
| AU2009279604A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Flupirtine hydrochloride maleic acid cocrystal |
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| CN102140077A (zh) * | 2010-01-28 | 2011-08-03 | 范扶民 | 氟吡汀a晶型及其制备方法 |
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| US3969361A (en) * | 1972-05-10 | 1976-07-13 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler | 2-Benzoyl-3-amino-pyridines |
-
1981
- 1981-09-02 US US06/298,886 patent/US4481205A/en not_active Expired - Lifetime
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