JPH0259829B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｌ−ピログルタミン酸エステルから
Ｌ−プロリンを製造する新規方法に関する。

すでに、Ｌ−ピログルタミン酸のメチル−また
はエチルエステルからＬ−プロリンを製造する
種々の方法が公知である。しかしながらこれら公
知の方法は、Ｌ−プロリンがわずかな収率で得ら
れるにすぎない。

さらにまたすでに公知なのが、遊離のＬ−ピロ
グルタミン酸とトリエチル−オキソニウム−テト
ラフルオルボレートとを反応させかつ引続き得ら
れたイミノエーテルを水素化硼素ナトリウムで還
元することによりＬ−プロリンを製造することで
ある（シンセシス（Synthesis）誌、1974年、137
頁）。収率としては、75％と記載されている。こ
の収率が他の著者により再現されえなかつたこと
を除き（例えばエンデルス等（D.Enderset.al.）
によるヒエーミツシエ・ベリヒテ（Chem.Ber.）
第112巻、3714頁（1979年）、脚注19参照）、大過
剰量で必要なトリエチルオキソニウム−テトラフ
ルオルボレートが取扱い極めて困難であるにすぎ
ず、従つてこの方法の工業規模への変換は不可能
と思われる。

ところで、本発明による方法は、 ａ） 一般式： 〔式中、Ｒはメチル−またはエチル基を表わ
す〕のＬ−ピログルタミン酸エステルを、不活
性溶剤中で、使用された一般式（）の化合物
１モル当り最低２モルのホスゲンと反応させ、
かつ引続き溶剤および過剰量のホスゲンを蒸溜
することにより分離し、 ｂ） 反応工程ａ）で得られた残渣を、不活性溶
剤中で、はじめに使用された一般式（）の化
合物１モル当り最低１モルの酸受容体と３〜10
時間にわたり温度60〜100℃に加熱し、 ｃ） 反応工程ｂ）で得られた粗反応混合物また
は、これから蒸溜することにより単離しかつ不
活性溶剤中に溶解した一般式： 〔式中、Ｒは再びメチル−またはエチル基を表
わす〕の化合物を、水素添加触媒および少くと
も化学量論的量の酸受容体の存在において温度
０〜100℃および水素圧力１〜300バールで水素
添加し、かつ引続き水素添加触媒を別するこ
とにより分離し、 ｄ） 反応工程ｃ）で得られた粗反応混合物また
は、これから蒸溜することにより単離された一
般式： 〔式中、Ｒは再びメチル−またはエチル基を表
わす〕の化合物を、鉱酸水または、鉱酸および
蟻酸または酢酸の水溶液より成る混合物で加水
分解し、かつ ｅ） 反応工程ｄ）で得られた水解混合物から、
含有されたＬ−プロリンを自体公知の方法で単
離することを特徴とする。

本発明による方法によれば、Ｌ−ピログルタミ
ン酸（ピロリドン−（２）−カルボン酸（５））の
メチル−またはエチルエステルが、不整炭素原子
の立体配置の維持下に容易にかつ大きい収率でＬ
−プロリンへ変換されることができる。Ｌ−ピロ
グルタミン酸のメチル−およびエチルエステルそ
れ自体は公知の方法により同じく容易にかつ大き
い収率でＬ−グルタミン酸から製造されることが
できるので、総じて本発明による方法は、Ｌ−グ
ルタミン酸からＬ−プロリンを製造するための新
規、有利かつ安価な方法を開示する。

本発明による方法を実施する場合、第１の工程
で、出発物質として使用される一般式（）のＬ
−ピログルタミン酸エステルが、最低２倍、有利
に2.01〜12倍、なかんずく2.05〜３倍のモル量の
ホスゲンと反応せしめられる。有利に、反応は温
度−30〜＋50℃で行なわれる。適当な不容性溶剤
は、例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、四
塩化炭素または１，２−ジクロルエタンのような
ハロゲン化炭化水素；ジ−ｎ−プロピルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、メチル−第３級ブ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンのようなエーテル；酢酸エチルエステル、酢
酸プロピルエステル、酢酸ブチルエステルまたは
プロピオン酸エチルエステルのようなカルボン酸
エステル；または、ベンゾールまたはトルオール
のような芳香族炭化水素である。有利に、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタ
ンまたは、酢酸の低級アルキルエステルが使用さ
れる。

第１の反応工程は、例えば、ピログルタミン酸
エステルの装入溶液の液状の（＝凝縮せる）ホス
ゲンを添加するようにして実施されてもよい。有
利にこの方法は、−30℃〜＋５℃の温度範囲で実
施される。ホスゲンは、徐々に配量添加するか、
または分量に分けてもしくは１度に添加されるこ
とができる。有利に、ホスゲンの添加終了後に、
さらにほぼ１時間にわたり前記範囲内の温度で撹
拌する。引続きこの反応混合物を、有利にさらに
引続き３〜12時間にわたり室温に放置する。

この操作方法において、ピログルタミン酸エス
テルから、一般式： 〔式中、Ｒはメチル−またはエチル基を表わす〕
の相応する１−クロルカルボニル−５，５−ジク
ロル−プロリンエステルが生じ、このものは、溶
剤を低い温度で、従つて場合により減圧下に慎重
に溜去することにより単離されることができる。

しかしこの第１の反応工程は、例えば、温度５
〜50℃でガス状ホスゲンの激しい気流をピログル
タミン酸エステルの溶液中へ導入するようにして
実施されてもよい。有利に、所要量のホスゲンが
供給された場合、さらに0.5〜５時間にわたり選
択された反応温度で後撹拌される。この操作方法
の場合も、差当り一般式（）の相応する１−ク
ロルカルボニル−５，５−ジクロルプロリンエス
テルが生じる。しかし高い温度により、すでに自
動的に塩化水素離脱が生じ、その結果１部分の１
−クロルカルボニル−５，５−ジクロルプロリン
エステルが一般式（）の相応する２−クロル−
１−クロルカルボニル−ピロリン−（２）−カルボ
ン酸エステル（５）へ変る。

第１の反応工程の終了時に、溶剤および過剰量
のホスゲンが蒸溜することにより分離される。さ
らに蒸溜残渣が、この場合一般式（）の純粋な
化合物を含有するかまたは一般式（）および
（）の化合物の混合物を含有するかと無関係に、
第２の反応工程で、はじめに使用された一般式
（）の化合物１モル当り酸受容体１モルととも
に３〜10時間にわたり温度60〜100℃に加熱され、
一般式（）の化合物からの塩化水素の離脱が達
成される。例えば、適当な不活性溶剤は、有利に
使用される１，４−ジオキサン、あるいはまた他
の、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、メチル−第３級ブチルエーテルまたは
テトラヒドロフランのようなエーテル；酢酸エチ
ルエステル、酢酸プロピルエステル、酢酸ブチル
エステルまたはプロピオン酸エチルエステルのよ
うなカルボン酸エステル；または、ベンゾールま
たはトルオールのような芳香族炭化水素である。
とくに適当な酸受容体は、第３級アミン、例えば
トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミンま
たは殊に有利にトリ−ｎ−ブチルアミンである。
場合により有利なのが、塩化水素離脱を不活性ガ
ス雰囲気中で、例えば窒素またはアルゴン下に実
施することである。その後に、第２の反応工程の
粗反応混合物から、一般式（）の純粋な２−ク
ロル−１−クロルカルボニル−ピロリン−（２）−
カルボン酸エステル−（５）が蒸溜することによ
り、有利に減圧下に単離されることができる。

次いで第３の反応工程で、一般式（）の純粋
な化合物、または殊に有利に第２の反応工程の粗
反応混合物に接触水素添加が施こされる。一般式
（）の純粋な化合物が使用される場合、これは
再び不活性溶剤中に溶解される必要がある。不活
性溶剤は、すでに第２の工程で挙げられたものが
使用される。一般に、水素添加触媒として、周期
律表の第８幅族の金属またはこれら金属の適当な
化合物が有利である。これら金属または金属化合
物は、勿論自体公知の方法でキヤリヤ物質に施こ
されたものとして、担持触媒の形で使用されるこ
とができる。殊に有利な触媒は、パラジウムおよ
び／またはその化合物、例えば、微粉末状パラジ
ウム金属、なかんずくパラジウムモーア
（Palladium−mohr）、塩化−，臭化−，沃化−，
硝酸−，酸化−または水酸化パラジウム；または
パラジウム錯塩、例えばテトラクロルパラデート
またはヘキサクロルパラデートである。担持触媒
に適当なキヤリヤ物質は、例えば、活性炭、珪酸
ゲル、酸化アルミニウム、ゼオライト、硫酸バリ
ウムまたは炭酸カルシウムである。有利に、水素
添加触媒は、活性金属として計算しかつ使用され
た一般式（）の化合物に対し、0.01〜50重量パ
ーセント、有利に0.1〜10重量パーセントの量で
使用される。第２の反応工程の粗反応混合物が直
接に後加工される場合、有利に触媒量を、はじめ
に使用された一般式（）の化合物の量から理論
的に予測できる一般式（）の化合物量の重量と
関連させる。

さらに、水素添加反応が、使用された一般式
（）の化合物の量に対し少くとも化学量論的量
の酸受容体を存在させて行なわれる。第２の反応
工程の粗反応混合物に直接に水素添加が施こされ
る場合、有利に再び、理論的に予測される一般式
（）の化合物の含分をベースとする。この場合、
さらに殊に有利なのが、すでに第２の反応工程を
実施する前に、第３の反応工程でも十分な量の酸
受容体を添加することである。この場合殊に有利
なのが、はじめに使用した一般式（）の化合物
１モル当り酸受容体2.01〜10モルを添加すること
である。適当な酸受容体は、すでに第２の工程で
挙げられたものが使用される。

水素添加反応は、水素添加の常法で温度０〜
100℃、有利に25〜80℃、および水素圧力１〜300
バール、有利に75〜200バールで実施される。水
素添加の終了後に、水素添加触媒が別により反
応混合物から分離される。

水素添加反応において、使用した一般式（）
の２−クロル−１−クロルカルボニル−ピロリン
−（２）−カルボン酸エステル−（５）から相応す
る一般式（）のＮ−クロルカルボニル−プロピ
ルエステルが生じる。これは、蒸溜することによ
り、有利に減圧下に粗反応混合物から単離される
ことができる。

一般式（）の化合物は新規であり、かつとり
わけこれは自体公知の殺虫剤を製造するための有
用な中間生成物である。

次いで、一般式（）の純粋な化合物または、
再び殊に有利に第３の反応工程の粗反応混合物
が、第４の反応工程で、鉱酸水溶液または、鉱酸
および蟻酸または酢酸の水溶液より成る混合物で
加水分解される。有利に、塩酸水溶液または、塩
酸および蟻酸または酢酸の水溶液より成る混合物
が使用される。第３の反応工程からの粗反応混合
物に直接に加水分解を施こす場合、有利なのが、
その過剰量の酸受容体の含分ができるだけわずか
である場合である。加水分解は、加水分解に常用
の方法で過剰量の水解剤を使用し50℃および反応
混合物の還流温度間の温度で行なわれる。一般に
これは、１〜12時間の反応時間を必要とする。場
合により、加水分解混合物を引続きさらに数時
間、例えば５時間室温で放置するのが有利であ
る。

加水分解に際し、使用した一般式（）の化合
物から同時にクロルカルボニル基が離脱されかつ
エステル基が鹸化され、その結果Ｌ−プロリンが
生じ、これが粗反応混合物中に使用せる鉱酸の付
加塩として存在し、かつこれから自体公知の方法
で、例えばイオン交換樹脂により単離されること
ができる。

以下に、本発明による方法を実施例につき詳説
する。例中のパーセンテージは、別記しない限り
重量パーセントを表わす。

例 １ Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル35.8ｇ
を、メチレンクロリド300ml中に溶解しかつ−10
℃に冷却する。冷却された、校正せる滴下漏斗中
へ、ホスゲン74.8ｇを凝縮装入する。撹拌および
湿気排除下に、液状のホスゲンを１度に反応溶液
に添加し、１時間−10℃で撹拌しかつその後に引
続いて12時間室温で放置する。

溶剤および過剰量のホスゲンを溜去した後、残
渣を、ジオキサン300ml中に溶解しかつトリ−ｎ
−ブチルアミン110ｇと混合する。この反応混合
物を、窒素雰囲気中で撹拌下に３時間75℃に維持
する。

引続きこの澄明溶液を、ハステロイ製の撹拌型
オートクレーブ中で活性炭（10％）上のパラジウ
ム32ｇの添加下に50℃および水素圧力150バール
で完全な水素吸収率になるまで、水素添加する。
触媒を別した後、粗反応混合物を激しい撹拌下
に、75℃に加熱した４分の１濃度の塩酸に添加す
る。ガス発生の終了後、さらに引続き３時間75℃
で撹拌する。この溶液を水酸化ナトリウムでアル
カリ性となし、トリ−ｎ−ブチルアミンを分離
し、かつ水相を活性炭による澄明化後に蒸発濃縮
する。残渣を希塩酸中に吸収し、もう１度活性炭
で澄明化し、蒸発濃縮し、かつ残渣を塩基性のイ
オン交換体によりプロリンへ変換する。融点227
〜231℃（分解）を有するＬ−プロリン24.3ｇ
（84.5％）が得られる。α²⁰ _D＝−83.6゜（ｃ＝１，
H₂O）。

例 ２ メチレンクロリド150mlに溶解したＬ−ピログ
ルタミン酸エステル22.5ｇに、45℃で３時間にわ
たり激しいホスゲン流を導入する。その後に、反
応混合物をさらに３時間室温で放置する。

溶剤を溜去した後、残渣をトリ−ｎ−ブチルア
ミン300ml中で３時間70℃に加熱し、かつこの反
応混合物を、活性炭（10％）上のパラジウム17ｇ
の添加下に50℃および水素圧力180バールでオー
トクレーブ中で完全に反応するまで水素添加す
る。

例１により加水分解および処理することによ
り、融点228〜230℃（分解）を有するＬ−プロリ
ン12.8ｇ（78％）が得られる。

例 ３ Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル30.0ｇを
メチレンクロリド210ml中に溶解し、かつホスゲ
ン60.0ｇと例１により反応させる。

溶剤および過剰量のホスゲンを溜去することに
より、残渣54.0ｇが得られる。特性表示のため、
この残渣のわずかなサンプルをジイソプロピルエ
ーテルから再結晶させ、かつ融点76〜78℃を有す
るＬ−１−クロルカルボニル−５，５−ジクロル
プロリンメチルエステルであると判明した。

この新規化合物は、正確な元素分析値が得られ
る： C₇H₈Cl₃NO₃（260.5） Ｃ Ｈ Cl Ｎ 計算値：32.37％ 3.10％ 40.83％ 5.38％ 実測値：32.48％ 3.17％ 40.56％ 5.55％ 同じく、NMR−およびIRスペクトルがこの構
造と一致する。

例 ４ 例３で得られた残渣52.1ｇとトリメチルアミン
21.5ｇとをジオキサン500ml中で５時間80℃で撹
拌する。反応を窒素雰囲気下に実施する。反応終
了後に、固体のトリエチルアミンヒドロクロリド
を吸引別し、ジオキサンを除去しかつ残渣を真
空中で分別する。

0.013ミリバールおよび110〜118℃でＬ−２−
クロル−１−クロルカルボニル−ピロリン−（２）
−カルボン酸メチルエステル−（５）へ移行する。

この新規化合物は、正確なIR−およびNMRス
ペクトルが得られる： C₇H₇Cl₂NO₃（224.04） Ｃ Ｈ Cl Ｎ 計算値：37.53％ 3.15％ 31.65％ 6.25％ 実測値：37.75％ 3.01％ 31.78％ 6.34％ 例 ５ 例４で単離したＬ−２−クロル−１−クロル−
カルボニル−ピロリン−（２）−カルボン酸メチル
エステル−（５）35.8ｇをジオキサン200ml中に溶
解し、かつトリ−ｎ−ブチルアミン30ｇおよび活
性炭（10％）上のパラジウム18.5ｇを添加した後
50℃および水素圧力125バールで完全に水素吸収
されるまで水素添加する。触媒、アンモニウム
塩、溶剤および過剰量のトリ−ｎ−ブチルアミン
を分離した後、残渣を真空中で分別する。0.013
ミリバールで90〜95℃の沸点を有するＬ−Ｎ−ク
ロルカルボニルプロリンメチルエステル24.2ｇ
（79％）が得られる。

この新規化合物から、正確なIR−およびNMR
スペクトルが得られた。

C₇H₁₀ClNO₃（191.62） Ｃ Ｈ Cl Ｎ 計算値：43.88％ 5.26％ 18.50％ 7.31％ 実測値：44.16％ 5.46％ 17.93％ 7.38％ ６ 例５で単離したＬ−Ｎ−クロルカルボニルプロ
リンメチルエステル19.2ｇを、75℃に前加熱した
４分の１濃度の塩酸に激しい撹拌下に滴下する。
ガス発生後の終了後に、１時間75℃で後撹拌しか
つさらに５時間室温で放置する。この塩酸性溶液
を蒸発濃縮し、かつ残渣を弱塩基性のイオン交換
体により脱ハロゲン化水素する。溶離液を蒸発濃
縮することにより、融点222〜229℃（分解）、α²⁰ _D
＝−83.6゜（ｃ＝１，H₂O）を有するＬ−プロリン
11.2ｇ（97.4％）が得られる。

例 ７ Ｌ−ピログルタミン酸エチルエステル50ｇを、
メチレンクロリド350ml中に溶解しかつ−10℃で
例１によりホスゲンを95ｇと反応させる。

溶剤および過剰量のホスゲンを減圧下に溜去す
る、その場合30℃を上廻る温度上昇を回避する。

得られた残渣のわずかなサンプルは、NMR−
およびIRスペクトルおよび元素分析データによ
り純粋なＬ−１−クロルカルボニル−５，５−ジ
クロルプロリンエチルエステルと判明した。

C₈H₁₀Cl₃NO₃（274.53） Ｃ Ｈ Cl Ｎ 計算値：35.00％ 3.67％ 38.74％ 5.10％ 実測値：35.24％ 3.60％ 38.72％ 5.07％ 例 ８ 例７で得られた残渣87.2ｇを、例４によりトリ
エチルアミン40ｇとジオキサン500ml中で反応さ
せる。処理後に蒸溜することにより、圧力0.06ミ
リバールで沸点120〜124℃を有するＬ−２−クロ
ルカルボニルピロリン−（２）−カルボン酸エチル
エステル−（５）61.3ｇ（81％）が得られる。

この新規化合物は正確なIR−およびNMRスペ
クトルを生じ、かつ一致する元素分析データが得
られる： C₈H₉Cl₂NO₃（238.07） Ｃ Ｈ Cl Ｎ 計算値：40.36％ 3.31％ 29.78％ 5.88％ 実測値：40.56％ 2.89％ 29.50％ 5.91％ 例 ９ Ｌ−ピログルタミン酸エチルエステル45.0ｇを
メチレンクロリド300mlに溶解し、かつ45℃で３
時間にわたり激しいホスゲン流を導入する。

反応終了後に、さらに３時間45℃で撹拌する。
溶剤を溜去することにより、残渣として無色の油
状物が得られ、その組成は、NMR分光測光法に
より約70％がＬ−１−クロルカルボニル−５，５
−ジクロルプロリンエチルエステルおよび30％が
Ｌ−２−クロル−１−クロルカルボニルピロリン
−（２）−カルボン酸エチルエステル−（５）と測
定された。

この油状物を、ジオキサン400ml中に溶解しか
つトリエチルアミン32ｇを添加した後撹拌下に５
時間75℃で窒素雰囲気下に維持する。反応終了後
にトリエチルアミンヒドロクロリドを吸引別
し、液を蒸発濃縮し、かつ残渣を真空中で分別
する。

圧力0.06ミリバールで、Ｌ−２−クロル−１−
クロルカルボニルピロリン−（２）−カルボン酸エ
チルエステル−（５）へ120〜124℃で移行する。

例 10 例８ないし例９で単離したＬ−２−クロル−１
−クロルカルボニル−ピロリン（２）−カルボン
酸エチルエステル−（５）47.6ｇを、例５により
水素圧力180バールで水素添加する。蒸溜するこ
とにより、0.001ミリバールで90℃の沸点を有す
るＬ−Ｎ−クロルカルボニル−プロリンエチルエ
ステル30.0ｇ（73％）が得られる。この新規化合
物を、分光測光および元素分析データにより特性
表示した： C₈H₁₂ClNO₃（205.64） Ｃ Ｈ Cl Ｎ 計算値：47.73％ 5.88％ 17.24％ 6.81％ 実測値：46.80％ 6.03％ 17.20％ 7.21％ 例 11 例10で単離したＬ−Ｎ−クロルカルボニルプロ
リンエチルエステル20.6ｇを、例６により塩酸水
と反応させた。処理することにより、融点224〜
230℃（分解）、α²⁰ _D＝−83.7゜（ｃ＝１，H₂O）を有
するＬ−プロリン11.3ｇ（98.2％）が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ピログルタミン酸エステルから化合物を製造
   するに当り、 ａ） 一般式： 〔式中、Ｒはメチル−またはエチル基を表わ
   す〕のＬ−ピログルタミン酸エステルを、不活
   性溶剤中で、使用された一般式（）の化合物
   １モル当り最低２モルのホスゲンと反応させ、
   かつ引続き溶剤および過剰量のホスゲンを蒸溜
   することにより分離し、 ｂ） 反応工程ａ）で得られた残渣を、不活性溶
   剤中で、はじめに使用された一般式（）の化
   合物１モル当り最低１モルの酸受容体と３〜10
   時間にわたり温度60〜100℃に加熱し、 ｃ） 反応工程ｂ）で得られた粗反応混合物また
   は、これから蒸溜することにより単離しかつ不
   活性溶剤中に溶解した一般式： 〔式中、Ｒは再びメチル−またはエチル基を表
   わす〕の化合物を、水素添加触媒および少くと
   も化学量論的量の酸受容体の存在において温度
   ０〜100℃および水素圧力１〜300バールで水素
   添加し、かつ引続き水素添加触媒を別するこ
   とにより分離し、 ｄ） 反応工程ｃ）で得られた粗反応混合物また
   は、これから蒸溜することにより単離された一
   般式： 〔式中、Ｒは再びメチル−またはエチル基を表
   わす〕の化合物を、鉱酸水または、鉱酸および
   蟻酸または酢酸の水溶液より成る混合物で加水
   分解し、かつ ｅ） 反応工程ｄ）で得られた水解混合物から、
   含有されたＬ−プロリンを自体公知の方法で単
   離することを特徴とするＬ−プロリンの製造
   法。 ２ 反応工程ａ）を温度−30〜＋５℃で実施しか
   つホスゲンを凝縮状態で添加することを特徴とす
   る、特許請求の範囲第１項記載のＬ−プロリンの
   製造法。 ３ 反応工程ａ）を温度５〜50℃で実施しかつガ
   ス状のホスゲンを導入することを特徴とする、特
   許請求の範囲第１項記載のＬ−プロリンの製造
   法。 ４ ホスゲンを、使用された一般式（）の化合
   物１モル当り2.0〜12モルの量で使用することを
   特徴とする、特許請求の範囲第１〜第３項のいず
   れかに記載のＬ−プロリンの製造法。 ５ 反応工程ｂ）中で、酸受容体として第３級ア
   ミンを使用することを特徴とする、特許請求の範
   囲第１〜第４項のいずれかに記載のＬ−プロリン
   の製造法。 ６ 反応工程ｃ）中で水素添加触媒として、周期
   律表第８副族の金属またはこのような金属の化合
   物を使用することを特徴とする、特許請求の範囲
   第１〜第５項のいずれかに記載のＬ−プロリンの
   製造法。 ７ 反応工程ｃ）中で酸受容体として第３級アミ
   ンを使用することを特徴とする、特許請求の範囲
   第１〜第６項のいずれかに記載のＬ−プロリンの
   製造法。 ８ 反応工程ｄ）中で加水分解剤として、塩酸水
   または、塩酸および蟻酸または酢酸の水溶液の混
   合物を使用することを特徴とする、特許請求の範
   囲第１〜第７項のいずれかに記載のＬ−プロリン
   の製造法。