JPH0260648B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗腫瘍剤に関する。 従来アルデヒド類の抗腫瘍効果が検討されてい
るがアルデヒド類は一般に不安定で空気中の酸素
で酸化され易く、製剤化および、保存上の問題が
ある。 本発明者らはアルデヒド類とシステインから製
造されるチアゾリジン化合物について研究を重ね
た結果ベンズアルデヒド誘導体とシステインとを
反応させて得られる化合物に抗腫瘍作用のあるこ
とを発明し、さらに検討を加えて本発明を完成す
るに至つた。 本発明は、 式 K0021 （式中、Ｒはハロゲン、水酸基、低級アルコキシ
基または低級アルキル基を示す）で表わされる２
−置換チアゾリジン−４−カルボン酸よりなる抗
腫瘍剤である。 本発明に用いる２−置換チアゾリジン−４−カ
ルボン酸はジヨン・ウイレイ・アンド・サンズ・
インコーポレーテツド発行のケミストリー・オ
ブ・ジ・アミノ・アシツド第３巻1907頁の記載を
参考にして次のように合成した。 ２−置換チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体
の一般合成法。 0.4モル濃度の塩酸システイン水溶液100mlに20
（Ｗ／Ｕ）％の水酸化ナトリウムを加えてPH5.0と
し、これに0.4モルのベンズアルデヒド誘導体の
メチルアルコール溶液100mlを加えて、約40℃で
30分間かきまぜ、つぎに、冷却したのち析出した
結晶を取し、水、メチルアルコールまたは水−
メチルアルコールから再結晶させる。収率は50〜
80％を得る。 上記の方法において、ベンズアルデヒド誘導体
として、たとえば、 １ ２−ハイドロキシベンズアルデヒド、 ２ ３−ハイドロキシベンズアルデヒド、 ３ ４−ハイドロキシベンズアルデヒド、 ４ ４−クロルベンズアルデヒド、 ５ ４−フルオロベンズアルデヒド、 ６ ４−メチルベンズアルデヒドおよび ７ ４−メトキシベンズアルデヒド を用い、それぞれ次表１中に対応する番号を付し
て示す２−置換チアゾリジン−４−カルボン酸を
得た。

【表】 上記、表１に示した化合物は冷水に難溶である
が、アルカリ塩は易溶で、たとえば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムで
中和すると冷水にもよく溶ける。また、本化合物
は空気中で酸化されず安定である。 本発明の化合物は低毒性である。前記の化合物
TC−１およびTC−５について、それぞれ４週令
の雄性ICRマウス各30匹（５匹ずつ、６段階）を
用いて静脈注射による急性毒性を試験したところ
次表のとおり毒性がかなり低いことが確認され
た。 化合物 LD₅₀（mg／Kg） TC−１ 730−750 TC−５ 800−900 本化合物の制ガン作用について試験したところ
次に示すように著しい効果を有することが判明し
た。 方法として、４週令1CRマウス雄の右蹊部皮下
にエールリツヒ腹水腫瘍1.25×10⁶細胞／0.2mlの
割合で生理食塩水に懸濁したものを接種した。 一方、本化合物を水中で水酸化ナトリウムによ
り溶解してPH7.0〜7.5の注射液とした。この注射
液と薬効を比較するために、すでに市販されてい
るフトラフール注射液を用いて、0.2〜0.25mlを
前記の接種されたマウスの接種部位にそれぞれ24
時間後より、毎日、９日間連続して注射した。マ
ウスは１群10匹とし、被検薬物群と対照群に分
け、被検薬物の本化合物はマウス体重１Kg当に換
算して、毎日本化合物400ｇ（400mg／Kg）投与、
さらに、薬効比較のためフトラフールは120mg／
Kg投与した。なお、対照群には無菌生理食塩水
0.2mlを同様に投与した。 効果判定法として、エールリツヒ腹水腫瘍細胞
接種後12日目に解部、腫瘍重量を測定し、腫瘍抑
制率（Ｔ／Ｃ）＝被検薬物群平均腫瘍重量／生食対照平
均腫瘍重量を求め た結果を表２に示す。 表２ エールリツヒ結節腫瘍に対する２−置換チ
アゾリジン−４−カルボン酸の効果 被検薬物 腫瘍抑制率(T/C) TC−１ 0.42 TC−２ 0.68 TC−３ 0.28 TC−４ 0.44 TC−５ 0.65 TC−６ 0.34 TC−７ 0.48 フトラフール 0.52 判定基準として応用薬理７巻1277頁（1973年）
に記載してある藤井らの方法を採用すると腫瘍抑
制率が0.50以下が有効、0.50〜0.70がやゝ有効、
0.70以上が無効と定めている。 上記の実験結果から明らかのように、２−置換
チアゾリジン−４−カルボン酸の本化合物は抗腫
瘍作用を示し、その作用は実験におけるような固
形型腫瘍に対しても強く発現し、たとえば消化器
系、呼吸器系その他の腫瘍に広く用いることが出
来る。 本発明の化合物は前記のように安定なので、賦
形剤と混合して顆粒に造粒し、カプセルに充填す
るかまたは錠剤に打錠して内服に供することが出
来る。上記の賦形剤としては、たとえば殿粉、乳
糖、マンニツトなどを用いることが出来る。ある
いはナトリウム塩、カリウム塩などの水溶性塩の
形で水溶液として注射に供することが出来る。注
射剤は皮下、筋肉内もしくは静脈内注射でもよ
い。 投与量は成人１日25−4000mgが好ましく、毒性
の現われない範囲で１日１〜数回に分けて投与す
ることが出来る。 実施例 １ 注射剤 ２−（２−ハイドロキシフエニル）チアゾリジ
ン−４−カルボン酸100mgを無菌的にバイアルに
入れて密栓し、つぎに、注射用溶解液として、塩
化ナトリウム600mgリン酸−水素ナトリウム500
mg、水酸化ナトリウム380mgを注射用蒸留水100ml
に溶かし、これを無菌過して、５ml用アンプル
に５mlづつに充填して熔閉する。バイヤル１個と
アンプル１本とを１セツトとする。用時溶解して
筋注または静注とする。 実施例 ２ 錠剤 ２−（４−ハイドロキシフエニル）チアゾリジン
−４−カルボン酸 100mg 乳 糖 80mg デンプン 17mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 以上を１錠分の材料として常法により錠剤に成
型する。必要に応じ糖衣を付してもよい。 実施例 ３ カプセル剤 ２−（４−メチルフエニル）チアゾリジン−４−
カルボン酸 100mg 乳 糖 50mg 結晶セルローズ 30mg タルク ５mg 以上が１カプセル分となるように上記の比率で
各料を混合し、カプセル中に充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 K0020 （式中、Ｒはハロゲン、水酸基、低級アルコキシ
   基または低級アルキル基を示す） で表わされる２−置換チアゾリジン−４−カルボ
   ン酸よりなる抗腫瘍剤。