JPH027293B2 - - Google Patents
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- JPH027293B2 JPH027293B2 JP58012642A JP1264283A JPH027293B2 JP H027293 B2 JPH027293 B2 JP H027293B2 JP 58012642 A JP58012642 A JP 58012642A JP 1264283 A JP1264283 A JP 1264283A JP H027293 B2 JPH027293 B2 JP H027293B2
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Description
本発明は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを
有効成分として含有する脳障害による身体機能障
害治療剤に関する。 本発明の目的は、脳障害例えば、脳血管障害や
頭部外傷による脳挫傷等又は脳血管における種々
の障害に基因する身体機能障害の治療剤を提供す
るにある。 本発明にいう脳障害とは、内的もしくは外的の
要因によつて起る脳における障害をいい、即ちま
ず内的要因による障害についていえば、脳梗塞、
頭蓋内出血、動脈硬化症、脳静脈血栓症等、脳血
管の病的変化によつて起るいわゆる脳血管障害を
いい、また、外的要因による障害についていえ
ば、脳挫傷、頭蓋内出血等、外力を受けた脳又は
脳血管における損傷すなわち、いわゆる頭部外傷
の際の脳内における障害をいうものである。 これら脳障害によつて人体には種々の身体機能
障害が現われるが、最も普通には、意識障害が最
初に現われることが多く、これに伴つて四肢の運
動知覚障害や、視覚・聴覚障害、言語障害等が現
われ、意識障害がある程度改善した後もこれらの
内のかなりの障害が後遺症として残ることが多
い。 従来これらの障害に対する適切な医薬は少く、
現に使用されているものについてもその効果は極
めて不満足なものであつた。 従来、脳血管障害の際の意識障害に対しては、
チトクローム−Ｃ、γ−アミノ酪酸、塩酸メクロ
フエノキセート、シチジンジフオスフオリルコリ
ン、幼牛血液抽出物等のいわゆる、意識障害治療
剤又は代謝賦活剤と呼ばれる薬剤や、ウロキナー
ゼの様な血栓溶解剤等が投与されてきた。 しかしこれらの薬剤は、チトクローム−Ｃや幼
牛血液抽出物の様にその抗原性の為にシヨツク等
を起して使用し難いという欠点を有する他、次の
様に夫々の重大な欠点を有するものであり、いず
れも極めて限られた場合以外は脳障害の早期から
投与することができず、普通に使用されるもので
はなかつた。 これをさらに詳細に説明すると、この様な脳障
害によつて血流が断たれた部分の脳細胞は速やか
に死滅し、死滅した脳細胞は復元しないので、そ
れによつて起る種々の身体機能の低下をくい止
め、更には低下した機能を残つた脳細胞で代償さ
せて回復させるには、障害後の出来るだけ早い時
期に治療を開始する必要があるのであるが、既に
述べた医療はいずれも次の様な理由により極めて
限られた場合以外は早くから投与することができ
ず、上に述べた治療上の必要性を満たすことがで
きないものであつた。 すなわち、これらの薬剤の殆んどは脳血流量を
増加する作用のあることが知られており、この為
に脳血管障害の一つの典型である出血性障害の場
合は、障害の直後でまだ出血が持続している間に
これらの薬剤を投与すると、出血を助長する恐れ
があるために急性期である発作後の２〜４週間以
内における投与は禁忌とされている。従つて、出
血が治まつて症状が固定したと考えられるように
なつてはじめて投与されるのが通例であるので、
当然その間に脳細胞の損傷が起り、意識障害を後
遺症として残すことになり思わしい結果は得られ
なかつたものである。 一方、脳血管障害の一典型である梗塞性障害の
場合は、脳血流増加があればむしろ望ましいはず
ではあるが、一般に梗塞と出血の識別は、ほとん
ど容易でないため、出血性障害であるかも知れな
いことを考慮して出血性障害と同様に取扱われて
いた。上記の如き脳障害に対して、血栓溶解剤で
あるウロキナーゼを用いようとすると、ウロキナ
ーゼは血流増加作用はないが血栓を溶解したり、
出血性を高める作用を有するので、出血性障害に
は使用することができず、梗塞性障害であること
の確診がなされた場合においてのみ使用し得ると
いう理由から、これも障害後の早い時期に使用し
難い事情は先に述べた場合と全く変らない。 また、いずれの薬剤も出血性障害と梗塞性障害
を併発している例には当然、使用することができ
ない。 頭部外傷による意識障害の治療においても、既
に述べた出血性の脳血管障害の場合と全く同じ事
情が見られる。 一方、頭部外傷の一つの典型である脳挫傷にお
いては脳実質の損傷を伴うために、損傷を受けた
部分が支配していた機能が失われるいわゆる脱落
症状を伴うことが多い。 従来この様な脱落した機能を回復させ得る様な
医薬はほとんど存在せず、既に述べたチトクロー
ム−Ｃ、塩酸メクロフエノキセートやシチジンジ
フオスフオリルコリン等が頭痛、めまい等の後遺
症に用いられる程度であり、また、脳血管障害に
よる後遺症の内脳卒中片麻痺にシチジンジフオス
フオリルコリンが用いられることはあつたが、そ
れも効果は極めて不充分なものであつた。 本発明者等は脳障害による身体機能障害治療剤
を開発すべく種々の基礎的、臨床的研究を重ねた
結果、図らずもＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン
が、脳障害による機能障害の回復に勝れた効果を
発揮し、しかも驚くべきことにはその投与を障害
の直後からなし得ることを見い出した。 本発明は、かかる知見に基づきなされたもので
ある。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明の有効成分であるＳ−アデノシル−Ｌ−
メチオニン（以下SAMと略記する）は、生体中
の種々の組織に広く分布し、生体内に於ける種々
のトランスメチラーゼによるメチル化反応に於て
メチル基供与体として働く他、アミノプロピル基
供与体としても働く等幅広く重要な役割を演じて
いる生理活性物質として知られている物質であ
る。 SAMを医薬に利用しようとする試みは、SAM
が不安定な化合物であるために永らく行われず、
安定な塩の製造法が確立されて以来ようやく、多
くの試みがなされたものの、現在一部の国におい
て抗抑うつ剤、抗脂肪肝剤、鎮痛消炎剤として使
用されている程度であり、これまで、脳障害に対
する応用を示唆する様な研究発表は一切なされて
いない。 脳障害による身体機能障害に対するSAMの効
果を更に詳しく説明すると、後掲の実施例５に示
す如く、脳血管障害による意識障害の患者に対
し、発作の数日内にSAMを投与すると、早い例
では投与の１〜２日目、遅い例でも１週間目まで
に著明な意識の改善が見られた。 また、実施例６に示す如く、脳を外科的に損傷
する実験的脳挫傷により運動機能障害を起させた
カニクイザルに、損傷の２日目からSAMを投与
すると、コントロールに比べて極めて速やかに運
動機能を回復することが分つた。 SAMは血流増加作用や血液擬固系への影響を
殆んど示さないので梗塞性或いは出血性のいずれ
の脳障害の場合にも投与することができ、従つて
実施例５に示す如くそのいずれとも判別し難い場
合にも投与することが可能であり、しかもその為
に脳障害発生の直後から投与することができるの
で従来の薬物療法に比較してはるかに勝れた利点
を有する。 脳障害による身体機能障害に対するSAMのこ
の様な作用のメカニズムについては、本発明者ら
は後記参考例１に示すようなマウスの脳内高エネ
ルギーリン酸の生成促進作用に関する実験を行
い、SAMの身体機能障害に対する治療効果が脳
内高エネルギーリン酸生成促進作用と関連するも
のであると考察した。しかしながらかかる考察
は、本発明の趣旨に直接関与するものではない。 本発明に用いられる有効成分であるSAMは、
本来その構造中にスルホニウムイオンが存在する
ために常にアニオンとの塩の形で存在する。従つ
て本発明の身体機能障害治療剤における有効成分
としてのSAMは、実際上は上記の塩の形で使用
される。 又、SAMはアミノ基をはじめ、構造中に塩基
性のＮ原子と有しているのでそれらの部分におい
て各種の塩が形成される。 従つて本発明においては、これらのSAMの各
種の塩或いはそれらの塩を形成する為の組成物の
形で使用されるものである。 本発明で用いることができるSAMの安定な塩
又は組成物としては、例えば、硫酸との塩、パラ
トルエンスルフオン酸との塩、硫酸とパラトルエ
ンスルフオン酸、メタンスルフオン酸、エタンス
ルフオン酸やコンドロイチン硫酸の様な有機スル
フオン酸の一種又二種以上の複合塩、上記の如き
種々の塩とシチジン−5′−モノ硫酸エステル、シ
チジン−3′，5′−ジ硫酸エステルやウリジン−
2′（3′），5′−ジ硫酸エステルの様なヌクレオシド
のモノ又はジ硫酸エステルの一種又は二種以上と
とから成る組成物、あるいは上記の如き種々の塩
とグルコース硫酸エステルやラクトース硫酸エス
テルのような糖類硫酸エステルの一種又は二種以
上とからなる組成物等があげられる。また、本発
明のSAMの塩又は組成物の使用態様においては、
その作用目的に応じて無機の必要な塩類例えば、
硫酸マグネシウムや硫酸ナトリウム等を混和せし
めて使用することができる。 前記の塩又は組成物を構成する成分の構成比は
特定されるものではない。 これらの塩又は組成物の内好ましい物の１例を
挙げると、硫酸とパラトルエンスルフオン酸との
複合塩であり、就中、SAM、硫酸、パラトルエ
ンスルフオン酸のモル比が１：２：１である複合
塩である。SAMは生体成分であるので毒性は低
く、ラツトを用いた急性毒性試験では、腹腔内投
与LD50は2000〜2500mg／Kgとされている｛V.M.
Andreoli等、トランスメチレーシヨン・アン
ド・セントラル・ナーバス・システム144頁
（Springer−Verlag、Berlin、1978年）｝。また、
参考例２に示す如く、健康男子６人にSAMとし
て１日100〜900mgを１〜３回に分けて点滴静注に
より投与しても何ら有害な作用を示さない。 臨床における投与量は、投与法にもよるが通常
はSAMとして１日当り100〜1500mgの範囲であ
る。 投与方法としては、静脈内、筋肉内、経口、直
腸内投与が可能であり、静脈内投与の場合は通常
の静脈内注射の他点滴静注が可能である。 本発明に係る脳障害による身体機能障害治療剤
の適応対象患者が意識がないことから点滴静注は
適した投与方法の一つである。 SAMの安定な塩または組成物は一般にかなり
低いPHを示すことが多いので、その様な場合に
は、例えばリン酸ソーダ等の生理的に無害なアル
カリでPHを高めた後ブドウ糖液、リンゲル液その
他の生理塩液等に溶解して点滴静注することも可
能である。 SAMを含有する製剤は、通常の賦形剤、添加
剤を用いて通常の方法によつて製造される。 注射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤と
することが出来る。その場合は適当な水溶性賦形
剤例えばマンニトール、蔗糖、乳糖、マルトー
ス、ブドウ糖、フルクトース等の一種又は二種以
上を加えて水で溶解し、バイアル又はアンプルに
分注した後凍結乾燥し密封して製剤とすることが
できる。 経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤とする他、腸溶性の製
剤とすることができる。 腸溶性の製剤とする場合は、マンニトール、蔗
糖、乳糖、マルトース、デンプン、リン酸カルシ
ウム等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、
カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩解
剤等の添加剤を必要に応じて加えて錠剤、顆粒
剤、細粒剤等とした上で、セルロースアセテート
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ポリビニルアルコールフタレー
ト、スチレン・無水マレイン酸共重合体、スチレ
ン・マレイン酸共重合体、メタアクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸共重合体、アクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸共重合体等の腸溶性基剤の一
種又は二種以上でコーチングを行つて製剤とする
他、こゝで製造した腸溶性の顆粒剤又は細粒剤を
カプセルに充填しカプセル剤とすることができ
る。 また、通常の方法で製造したカプセル剤を、前
記の腸溶性基剤でコーチングを行つて腸溶性とし
たり、また前記の腸溶性基剤単独又はこれにゼラ
チンを混合して作つたカプセルを用いて腸溶性カ
プセル剤とすることも可能である。 坐剤用としては、カカオ脂や、脂肪酸トリグリ
セライドに脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグ
リセライドを種々の割合で混合した半合成基剤等
の親油性基剤、ポリエチレングリコールやグリセ
ロゼラチン等の親水性基剤を加温溶融したものを
加えて均一に混和し型に入れて成形し坐剤とする
ことができる。 かくして得られたSAMを有効成分として含有
する医薬は、種々の脳障害の内でも特に、種々の
原因で血管が閉塞する脳梗塞、内的或いは外的要
因によつて血管が破綻する頭蓋内出血や外的要因
によつて脳実質に損傷が及んだ脳挫傷等の際に、
それらの発生の直後から使用することにより、そ
れらの脳障害の結果起る種々の身体機能障害の治
療に勝れた効果を発揮する。 なお本発明に係る医薬は、外的要因が不慮の外
傷である場合の他、脳手術等の人為的要因による
場合にももちろん、有効である。 以下に本発明の実施例を参考例とともに示す。 実施例 １ SAM、硫酸、パラトルエンスルフオン酸のモ
ル比が１：２：１であるSAMの複合塩192ｇ及び
マンニツト120ｇに注射用蒸留水を加えて全量
1500mlとする。これを0.22ミクロンのミリポアフ
イルターを用いて無菌ろ過し、容量５mlのバイア
ルに1.5mlずつ分注したのち凍結乾燥し、直ちに
密栓し注射用粉末製剤を得た。 実施例 ２ 実施例１と同一のSAMの複合塩576ｇとマンニ
ツト360ｇを含有する粉末936ｇに注射用蒸留水を
加えて全量4500mlとする。これを0.22ミクロンの
ミリポアフイルターを用いて無菌ろ過し、容量15
mlのバイアルに4.5mlずつ分注したのち凍結乾燥
し、直ちに密栓し注射用粉末製剤を得た。 実施例 ３ 実施例１と同一のSAMの複合塩576ｇにマンニ
ツト114ｇ、トウモロコシデンプン150ｇ、ステア
リン酸マグネシウム10ｇを加えて均一に混和し、
常法により顆粒とする。別にヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート108ｇ、セラツク28
ｇ、グリセリン脂肪酸エステル14ｇを塩化メチレ
ン462ｇ、イソプロピルアルコール922ｇ、水462
ｇに分散させておき、この液で先に得た顆粒をコ
ーチングしたのち、500mgずつをカプセルに充填
し、カプセル剤を得た。 実施例 ４ 実施例１と同一のSAMの複合塩576ｇを、脂肪
酸のトリグリセライドを主成分とする坐剤基剤
1424ｇに加えて加温し均一に分散させた後、１箇
2.0ｇの坐剤を得た。 実施例 ５ 意識障害のある脳卒中患者に対して、発症の１
〜２日目からSAM、硫酸、パラトルエンスルフ
オン酸のモル比が１：２：１であるSAMの複合
塩をSAMとして１日600〜900mgを、第二リン酸
ソーダ溶液に溶解した上、リンゲル氏液又はブド
ウ糖液で希釈し点滴静注した。意識障害の程度は
下記の分類（３−３−９度方式）に従い判定し
た。 ◎意識清明 ０点 ◎刺激しないでも覚醒している状態 ●大体意識清明だが、今一つはつきりしない
１点 ●見当識がある ２点 ●自分の名前、生年月日が言えない ３点 ◎刺激すると覚醒する状態−刺激をやめると眠り
込む− ●普通の呼びかけで容易に開眼する 10点 ●大きな声または体をゆさぶることにより開眼
する 20点 ●痛み刺激を加えつつ呼びかけを繰り返すと辛
うじて開眼する 30点 ◎刺激をしても覚醒しない状態 ●痛み刺激に対し、はらいのけるような動作を
する 100点 ●痛み刺激で少し手足を動かしたり、顔をしか
める 200点 ●痛み刺激に反応しない 300点 その結果を次の表に示す。
有効成分として含有する脳障害による身体機能障
害治療剤に関する。 本発明の目的は、脳障害例えば、脳血管障害や
頭部外傷による脳挫傷等又は脳血管における種々
の障害に基因する身体機能障害の治療剤を提供す
るにある。 本発明にいう脳障害とは、内的もしくは外的の
要因によつて起る脳における障害をいい、即ちま
ず内的要因による障害についていえば、脳梗塞、
頭蓋内出血、動脈硬化症、脳静脈血栓症等、脳血
管の病的変化によつて起るいわゆる脳血管障害を
いい、また、外的要因による障害についていえ
ば、脳挫傷、頭蓋内出血等、外力を受けた脳又は
脳血管における損傷すなわち、いわゆる頭部外傷
の際の脳内における障害をいうものである。 これら脳障害によつて人体には種々の身体機能
障害が現われるが、最も普通には、意識障害が最
初に現われることが多く、これに伴つて四肢の運
動知覚障害や、視覚・聴覚障害、言語障害等が現
われ、意識障害がある程度改善した後もこれらの
内のかなりの障害が後遺症として残ることが多
い。 従来これらの障害に対する適切な医薬は少く、
現に使用されているものについてもその効果は極
めて不満足なものであつた。 従来、脳血管障害の際の意識障害に対しては、
チトクローム−Ｃ、γ−アミノ酪酸、塩酸メクロ
フエノキセート、シチジンジフオスフオリルコリ
ン、幼牛血液抽出物等のいわゆる、意識障害治療
剤又は代謝賦活剤と呼ばれる薬剤や、ウロキナー
ゼの様な血栓溶解剤等が投与されてきた。 しかしこれらの薬剤は、チトクローム−Ｃや幼
牛血液抽出物の様にその抗原性の為にシヨツク等
を起して使用し難いという欠点を有する他、次の
様に夫々の重大な欠点を有するものであり、いず
れも極めて限られた場合以外は脳障害の早期から
投与することができず、普通に使用されるもので
はなかつた。 これをさらに詳細に説明すると、この様な脳障
害によつて血流が断たれた部分の脳細胞は速やか
に死滅し、死滅した脳細胞は復元しないので、そ
れによつて起る種々の身体機能の低下をくい止
め、更には低下した機能を残つた脳細胞で代償さ
せて回復させるには、障害後の出来るだけ早い時
期に治療を開始する必要があるのであるが、既に
述べた医療はいずれも次の様な理由により極めて
限られた場合以外は早くから投与することができ
ず、上に述べた治療上の必要性を満たすことがで
きないものであつた。 すなわち、これらの薬剤の殆んどは脳血流量を
増加する作用のあることが知られており、この為
に脳血管障害の一つの典型である出血性障害の場
合は、障害の直後でまだ出血が持続している間に
これらの薬剤を投与すると、出血を助長する恐れ
があるために急性期である発作後の２〜４週間以
内における投与は禁忌とされている。従つて、出
血が治まつて症状が固定したと考えられるように
なつてはじめて投与されるのが通例であるので、
当然その間に脳細胞の損傷が起り、意識障害を後
遺症として残すことになり思わしい結果は得られ
なかつたものである。 一方、脳血管障害の一典型である梗塞性障害の
場合は、脳血流増加があればむしろ望ましいはず
ではあるが、一般に梗塞と出血の識別は、ほとん
ど容易でないため、出血性障害であるかも知れな
いことを考慮して出血性障害と同様に取扱われて
いた。上記の如き脳障害に対して、血栓溶解剤で
あるウロキナーゼを用いようとすると、ウロキナ
ーゼは血流増加作用はないが血栓を溶解したり、
出血性を高める作用を有するので、出血性障害に
は使用することができず、梗塞性障害であること
の確診がなされた場合においてのみ使用し得ると
いう理由から、これも障害後の早い時期に使用し
難い事情は先に述べた場合と全く変らない。 また、いずれの薬剤も出血性障害と梗塞性障害
を併発している例には当然、使用することができ
ない。 頭部外傷による意識障害の治療においても、既
に述べた出血性の脳血管障害の場合と全く同じ事
情が見られる。 一方、頭部外傷の一つの典型である脳挫傷にお
いては脳実質の損傷を伴うために、損傷を受けた
部分が支配していた機能が失われるいわゆる脱落
症状を伴うことが多い。 従来この様な脱落した機能を回復させ得る様な
医薬はほとんど存在せず、既に述べたチトクロー
ム−Ｃ、塩酸メクロフエノキセートやシチジンジ
フオスフオリルコリン等が頭痛、めまい等の後遺
症に用いられる程度であり、また、脳血管障害に
よる後遺症の内脳卒中片麻痺にシチジンジフオス
フオリルコリンが用いられることはあつたが、そ
れも効果は極めて不充分なものであつた。 本発明者等は脳障害による身体機能障害治療剤
を開発すべく種々の基礎的、臨床的研究を重ねた
結果、図らずもＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン
が、脳障害による機能障害の回復に勝れた効果を
発揮し、しかも驚くべきことにはその投与を障害
の直後からなし得ることを見い出した。 本発明は、かかる知見に基づきなされたもので
ある。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明の有効成分であるＳ−アデノシル−Ｌ−
メチオニン（以下SAMと略記する）は、生体中
の種々の組織に広く分布し、生体内に於ける種々
のトランスメチラーゼによるメチル化反応に於て
メチル基供与体として働く他、アミノプロピル基
供与体としても働く等幅広く重要な役割を演じて
いる生理活性物質として知られている物質であ
る。 SAMを医薬に利用しようとする試みは、SAM
が不安定な化合物であるために永らく行われず、
安定な塩の製造法が確立されて以来ようやく、多
くの試みがなされたものの、現在一部の国におい
て抗抑うつ剤、抗脂肪肝剤、鎮痛消炎剤として使
用されている程度であり、これまで、脳障害に対
する応用を示唆する様な研究発表は一切なされて
いない。 脳障害による身体機能障害に対するSAMの効
果を更に詳しく説明すると、後掲の実施例５に示
す如く、脳血管障害による意識障害の患者に対
し、発作の数日内にSAMを投与すると、早い例
では投与の１〜２日目、遅い例でも１週間目まで
に著明な意識の改善が見られた。 また、実施例６に示す如く、脳を外科的に損傷
する実験的脳挫傷により運動機能障害を起させた
カニクイザルに、損傷の２日目からSAMを投与
すると、コントロールに比べて極めて速やかに運
動機能を回復することが分つた。 SAMは血流増加作用や血液擬固系への影響を
殆んど示さないので梗塞性或いは出血性のいずれ
の脳障害の場合にも投与することができ、従つて
実施例５に示す如くそのいずれとも判別し難い場
合にも投与することが可能であり、しかもその為
に脳障害発生の直後から投与することができるの
で従来の薬物療法に比較してはるかに勝れた利点
を有する。 脳障害による身体機能障害に対するSAMのこ
の様な作用のメカニズムについては、本発明者ら
は後記参考例１に示すようなマウスの脳内高エネ
ルギーリン酸の生成促進作用に関する実験を行
い、SAMの身体機能障害に対する治療効果が脳
内高エネルギーリン酸生成促進作用と関連するも
のであると考察した。しかしながらかかる考察
は、本発明の趣旨に直接関与するものではない。 本発明に用いられる有効成分であるSAMは、
本来その構造中にスルホニウムイオンが存在する
ために常にアニオンとの塩の形で存在する。従つ
て本発明の身体機能障害治療剤における有効成分
としてのSAMは、実際上は上記の塩の形で使用
される。 又、SAMはアミノ基をはじめ、構造中に塩基
性のＮ原子と有しているのでそれらの部分におい
て各種の塩が形成される。 従つて本発明においては、これらのSAMの各
種の塩或いはそれらの塩を形成する為の組成物の
形で使用されるものである。 本発明で用いることができるSAMの安定な塩
又は組成物としては、例えば、硫酸との塩、パラ
トルエンスルフオン酸との塩、硫酸とパラトルエ
ンスルフオン酸、メタンスルフオン酸、エタンス
ルフオン酸やコンドロイチン硫酸の様な有機スル
フオン酸の一種又二種以上の複合塩、上記の如き
種々の塩とシチジン−5′−モノ硫酸エステル、シ
チジン−3′，5′−ジ硫酸エステルやウリジン−
2′（3′），5′−ジ硫酸エステルの様なヌクレオシド
のモノ又はジ硫酸エステルの一種又は二種以上と
とから成る組成物、あるいは上記の如き種々の塩
とグルコース硫酸エステルやラクトース硫酸エス
テルのような糖類硫酸エステルの一種又は二種以
上とからなる組成物等があげられる。また、本発
明のSAMの塩又は組成物の使用態様においては、
その作用目的に応じて無機の必要な塩類例えば、
硫酸マグネシウムや硫酸ナトリウム等を混和せし
めて使用することができる。 前記の塩又は組成物を構成する成分の構成比は
特定されるものではない。 これらの塩又は組成物の内好ましい物の１例を
挙げると、硫酸とパラトルエンスルフオン酸との
複合塩であり、就中、SAM、硫酸、パラトルエ
ンスルフオン酸のモル比が１：２：１である複合
塩である。SAMは生体成分であるので毒性は低
く、ラツトを用いた急性毒性試験では、腹腔内投
与LD50は2000〜2500mg／Kgとされている｛V.M.
Andreoli等、トランスメチレーシヨン・アン
ド・セントラル・ナーバス・システム144頁
（Springer−Verlag、Berlin、1978年）｝。また、
参考例２に示す如く、健康男子６人にSAMとし
て１日100〜900mgを１〜３回に分けて点滴静注に
より投与しても何ら有害な作用を示さない。 臨床における投与量は、投与法にもよるが通常
はSAMとして１日当り100〜1500mgの範囲であ
る。 投与方法としては、静脈内、筋肉内、経口、直
腸内投与が可能であり、静脈内投与の場合は通常
の静脈内注射の他点滴静注が可能である。 本発明に係る脳障害による身体機能障害治療剤
の適応対象患者が意識がないことから点滴静注は
適した投与方法の一つである。 SAMの安定な塩または組成物は一般にかなり
低いPHを示すことが多いので、その様な場合に
は、例えばリン酸ソーダ等の生理的に無害なアル
カリでPHを高めた後ブドウ糖液、リンゲル液その
他の生理塩液等に溶解して点滴静注することも可
能である。 SAMを含有する製剤は、通常の賦形剤、添加
剤を用いて通常の方法によつて製造される。 注射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤と
することが出来る。その場合は適当な水溶性賦形
剤例えばマンニトール、蔗糖、乳糖、マルトー
ス、ブドウ糖、フルクトース等の一種又は二種以
上を加えて水で溶解し、バイアル又はアンプルに
分注した後凍結乾燥し密封して製剤とすることが
できる。 経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤とする他、腸溶性の製
剤とすることができる。 腸溶性の製剤とする場合は、マンニトール、蔗
糖、乳糖、マルトース、デンプン、リン酸カルシ
ウム等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、
カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩解
剤等の添加剤を必要に応じて加えて錠剤、顆粒
剤、細粒剤等とした上で、セルロースアセテート
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ポリビニルアルコールフタレー
ト、スチレン・無水マレイン酸共重合体、スチレ
ン・マレイン酸共重合体、メタアクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸共重合体、アクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸共重合体等の腸溶性基剤の一
種又は二種以上でコーチングを行つて製剤とする
他、こゝで製造した腸溶性の顆粒剤又は細粒剤を
カプセルに充填しカプセル剤とすることができ
る。 また、通常の方法で製造したカプセル剤を、前
記の腸溶性基剤でコーチングを行つて腸溶性とし
たり、また前記の腸溶性基剤単独又はこれにゼラ
チンを混合して作つたカプセルを用いて腸溶性カ
プセル剤とすることも可能である。 坐剤用としては、カカオ脂や、脂肪酸トリグリ
セライドに脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグ
リセライドを種々の割合で混合した半合成基剤等
の親油性基剤、ポリエチレングリコールやグリセ
ロゼラチン等の親水性基剤を加温溶融したものを
加えて均一に混和し型に入れて成形し坐剤とする
ことができる。 かくして得られたSAMを有効成分として含有
する医薬は、種々の脳障害の内でも特に、種々の
原因で血管が閉塞する脳梗塞、内的或いは外的要
因によつて血管が破綻する頭蓋内出血や外的要因
によつて脳実質に損傷が及んだ脳挫傷等の際に、
それらの発生の直後から使用することにより、そ
れらの脳障害の結果起る種々の身体機能障害の治
療に勝れた効果を発揮する。 なお本発明に係る医薬は、外的要因が不慮の外
傷である場合の他、脳手術等の人為的要因による
場合にももちろん、有効である。 以下に本発明の実施例を参考例とともに示す。 実施例 １ SAM、硫酸、パラトルエンスルフオン酸のモ
ル比が１：２：１であるSAMの複合塩192ｇ及び
マンニツト120ｇに注射用蒸留水を加えて全量
1500mlとする。これを0.22ミクロンのミリポアフ
イルターを用いて無菌ろ過し、容量５mlのバイア
ルに1.5mlずつ分注したのち凍結乾燥し、直ちに
密栓し注射用粉末製剤を得た。 実施例 ２ 実施例１と同一のSAMの複合塩576ｇとマンニ
ツト360ｇを含有する粉末936ｇに注射用蒸留水を
加えて全量4500mlとする。これを0.22ミクロンの
ミリポアフイルターを用いて無菌ろ過し、容量15
mlのバイアルに4.5mlずつ分注したのち凍結乾燥
し、直ちに密栓し注射用粉末製剤を得た。 実施例 ３ 実施例１と同一のSAMの複合塩576ｇにマンニ
ツト114ｇ、トウモロコシデンプン150ｇ、ステア
リン酸マグネシウム10ｇを加えて均一に混和し、
常法により顆粒とする。別にヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート108ｇ、セラツク28
ｇ、グリセリン脂肪酸エステル14ｇを塩化メチレ
ン462ｇ、イソプロピルアルコール922ｇ、水462
ｇに分散させておき、この液で先に得た顆粒をコ
ーチングしたのち、500mgずつをカプセルに充填
し、カプセル剤を得た。 実施例 ４ 実施例１と同一のSAMの複合塩576ｇを、脂肪
酸のトリグリセライドを主成分とする坐剤基剤
1424ｇに加えて加温し均一に分散させた後、１箇
2.0ｇの坐剤を得た。 実施例 ５ 意識障害のある脳卒中患者に対して、発症の１
〜２日目からSAM、硫酸、パラトルエンスルフ
オン酸のモル比が１：２：１であるSAMの複合
塩をSAMとして１日600〜900mgを、第二リン酸
ソーダ溶液に溶解した上、リンゲル氏液又はブド
ウ糖液で希釈し点滴静注した。意識障害の程度は
下記の分類（３−３−９度方式）に従い判定し
た。 ◎意識清明 ０点 ◎刺激しないでも覚醒している状態 ●大体意識清明だが、今一つはつきりしない
１点 ●見当識がある ２点 ●自分の名前、生年月日が言えない ３点 ◎刺激すると覚醒する状態−刺激をやめると眠り
込む− ●普通の呼びかけで容易に開眼する 10点 ●大きな声または体をゆさぶることにより開眼
する 20点 ●痛み刺激を加えつつ呼びかけを繰り返すと辛
うじて開眼する 30点 ◎刺激をしても覚醒しない状態 ●痛み刺激に対し、はらいのけるような動作を
する 100点 ●痛み刺激で少し手足を動かしたり、顔をしか
める 200点 ●痛み刺激に反応しない 300点 その結果を次の表に示す。
【表】
実施例 ６
脳障害サルの運動機能回復試験
２頭のオスカニクイザルに事前に次の様な４項
目の学習を右手について行わせ、ａ、ｂ、ｃにつ
いては所定の位置に餌が置かれるのを試験動物が
みてからこれを口に入れるまでの時間を、ｄにつ
いてはサルが引くことが出来た最大負荷重量を、
夫々実験前の５日間にわたり測定し平均値をとつ
た。 ａ 縦、横各５cm、深さ９cmの箱の底の餌を取
る。 ｂ 縦横各５cm、奥行10cmのトンネルを通して向
う側にある餌を取る。 ｃ 縦横各２cm、深さ３cmの箱の底の餌を取る。 ｄ 負荷のかかつた板を手前に引き、板上に置い
た餌を取る。 次いでサルの頭骨の一部に穴を開け、大脳皮質
の内、右手の運動を支配する部分を吸引除去し後
No.２のサルには手術後の２日目から21日まで、
SAM、硫酸、パラトルエンスルフオン酸のモル
比が１：２：１であるSAMの複合塩をSAMとし
て20mg／Kg筋肉内に投与し、前記のａ、ｂ、ｃ、
ｄの４項目について試験を行つた。又、No.１のサ
ルは対照として何も投与しないで同様の試験を行
つた。更にその３ケ月後に、今度は左手について
前回同様の学習をさせた後、左手の運動を支配す
る部位を同様にして吸引除去し、No.１については
薬物を投与し、No.２は対照として同の試験を行つ
た。その結果は図１〜４において、手術前の平均
値を０としてそれに対応する変化で表した。 SAM投与群は対照群に比べて明らかに速やか
な運動機能の回復を示した。 参考例 １ マウス脳内高エネルギーリン酸生成促進作用 体重25〜28ｇの雄ddマウス（１群６匹）に、
SAM、硫酸、パラトルエンスルフオン酸のモル
比が１：２：１であるSAMの複合塩を、SAMと
して100mg／Kgとなる様に静脈内に投与し30分後
に実験に供した。マウスは断頭し、断頭10秒後又
は30秒後に液体窒素で凍結し、又断頭ゼロ秒群と
しては断頭することなく全身を同様に凍結した。
凍結状態のまゝ脳組織を摘出粉末化し、この試料
についてクレアチンリン酸、アデノシン三リン
酸、グルコース、乳酸、グリコーゲンの濃度を測
定し脳１ｇ当りのμmol量換算した。 又SAM塩を投与しないで同様に処理し測定し
た群を対照群とした。なお次式により
metabolicrateを計算した。 metabolic rate（μmol／ｇ／min） ＝△PhosPhocreation＋２△ATP＋２△glucose＋2.9
gycogen 結果は対照群に対する比として次の表に示す。
目の学習を右手について行わせ、ａ、ｂ、ｃにつ
いては所定の位置に餌が置かれるのを試験動物が
みてからこれを口に入れるまでの時間を、ｄにつ
いてはサルが引くことが出来た最大負荷重量を、
夫々実験前の５日間にわたり測定し平均値をとつ
た。 ａ 縦、横各５cm、深さ９cmの箱の底の餌を取
る。 ｂ 縦横各５cm、奥行10cmのトンネルを通して向
う側にある餌を取る。 ｃ 縦横各２cm、深さ３cmの箱の底の餌を取る。 ｄ 負荷のかかつた板を手前に引き、板上に置い
た餌を取る。 次いでサルの頭骨の一部に穴を開け、大脳皮質
の内、右手の運動を支配する部分を吸引除去し後
No.２のサルには手術後の２日目から21日まで、
SAM、硫酸、パラトルエンスルフオン酸のモル
比が１：２：１であるSAMの複合塩をSAMとし
て20mg／Kg筋肉内に投与し、前記のａ、ｂ、ｃ、
ｄの４項目について試験を行つた。又、No.１のサ
ルは対照として何も投与しないで同様の試験を行
つた。更にその３ケ月後に、今度は左手について
前回同様の学習をさせた後、左手の運動を支配す
る部位を同様にして吸引除去し、No.１については
薬物を投与し、No.２は対照として同の試験を行つ
た。その結果は図１〜４において、手術前の平均
値を０としてそれに対応する変化で表した。 SAM投与群は対照群に比べて明らかに速やか
な運動機能の回復を示した。 参考例 １ マウス脳内高エネルギーリン酸生成促進作用 体重25〜28ｇの雄ddマウス（１群６匹）に、
SAM、硫酸、パラトルエンスルフオン酸のモル
比が１：２：１であるSAMの複合塩を、SAMと
して100mg／Kgとなる様に静脈内に投与し30分後
に実験に供した。マウスは断頭し、断頭10秒後又
は30秒後に液体窒素で凍結し、又断頭ゼロ秒群と
しては断頭することなく全身を同様に凍結した。
凍結状態のまゝ脳組織を摘出粉末化し、この試料
についてクレアチンリン酸、アデノシン三リン
酸、グルコース、乳酸、グリコーゲンの濃度を測
定し脳１ｇ当りのμmol量換算した。 又SAM塩を投与しないで同様に処理し測定し
た群を対照群とした。なお次式により
metabolicrateを計算した。 metabolic rate（μmol／ｇ／min） ＝△PhosPhocreation＋２△ATP＋２△glucose＋2.9
gycogen 結果は対照群に対する比として次の表に示す。
【表】
ある。
参考例 ２ 健康人に対する投与実験 実施例１で得られたSAMを含有する注射用粉
末製剤を注射用リン酸ソーダ液に溶解し、更にリ
ンゲル液に混和した後、38〜66才の健康な男子６
人に点滴静注した。 投与例は、SAMとして100mg１回のみのもの、
100mg１日２回投与したもの、200mgづつ１日２回
投与したものが夫々１例づつ、初日200mgづつ１
日２回、２日に300mgづつ１日２回投与したもの
が２例、又初日200mgづつ１日３回、２日目に300
mgづつ１日３回投与したものが１例であつた。投
与前後及び投与中に生理学的検査、自覚症状、血
液検査、血清生化学的検査、血液ガス分析、尿検
査を行つたが、SAMの投与によると考えられる
影響はいづれの例でも見られなかつた。
参考例 ２ 健康人に対する投与実験 実施例１で得られたSAMを含有する注射用粉
末製剤を注射用リン酸ソーダ液に溶解し、更にリ
ンゲル液に混和した後、38〜66才の健康な男子６
人に点滴静注した。 投与例は、SAMとして100mg１回のみのもの、
100mg１日２回投与したもの、200mgづつ１日２回
投与したものが夫々１例づつ、初日200mgづつ１
日２回、２日に300mgづつ１日２回投与したもの
が２例、又初日200mgづつ１日３回、２日目に300
mgづつ１日３回投与したものが１例であつた。投
与前後及び投与中に生理学的検査、自覚症状、血
液検査、血清生化学的検査、血液ガス分析、尿検
査を行つたが、SAMの投与によると考えられる
影響はいづれの例でも見られなかつた。
図１〜４は本発明の実施例６の試験結果を説明
するためのものである。 図１は実施例記載のａ項の試験の結果を、図２
は同じくｂ項の結果を、図３は同じくｃ項の結果
を、図４は同じくｄ項の結果を夫々示し、以上の
いずれの図においても横軸は手術後の日数を表
し、又−●−は、SAM塩を投与された場合、−Γ−
はコントロールの場合を表し、※は行動が不可能
な状態であつたことを表す。
するためのものである。 図１は実施例記載のａ項の試験の結果を、図２
は同じくｂ項の結果を、図３は同じくｃ項の結果
を、図４は同じくｄ項の結果を夫々示し、以上の
いずれの図においても横軸は手術後の日数を表
し、又−●−は、SAM塩を投与された場合、−Γ−
はコントロールの場合を表し、※は行動が不可能
な状態であつたことを表す。
Claims (1)
- １ Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを有効成分
として含有する脳障害による身体機能障害治療
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1264283A JPS59139319A (ja) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | 脳障害による身体機能障害治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1264283A JPS59139319A (ja) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | 脳障害による身体機能障害治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59139319A JPS59139319A (ja) | 1984-08-10 |
| JPH027293B2 true JPH027293B2 (ja) | 1990-02-16 |
Family
ID=11811013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1264283A Granted JPS59139319A (ja) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | 脳障害による身体機能障害治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59139319A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03125794U (ja) * | 1990-03-30 | 1991-12-19 | ||
| JPH0549790U (ja) * | 1991-12-17 | 1993-06-29 | 有限会社河島農具製作所 | 高所作業車 |
| JPH0565994U (ja) * | 1992-02-14 | 1993-08-31 | 日本車輌製造株式会社 | 高所作業車の作業台 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19515275A1 (de) * | 1995-04-26 | 1996-10-31 | Knoll Ag | Neue Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin(SAMe) |
| CN114617899B (zh) * | 2022-04-14 | 2023-10-20 | 苏州大学附属儿童医院 | S-腺苷甲硫氨酸在制备治疗脓毒血症相关性脑病药物中的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5235726A (en) * | 1975-09-16 | 1977-03-18 | Nippon Steel Corp | Process for welding electric seam steel pipe |
| JPS5235727A (en) * | 1975-09-17 | 1977-03-18 | Hitachi Ltd | Process for welding austenite stainless steel pipe |
| JPS5610920A (en) * | 1979-07-06 | 1981-02-03 | Mitsubishi Electric Corp | Device for treating reaction of semiconductor wafer |
-
1983
- 1983-01-31 JP JP1264283A patent/JPS59139319A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03125794U (ja) * | 1990-03-30 | 1991-12-19 | ||
| JPH0549790U (ja) * | 1991-12-17 | 1993-06-29 | 有限会社河島農具製作所 | 高所作業車 |
| JPH0565994U (ja) * | 1992-02-14 | 1993-08-31 | 日本車輌製造株式会社 | 高所作業車の作業台 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59139319A (ja) | 1984-08-10 |
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