JPH027925B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ エチルセルロース、ポリビニルアセテイトフ
タレイト、セルロースアセテイトフタレイト、お
よびヒドロオキシプロピルメチルセルロースフタ
レイトからえらばれた実質的に水に不溶性の重合
体少なくも１種を揮発性で水と混和しない上記重
合体用の有機溶媒中に溶解し、水と重合体溶液を
撹拌して連続水相中に水に不溶性の重合体溶液の
微分散液を生成し、分散液から有機溶媒を蒸留し
て水相中に水に不溶性の重合体の固体粒子を生成
し、かつ水に不溶性の重合体の水性分散液を水溶
性重合体の形体のアニーリング剤との組合せで製
薬剤に適用した後それから水を除去して薬剤上に
被膜を形成することを特徴とする食品又は製薬製
品の被膜の形成法。 ２ 分散液中の水に不溶性の重合体の平均粒子大
きさが実質的に0.1乃至20ミクロンである請求の
範囲第１項に記載の方法。 ３ 分散液の固体含量が10乃至60重量％である請
求の範囲第１項に記載の方法。 ４ 連続水相中に水に不溶性の重合体溶液の微分
散液を生成する際に乳化剤又は表面活性剤を共存
させる請求の範囲第１項に記載の方法。 ５ 水に不溶性の重合体の水性分散液が分散液の
性質を向上し及び／又は該分散液からつくられる
錠剤皮膜の外観を改良するための添加剤を含有し
てなる請求の範囲第１項に記載の方法。 ６ 添加物がつや出し剤である請求の範囲第５項
に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

本発明は一般に食品および薬剤被覆用組成物、
被覆用組成物の製法および特に水不溶性重合体組
成物の水性ラテツクスの形の製薬錠剤、カプセ
ル、小粒又は粒子の膜およびその様な物質で被覆
された固体食品又は製薬製品に関する。 製薬（ビタミン類および食品補足物を含む）薬
剤および食品を封入するため種々の膜をつけるこ
とは以前から知られている。多くの最終製品はこ
の様な膜がつけられている。例えば錠剤皮は薬剤
にきれいな外観を与え、貯蔵中湿気の様な外部影
響から薬剤を保護し、薬剤服用者に好ましい感
覚、時には味を与えまた調剤選択によつて種々の
速度で胃および（又は）腸に溶解する様にして薬
剤の溶出する時間と割合をきめる。 初期の被膜には主に薬剤の溶出をおくらせて腸
薬とするためのセルロース アセテイト フタレ
イトおよびシエラツクの様な天然および合成の重
合体がある。薬剤の糖衣は異中で溶出させる初期
製薬錠剤皮の標準例であるが、非常に馴れた作業
者を必要とする点が欠点である。製薬薬剤の従来
被膜の種々の利点と欠点の結果として、オルガノ
ゾル類、即ち可塑化重合体と有機溶媒の溶液を薬
剤につけるフイルム被覆が最も便利な方法となつ
ている。オルガノゾル類からのフイルム被覆法は
薬剤の迅速簡単効果的な被覆法でありまた薬剤大
きさ、膜分解および溶解速度を調整しまた一般に
魅力ある好ましい薬剤皮となる。一般に有機溶媒
は細菌およびかびの成長を抑制する。 製薬剤のオルガノゾル膜にも多くの欠点が付随
する。しばしば有機溶媒の蒸気は有毒又は燃焼性
なので作業者には危険である。しかし溶媒は錠剤
皮から十分又は実質的に除去できるので製薬剤の
服用者には何の危険もない。また有機溶媒は環境
上危険であるので回収装置を要するが、これは高
価であり複雑である。結果としてフイルム被覆に
使用する溶剤量を減少するためにフイルム被覆用
組成物中にしばしば充填剤および増量剤を加え
る。これは被覆用分散液の固体含量の増加となる
が、添加剤および増量剤はしばしば機械的性質お
よび浸透性の点で錠剤皮性能と妥協する。高価な
有機溶媒は回収装置で再循環のため回収されるに
も拘らず、大容量操作以外では上記装置の経費は
使用できない程大きい。この回収装置の基本的経
済性と無関係に環境的責任をもつ製造の要請はし
ばしばこの溶媒回収装置を要求し多くのフイルム
被覆操業の経済性に逆の打撃となる。 ヨーロツパの製薬工業では製薬剤の膜用に２種
の合成重合体水分散液、即ち乳濁液重合により生
成したユードラジツトＥ―30D^m、好ましい分子
量約800000をもつエチルアクリレイト―メチルメ
タクリレイト比率70：30の共重合体およびユード
ラジツトＬ―30D^m、好ましい分子量250000をも
つ比率50：50のメタクリル酸―エチルアクリレイ
ト共重合体を使用しているが、これらの化合物は
水性型であるが細菌およびかびが成長しやすい。 もちろん水は燃焼性なくしたがつて暴発の危険
もなく安価であり実質的に環境に対し無毒である
点多くの実用目的の優秀な溶媒又は賦形剤であ
る。しかしまづいことに薬剤皮とする被覆用に重
合体水溶液を使用することは非常に低固体含量に
限定される、即ち水溶液は７乃至15％程度と知ら
れている。固体含量を増せば溶液粘度は急激に作
業出来ない程高くなる。同様に水溶液中の重合体
分子量増加によつても急速に作業不能な高粘度と
なる。したがつて比較的低分子量と低濃度が通常
要求される。この特性によつて表面保護のため適
当な膜厚さを得るには多数の重合体層の形成が必
要となる。多数膜には長い処理時間がかかりそれ
は水蒸発がおそいことおよび各膜から除去を必要
とする水量の大きいことのため更に複雑となる。
更に多くの薬剤は長時間高濃度にさらされると水
に敏感であるから普通の水性フイルム被覆前にシ
エラツク膜の様な水に対する保護膜で先づシール
する必要がある。 水主体の被覆法のもつ他の重大欠点は溶媒又は
賦形剤いづれかの水性媒質中で細菌およびかびを
増殖又は成長させる傾向があることである。この
傾向は上記ユードラジツト組成物において認めら
れている。故に貯蔵における注意および貯蔵場所
に対する配慮が水主体の被覆法における腐敗防止
に重要である。 更に低固体含量水性フイルム被覆法の他の問題
は比較的弱い被膜ができることである。望む被覆
性をもつ水溶性物質は少ない。長鎖、大分子量重
合体の使用で得られるより好ましいフイルムは普
通の水性被覆法には使用できない。 本発明により先づ水に不溶性の重合体１又は２
種以上を水より揮発し易い有機溶媒にとかし生成
した溶液を任意に乳化剤の助けにより連続水相中
に乳化した後乳濁液から有機溶媒を蒸発除去して
非常に細かい、即ち0.1乃至10ミクロン程度で、
15乃至20ミクロン迄の平均した大きさの重合体組
成物粒子を生成することにより上記重合体１又は
２種以上をコロイド状又はコロイド状に近い水性
分散液とすることより成るビタミン類および食品
補足物を含む固体食品および調剤製品用の新規の
被覆膜の製法が提供されるのである。上記粒子は
水性媒質中実質的に安定な分散剤として保持され
るもので以後ラテツクスという。このラテツクス
に選んだ添加剤を加え高固体含量をもつこの分散
液を被覆用平なべ中普通の方法で又はより特殊な
方法、即ち浸漬被覆法、流動床等の方法により製
薬剤につけることにより製品膜ができる。1975年
７月29日公告米国特許第3896762号に被覆操作用
装置が記載されている。 本発明の使用に適する水に不溶性の重合体には
エチルセルロース、ポリビニルアセテイトフタレ
イト、セルロースアセテイトフタレイト、および
ヒドロオキシプロピルメチルセルロースフタレイ
トが包含される。多くの水と不混和性の溶媒系が
本発明の使用に適している。第一に溶媒又は溶媒
系は使用重合体に実質的溶媒効果をもつている必
要がありまた最終ラテツクス中に殆んど残渣を残
さない又は食品に使用して残渣が許容限度内であ
る程度に水に比べて全く揮発性であることが好ま
しい。代表的溶媒には２塩化エチレン、テトラク
ロロエチレン、クロロホルム、塩化メチレンの様
な塩素化溶媒および同様の溶媒、脂肪族、脂環状
又は芳香族炭化水素、例えばヘクサンおよびシク
ロヘクセン、酢酸エチルの様なエステル類、高級
アルコール類、エーテル類およびそれらの混合物
又は上記溶媒とアセトン又はは低級アルコール類
の様な極性水混和性溶媒との完全混合溶媒となる
比の水に混和しない混合物がある。例えばイソプ
ロパノールおよび塩化メチレン、２塩化メチレン
又はクロロホルムはヒドロオキシプロピルメチル
セルロースフタレイト用の水に混和しないよい溶
媒系を構成する。香料精油樹脂は食品に許容され
る残渣限度をもつ溶媒の例である。この分野の知
識をもつ者には多数の他の溶媒系が明白であろ
う。 安定乳濁液の生成を促進するに表面活性剤又は
乳化剤を加えることがしばしば好ましい。乳化剤
はラウリル硫酸ナトリウムの（USP、アメリカ
薬局方）様な陰イオン系、第４級アンモニウムハ
ロゲン化物（セチルピリジニウム塩化物の様な）
の様な陽イオン系、又は線状脂肪族アルコールエ
トオキシレイト類（カナダ、オンタリオ州、ミツ
シソウガのアルカノールケミカル社販売アルカサ
ーフ^mLA3，LA7又はLA12が例である。）又はポ
リオキシエチレン縮合生成物（例としては米国、
ミシガン州、ワイアンドツトのワイアンドツトの
ワイアンドツト ケミカルス社から販売のスパン
ス アンド トウイーンス又はプルロニツクF68
としてのポリオキシエチレン―ポリプロピレン
グリコールがある）の様な非イオン系がある。上
記の作用のためには他の物質、例えば脂肪酸類の
ポリグリセロール エステル類、ポリオキシエチ
レン ソルビタン モノラウレイト、ポリオキシ
エチレン ソルビタン トリステアレイト、ポリ
オキシエチレン ソルビタン モノステアレイ
ト、ポリオキシエチレン ソルビタン モノオレ
エイト、脂肪および脂肪酸のプロピレン グリコ
ール モノおよびジ―エステル類、ラウリル硫酸
ナトリウムおよびソルビタン モノステアレイト
が有用である。一般に本発明の乳濁液およびラテ
ツクスは表面活性剤又は乳化剤なしに生成できる
が、多くの場合この様な添加剤を加えることによ
つてより小さい粒子又はより大きな安定性が得ら
れる。特に上記の生物によつて分解される重合体
は添加剤がなくも乳濁液を形成しラテツクスとな
る。 種々の他の添加剤、例えばセチルアルコール、
ビーワツクス（黄、漂白された又は白色および白
色天然）、キヤンデリラワツクス、カーノーバワ
ツクス、ココアバター、食品添加剤の様な脂肪酸
類、モノ、ジおよびトリ―グリセリド類（グリセ
リルモノステアレイト、モノオレエイト、等およ
び自己乳化性グリセリルモノステアレイト）、グ
リセロル―ラクトステアレイト、オレエイト又は
パルミテイト（他の自己乳化性ワツクス類）、脂
肪酸類のグリセリル―ラクトエステル類（これも
自己乳化性）ラウリン酸、ラウリルアルコール、
リノレイン酸、オクチルアルコールおよびアセテ
イト、およびパラフインを乳濁液性質向上のため
加えると便利である。カーノーバワツクスおよび
クロロワツクスの様な多くの添加剤は錠剤皮の外
観をよくする。もちろんこれらはつや出し剤とし
てラテツクスに加えることができる。 生成ラテツクスは10乃至60％、任意に40乃至50
％又はそれ以上の固体を包有しまた作業できる低
い粘度および非―ニユトニアンダイラタント
（dilatant）流動性をもつ。有機溶媒中の水に不
溶性の重合体濃度は一般に10乃至50重量％である
が、過度の高粘度が生じない限り高濃度が時には
作業できて望ましい。乳濁液中の表面活性剤／乳
濁液濃度はある場合ゼロでもよいが、一般に0.1
乃至10重量％、好ましくは0.5乃至２重量％で含
まれる。製薬上活性な成分を含む他の添加剤は乳
濁液の０乃至20重量％の量で含まれるが、普通乳
濁液の０乃至10重量％の範囲である。 水に不溶性の重合体の得られるラテツクスそれ
自体は普通望む薬剤被覆用組成物とはならない。
アニーリング剤、特にヒドロオキシプロピルセル
ロース、ヒドロオキシプロピルメチルセルロー
ス、メチルセルロース、メチルエチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンおよび（又は）ナトリ
ウムカルボオキシメチルセルロースの様な水溶性
重合体がしばしば好ましい添加剤である。一般に
は上記アニーリング剤がよいがペクチンアカシア
ーUSP、トラガカンターUSPの様な公式ゴム並
びにカラヤ、いなご豆、カラゲーンおよびアルギ
ン酸誘導体の様な非―公式ゴムを包含するゴムも
アニーリング剤として使われる。最初にあげたも
の程好ましいと思われないが、多分好ましい用途
をもつ他の物質としてはB.F.グツドリツチ社市販
のカーボポール934の様な高分子量カルボオキシ
ビニル重合体があり、２又は３％を超えない濃度
でまたナトリウム塩として溶解化される水酸化ナ
トリウムで中和される限り使われる。ユニオンカ
ーバイド社からセロサイズとして市販のヒドロオ
キシエチルセルロース、デルコケミカル社からそ
れぞれケルギンおよびケルコロイドとして市販の
アルギン酸ナトリウム、アルギン酸のプロピレン
グリコールエステル、ポリビニルアルコールがあ
る。また低分子量の重合体でないアニーリング剤
の例としてジオクチルスルホこはく酸ナトリウム
―USPがある場合使われる。一般にこの分野の
知識ある者にはアニーリング剤は水溶性であり摂
取に適しておりまた基本ラテツクスと適合する性
質が認められている。しばしば加工性膜をつくる
に可塑剤が必要である。代表的可塑剤にはプロピ
レングリコール、グリセリン、グリセリルトリア
セテイト、ポリエチレングリコール、トリエチル
シトレイト、トリブチルシトレイト、ジエチルフ
タレイトおよびジブチルフタレイトがある。 したがつて本発明の利点は従来主としてオルガ
ノゾルによつて使われていた高分子量水不溶性重
合体を用いて錠剤皮用水性分散液ができることで
ある。 更に本発明の利点は分散媒質として水を用いて
より経済的な薬剤皮ができることである。 本発明の他の利点は環境上適した薬剤皮ができ
ることである。 更に本発明の他の利点は細菌、かびその他のい
やな物質がその中で成長するのを防ぐ水性賦形薬
剤被覆用物の提供である。 本発明のこれらの利点は明細書および請求の範
囲によつて更に明白となるであろう。 本発明によれば薬剤被覆用組成物調合用に適し
た高固体含量ラテツクスは水に混和しない溶媒又
は溶媒系中に水に不溶性の比較的高分子量重合体
１又は２種以上をとかすことによつて生成され
る。かく生成された有機溶媒溶液を乳化して連続
水相をもつ乳濁水液とする。一般に乳化は先づ物
理的撹拌によつて混合した後超音波処理および
（又は）均質化によつて乳濁液とすることによつ
てなされる。乳濁液を完成安定化するため任意に
添加剤、表面活性剤および乳化剤を加えてもよい
が、これらは比較的低揮発性の傾向をもつもので
ある。故に多くの場合、これら添加剤は最終錠剤
被覆に適合するものでなければならない。これら
の目的に合つた添加剤が多数知られている。十分
安定な乳濁液は一般にコロイドミル、超音波振動
機、ホモジナイザー等の様な装置により有機溶媒
液と水を強制混合することにより生成される。こ
れらは乳化法においては既知のものである。乳濁
液は粗乳濁液生成の際敏速にこの処理をするのが
よい。 有機溶媒は乳濁液から敏速に除去されることが
望ましいので乳濁液が長時間安定であることが絶
対に必要なわけではない。やつと安定な乳濁液の
場合これは敏速に行なうことができる。真空蒸留
法を行なうことが好ましいが、特に不安定乳濁液
の場合、乳濁液からより揮発性の有機溶媒除去の
ため真空を用い又は真空を用いない水蒸気蒸留が
使用できる。 有機溶媒が除去されると、初めにそれに溶解し
ていた重合体は個々の固体粒子となる。この粒子
は一般に平均大きさ0.1乃至20ミクロン程度で一
般に10ミクロン以下である。また15又は20ミクロ
ン迄の少量の粒子があるが、粒子が生成された乳
濁液の均質性の結果として粒子は一般に同じ大き
さのものである。 残留水相中の重合体粒子の本質的なサブミクロ
ン大きさは低粘度と非―ニユートニアンダイラタ
ント流動性をもつ10乃至60％程度、好ましくは40
乃至50％、最も好ましくは25乃至35％の固体を含
むラテツクスを生じる。 被覆特性を向上するため多くの添加剤を本発明
によるラテツクスに混合できる。例えばトリアセ
チン、プロピレングリコール、グリセリン、トリ
エチルシトレイト、ジエチルフタレイト、トリブ
チルシトレイト又はジブチルフタレイトの様な可
塑剤および水溶性重合体の様なアニーリング剤が
望むフイルム特性によつて単独で又は組合わせて
混合できる。顔料、レリーズ剤およびつや出し剤
も性質、即ち胃レリーズ、腸レリーズ、迅速溶解
および膜外観等変更のため加えることができる。 上記ラテツクス生成法による薬剤皮の種々の利
点および性質は次の実施例により明らかとなるで
あろう。 実施例 １ ベンゼン：エタノール比85：15の溶媒240ｇ中
に2.44乃至2.58の置換度をもちかつ48乃至49.5％
のエトキシル含量をもつエチルセルロース60ｇを
とかして基本ラテツクスを生成した。次いで溶液
を一夜放置し外科用ガーゼで過した後ｎ―デカ
ン3.3ｇを加えた。得た水に混和しない溶媒系中
の水に不溶性のエチルセルロース溶液を水600ｇ
中にラウリル硫酸ナトリウム４ｇを含む水溶液中
に55℃で滴加した。粗乳濁液を生成したフラスコ
に還流コンデンサーをつけマリンプロペラ型撹拌
機を使つて液を混合した。得た乳濁液を直ちに５
分間120ワツトの割合で超音波撹拌し6000psiで２
段実験用ホモジナイザーをとおした。こうしてエ
チルセルロースと水不混和性溶媒の直接乳化を行
なつた。次いで液にシリコーン泡防止剤0.5ｇを
加えた後水銀25インチ、45℃ににおいて回転蒸発
機中で真空蒸留して有機溶媒を除去した。有機溶
媒を除去すると、エチルセルロースの本質的にサ
ブミクロン粒子の安定偽ラテツクスが水性賦形剤
中に生成された。 実施例 ２ ２塩化エチレン440ｇ中にエチルセルロース60
ｇを溶解し外科用ガーゼで過しこの液にセチル
アルコール13ｇを加えた。水に混和しない有機溶
媒中の水に不溶性のエチルセルロース重合体液を
還流コンデンサーとマリンプロペラ型撹拌機付き
2000ml三ツ首フラスコに入れた。水600ｇにラウ
リル硫酸ナトリウム40ｇを含む水溶液を分別ろ―
とをおして上記有機溶液に滴加して逆乳化により
連続水相乳濁液を生成した。かく生成した粗乳濁
液を実施例１に記載のとおり超音波撹拌および均
質化し有機溶媒を同様に除去して水性賦形剤中の
ミクロン又はサブミクロン大のエチルセルロース
粒子のラテツクスを生成した。 実施例 ３ 80：20比の酢酸エチル―イソプロパノール溶媒
700ｇにセルロースアセテイトフタレイト100ｇを
加えた。液を過しセチルアルコール14ｇを加え
た後更に水1000ｇ中にラウリル硫酸ナトリウム６
ｇを含む液を加えて実施例２に記載のとおり乳濁
液を生成し、実施例２の方法により有機溶媒を除
去してラテツクスを生成した。得たラテツクスは
安定でミクロン又はサブミクロン大の粒子のもの
であつた。 実施例１から３に記載のラテツクスはすべて水
性賦形剤中に水に不溶性重合体の安定したミクロ
ン又はサブミクロン大粒子ラテツクスであつた。
より普通の乳化コロイド形成法によつてはラテツ
クスとならない水に不溶性の重合体を使用する他
のラテツクス調合物は上記したところと本質的に
同じ方法によつて生成できる。もちろん異なる重
合体は適当なる有機溶媒系を必要とし、またこの
様な溶媒系は水不混和性であろうから乳化剤およ
び他の添加剤を必要とする。しかしこれら溶媒お
よび添加剤の性質はこの分野ではよく知られてお
り特別の実験を要せず見分けられるであろう。 しかし実施例１から３迄に製造したラテツクス
は水性賦形剤中で安定な高固体包含性をもちまた
細菌およびかびの成長を防ぐが、この様なラテツ
クスが錠剤皮生成に必ずしも適当ではない。懸濁
状重合体はもちろん水に不溶性であるので容易に
胃液に溶解しないが、多くの場合この品質は腸レ
リーズに有利でありうる。更にこの様なラテツク
スは一般にやつとフイルムを生成し、多くの場合
全然フイルムを生成しない。フイルムを生成して
もそのフイルムはしばしば錠剤皮として働らく程
十分物理的に完全又は適当なものではない。 本発明の目的である様な薬剤皮生成のためラテ
ツクスの水相中に混合できる普通水溶性重合体の
形の可塑剤、アニーリング剤および（又は）顔料
および他の添加剤をラテツクスに混合できる。こ
のつや出し剤、レリーズ剤等を包含する他の添加
剤は生成法の種々の時点で、即ちラテツクスの乳
化前又は形成後に混合できる。 実施例 ４ 実施例１の方法により生成し種々の量の可塑剤
を含んでいるおよび含まぬラテツクスをペトリ皿
上に入れ30℃で溶媒を蒸発してフイルムを生成し
た。加えた可塑剤はアメリカ薬局方級プロピレン
グリコール、グリセリン、グリセリルトリアセテ
イト（トリアセチン）およびポリエチレングリコ
ールであつた。 得た結果を表に示している。

【表】 フイルム形成性が可塑剤添加により改良され、
特にトリアセチン使用の場合なお透明でありまた
軟らかくワツクス状であるが、フイルムは錠剤又
は他の薬剤の理想的な膜ではない。 実施例 ５ 可塑剤の他に水溶性重合体物質の種々の最も実
施例１に製造したと本質的に同じラテツクスに静
かに撹拌しながら加えた。結果は表に示してい
る。

【表】 表から可塑剤と共にアニーリング剤を使用す
ることによつてフイルム特性が実質的に改良され
ることは明白である。更にこのフイルムが胃液へ
の溶解、吸水性、水妨害性および外観について望
ましい薬剤皮特性を示すことが発見された。しか
しある可塑剤、特にグリセリンは数日中に蒸発す
るらしい。トリアセチン可塑剤は永久的と思われ
る。 実施例 ６ ５％メチルセルロースアニーリング溶液２部お
よび25乃至50％のトリアセチン可塑剤をも含む
24.5％エチルセルロースラテツクス１部に２酸化
チタン20重量％（全重合体重量基準）を加えた。
ガラス板上で30℃で溶媒を蒸発させてフイルムを
形成させた。２酸化チタンの添加により不透明化
剤のない同じフイルムよりも一般にフイルム品質
が実質的に柔軟で強く改良された。またフイルム
の外観および組織も改良された。トリアセチンの
代りにグリセリンを用いた同じ調合物に２酸化チ
タンを添加すると得られるフイルムの“油状”表
面外観が低下した、これはグリセリンの存在によ
るものである。 上記結果から水に不溶性の重合体ラテツクスは
可塑剤、アニーリング剤、特に水溶性重合体およ
び一般に普通の錠剤皮組成物に使われる種々の他
の本質的に普通の成分、例えば不透明化剤、つや
出し剤、カルナウバワツクスおよびクロロワツク
スを包含して優秀な薬剤皮組成物生成に使用でき
ることは明白であろう。 本発明の特に重要な品質は実施例７によつて認
められるであろう。 実施例 ７ 実施例２に記載した方法でエチルセルロース
10cps10部、セチルアルコール１部およびラウリ
ル硫酸ナトリウム0.5部を固定して使用し多数の
ラテツクスを製造した。２塩化エチルと水の種々
の量を使用し、２塩化エチル150ｇを存在させま
た水200ｇを用いた。２塩化エチレンに対するエ
チルセルロース20乃至30重量％の種々の溶液を製
造した。乳化後水と２塩化エチレンを各試料から
除去しすべての場合エチルセルロース34.5％を含
むラテツクスを得た。２塩化エチレン溶液中のエ
チルセルロースの粘度は20％溶液の10000cpsから
30％溶液の20000cpsに急激に増加する。先づ34.5
％エチルセルロースラテツクスを生成するため有
機溶媒といくらかの水を除去した後のラテツクス
の最終粘度は特に25％および27.5％溶液において
急激に増加するが、最後に30％初期溶液は比較的
低粘度、即ち20％初期溶液に近く実質的に22.5％
溶液よりも低粘度の最終ラテツクスとなることが
発見された。粒子大きさの研究により30％初期溶
液は20％初期溶液の粒子大きさおよび分布と実質
的に同じ５乃至10ミクロン程度の大きさの粒子を
生成することがわかつた。中間の初期溶液、即ち
約25％と27.5％溶液が20乃至30ミクロン迄の実質
的に大きな粒子をもつのみならず、また巾広い大
きさ分布をもつ望ましくないラテツクスを生成す
ることから、上記のことは驚くべきことである。
したがつて30％初期溶液は粒子大きさが好ましく
かつ同等の固体含量をもつラテツクスを生成する
に除去を要する水量が実質的に少ないから30％溶
液を使用することが好ましい。他の水不溶性重合
体から最適初期溶液を生成するにも同様の方法が
使用できる。 実施例 ８ デイフコ栄養寒天を入れた４ペトリ皿を下記の
とおり操作し37℃で３日間貯蔵した。実質的に実
施例２と３で製造したとおりのエチルセルロース
およびセルロースアセテイトフタレイトラテツク
ス試料１mlづつ貯蔵前２皿の寒天表面上に広げ
た。セルロースラテツクス試料は１乃至１１／２年 経つたものでありこの間反復し開放されていた。
しかし寒天上に何の成長もなく試料は細菌汚染が
全くないことを示した。ユードラジツト^mラテツ
クスを他の寒天皿上で同様に培養したが、細菌の
成長が甚しく貯蔵中の細菌汚染を示した。最後に
寒天を入れた対照皿は貯蔵前空気に暴露したがこ
れも成長が認められた。 この様に本発明によるラテツクスは水性賦形剤
調合物でありまたすべての実用目的のため有機溶
剤は除去されているが、このラテツクスはなお細
菌およびかびの成長に対し非常に驚異的抵抗性を
示す。普通の乳濁液重合法により製造されたユー
ドラジツト^mの様な他のラテツクスはこれに反し
特に細菌に汚染され易いので厳重な取扱注意を要
する。本発明のこの特徴に対する精しい理由は十
分理解されていないが、ラテツクスの生成法、即
ち先づ水に混和しない有機溶媒中に溶解した後有
機溶媒を除去してラテツクスを生成する方法に関
すると思われる。またラテツクス中の重合体粒子
の滑らかな表面は細菌又はかびの成長の場所とな
らないだろう。セルロース重合体は細菌やかびの
成長に大ききな耐性をもつと知られておりしたが
つて本発明の好ましい特性を向上するのでこれを
使用する方法は好ましい。 ポリエチレングリコールの様な分子量4000乃至
6000が好ましいが400乃至20000で作業できるある
添加剤は２重目的に役立つ。このポリエチレング
リコールは好ましいアニーリング剤とわかつてい
るが、同時にできる錠剤皮に強い光沢を与える。
多くの場合ポリエチレングリコールは上述のアニ
ーリング剤の一部丈けと代るであろう。しかし代
表的調合物においてエチルセルロース約５部を基
準としてポリエチレングリコール１又は２部が含
まれている場合立派な結果が得られるのである。 実施例 ９ 腸溶皮錠剤 500ｇの被覆用液を生成するため、実施例１に
より製造したエチルセルロースラテツクス（30％
固体）333.3ｇおよびトリブチルシトレイト19ｇ
を水147.7ｇで稀釈してラテツクス液を製造した。
この被覆用液を用いてブランクラクトンズ錠剤
1.9Kgを被覆した。被覆錠剤24個を腸溶皮のアメ
リカ薬局方法によつて検べ、表に腸液に崩壊す
る時間増加の順に並べて結果を示した。

【表】 実施例 10 細菌に対する耐性 実施例１によつて製造した固体含量20および35
％をもつ本発明のエチルセルロースラテツクス
（試料No.１と２）を細菌に対する耐性について市
販の被覆用組成物と比較した。細菌又は細菌群の
生存を数えるポア（pour）―プレイト法を用い
た。ペトリ皿中で測定量又は既知量の液体ラテツ
クスを溶融寒天媒質と混合した。設定培養後集落
の数を数えた。試験を精密正確とする為集落30乃
至300となる様接種したプレイト上で数えた。適
当な稀釈の平均として数を記録した。 試験の詳細な説明 新しく殺菌したピベツトを使用し各ラテツクス
試料の３稀釈液（１，1/10，1/100）をつくつた。
各稀釈液の１mlづつを45℃の溶融寒天３mlを入れ
た各３無菌試験管にピペツトでとつた。直ちに管
を振とうして媒質と接種物を混合した後それを約
15mlの寒天が既につけてある寒天板上にあけた。
この操作の際板を台上水平に保つ様注意する。次
いで各板を５乃至10秒間回転させた。板を固定さ
せた後裏返しにし室温で４―５日培養した。培養
後集落30乃至300をもつものを選び集落数を数え
また初めのラテツクス試料のml当りの集落数を数
えた板の調製稀釈度から計算した。

【表】 実施例 11 非―腸溶皮錠剤 実施例１の方法により製造した固体30％のエチ
ルセルロースラテツクス40部を粘度5cpsの15％固
体HPMC溶液50部およびジエチルフタレイト10
部と混合した。微結晶性セルロースと未磨砕りん
酸２カルシウム２水化物の等部より成る白試験錠
剤は空気懸濁被覆した。 得た被覆錠剤を連続フイルムで均一に被覆して
滑らかな光沢をもつたものとした。24錠のアメリ
カ薬局方崩壊試験で検べた処全部合格した。 以上、本発明の成分、構成分および個々の方法
はそれ自体フイルム形成に、また時には錠剤被覆
用に従来使用されているものを使用するが、本発
明は独特の結果を与える。例えば本発明で用いる
水に不溶性の重合体は従来錠剤被覆用オルガノゾ
ルに使われているが、本発明はラテツクスからの
被膜とする。多くの可塑剤、アニーリング剤、つ
や出し剤等が従来錠剤皮に使われているが、それ
らは水に不溶性の重合体それ自体がやつとフイル
ムを形成するその重合体のラテツクスと共には多
分使われていない。いづれの場合も細菌およびか
びの成長に強い耐性をもつ水性賦形剤を使用する
錠剤皮組成物については示唆していない。しかし
むしろありそうもない偽ラテツクスとより普通の
添加剤を組合わせることによつて緻密な強い光沢
をもつ錠剤皮が形成できて、それはあとの層をつ
ける際初めの剤皮不備を直す。この様な剤皮は低
水蒸気透過率をもちまた特殊配合により胃および
腸レリーズに適している。特に重要なことは水賦
形剤を使用しても無菌であり細菌とかびの成長に
耐性がある驚くべき性質である。水に対する被覆
用物質の高い割合が得られるので、水によつて薬
剤が侵される心配なく又はかなりの溶媒量を消費
して多くの別個剤皮を必要とすることなく薬剤皮
の形成が非常に容易となる。更に本発明の基本的
機構、即ち有機溶媒中にとかした水に不溶性の重
合体の連続水相中への直接又は反転乳化および適
当する可塑剤、アニーリング剤、つや出し剤およ
び他の普通の添加剤の追加によるそれからの膜形
成用の偽ラテツクス生成法は容易に変更してこの
分野の比較的普通の方法を用いる特定用途に合わ
せることができる。したがつて多くの関係の利点
および特に細菌とかびの成長に対する非常に特異
な耐性は本発明の方法に本質的なものであり、卒
直に偽ラテツクス生成法以外の変更法又は妥協法
の必要はない。