【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は血小板凝集抑制作用、摘出腸管収縮抑
制作用、鎮痛作用等の作用を有し、医薬として有
用な化合物に関する。
「従来技術及び発明が解決しようとする課題」
特開昭53−119852号及び同53−121747号に示さ
れるようにフエニルシクロヘキサノール誘導体は
知られている。しかしながらフエニルシクロヘキ
サン誘導体類の薬理作用については殆ど知られて
いなかった。
本発明は優れた血小板凝集抑制作用、摘出腸管
収縮抑制作用、鎮痛作用等を有する新規なフエニ
ルシクロヘキサン誘導体を提供しようとするもの
である。
「課題を解決するための手段」
本発明は下記一般式〔〕で表わされるフエニ
ルシクロヘキサン誘導体である。
式中R1はオキソ基、水酸基のいずれかを、R2
はモルホリノ基、モルホリノメチル基のいずれか
を示す。
本発明化合物は次の一般的製法によって製造す
ることができる。
２−フエニルシクロヘキサンを出発原料とし、
公知の方法でCH2CO2C2H5基またはR2のいずれ
か一方または両方を夫々の位置に導入してR1が
オキソ基である本発明化合物を得ることができ
る。R1が水酸基である本発明化合物はオキソ基
を有する本発明化合物を公知方法で還元すること
によって得られる。
「実施例及び作用」
実施例 １
２−エトキシカルボニルメチル−６−モルホリ
ノ−２−フエニルシクロヘキサンの製造
２−フエニルシクロヘキサノン20.00ｇ（115ミ
リモル）とカリウム−ｔ−ブトキシド19.36ｇを
ジメチルスルホキシド150mlに加え、窒素気流下
50〜60℃にて１時間撹拌する。これにエチルブロ
ムアセテート19.20ｇ（115ミリモル）を同温にて
滴下する。加え終つたのちさらに60〜70℃で１時
間撹拌する。反応溶液を水で希釈してエーテルで
抽出し、抽出液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去して得た油状物質を減圧蒸留し
て２−エトキシカルボニルメチル−２−フエニル
シクロヘキサノン沸点110℃（0.7mmＨｇ）の無色
油状物17.80ｇ（収率60％）を得た。
IRνNaCl maxcm- 1：1722（CO），
1703（CO）
NMR（CDCl3）δ：1.01（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，
−CH2CＨ 3），2.56（2H，ｓ，−ＣＨ
2COOEt），3.82（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，−ＣＨ
2CH3），7.19（5H，ｓ，アリールＨ）．
四塩化炭素35mlに前記化合物２−エトキシカル
ボニルメチル−２−フエニルシクロヘキサノン
7.000ｇ（26.9ミリモル）を加え、これにブロム
4.300ｇを四塩化炭素40mlに溶解させたものを加
える。室温にて15分間撹拌したのち四塩化炭素を
減圧留去する。残渣にベンゼン50ml、モルホリン
10mlを加え１時間加熱還流する。反応溶液を減圧
留去したのち水で希釈する。塩酸で酸性としたの
ちエーテルで洗浄する。次に水層をアンモニア水
溶液でアルカリ性としたのち、エーテルで抽出し
抽出液を水洗したのち硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去して油状物質を得る。シリカゲル
カラムクロマトにて精製し塩酸塩としエーテル：
ベンゼン：エタノールから再結晶して標記化合物
の無色プリズム晶3.400ｇ（収率34％）を得た。
融点156−158℃
IRνKBr maxcm-1：1725（CO），
1715（CO）
NMR（CDCl3）δ：1.00（3H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz，
−CH2CＨ 3），2.55（2H，ｓ，−ＣＨ
2COOEt），2.50−2.75，3.40−3.62（8H，ｍ，
モルホリン），3.85（2H，ｑ，Ｊ＝8.0Hz，−Ｃ
Ｈ2CH3），7.20（5H，ｓ，アリールＨ）．
実施例 ２
２−エトキシカルボニルメチル−６−モルホリ
ノ−２−フエニルシクロヘキサノールの製造
実施例１で得られ２−エトキシカルボニルメチ
ル−６−モルホリノ−２−フエニルシクロヘキサ
ノン1.000ｇ（３ミリモル）をエタノール10mlに
溶解させ、これに氷冷下水素化ホウ素ナトリウム
2.000ｇを加え室温にて２時間撹拌する。反応溶
液を水で希釈したのちエタノールを留去してエー
テルで抽出する。抽出液を水洗後硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して得た油状物質
0.820ｇ（収率82％）を塩酸塩とし、エタノー
ル：エーテルから再結晶して標記化合物の無色プ
リズム晶0.600ｇ（収率54％）を得た。
融点115−120℃
IRνKBr maxcm-1：3400（OH），
1735（CO）
NMR（CDCl3）δ：1.96（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，
−CH2CＨ 3），3.78（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，−
CH2CＨ 3），7.00−7.40（3H，ｍ，アリール
Ｈ），7.50−7.80（2H，ｍ，アリールＨ）．
実施例 ３
２−エトキシカルボニルメチル−６−（４−モ
ルホリノメチル）−２−フエニルシクロヘキサ
ノンの製造
２−エトキシカルボニルメチル−２−フエニル
シクロヘキサノン12.00ｇ（46ミリモル）、パラホ
ルムアルデヒド13.80ｇおよびジメチルアミン塩
酸塩11.20ｇを酢酸200mlに加え、６時間加熱還流
する。酢酸を減圧留去したのち反応混合物を水で
希釈してエーテルで抽出する。抽出液を水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して
無色油状物として２−エトキシカルボニルメチル
−６−メチリデン−２−フエニルシクロヘキサノ
ン3.60ｇ（収率29％）を得た。
IRνNaCl maxcm-1：1730（CO）
NMR（CDCl3）δ：1.15（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，
−CH2CＨ 3），2.87（2H，AB.q，Ｊ＝16.0Hz，
△ν＝34.0Hz，−ＣＨ 2COOEt），4.02（2H，
ｑ，Ｊ＝7.5Hz，−ＣＨ 2CH3），3.14（1H，br
ｓ，ビニルＨ），3.88（1H，br ｓ，ビニル
Ｈ），7.22（5H，ｓ，アリールＨ）．
前記化合物3.60ｇ（13.8ミリモル）およびモル
ホリン15mlをベンゼン30mlに加え３時間加熱還流
する。過剰のモルホリンおよびベンゼンを減圧下
留去して得た残渣を水で希釈して、塩酸で酸性化
したのちエーテルで洗浄する。水層をアンモア水
溶液でアルカリ性としたのち、さらにエーテルで
抽出し抽出液を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去して得た油状物 3.45ｇ（収
率72％）を塩酸塩として、エタノール：エーテル
から再結晶して無色針状晶の標記化合物2.65ｇ
（収率50％）を得た。
融点125−128℃
IRνKBr maxcm-1：1740（CO），
1715（CO）
NMR（CDCl3）δ：1.00（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，
−CH2CＨ 3），3.50−3.70（4H，ｍ，モルホリ
ン），3.89（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，−CH2CＨ 3），
7.23（5H，ｓ，アリールＨ）．
実施例 ４
２−エトキシカルボニルメチル−６−（４−モ
ルホリノメチル）−２−フエニルシクロヘキサ
ノールの製造
実施例３で得られた２−エトキシカルボニルメ
チル−６−（４−モルホリノメチル）−２−フエニ
ルシクロヘキサノン4.800ｇ（13.8ミリモル）を
エタノール100mlに加え、氷冷下水素化ホウ素ナ
トリウム1.046ｇを加える。室温にて２時間撹拌
したのち水で希釈してエタノールを留去する。エ
ーテルで抽出して抽出液を水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去して得た油状物質
4.030ｇ（収率84％）を塩酸塩とし、ジオキサ
ン：エーテルから再結晶して標記化合物の無色プ
リズム晶3.200ｇ（収率60％）を得た。本結晶は
吸湿性のため融点測定不能であつた。
IRνKBr maxcm-1：3200（OH），
1730（CO）
NMR（CDCl3）δ：0.97（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，
−CH2CＨ 3），2.60（2H，AB.q，Ｊ＝14.0Hz，
△ν＝25.4Hz，−ＣＨ 2COOEt），3.40−3.80
（4H，ｍ，モルホリン），3.78（2H，ｑ，Ｊ
＝7.0Hz，−CH2CH3），6.90−7.30（3H，ｍ，
アリールＨ），7.50−7.80（2H，ｍ，アリール
Ｈ）．
次に本発明化合物の薬理作用について述べる。
１ 血小板凝集抑制作用
ウサギの耳動脈よりクエン酸ナトリウムを抗凝
固剤として用いて採血する。遠心分画によつて多
血小板血漿（PRP）と乏血小板血漿（PPP）を
得る。血小板数を40万／mm3に調整したPRP250μ
をアグロメーター（理化電機製HUM式）のキ
ユベツトに入れ、37℃でインキユベートしながら
１ミリモルの塩化カルシウムを加える。１分後に
被検化合物を適量加える。更に１分後に凝集剤と
してアデノシン二リン酸（ADP）10μモルまたは
コラーゲン38μｇ／mlまたはアラキドン酸0.3ミリ
モルを加え、光の透過率の変化をアグロメーター
で測定する。凝集作用は対照の最大凝集を100と
してその抑制率を求め凝集を50％抑制する試料濃
度（IC50μｇ／ml）で比較する。その結果を次表
に示す。
IC50μｇ／ml
化合物 ADP コラーゲン アラキドン酸
実施例１ − ＞300 250
〃 ３ − 160 190
〃 ４ − 110 150
２ 摘出腸管収縮抑制作用
体重400〜700ｇの雄性モルモツトから約２cmの
回腸を摘出し、マグヌス法により試験を行なつ
た。回腸をマグヌス槽（タイロード液38℃空気通
気）中に懸垂し、その収縮反応を等張性トランス
ジユーサーを介して記録した。腸管の長さが一定
に保たれるようにセツトした後、カルバコールま
たはヒスタミンを１×10-10〜１×10-5ｇ／mlの
濃縮範囲内で、累積的に添加し収縮物による用量
一反応曲線を求めた後、洗浄し被検化合物存在下
に収縮物による用量一反応曲線を求め、この反応
の違いから拮抗作用PD2′を算出した。その結果
を次に示す。
化合物 PD2′
実施例１ 3.94
〃 ３ 4.14
〃 ４ 4.58
対照パパベリン 5.43
３ 鎮痛作用
酢酸ストレチイング法
体重19ｇ前後のdd系雄性マウスを用いて１群
10匹として本発明化合物を12.5、25、50、75およ
び100mg／Kgを経口投与した。被検化合物投与後
30分に0.6％酢酸0.1ml／10ｇを腹腔内に投与し、
以後15、30、45および60分に各３分間の観察時間
をもうけ、その時間内にストレチイング症状を惹
起する動物数を記録した。４回の観察において最
大の有効率（ストレチイング症状を惹起しない動
物数／使用動物数×100）を採り、リツチフイー
ルド・ウイルコキソン法にてED50値を算出した。
その結果を次に示す。
化合物 ED50mg／KgP.O（CL）
実施例１ 43
〃 ２ 75
〃 ３ 48
〃 ４ 50※
※はED30を示す。
「発明の効果」
上記薬理試験結果に示されるように本発明化合
物は、血小板凝集抑制作用、摘出腸管収縮抑制作
用及び鎮痛作用において優れた効果を示し医薬と
して有用なものである。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION "Industrial Application Field" The present invention relates to a compound that has actions such as platelet aggregation inhibiting action, isolated intestinal contraction inhibiting action, and analgesic action, and is useful as a medicine. "Prior Art and Problems to be Solved by the Invention" Phenylcyclohexanol derivatives are known as shown in JP-A-53-119852 and JP-A-53-121747. However, little was known about the pharmacological effects of phenylcyclohexane derivatives. The present invention aims to provide a novel phenylcyclohexane derivative having excellent platelet aggregation inhibitory activity, isolated intestinal tract contraction inhibitory activity, analgesic activity, and the like. "Means for Solving the Problems" The present invention is a phenylcyclohexane derivative represented by the following general formula []. In the formula, R 1 is either an oxo group or a hydroxyl group, and R 2
represents either a morpholino group or a morpholinomethyl group. The compound of the present invention can be manufactured by the following general manufacturing method. Using 2-phenylcyclohexane as a starting material,
A compound of the present invention in which R 1 is an oxo group can be obtained by introducing either or both of the CH 2 CO 2 C 2 H 5 group or R 2 into the respective positions by a known method. The compound of the present invention in which R 1 is a hydroxyl group can be obtained by reducing the compound of the present invention having an oxo group by a known method. "Examples and effects" Example 1 Production of 2-ethoxycarbonylmethyl-6-morpholino-2-phenylcyclohexane 20.00 g (115 mmol) of 2-phenylcyclohexanone and 19.36 g of potassium t-butoxide were dissolved in 150 ml of dimethyl sulfoxide. In addition, under nitrogen flow
Stir at 50-60°C for 1 hour. 19.20 g (115 mmol) of ethyl bromoacetate was added dropwise to this at the same temperature. After the addition is complete, the mixture is further stirred at 60-70°C for 1 hour. The reaction solution is diluted with water, extracted with ether, and the extract is washed with water and dried over magnesium sulfate. The oily substance obtained by distilling off the solvent was distilled under reduced pressure to obtain 17.80g (60% yield) of a colorless oily substance having a boiling point of 2-ethoxycarbonylmethyl-2-phenylcyclohexanone of 110°C (0.7mmHg). IRνNaCl maxcm - 1 : 1722 (CO), 1703 (CO) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.0Hz,
-CH 2 C H 3 ), 2.56 (2H, s, -CH
2 COOEt), 3.82 (2H, q, J=7.0Hz, -CH
2 CH 3 ), 7.19 (5H, s, aryl H). Add the above compound 2-ethoxycarbonylmethyl-2-phenylcyclohexanone to 35 ml of carbon tetrachloride.
Add 7.000 g (26.9 mmol) of bromine
Add 4.300g dissolved in 40ml of carbon tetrachloride. After stirring at room temperature for 15 minutes, carbon tetrachloride was distilled off under reduced pressure. 50ml of benzene and morpholine to the residue
Add 10ml and heat under reflux for 1 hour. After the reaction solution is distilled off under reduced pressure, it is diluted with water. Acidify with hydrochloric acid and wash with ether. Next, the aqueous layer is made alkaline with an aqueous ammonia solution, extracted with ether, and the extract is washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off to obtain an oil. Purified by silica gel column chromatography and converted to hydrochloride as ether:
Recrystallization from benzene:ethanol gave 3.400 g (yield 34%) of the title compound as colorless prism crystals. Melting point 156-158℃ IRνKBr maxcm -1 : 1725 (CO), 1715 (CO) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.00 (3H, t, J = 8.0Hz,
-CH 2 C H 3 ), 2.55 (2H, s, -CH
2 COOEt), 2.50−2.75, 3.40−3.62 (8H, m,
Morpholine), 3.85 (2H, q, J = 8.0Hz, -C
H 2 CH 3 ), 7.20 (5H, s, aryl H). Example 2 Production of 2-ethoxycarbonylmethyl-6-morpholino-2-phenylcyclohexanol 1.000 g (3 mmol) of 2-ethoxycarbonylmethyl-6-morpholino-2-phenylcyclohexanol obtained in Example 1 was dissolved in ethanol. Dissolve in 10ml and add sodium borohydride to this under ice cooling.
Add 2.000g and stir at room temperature for 2 hours. After the reaction solution is diluted with water, ethanol is distilled off and extracted with ether. The extract is washed with water and then dried over magnesium sulfate. Oily substance obtained by distilling off the solvent
0.820 g (yield 82%) was converted into a hydrochloride salt and recrystallized from ethanol:ether to obtain 0.600 g (yield 54%) of the title compound as colorless prism crystals. Melting point 115-120℃ IRνKBr maxcm -1 : 3400 (OH), 1735 (CO) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.96 (3H, t, J = 7.0Hz,
−CH 2 C H 3 ), 3.78 (2H, q, J=7.0Hz, −
CH 2 C H 3 ), 7.00-7.40 (3H, m, aryl H), 7.50-7.80 (2H, m, aryl H). Example 3 Preparation of 2-ethoxycarbonylmethyl-6-(4-morpholinomethyl)-2-phenylcyclohexanone 12.00 g (46 mmol) of 2-ethoxycarbonylmethyl-2-phenylcyclohexanone, 13.80 g of paraformaldehyde and dimethylamine Add 11.20 g of hydrochloride to 200 ml of acetic acid and heat under reflux for 6 hours. After the acetic acid was distilled off under reduced pressure, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ether. The extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 3.60 g (yield 29%) of 2-ethoxycarbonylmethyl-6-methylidene-2-phenylcyclohexanone as a colorless oil. IRνNaCl maxcm -1 : 1730 (CO) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.5Hz,
−CH 2 C H 3 ), 2.87 (2H, AB.q, J = 16.0Hz,
△ν=34.0Hz, -CH 2 COOEt), 4.02 (2H,
q, J = 7.5Hz, -CH 2 CH 3 ), 3.14 (1H, br
s, vinyl H), 3.88 (1H, br s, vinyl H), 7.22 (5H, s, aryl H). 3.60 g (13.8 mmol) of the above compound and 15 ml of morpholine were added to 30 ml of benzene and heated under reflux for 3 hours. The residue obtained by distilling off excess morpholine and benzene under reduced pressure is diluted with water, acidified with hydrochloric acid, and washed with ether. After making the aqueous layer alkaline with an aqueous ammonia solution, it is further extracted with ether, and the extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. 3.45 g (yield 72%) of the oil obtained by distilling off the solvent was converted into a hydrochloride salt and recrystallized from ethanol:ether to give 2.65 g of the title compound as colorless needles.
(yield 50%). Melting point 125-128℃ IRνKBr maxcm -1 : 1740 (CO), 1715 (CO) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.0Hz,
-CH 2 C H 3 ), 3.50-3.70 (4H, m, morpholine), 3.89 (2H, q, J = 7.0Hz, -CH 2 C H 3 ),
7.23 (5H, s, aryl H). Example 4 Production of 2-ethoxycarbonylmethyl-6-(4-morpholinomethyl)-2-phenylcyclohexanol 2-ethoxycarbonylmethyl-6-(4-morpholinomethyl)-2- obtained in Example 3 Add 4.800 g (13.8 mmol) of phenylcyclohexanone to 100 ml of ethanol, and add 1.046 g of sodium borohydride under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was diluted with water and ethanol was distilled off. Extract with ether, wash the extract with water, and then dry over anhydrous magnesium sulfate. Oily substance obtained by distilling off the solvent
4.030 g (yield 84%) was converted into a hydrochloride salt and recrystallized from dioxane:ether to obtain 3.200 g (yield 60%) of the title compound as colorless prism crystals. The melting point of this crystal could not be determined due to its hygroscopic nature. IRνKBr maxcm -1 : 3200 (OH), 1730 (CO) NMR (CDCl 3 ) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.0Hz,
−CH 2 C H 3 ), 2.60 (2H, AB.q, J = 14.0Hz,
△ν=25.4Hz, -CH2COOEt ), 3.40-3.80
(4H, m, morpholine), 3.78 (2H, q, J
=7.0Hz, -CH 2 CH 3 ), 6.90-7.30 (3H, m,
Aryl H), 7.50-7.80 (2H, m, Aryl H). Next, the pharmacological effects of the compounds of the present invention will be described. 1. Platelet aggregation inhibitory effect Blood is collected from the ear artery of a rabbit using sodium citrate as an anticoagulant. Platelet-rich plasma (PRP) and platelet-poor plasma (PPP) are obtained by centrifugal fractionation. PRP250μ with platelet count adjusted to 400,000/ mm3
was placed in a cuvette of an agglomerator (HUM type manufactured by Rika Denki), and 1 mmol of calcium chloride was added while incubating at 37°C. After 1 minute, add an appropriate amount of the test compound. After another minute, 10 μmol of adenosine diphosphate (ADP), 38 μg/ml of collagen, or 0.3 mmol of arachidonic acid was added as a flocculant, and the change in light transmittance was measured using an agglomerator. Regarding the aggregation effect, the inhibition rate is determined by setting the maximum aggregation of the control as 100, and the comparison is made using the sample concentration that inhibits the aggregation by 50% (IC 50 μg/ml). The results are shown in the table below. IC 50 μg/ml Compound ADP Collagen Arachidonic Acid Example 1 - >300 250 〃 3 - 160 190 〃 4 - 110 150 2 Inhibitory effect on isolated intestinal contraction Approximately 2 cm of ileum was removed from a male guinea pig weighing 400 to 700 g, and magnus The test was conducted according to the law. The ileum was suspended in a Magnus bath (Tyrode's solution 38°C with air aeration), and its contraction response was recorded via an isotonic transducer. After setting the intestinal tract to a constant length, carbachol or histamine was added cumulatively within the concentration range of 1 x 10 -10 to 1 x 10 -5 g/ml, and the dose was adjusted using the constrictor. After determining the reaction curve, a dose-response curve was determined using the contracted product after washing and in the presence of the test compound, and the antagonism PD 2 ' was calculated from the difference in response. The results are shown below. Compound PD 2 ' Example 1 3.94 〃 3 4.14 〃 4 4.58 Control papaverine 5.43 3 Analgesic effect Acetic acid stretching method 1 group using DD male mice weighing around 19 g
The compound of the present invention was orally administered to 10 animals at doses of 12.5, 25, 50, 75 and 100 mg/Kg. After test compound administration
Administer 0.1ml/10g of 0.6% acetic acid intraperitoneally in 30 minutes.
Thereafter, observation times were allowed for 3 minutes each at 15, 30, 45, and 60 minutes, and the number of animals that developed stretching symptoms within that period was recorded. The maximum effectiveness rate (number of animals that did not induce stretching symptoms/number of animals used x 100) was taken from the four observations, and the ED 50 value was calculated using the Richfield-Wilcoxon method.
The results are shown below. Compound ED 50 mg/KgP.O (CL) Example 1 43 〃 2 75 〃 3 48 〃 4 50 * * indicates ED 30 . "Effects of the Invention" As shown in the above pharmacological test results, the compound of the present invention exhibits excellent effects in inhibiting platelet aggregation, inhibiting the contraction of isolated intestinal tract, and analgesic activity, and is useful as a medicine.