JPH0317824B2 - - Google Patents
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- JPH0317824B2 JPH0317824B2 JP63086213A JP8621388A JPH0317824B2 JP H0317824 B2 JPH0317824 B2 JP H0317824B2 JP 63086213 A JP63086213 A JP 63086213A JP 8621388 A JP8621388 A JP 8621388A JP H0317824 B2 JPH0317824 B2 JP H0317824B2
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- bzl
- thr
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- phe
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
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- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
- C07K1/063—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for alpha-amino functions
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Description
この発明は、新規な置換炭酸のウレタン類、及
びそれらの製造法並びにそれらの用途に関する。 第１級、第２級アミン類、特にアミノ酸類、必
須アミン類及びアミノ糖類の反応に使用する多数
の保護基が知られている。これらは、最近の刊行
物、例えばW.Wu¨nschとE.Mu¨ller編集のHouben
−Weyl“Methoden der Organischen Chemie”，
15／１，（スタツト ガルドのGeorg Thieme出
版社、1974年）及びＨ，D.JakubkeとH.
Jeschkeit“Aminosa¨uren−Peptide−Proteine”，
第２版（ベルリンのAkademie出版社、1973年）
の二つの本に見られる。 ウレタンタイプの通常のアミノ保護基（Boc，
Ｚ）は、明らかに進歩をしている物の合成原理に
必要とされる要件の多くを満たすものであるが、
非常に緩和な酸分解条件下で除去しうる保護基を
使用することが多くの場合に望まれている。この
ことは、例えば三官能性アミノ酸類に関して特に
例えば繰り返しカツプリング及び脱保護する工程
を有する合成法において（固相又は液相法）、酸
に活性な保護基が最大に緩和な処理ができるから
である。また、例えばペプチドに含まれるトリプ
トフアンは、より強い酸性媒体中での脱アシル化
反応中にすみれ色への変色とuv吸収におけるシ
フトを示し、インドール系の分解をしばしば起す
のを経験するのである。この種の第２次反応は、
緩和な脱保護試薬を使用すれば最小限にくい止め
ることができるのである。 この発明の明細書では、便宜上次の略語を用い
る。 Boc＝ｔ−ブトキシカルボニル Bzl＝ベンジル Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DCHA＝ジシクロヘキシルアミン DMF＝ジメチルホルムアミド HOBt＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール HoSu＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド Ph＝フエニル Triton Ｂ＝トリメチルベンジルアンモニウム
ヒドロキシド 最近開発された保護基であるBpoc，Ddz，
Ppoc，Azoc（これらの略語は、前提のHouben−
Weyl“Methodender Organishen Chemie”やH.
D.JakubkeとH.Jeschkeit“Aminosa¨uren−
Peptide，Proteine”に用いられているように、
ペプチド化学の一般ルールに従つたものである）
は、これらの要件を満たすものであるが、前の二
つのみがより広範囲な使用に適している。これら
の二つの場合、それらで保護したアミノ酸類を貯
蔵する際に自動触媒的な分解及び／または光によ
る分解などの問題が全くないわけではない。また
Bpoc基の導入に繁用されるBpoc炭酸フエニルは
低温でも分解する傾向がある。そしてBpoc−
Trp−OHの製造の収率は非常に低い。 この発明の発明者らは、下記するごとき化合物
により第１級アミノ基及び／または第２級アミノ
基を有する化合物、特にアミノ酸類、アミノ糖
類、及び生体に必須なアミン類に対する新規な保
護基（blocking group）としての導入が可能で
あることを意外にも見出したのであり、先行技術
に対し次の利点を有する。 (1) 炭酸フエニルエステル（Adpoc−OPh）やフ
ルオロギ酸エステル（Adpoc−Ｆ）のような安
定で結晶性で且つ反応性の化合物の使用により
保護基の導入が達成できる。 (2) Adpoc基は非常に緩和な条件下で除去でき
る。ｔ−ブチルタイプの保護基は影響されずに
残存する。ペプチドに含まれるトリプトフアン
は脱離条件下で安定に残存する。 (3) この保護基は、アルカリ並びに水素添加分解
反応に対して耐性である。 (4) 親油性が顕著なため、Adpoc残基は、特に高
級ペプチド類の場合に高い溶解化性能を有す
る。 (5) Adpoc−Trp−OHは高収率で作り得る。こ
の化合物を通常の光の条件下、室温で３ケ月貯
蔵しても誘導体への変化は起らなかつた。 (6) Adpoc残基は保存したまま、ペプチド化学で
よく用いられる方法（DCC／HOBt活性エステ
ルカツプリング、加水分解、水素添加）に利用
することが可能である。 保護基、２−アダマンタン−(1)−プロピル−
２−オキシカルボニル基（以後Adpocと称す）
は、アミノ基からの脱離を緩和な酸性分解媒体
（acidolytic medium）中、すなわち好ましく
は３％トリフルオロ酢酸−塩化メチレン溶液で
０℃において４〜５分、または室温において２
〜３分で達しうる事実からみて特に有利である
ことが証明される。この方法において、ｔ−ブ
チルタイプの保護基については広い脱保護選択
性が得られる。勿論Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル、Ｏ−ベンジルエーテル並びにＯ−ベンジ
ルエーテル基も未変化で残存する。 上記した開裂条件下では、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル基と比較して、103のオーダーでより速
やかにこの新規なＮ−ウレタン保護基を開裂さす
ことが可能である。しかし、Ｎ−〔２−ビフエニ
ル(4)〕−オキシカルボニル保護（Bpoc）と対比し
て、Adpocアミノ酸類は酸性分解条件下で前者よ
りほぼ２〜３倍安定である。 かくして、これらの化合物は一般式（）で表
わされる。 式中AdはC1〜8のアルキル基、C1〜8のアルコキ
シ基、ニトロ基またはハロゲン原子（弗素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子）によつて置換し
うる１−アダマンチル残基、または置換されない
１−アダマンチル残基で、好ましくは後者であ
る。 R1とR2はC1〜8を有するアルキル基で好ましく
はメチル基、 Ｘはハロゲン原子（例えば塩素原子、弗素原
子）、アジド基、フエノキシ基（そのフエノキシ
基は、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、
アルキル基で任意に置換されていてもよい）、ア
ルコキシ基、Ｎ−オキシスクシンイミド、または
式
びそれらの製造法並びにそれらの用途に関する。 第１級、第２級アミン類、特にアミノ酸類、必
須アミン類及びアミノ糖類の反応に使用する多数
の保護基が知られている。これらは、最近の刊行
物、例えばW.Wu¨nschとE.Mu¨ller編集のHouben
−Weyl“Methoden der Organischen Chemie”，
15／１，（スタツト ガルドのGeorg Thieme出
版社、1974年）及びＨ，D.JakubkeとH.
Jeschkeit“Aminosa¨uren−Peptide−Proteine”，
第２版（ベルリンのAkademie出版社、1973年）
の二つの本に見られる。 ウレタンタイプの通常のアミノ保護基（Boc，
Ｚ）は、明らかに進歩をしている物の合成原理に
必要とされる要件の多くを満たすものであるが、
非常に緩和な酸分解条件下で除去しうる保護基を
使用することが多くの場合に望まれている。この
ことは、例えば三官能性アミノ酸類に関して特に
例えば繰り返しカツプリング及び脱保護する工程
を有する合成法において（固相又は液相法）、酸
に活性な保護基が最大に緩和な処理ができるから
である。また、例えばペプチドに含まれるトリプ
トフアンは、より強い酸性媒体中での脱アシル化
反応中にすみれ色への変色とuv吸収におけるシ
フトを示し、インドール系の分解をしばしば起す
のを経験するのである。この種の第２次反応は、
緩和な脱保護試薬を使用すれば最小限にくい止め
ることができるのである。 この発明の明細書では、便宜上次の略語を用い
る。 Boc＝ｔ−ブトキシカルボニル Bzl＝ベンジル Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DCHA＝ジシクロヘキシルアミン DMF＝ジメチルホルムアミド HOBt＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール HoSu＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド Ph＝フエニル Triton Ｂ＝トリメチルベンジルアンモニウム
ヒドロキシド 最近開発された保護基であるBpoc，Ddz，
Ppoc，Azoc（これらの略語は、前提のHouben−
Weyl“Methodender Organishen Chemie”やH.
D.JakubkeとH.Jeschkeit“Aminosa¨uren−
Peptide，Proteine”に用いられているように、
ペプチド化学の一般ルールに従つたものである）
は、これらの要件を満たすものであるが、前の二
つのみがより広範囲な使用に適している。これら
の二つの場合、それらで保護したアミノ酸類を貯
蔵する際に自動触媒的な分解及び／または光によ
る分解などの問題が全くないわけではない。また
Bpoc基の導入に繁用されるBpoc炭酸フエニルは
低温でも分解する傾向がある。そしてBpoc−
Trp−OHの製造の収率は非常に低い。 この発明の発明者らは、下記するごとき化合物
により第１級アミノ基及び／または第２級アミノ
基を有する化合物、特にアミノ酸類、アミノ糖
類、及び生体に必須なアミン類に対する新規な保
護基（blocking group）としての導入が可能で
あることを意外にも見出したのであり、先行技術
に対し次の利点を有する。 (1) 炭酸フエニルエステル（Adpoc−OPh）やフ
ルオロギ酸エステル（Adpoc−Ｆ）のような安
定で結晶性で且つ反応性の化合物の使用により
保護基の導入が達成できる。 (2) Adpoc基は非常に緩和な条件下で除去でき
る。ｔ−ブチルタイプの保護基は影響されずに
残存する。ペプチドに含まれるトリプトフアン
は脱離条件下で安定に残存する。 (3) この保護基は、アルカリ並びに水素添加分解
反応に対して耐性である。 (4) 親油性が顕著なため、Adpoc残基は、特に高
級ペプチド類の場合に高い溶解化性能を有す
る。 (5) Adpoc−Trp−OHは高収率で作り得る。こ
の化合物を通常の光の条件下、室温で３ケ月貯
蔵しても誘導体への変化は起らなかつた。 (6) Adpoc残基は保存したまま、ペプチド化学で
よく用いられる方法（DCC／HOBt活性エステ
ルカツプリング、加水分解、水素添加）に利用
することが可能である。 保護基、２−アダマンタン−(1)−プロピル−
２−オキシカルボニル基（以後Adpocと称す）
は、アミノ基からの脱離を緩和な酸性分解媒体
（acidolytic medium）中、すなわち好ましく
は３％トリフルオロ酢酸−塩化メチレン溶液で
０℃において４〜５分、または室温において２
〜３分で達しうる事実からみて特に有利である
ことが証明される。この方法において、ｔ−ブ
チルタイプの保護基については広い脱保護選択
性が得られる。勿論Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル、Ｏ−ベンジルエーテル並びにＯ−ベンジ
ルエーテル基も未変化で残存する。 上記した開裂条件下では、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル基と比較して、103のオーダーでより速
やかにこの新規なＮ−ウレタン保護基を開裂さす
ことが可能である。しかし、Ｎ−〔２−ビフエニ
ル(4)〕−オキシカルボニル保護（Bpoc）と対比し
て、Adpocアミノ酸類は酸性分解条件下で前者よ
りほぼ２〜３倍安定である。 かくして、これらの化合物は一般式（）で表
わされる。 式中AdはC1〜8のアルキル基、C1〜8のアルコキ
シ基、ニトロ基またはハロゲン原子（弗素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子）によつて置換し
うる１−アダマンチル残基、または置換されない
１−アダマンチル残基で、好ましくは後者であ
る。 R1とR2はC1〜8を有するアルキル基で好ましく
はメチル基、 Ｘはハロゲン原子（例えば塩素原子、弗素原
子）、アジド基、フエノキシ基（そのフエノキシ
基は、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、
アルキル基で任意に置換されていてもよい）、ア
ルコキシ基、Ｎ−オキシスクシンイミド、または
式
【式】または
【式】
（Adは上記と同一意味）
の残基を表わす。
一般式（）の新規な化合物は、対応する１−
アダマンタンカルボン酸低級アルキルエステル類
（好ましくはエチルエステル）と対応するアルキ
ルマグネシウムハライド類（好ましくはヨーダイ
ド）とを反応させて、 一般式（）： （式中各記号は前述と同じ） の化合物を得、これを式 〔式中X3とX4の一つはハロゲン原子で、他方
はハロゲン原子、アジド基、置換あるいは非置換
フエノキシ基、アルコキシ基、Ｎ−オキシスクシ
ンイミド基、式
アダマンタンカルボン酸低級アルキルエステル類
（好ましくはエチルエステル）と対応するアルキ
ルマグネシウムハライド類（好ましくはヨーダイ
ド）とを反応させて、 一般式（）： （式中各記号は前述と同じ） の化合物を得、これを式 〔式中X3とX4の一つはハロゲン原子で、他方
はハロゲン原子、アジド基、置換あるいは非置換
フエノキシ基、アルコキシ基、Ｎ−オキシスクシ
ンイミド基、式
【式】または
【式】
（Adは上記と同一意味）
で示される基である〕
の化合物と反応さすことによつて作ることができ
る。 上記の１−アダマンタンカルボン酸エステル類
は、それ自体公知の方法、例えば対応する酸を酸
ハロゲン化剤、例えば適当なハロゲン化燐での処
理、及びアルコール類との反応によつて製造する
ことができる。 １−アダマンタンカルボン酸類は、例えばD.J.
Raberら“TETRAHEDRON”第27巻，３頁
（1971年）の記載が参照される。 ここで低級アルキルとはC1〜8を有するアルキル
基を意味する。 上記の方法における反応式は次のように例示す
ることができる。 この発明は、前記式（）の化合物にアミノ化
合物を反応することによつて得られる一般式（
ａ） （式中Adは１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ
基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換されたか
または置換されていない１−アダマンチル残基、 R1とR2は１〜８個の炭素原子を有するアルキ
ル基、 X″は式
る。 上記の１−アダマンタンカルボン酸エステル類
は、それ自体公知の方法、例えば対応する酸を酸
ハロゲン化剤、例えば適当なハロゲン化燐での処
理、及びアルコール類との反応によつて製造する
ことができる。 １−アダマンタンカルボン酸類は、例えばD.J.
Raberら“TETRAHEDRON”第27巻，３頁
（1971年）の記載が参照される。 ここで低級アルキルとはC1〜8を有するアルキル
基を意味する。 上記の方法における反応式は次のように例示す
ることができる。 この発明は、前記式（）の化合物にアミノ化
合物を反応することによつて得られる一般式（
ａ） （式中Adは１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ
基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換されたか
または置換されていない１−アダマンチル残基、 R1とR2は１〜８個の炭素原子を有するアルキ
ル基、 X″は式
【式】
で表わされる第１級または第２級アミノ化合物の
残基であつて、特にＤ−，Ｌ−またはＤ，Ｌ−ア
ミノ酸、生体アミンまたはアミノ糖の残基） を有する化合物を提供するものである。 アミノ酸類とは、カルボキシル基と付加的に−
NH2またはNH基を有する有機化合物を意味す
るものと理解さるべきであるが、特にグリシン、
アラニン、ロイシン、イソロイシン、セリン、ス
レオニン、システイン、シスチン、メチオニン、
プロリン、ヒドロキシプロリン、リジン、ヒドロ
キシリジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラ
ギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミ
ン、フエニルアラニン、チロシン、トリプトフア
ン等が含まれる。生物学的に活性なアミン類とし
ては、特にタイラミン、ドーパミン、ノルアドレ
ナリン、アドレナリン、トリプタミン、セロトニ
ン、メラトニン、ヒスタミン、システアミン、プ
ロパノールアミン、エタノールアミン、カダベリ
ン、プトレスミン、アグマチンなどが含まれる。
アミノ糖類としては、第１級アミノ基（−NH2）
または第２級アミノ基（NH）を有するモノマ
ーまたはポリマーの炭化水素化合物類を意味し、
例えばグルコサミン（２−アミノ−２−デオキシ
グルコース）やガラクトサミン（２−アミノ−２
−デオキシガラクトース）が含まれると理解すべ
きである。 この発明の化合物は、ペプチド合成、特TRH、
LH／FSH−RH、エンドイシン、セクレチン、
ガストリン、フイサレミン、グルカゴン、アドレ
ノコルチコトロピン、オキシトシン、バソプレシ
ンやソマトスタチンなどの合成に非常に適切なも
のである。特に次の化合物があげられる。次式中
Adpocは２−アダマンタン−(1)−プロピル−２−
オキシカルボニル基、他の記号はペプチド化学で
通常使用される略記号を意味する。 Adpoc−Gly−OH，Adpoc−Ｌ−Ala−
DCHA，Adpoc−Ｌ−Gln−OH，Adpoc−Ｌ−
Trp−OH，Adpoc−Ｌ−Trp−OSu，Adpoc−
Ｌ−Trp−Ｌ−Lys（Ｚ）−OH，Adpoc−Ｌ−Thr
（Bzl）−OH，Adpoc−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Phe
−OCH3，Adpoc−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Phe−
OH，Adpoc−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Phe−Ｌ−
Thr（Bzl）−Ｌ−Ser（Bzl）−OCH3，Adpoc−Ｌ
−Trp−Ｌ−Lys（Ｚ）−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Phe
−Ｌ−The（Bzl）−Ｌ−Ser（OBzl）−OCH3，並
びにAdpoc−Ｌ−Trp−Ｌ−Lys（Ｚ）−Ｌ−The
（Bzl）−Ｌ−Phe−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Ser
（OBzl）−Ｌ−Cys（Trt）−OH. 式（）に従う好ましい化合物としては次式の
ものがある。 （式中X′は弗素原子、塩素原子、臭素原子、
アジド基またはフエノキシ基を意味する。）この
化合物は、１−アダマンタンカルボン酸と５塩化
燐／エタノールを反応させ、その生成物にメチル
マグネシウムヨーダイド（メチルヨーダイドとマ
グネシウムからのグリニヤール試薬）を反応させ
２−アダマンタン−(1)−プロパノール−(2)とし、
これにCO（X′）2（式中X′は上記定義と同じ）を反
応さすことによつて得ることができる。 一般式（）の化合物の製造について、上記し
た方法とは別に、この式（）の化合物は、対応
する１−アダマンタンカルボン酸に酸ハロゲン化
剤、（例えばハロゲン化燐又はチオニルクロリド）
との処理及びアルコール類との反応をさせ、１−
アダマンタンアルキルエステル（好ましくはエチ
ルエステル）とし、これに対応するアルキルマグ
ネシウムハライド（好ましくはヨーダイド）を反
応させて式（） （式中Ad，R1及びR2は前記と同じ） の化合物とし、これに式X3−CO−X4（X3とX4は
前記と同じ）を反応させて作つてもよい。 式（）の化合物で好ましいものには次のもの
が含まれる。
残基であつて、特にＤ−，Ｌ−またはＤ，Ｌ−ア
ミノ酸、生体アミンまたはアミノ糖の残基） を有する化合物を提供するものである。 アミノ酸類とは、カルボキシル基と付加的に−
NH2またはNH基を有する有機化合物を意味す
るものと理解さるべきであるが、特にグリシン、
アラニン、ロイシン、イソロイシン、セリン、ス
レオニン、システイン、シスチン、メチオニン、
プロリン、ヒドロキシプロリン、リジン、ヒドロ
キシリジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラ
ギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミ
ン、フエニルアラニン、チロシン、トリプトフア
ン等が含まれる。生物学的に活性なアミン類とし
ては、特にタイラミン、ドーパミン、ノルアドレ
ナリン、アドレナリン、トリプタミン、セロトニ
ン、メラトニン、ヒスタミン、システアミン、プ
ロパノールアミン、エタノールアミン、カダベリ
ン、プトレスミン、アグマチンなどが含まれる。
アミノ糖類としては、第１級アミノ基（−NH2）
または第２級アミノ基（NH）を有するモノマ
ーまたはポリマーの炭化水素化合物類を意味し、
例えばグルコサミン（２−アミノ−２−デオキシ
グルコース）やガラクトサミン（２−アミノ−２
−デオキシガラクトース）が含まれると理解すべ
きである。 この発明の化合物は、ペプチド合成、特TRH、
LH／FSH−RH、エンドイシン、セクレチン、
ガストリン、フイサレミン、グルカゴン、アドレ
ノコルチコトロピン、オキシトシン、バソプレシ
ンやソマトスタチンなどの合成に非常に適切なも
のである。特に次の化合物があげられる。次式中
Adpocは２−アダマンタン−(1)−プロピル−２−
オキシカルボニル基、他の記号はペプチド化学で
通常使用される略記号を意味する。 Adpoc−Gly−OH，Adpoc−Ｌ−Ala−
DCHA，Adpoc−Ｌ−Gln−OH，Adpoc−Ｌ−
Trp−OH，Adpoc−Ｌ−Trp−OSu，Adpoc−
Ｌ−Trp−Ｌ−Lys（Ｚ）−OH，Adpoc−Ｌ−Thr
（Bzl）−OH，Adpoc−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Phe
−OCH3，Adpoc−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Phe−
OH，Adpoc−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Phe−Ｌ−
Thr（Bzl）−Ｌ−Ser（Bzl）−OCH3，Adpoc−Ｌ
−Trp−Ｌ−Lys（Ｚ）−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Phe
−Ｌ−The（Bzl）−Ｌ−Ser（OBzl）−OCH3，並
びにAdpoc−Ｌ−Trp−Ｌ−Lys（Ｚ）−Ｌ−The
（Bzl）−Ｌ−Phe−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Ser
（OBzl）−Ｌ−Cys（Trt）−OH. 式（）に従う好ましい化合物としては次式の
ものがある。 （式中X′は弗素原子、塩素原子、臭素原子、
アジド基またはフエノキシ基を意味する。）この
化合物は、１−アダマンタンカルボン酸と５塩化
燐／エタノールを反応させ、その生成物にメチル
マグネシウムヨーダイド（メチルヨーダイドとマ
グネシウムからのグリニヤール試薬）を反応させ
２−アダマンタン−(1)−プロパノール−(2)とし、
これにCO（X′）2（式中X′は上記定義と同じ）を反
応さすことによつて得ることができる。 一般式（）の化合物の製造について、上記し
た方法とは別に、この式（）の化合物は、対応
する１−アダマンタンカルボン酸に酸ハロゲン化
剤、（例えばハロゲン化燐又はチオニルクロリド）
との処理及びアルコール類との反応をさせ、１−
アダマンタンアルキルエステル（好ましくはエチ
ルエステル）とし、これに対応するアルキルマグ
ネシウムハライド（好ましくはヨーダイド）を反
応させて式（） （式中Ad，R1及びR2は前記と同じ） の化合物とし、これに式X3−CO−X4（X3とX4は
前記と同じ）を反応させて作つてもよい。 式（）の化合物で好ましいものには次のもの
が含まれる。
【式】及び
【式】
上記したように、これら新規化合物は、上記例
示したものに加え、カルシトニン、アンジオテン
シン、ブラジキニン、コリジン、フイロキニン、
グラミシジン、パシトラシン、ペプチド系抗生物
質類、ペプチド系トキシン類、ペプチド系殺虫
剤、ソマトスタチン及びこれらに部分的に同種の
ものを含む各種のペプチド合成に使用できる。こ
のような誘導体は対応するアミノ酸を式（）の
化合物及びトリトンＢと反応さすことにより作る
ことができる。また、上記したようなトリプトフ
アン含有ペプチド並びにコルチコトロピン類、メ
ラノトラピン類、LH／FSH−RH、グルカゴン、
カルシトニン類、ガストリン類、ソマトスタチン
及びそれらの部分的に同種のものごとき各種ペプ
チドの製造に使用できる。 このように記述したこの発明は、それを多くの
仕方で変形することができることが明らかであろ
う。このような変形はこの発明の要旨と範囲から
離れるとみなすべきではなく、これらは全てこの
発明のクレームの範囲に含まれることを意図する
ものである。 次にこの発明を例証する目的で実施例によつて
説明するが、これによつて限定されるものではな
い。 特記事項をしない限り、パーセントは重量によ
る。融点はTottoti博士による装置を用いて測定
し、補正はされていない。旋光度はツアイス社の
デジタルポーラリメターOLD5を用いて測定し
た。薄層板はメルク社製のインスタントTLC板、
シリカゲル60F254を使用し、指示薬としてニンセ
ドリン、クロロトリジン試薬を用いてuv254nm
で測定した。また薄層クロマトに用いた移動相は
次の通り。 Ａ：クロロホルム／メタノール／ベンゼン／水 （40：40：40：５） Ｂ：ブタノール／氷酢酸／水（３：１：１） Ｃ：メタノール／クロロホルム（２：１） 実施例 １ Ａ フルオロギ酸２−アダマンチル−(1)−プロピ
ル−(2)−エステル（Adpoc−Ｆ）（） ２〜３時間の間で、乾燥SO3を含まない炭酸ク
ロリド フルオリド（65％発煙硫酸60ｇとフルオ
ロトリクロロメタン25mlより製造）を直接−40℃
において、乾燥エーテル150mlとトリエチルアミ
ン14ml中に２−アダマンタン−(1)−プロパノール
−(2)の19.4ｇ、0.1モル（Tetrahedron27，３
（1971）により製造）を含む液に入れて縮合させ
た。この工程中、トリエチルアミン塩酸塩が析出
した。ガス発生が止まつた後に、混合物を−20℃
で一夜放置し、次いで200トール（mmＨｇ）及び
10℃で脱ガスさせた。過後の残渣をフイルター
上にて乾燥エーテルで補助的に洗浄した。液は
22.9ｇのAdpoc−Ｆを含んでいた。この化合物
は、エーテル溶液として、また減圧濃縮したもの
を直接利用できる。溶媒を減圧下に除去した後
に、題記フルオロギ酸エステルを結晶状で得るこ
とができる。この方法の物をIRスペクトルを用
いてカルビノールの検出を行つたが、検出されな
かつた。 融点＝52℃ IR＝（KBr）1815cm-1 収量＝22.9ｇ（95％） 元素分析 C14H21O2F（240.32） 計算値 Ｃ 69.9 Ｈ 8.81 実験値 Ｃ 70.25 Ｈ 8.99 Ｂ Adpocアミノ酸の製造 アミノ酸10ミリモルをほぼ40％トリトンＢ（ベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）の
メタノール溶液4.5c.c.に加熱溶解させた。混合物
を減圧下で蒸発させ、残渣を５〜10c.c.のジメチル
ホルムアミドに入れ、混合物を再び蒸発させ、こ
の工程を繰り返した。次いで混合物を10c.c.のジメ
チルホルムアミド（−10℃に冷却）に溶解し、−
10℃でAdpoc−F2.65ｇ（11ミリモル）とトリエ
チルアミン1.6c.c.と混合した。混合物を−５℃で
３時間、０℃で２時間撹拌し、室温になる迄放置
した。反応液を氷水20c.c.中に注加した。混合物を
エーテル−石油エーテル（１：１）の20mlでそれ
ぞれ２回抽出し、水相をクエン酸で酸性化し、全
量で80c.c.のエーテルを用い繰り返し抽出した。エ
ーテル抽出液を合し水洗した。エーテル相を
Na2SO4で簡単に乾燥した後に減圧下で蒸留し
た。残渣は直接またはDCHA塩に導いた後に結
晶化した。この方法で作つたAdpocアミノ酸類の
性質を表１に示す。 実施例 ２ Ａ 〔２−アダマンタン−(1)−プロピル−(2)〕−
フエニルカーボナート（） ジクロロメタン100mlとピリジン12.0ml中の２
−アダマンタン−(1)−プロパノール−(2)−19.4ｇ
（0.1モル）を−５℃で30分以内にジクロロメタン
50ml中クロロギ酸フエニル15.2mlの溶液と混合し
た。滴下して加えている間に生成した沈澱物は０
℃で一夜撹拌した後に再溶解した。反応混合物を
氷中で注加し、ジクロロメタン150mlで希釈し、
有機相を分離した。水洗３回後に有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、30℃で減圧蒸発させた。ベン
ゼン／ｎ−ヘキサンで２回再結晶し、長い無色の
結晶を得た。 融点＝72℃ 収量＝26.25ｇ（83.5％） 元素分析 C20H26C26O3（314.43） 計算値 Ｃ 76.40 Ｈ 8.33 実験値 Ｃ 76.55 Ｈ 8.43 Ｂ Adpocアミノ酸の製造 アミノ酸10ミリモルを、約40％トリトンＢメタ
ノール溶液4.6c.c.に緩和な加熱下で溶解させた。
溶媒留去後に残渣に対し各30mlのジメチルホルム
アミドで２回共沸蒸留を行つて水分を除去した。
この残渣を50℃でジメチルホルムアミド30mlに入
れ、Adpoc−OPh3.8ｇ（12ミリモル）と合し、
50℃で３時間攪拌した。反応混合物の仕上げのた
め、これを水とジエチルエーテル−石油エーテル
（１：１）に分け、分離した水相を０℃で1N−ク
エン酸で酸性にし（PH２〜３）でジエチルエーテ
ルでよく抽出した。エーテル抽出物を洗浄常法で
乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。残る物質は直接
またはDCHA塩に導き結晶化された。 この工程によつて作られたAdpocアミノ酸の生
質は表１中に示される。
示したものに加え、カルシトニン、アンジオテン
シン、ブラジキニン、コリジン、フイロキニン、
グラミシジン、パシトラシン、ペプチド系抗生物
質類、ペプチド系トキシン類、ペプチド系殺虫
剤、ソマトスタチン及びこれらに部分的に同種の
ものを含む各種のペプチド合成に使用できる。こ
のような誘導体は対応するアミノ酸を式（）の
化合物及びトリトンＢと反応さすことにより作る
ことができる。また、上記したようなトリプトフ
アン含有ペプチド並びにコルチコトロピン類、メ
ラノトラピン類、LH／FSH−RH、グルカゴン、
カルシトニン類、ガストリン類、ソマトスタチン
及びそれらの部分的に同種のものごとき各種ペプ
チドの製造に使用できる。 このように記述したこの発明は、それを多くの
仕方で変形することができることが明らかであろ
う。このような変形はこの発明の要旨と範囲から
離れるとみなすべきではなく、これらは全てこの
発明のクレームの範囲に含まれることを意図する
ものである。 次にこの発明を例証する目的で実施例によつて
説明するが、これによつて限定されるものではな
い。 特記事項をしない限り、パーセントは重量によ
る。融点はTottoti博士による装置を用いて測定
し、補正はされていない。旋光度はツアイス社の
デジタルポーラリメターOLD5を用いて測定し
た。薄層板はメルク社製のインスタントTLC板、
シリカゲル60F254を使用し、指示薬としてニンセ
ドリン、クロロトリジン試薬を用いてuv254nm
で測定した。また薄層クロマトに用いた移動相は
次の通り。 Ａ：クロロホルム／メタノール／ベンゼン／水 （40：40：40：５） Ｂ：ブタノール／氷酢酸／水（３：１：１） Ｃ：メタノール／クロロホルム（２：１） 実施例 １ Ａ フルオロギ酸２−アダマンチル−(1)−プロピ
ル−(2)−エステル（Adpoc−Ｆ）（） ２〜３時間の間で、乾燥SO3を含まない炭酸ク
ロリド フルオリド（65％発煙硫酸60ｇとフルオ
ロトリクロロメタン25mlより製造）を直接−40℃
において、乾燥エーテル150mlとトリエチルアミ
ン14ml中に２−アダマンタン−(1)−プロパノール
−(2)の19.4ｇ、0.1モル（Tetrahedron27，３
（1971）により製造）を含む液に入れて縮合させ
た。この工程中、トリエチルアミン塩酸塩が析出
した。ガス発生が止まつた後に、混合物を−20℃
で一夜放置し、次いで200トール（mmＨｇ）及び
10℃で脱ガスさせた。過後の残渣をフイルター
上にて乾燥エーテルで補助的に洗浄した。液は
22.9ｇのAdpoc−Ｆを含んでいた。この化合物
は、エーテル溶液として、また減圧濃縮したもの
を直接利用できる。溶媒を減圧下に除去した後
に、題記フルオロギ酸エステルを結晶状で得るこ
とができる。この方法の物をIRスペクトルを用
いてカルビノールの検出を行つたが、検出されな
かつた。 融点＝52℃ IR＝（KBr）1815cm-1 収量＝22.9ｇ（95％） 元素分析 C14H21O2F（240.32） 計算値 Ｃ 69.9 Ｈ 8.81 実験値 Ｃ 70.25 Ｈ 8.99 Ｂ Adpocアミノ酸の製造 アミノ酸10ミリモルをほぼ40％トリトンＢ（ベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）の
メタノール溶液4.5c.c.に加熱溶解させた。混合物
を減圧下で蒸発させ、残渣を５〜10c.c.のジメチル
ホルムアミドに入れ、混合物を再び蒸発させ、こ
の工程を繰り返した。次いで混合物を10c.c.のジメ
チルホルムアミド（−10℃に冷却）に溶解し、−
10℃でAdpoc−F2.65ｇ（11ミリモル）とトリエ
チルアミン1.6c.c.と混合した。混合物を−５℃で
３時間、０℃で２時間撹拌し、室温になる迄放置
した。反応液を氷水20c.c.中に注加した。混合物を
エーテル−石油エーテル（１：１）の20mlでそれ
ぞれ２回抽出し、水相をクエン酸で酸性化し、全
量で80c.c.のエーテルを用い繰り返し抽出した。エ
ーテル抽出液を合し水洗した。エーテル相を
Na2SO4で簡単に乾燥した後に減圧下で蒸留し
た。残渣は直接またはDCHA塩に導いた後に結
晶化した。この方法で作つたAdpocアミノ酸類の
性質を表１に示す。 実施例 ２ Ａ 〔２−アダマンタン−(1)−プロピル−(2)〕−
フエニルカーボナート（） ジクロロメタン100mlとピリジン12.0ml中の２
−アダマンタン−(1)−プロパノール−(2)−19.4ｇ
（0.1モル）を−５℃で30分以内にジクロロメタン
50ml中クロロギ酸フエニル15.2mlの溶液と混合し
た。滴下して加えている間に生成した沈澱物は０
℃で一夜撹拌した後に再溶解した。反応混合物を
氷中で注加し、ジクロロメタン150mlで希釈し、
有機相を分離した。水洗３回後に有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、30℃で減圧蒸発させた。ベン
ゼン／ｎ−ヘキサンで２回再結晶し、長い無色の
結晶を得た。 融点＝72℃ 収量＝26.25ｇ（83.5％） 元素分析 C20H26C26O3（314.43） 計算値 Ｃ 76.40 Ｈ 8.33 実験値 Ｃ 76.55 Ｈ 8.43 Ｂ Adpocアミノ酸の製造 アミノ酸10ミリモルを、約40％トリトンＢメタ
ノール溶液4.6c.c.に緩和な加熱下で溶解させた。
溶媒留去後に残渣に対し各30mlのジメチルホルム
アミドで２回共沸蒸留を行つて水分を除去した。
この残渣を50℃でジメチルホルムアミド30mlに入
れ、Adpoc−OPh3.8ｇ（12ミリモル）と合し、
50℃で３時間攪拌した。反応混合物の仕上げのた
め、これを水とジエチルエーテル−石油エーテル
（１：１）に分け、分離した水相を０℃で1N−ク
エン酸で酸性にし（PH２〜３）でジエチルエーテ
ルでよく抽出した。エーテル抽出物を洗浄常法で
乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。残る物質は直接
またはDCHA塩に導き結晶化された。 この工程によつて作られたAdpocアミノ酸の生
質は表１中に示される。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（ａ）： （式中Adは１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ
基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換されたか
または置換されていない１−アダマンチル残基、 R1とR2は１〜８個の炭素原子を有するアルキ
ル基、 X″は式【式】で表わされる第１級また は第２級アミノ化合物の残基であつて、特にＤ
−，Ｌ−またはＤ，Ｌ−アミノ酸、生体アミンま
たはアミノ糖の残基） を有する化合物。 ２ 式、Adpoc−Gly−OH，Adpoc−Ｌ−Ala−
DCHA，Adpoc−Ｌ−Gln−OH，Adpoc−Ｌ−
Trp−OH，Adpoc−Ｌ−Trp−OSu，Adpoc−
Ｌ−Trp−Ｌ−Lys（Ｚ）−OH，Adpoc−Ｌ−Thr
（Bzl）−OH，Adpoc−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Phe
−OCH3，Adpoc−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Phe−
OH，Adpoc−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Phe−Ｌ−
Thr（Bzl）−Ｌ−Ser（Bzl）−OCH3，Adpoc−Ｌ
−Trp−Ｌ−Lys（Ｚ）−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Phe
−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Ser（OBzl）−OCH3，
Adpoc−Ｌ−Trp−Ｌ−Lys（Ｚ）−Ｌ−Thr（Bzl）
−Ｌ−Phe−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Ser（OBzl）−
Ｌ−Cys（Trt）−OHまたはAdpoc−Ｌ−Thr
（Bzl）−Ｌ−Phe−Ｌ−Thr（Bzl）−Ｌ−Ser（Bzl）
−Ｌ−Phe−OH， （式中“Adpoc”は２−アダマンタン−(1)−プ
ロピル−２−オキシカルボニル基、他の記号はペ
プチド化学で通常用いられる略記号） を有する化合物である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU80207A LU80207A1 (de) | 1978-09-07 | 1978-09-07 | Neue substituierte kohlensaeureester und urethane,verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6452748A JPS6452748A (en) | 1989-02-28 |
| JPH0317824B2 true JPH0317824B2 (ja) | 1991-03-11 |
Family
ID=19728996
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54115646A Expired - Lifetime JPH0662511B2 (ja) | 1978-09-07 | 1979-09-07 | 新規な置換炭酸のエステル類及びそれらの製造法 |
| JP63086213A Granted JPS6452748A (en) | 1978-09-07 | 1988-04-06 | Urethanes of novel substituted carbonic acid |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54115646A Expired - Lifetime JPH0662511B2 (ja) | 1978-09-07 | 1979-09-07 | 新規な置換炭酸のエステル類及びそれらの製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4440692A (ja) |
| EP (1) | EP0010587B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0662511B2 (ja) |
| AT (1) | ATE3634T1 (ja) |
| DE (1) | DE2965574D1 (ja) |
| LU (1) | LU80207A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU80207A1 (de) * | 1978-09-07 | 1980-04-21 | H Kalbacher | Neue substituierte kohlensaeureester und urethane,verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung |
| FR2559764B1 (fr) * | 1984-02-16 | 1988-01-29 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Nouveaux carbonates a-chlores, leur procede de fabrication et leur application a la protection des fonctions amine des amino-acides |
| US4818704A (en) * | 1986-05-16 | 1989-04-04 | Eka Nobel Ab | Method for the separation and determination of enantiomeric amine compounds using an optically active agent |
| US4713480A (en) * | 1987-01-07 | 1987-12-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Method for the production of crystalline amino-protected-beta-benzyl-L-aspartic acid |
| GB8900376D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Nycomed As | Iodinated esters |
| US5175333A (en) * | 1990-09-14 | 1992-12-29 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Transesterification route to quaternary ammonium substituted carbonate esters |
| EP0990632A4 (en) * | 1998-04-21 | 2004-04-14 | Daicel Chem | ADAMANTANMETHANOL DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| JP4503109B2 (ja) * | 1999-02-09 | 2010-07-14 | ダイセル化学工業株式会社 | 重合性脂環式化合物 |
| KR100584810B1 (ko) * | 2002-06-11 | 2006-05-30 | 주식회사 이엔에프테크놀로지 | 비닐 알킬(1-아다만틸) 에테르 및 그 제조방법 |
| GB2402132B (en) * | 2003-05-28 | 2005-10-19 | Reckitt Benckiser Nv | Dishwasher anti-corrosion composition |
| ES2302030T3 (es) * | 2003-10-17 | 2008-07-01 | Reckitt Benckiser N.V. | Composicion para proteger articulos de vidrio en un lavavajillas. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1050422A (ja) * | 1963-03-06 | |||
| NL130998C (ja) * | 1965-01-21 | |||
| DE1930330A1 (de) * | 1969-06-14 | 1970-12-17 | Hoechst Ag | Cysteinhaltige Peptide und deren Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE1924802A1 (de) * | 1969-05-14 | 1970-11-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung argininhaltiger Peptiden |
| US3705213A (en) * | 1969-07-01 | 1972-12-05 | Smith Kline French Lab | Adamantoyl and adamantyl (alkyl) glycerophosphoryl (and phosphonyl)ethanolamines |
| DE2063087A1 (de) * | 1969-12-29 | 1971-08-19 | Eli Lilly and Co , Indianapolis, Ind (V St A) | Histidin und Tryptophanderivate |
| IE46462B1 (en) * | 1977-02-22 | 1983-06-15 | American Home Prod | Somatostatin peptide analogues |
| LU80207A1 (de) * | 1978-09-07 | 1980-04-21 | H Kalbacher | Neue substituierte kohlensaeureester und urethane,verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung |
-
1978
- 1978-09-07 LU LU80207A patent/LU80207A1/de unknown
-
1979
- 1979-08-27 AT AT79103160T patent/ATE3634T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-27 EP EP79103160A patent/EP0010587B1/de not_active Expired
- 1979-08-27 DE DE7979103160T patent/DE2965574D1/de not_active Expired
- 1979-09-07 JP JP54115646A patent/JPH0662511B2/ja not_active Expired - Lifetime
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1982
- 1982-04-28 US US06/372,798 patent/US4440692A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-06 JP JP63086213A patent/JPS6452748A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6452748A (en) | 1989-02-28 |
| ATE3634T1 (de) | 1983-06-15 |
| LU80207A1 (de) | 1980-04-21 |
| JPS5543087A (en) | 1980-03-26 |
| EP0010587B1 (de) | 1983-06-01 |
| JPH0662511B2 (ja) | 1994-08-17 |
| EP0010587A1 (de) | 1980-05-14 |
| DE2965574D1 (en) | 1983-07-07 |
| US4440692A (en) | 1984-04-03 |
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