JPH0325435B2 - - Google Patents
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- JPH0325435B2 JPH0325435B2 JP55033529A JP3352980A JPH0325435B2 JP H0325435 B2 JPH0325435 B2 JP H0325435B2 JP 55033529 A JP55033529 A JP 55033529A JP 3352980 A JP3352980 A JP 3352980A JP H0325435 B2 JPH0325435 B2 JP H0325435B2
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Description
１
を有するペネム−３−カルボン酸誘導体およびそ
の薬理上許容される塩。1 A penem-3-carboxylic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof.
式中、R1は水素原子、トリアルキルシリル基
またはアラルキルオキシカルボニル基を示し、
R2はアミノ基、アルキルアミノ基またはアルコ
キシ基を示し、Ａはアルキレン基を示し、R3は
水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。 In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a trialkylsilyl group or an aralkyloxycarbonyl group,
R 2 represents an amino group, an alkylamino group or an alkoxy group, A represents an alkylene group, and R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group.
本発明は、
式
を有するペネム−３−カルボン酸誘導体およびそ
の薬理上許容される塩である。
The present invention is based on the formula Penem-3-carboxylic acid derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof.
式中、R1は水素原子、トリアルキルシリル基
またはアラルキルオキシカルボニル基を示し、
R2はアミノ基、アルキルアミノ基またはアルコ
キシ基を示し、Ａはアルキレン基を示し、R3は
水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。 In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a trialkylsilyl group or an aralkyloxycarbonyl group,
R 2 represents an amino group, an alkylamino group or an alkoxy group, A represents an alkylene group, and R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group.
R1のトリアルキルシリル基は、たとえばトリ
メチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルが
あげられる。 Examples of the trialkylsilyl group for R 1 include trimethylsilyl and t-butyldimethylsilyl.
R1のアラルキルオキシカルボニル基は、たと
えばベンジルオキシカルボニルまたはｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルがあげられる。 Examples of the aralkyloxycarbonyl group for R 1 include benzyloxycarbonyl and p-nitrobenzyloxycarbonyl.
R2のアルキルアミノ基は、たとえばメチルア
ミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ
プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジ−ｎ−プロピルアミノまたはジイソプロピ
ルアミノがあげられる。 Examples of the alkylamino group for R2 include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, and diisopropylamino.
R2のアルコキシ基は、たとえばメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシが
あげられる。 Examples of the alkoxy group for R 2 include methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy.
Ａのアルキレン基は、たとえばメチレン、エチ
レン、トリメチレン、エチリデン、プロピレンま
たはプロピリデンがあげられる。 Examples of the alkylene group of A include methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, propylene, and propylidene.
R3のカルボキシル基の保護基は、たとえばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、tert−ブチルのような直
鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基；２−ヨ
ードエチル、２，２−ジブロモエチル、２，２，
２−トリクロロエチルのようなハロゲノ低級アル
キル基；メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−
プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−
ブトキシメチル、イソブトキシメチルのような低
級アルコキシメチル基；アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル
基；１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−プロ
ポキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−ブトキシ
カルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカル
ボニルオキシエチルのような１−低級アルコキシ
カルボニルオキシエチル基；ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジルのようなアラルキル基；ベンズヒドリル
基またはフタリジル基があげられる。 Protecting groups for the carboxyl group of R 3 include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n
- linear or branched lower alkyl groups such as butyl, isobutyl, tert-butyl; 2-iodoethyl, 2,2-dibromoethyl, 2,2,
Halogeno lower alkyl groups such as 2-trichloroethyl; methoxymethyl, ethoxymethyl, n-
propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-
Lower alkoxymethyl groups such as butoxymethyl and isobutoxymethyl; lower aliphatic acyloxymethyl groups such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, and pivaloyloxymethyl; 1 -methoxycarbonyloxyethyl, 1-
1-lower alkoxycarbonyloxyethyl groups such as ethoxycarbonyloxyethyl, 1-n-propoxycarbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-n-butoxycarbonyloxyethyl, 1-isobutoxycarbonyloxyethyl; Aralkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl; benzhydryl group or phthalidyl group.
なお、式(1)を有する化合物においては不斉炭素
原子に基く光学異性体および立体異性体が存在
し、これらの異性体がすべて単一の式で示されて
いるが、これによつて本発明の記載の範囲は限定
されるものではない。しかしながら、好適には５
位の炭素原子がペニシリン類と同一配位すなわち
Ｒ配位を有する化合物を選択することができる。 Note that the compound having formula (1) has optical isomers and stereoisomers based on asymmetric carbon atoms, and all of these isomers are expressed by a single formula. The scope of the description of the invention is not limited. However, preferably 5
A compound in which the carbon atom at the position has the same coordination as that of penicillins, that is, the R coordination can be selected.
また、式(1)において、R3が水素原子であるカ
ルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許容される
塩の形にすることができる。そのような塩として
は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムのような無機金属の塩あるいは
アンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジ
イソプロピルアンモニウム、トリエチルアンモニ
ウムのようなアンモニウム塩類をあげることがで
きるが、好適にはナトリウム塩およびカリウム塩
である。 Furthermore, in formula (1), the carboxylic acid compound in which R 3 is a hydrogen atom can be made into a pharmacologically acceptable salt form, if necessary. Examples of such salts include salts of inorganic metals such as lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and ammonium salts such as ammonium, cyclohexylammonium, diisopropylammonium, and triethylammonium, preferably sodium salts. salt and potassium salt.
本発明の式(1)を有する化合物は、ペニシリン環
の２位と３位の間に二重結合が存在するペネム誘
導体に属し、その２位に各種置換メルカプト基を
有する新規な化合物の一群であり、これらの化合
物は優れた抗菌活性を表わし医薬として有用な化
合物であるか、あるいはそれらの活性を表わす化
合物の重要合成中間体である。 The compound having the formula (1) of the present invention belongs to penem derivatives in which a double bond exists between the 2- and 3-positions of the penicillin ring, and is a group of novel compounds having various substituted mercapto groups at the 2-position. These compounds exhibit excellent antibacterial activity and are useful as pharmaceuticals, or are important synthetic intermediates for compounds exhibiting such activity.
本発明によつて得られる式(1)を有する化合物と
しては例えば以下に記載する化合物があげられ
る。 Examples of the compound having formula (1) obtained by the present invention include the compounds described below.
(1) ２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩
(2) ２−Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
ボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウ
ム塩
(3) ２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル
(4) ２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル
(5) ２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルエステル
(6) ２−メトキシカルボニルメチルチオ−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸
(7) ２−（１−カルバモイルエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム
塩
(8) ２−（２−カルバモイルエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム
塩
(9) ２−（１−カルバモイルエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル
本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R，6S）配位および（5R，
6R）配位を有する化合物並びに６位置換基のα
位に水酸基、アセトキシ基、アミノ基、アセトア
ミド基のような置換分を有する場合にはその配位
がＲ配位である化合物をあげることができる。(1) 2-carbamoylmethylthio-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (2) 2-N-methylcarbamoylmethylthio-6
-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid and its sodium or potassium salt (3) 2-carbamoylmethylthio-6-(1-
tert-butyldimethylsilyloxyethyl) penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (4) 2-carbamoylmethylthio-6-(1-p
-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (5) 2-carbamoylmethylthio-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester (6) 2-methoxycarbonylmethylthio-6-
(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid (7) 2-(1-carbamoylethylthio)-6-
(1-Hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (8) 2-(2-carbamoylethylthio)-6-
(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid and its sodium or potassium salt (9) 2-(1-carbamoylethylthio)-6-
(1-Hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester As mentioned above, stereoisomers exist in this exemplary compound, and among these isomers, (5R ,6S) coordination and (5R,
6R) Compounds with coordination and α of the 6-position substituent
Compounds having a substituent such as a hydroxyl group, an acetoxy group, an amino group, or an acetamido group at the position thereof are R-coordinated.
本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて製造することができる。 The novel compound (1) according to the present invention can be produced by the method shown below.
上記式中、R1，R3およびＡは前述したものと
同意義を示し、R5はトリアルキルシリルまたは
アラルキルオキシカルボニル基で保護されたヒド
ロキシエチル基を示し、R6はカルボキシル基の
保護基を表わし、R7はメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
のような低級アルキル基を表わし、R2 bはアミノ
基、アルキル置換アミノ基、アルコキシ基を表わ
し、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原
子を示す。R6におけるカルボキシル基の保護基
はR3における対応する基に一致するものであり、
R2 bは、前述したR2における対応する基に一致す
るものを表わし、R2 bにおける各置換基はR2 bにお
ける対応する基に一致するものおよびアミノ基が
保護されているものを含んでいる。 In the above formula, R 1 , R 3 and A have the same meanings as defined above, R 5 represents a hydroxyethyl group protected with a trialkylsilyl or aralkyloxycarbonyl group, and R 6 represents a carboxyl group protecting group. , R 7 represents a lower alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, or isobutyl, R 2 b represents an amino group, an alkyl-substituted amino group, or an alkoxy group, and Y represents chlorine. , bromine, iodine, and other halogen atoms. The carboxyl protecting group in R 6 corresponds to the corresponding group in R 3 ,
R 2 b represents a group that corresponds to the corresponding group in R 2 described above, and each substituent in R 2 b includes those that correspond to the corresponding group in R 2 b and those in which the amino group is protected. I'm here.
第１工程は式(7)を有する化合物を製造する工程
で、式(2)を有する化合物を塩基存在下二硫化炭素
を作用した後、式
（式中、Ｚは塩素、臭素のようなハロゲン原子
またはメトキシカルボニルオキシ、エトキシカル
ボニルオキシ、sec−ブトキシカルボニルオキシ
のような低級アルコキシカルボニルオキシ基を表
わし、Ｘは塩素、臭素のようなハロゲン原子を表
わし、Ａは前述したものと同意義を表わす。）
を有するハロゲノ酸の反応性誘導体を反応させる
工程である。 The first step is to produce a compound having formula (7), in which a compound having formula (2) is treated with carbon disulfide in the presence of a base, and then the compound having formula (2) is treated with carbon disulfide in the presence of a base. (In the formula, Z represents a halogen atom such as chlorine or bromine, or a lower alkoxycarbonyloxy group such as methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, or sec-butoxycarbonyloxy, and X represents a halogen atom such as chlorine or bromine. (wherein A represents the same meaning as defined above) is a step of reacting a reactive derivative of a halogeno acid having the following.
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は式
(2)を有する化合物を溶剤の存在下で塩基を接触さ
せた後、二硫化炭素を反応させ、次いで式(12)を有
する化合物と接触させることによつて達成され
る。反応に使用される溶剤、としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテルのようなエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのような脂肪酸ジアルキルアミド類並びにこれ
らの有機溶剤の混合溶剤が好適である。本反応に
使用される塩基としては、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンのよ
うな塩基をあげることができる。反応温度は特に
限定はなく、通常は−78℃乃至−20℃で行うのが
好適であり、窒素のような不活性ガスのふん囲気
中で行なうことができる。反応に要する時間は塩
基との接触時間は約５分乃至１時間、二硫化炭素
との接触時間は10分乃至２時間、式(12)を有する化
合物との接触時間は10分乃至５時間である。 When carrying out the reaction in this step, the reaction is carried out using the formula
This is achieved by contacting the compound having formula (2) with a base in the presence of a solvent, reacting with carbon disulfide, and then contacting the compound having formula (12). The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is not involved in this reaction, but it may include ethers such as tetrahydrofuran and ethyl ether, fatty acid dialkylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and organic solvents thereof. A mixed solvent of solvents is preferred. Examples of the base used in this reaction include bases such as lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazane. The reaction temperature is not particularly limited, and it is usually preferred to carry out the reaction at -78°C to -20°C, and it can be carried out in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen. The time required for the reaction is approximately 5 minutes to 1 hour for contact with the base, 10 minutes to 2 hours for contact with carbon disulfide, and 10 minutes to 5 hours for contact with the compound having formula (12). be.
反応終了後、本工程の目的化合物(8)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に氷酢酸を加えて反応を終結させた後、酢酸エ
チルのような水と混和しない有機溶剤および水を
加え、有機溶剤層を分取して、希薄炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で順次洗浄し、乾燥剤で乾
燥した後、有機溶剤層より溶剤を留去することに
よつて得ることができる。 After the reaction is completed, the target compound (8) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after terminating the reaction by adding glacial acetic acid to the reaction mixture, a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate and water are added, and the organic solvent layer is separated and sequentially treated with dilute aqueous sodium bicarbonate solution and water. It can be obtained by washing, drying with a desiccant, and then distilling off the solvent from the organic solvent layer.
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 The target compound thus obtained can be purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc.
第２工程は一般式(8)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(7)をハロゲン化剤で処理してハロ
ゲン化する工程である。 The second step is a step of producing a compound having general formula (8), and is a step of halogenating general formula (7) by treating it with a halogenating agent.
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(7)を有する化合物を溶剤の存在下でハロ
ゲン化剤と接触させることによつて達成される。
反応に使用されるハロゲン化剤としては特に限定
はないが、塩素、臭素、スルフリルクロリド、ス
ルフリルブロミドが好適なものとしてあげること
ができる。反応に使用される溶剤としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタン類が好適である。反応温度は特
に限定はないが、副反応を抑えるために比較的低
温が望ましく、−20℃乃至室温付近で行うのが好
適である。反応に要する時間は主に原料化合物の
種類、反応温度によつて異なるが、約１分乃至１
時間である。 In carrying out the reaction of this step, the reaction is achieved by bringing the compound having the general formula (7) into contact with a halogenating agent in the presence of a solvent.
The halogenating agent used in the reaction is not particularly limited, but suitable examples include chlorine, bromine, sulfuryl chloride, and sulfuryl bromide. The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but examples include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2
-Dichloroethanes are preferred. Although the reaction temperature is not particularly limited, a relatively low temperature is desirable in order to suppress side reactions, and it is preferable to carry out the reaction at a temperature of -20°C to around room temperature. The time required for the reaction mainly depends on the type of raw material compound and the reaction temperature, but it is about 1 minute to 1 minute.
It's time.
反応終了後、本工程の目的化合物(8)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より溶媒および過剰の試薬を留去することによ
つて得ることができる。通常、得られた目的化合
物はさらに精製することなしに次の工程の反応に
使用される。 After the reaction is completed, the target compound (8) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by distilling off the solvent and excess reagent from the reaction mixture. Usually, the obtained target compound is used in the next reaction step without further purification.
第３工程は本発明の目的化合物である一般式(10)
を有するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造す
る工程で、式(8)を有する化合物に式
R2 bＨ (13)
を有するアミン誘導体またはヒドロキシ化合物を
塩基存在下に反応させて（ａ段階）、次いで所望
に応じて得られた化合物(9)のカルボキシル基の保
護基R6の除去反応並びにR5およびR2 bに含まれる
それぞれ対応する保護基を除去して水酸基、もし
くはアミノ基を復元する反応工程（ｂ段階）から
なつている。 The third step is the compound of general formula (10) which is the object compound of the present invention.
In the step of producing a penem-3-carboxylic acid derivative having the formula (8), the compound having the formula (8) is reacted with an amine derivative or a hydroxy compound having the formula R 2 b H (13) in the presence of a base (step a). Then, as desired, the carboxyl group of the obtained compound (9) is removed by a reaction for removing the protecting group R 6 and the corresponding protecting groups contained in R 5 and R 2 b are removed to restore the hydroxyl group or amino group. It consists of a reaction step (step b).
本工程の反応を実施するにあたつて、式(8)を有
する化合物に（13）を有する化合物を溶剤中塩基
存在下に反応させることによつて達成される。 The reaction of this step is achieved by reacting a compound having formula (8) with a compound having formula (13) in a solvent in the presence of a base.
反応に使用される溶剤としては特に限定はない
が、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化
水素類、メタノール、エタノール、プロパノール
のようなアルコール類、エーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケト
ン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドのような脂肪酸ジアルキルアミド類、酢酸メ
チル、酢酸エチルのようなエステル類並びにこれ
らの有機溶剤の混合溶剤が好適である。本反応に
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
２，６−ルチジン、１，５−ジアザビシクロ
〔5.4.0.〕ウンデセン−５、１，５−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノネン−５、１，４−ジアザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタンのような有機塩基、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、苛性ソーダのよう
な無機塩基が好適である。反応温度には特に限定
はないが、通常は−20℃乃至室温付近で行なうの
が好適である。反応に要する時間は主に原料化合
物の種類、反応温度などによつて異なるが、約30
分乃至12時間である。 The solvent used in the reaction is not particularly limited, but includes methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride,
halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, ether, dioxane,
Ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, fatty acid dialkylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, methyl acetate and ethyl acetate. esters and mixed solvents of these organic solvents are suitable. Examples of the base used in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine,
Organics such as 2,6-lutidine, 1,5-diazabicyclo[5.4.0.]undecene-5,1,5-diazabicyclo[4.3.0]nonene-5,1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane Bases, inorganic bases such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, caustic soda are preferred. Although there is no particular limitation on the reaction temperature, it is usually preferable to carry out the reaction at a temperature of -20°C to around room temperature. The time required for the reaction mainly depends on the type of raw material compound, reaction temperature, etc., but it takes about 30 minutes.
Minutes to 12 hours.
反応終了後、本工程の目的化合物(9)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を必要ならば水洗して後、有機層より溶剤を留
去することによつて得ることができる。 After the reaction is completed, the target compound (9) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by washing the reaction mixture with water if necessary and then distilling off the solvent from the organic layer.
このようにして得られた化合物(9)は、必要なら
ば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによつて
さらに精製することができる。 Compound (9) thus obtained can be further purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc.
ここで得られる化合物(9)は5S配位の異性体で
ある場合には、例えばトルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
な有機溶剤中で加熱することによつて、容易に
5R配位の異性体に変換することができる。 When the compound (9) obtained here is a 5S coordination isomer, it can be easily obtained by heating in an organic solvent such as toluene, xylene, dimethylformamide, or dimethylacetamide.
Can be converted to isomer with 5R coordination.
次いで、得られた化合物(9)は必要に応じて常法
に従つてカルボキシル基の保護基R6の除去処理
を行つて、カルボン酸誘導体に変換することがで
きる。保護基の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適にはR6がハロゲノアル
キル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの
還元処理によつて除去し得る保護基である化合物
を還元剤と接触させることによつて達成される。
本反応に使用される還元剤としてはカルボキシル
基の保護基が例えば２，２−ジブロモエチル、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲノ
アルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好適
であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリ
ル基である場合には水素およびパラジウム−炭素
のような接触還元触媒または硫化ナトリウム若し
くは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が
好適である。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使
用される溶剤としては本反応に関与しないもので
あれば特に限定はないが、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂
肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適である。反応温度は通常は０℃乃至室温付近
であり、反応時間は原料化合物および還元剤の種
類によつて異なるが、通常は５分間乃至12時間で
ある。 Next, the obtained compound (9) can be converted into a carboxylic acid derivative by carrying out a treatment for removing the carboxyl group protecting group R 6 according to a conventional method, if necessary. Removal of the protecting group varies depending on the type of protecting group, but is generally removed by methods known in the art. Preferably, this is achieved by contacting a compound in which R 6 is a protecting group that can be removed by reduction treatment, such as a halogenoalkyl group, an aralkyl group, or a benzhydryl group, with a reducing agent.
The reducing agent used in this reaction includes a carboxyl protecting group such as 2,2-dibromoethyl,
Zinc and acetic acid are preferred when the protecting group is a halogenoalkyl group such as 2,2,2-trichloroethyl, and when the protecting group is an aralkyl group or benzhydryl group such as benzyl, p-nitrobenzyl. Hydrogen and catalytic reduction catalysts such as palladium-carbon or alkali metal sulfides such as sodium or potassium sulfide are preferred. The reaction is carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but alcohols such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran,
Ethers such as dioxane, fatty acids such as acetic acid, and mixed solvents of these organic solvents and water are suitable. The reaction temperature is usually around 0° C. to room temperature, and the reaction time varies depending on the raw material compound and the type of reducing agent, but is usually 5 minutes to 12 hours.
反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。 After the reaction is completed, the target compound of the carboxyl protecting group removal reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by removing insoluble matter precipitated from the reaction mixture, washing the organic solvent layer with water, drying, and distilling off the solvent.
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 The target compound thus obtained can be purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc.
また、化合物(9)においてR5がトリアルキルシ
リルオキシエチル基である時には所望に応じて、
以下に記載するように常法に従つて保護基を除去
して対応する水酸基である化合物に変換できる。
さらにこのようにして得られた化合物を上述した
カルボキシル基の保護基R6の除去反応に付する
こともできる。 Furthermore, when R 5 in compound (9) is a trialkylsilyloxyethyl group, as desired,
As described below, the protecting group can be removed according to a conventional method to convert the compound to the corresponding hydroxyl group.
Furthermore, the compound thus obtained can also be subjected to the above-mentioned reaction for removing the carboxyl group protecting group R 6 .
すなわち、式(1)を有する化合物のうち、置換基
R1が水酸基を表わす化合物を製造する反応は、
R1がトリアルキルシリル基を表わす化合物より
トリアルキルシリル保護基を除去することによつ
て達成される。 That is, in the compound having formula (1), the substituent
The reaction for producing a compound in which R 1 represents a hydroxyl group is as follows:
This is accomplished by removing the trialkylsilyl protecting group from a compound in which R 1 represents a trialkylsilyl group.
R5がtert−ブチルジメチルシリルオキシエチル
のようなトリ低級アルキルシリルオキシ基である
場合には、反応は相当する化合物(9)をフツ化テト
ラブチルアンモニウムで処理することにより実施
することができる。使用される溶剤としては特に
限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。反応は室温付
近において10乃至18時間処理することによつて好
適に行なわれる。またR5がベンジルオキシカル
ボニルオキシエチルあるいはｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチルのようなアラルキ
ルオキシカルボニルオキシエチル基である場合に
は、反応は相当する化合物(9)を還元剤と接触させ
ることによつて実施することができる。本反応に
使用される還元剤の種類および反応条件は前述し
たカルボキシル基の保護基R6であるアラルキル
基を除去する場合と同様であり、従つてカルボキ
シル基の保護基R6も同時に除去することができ
る。 When R 5 is a tri-lower alkylsilyloxy group such as tert-butyldimethylsilyloxyethyl, the reaction can be carried out by treating the corresponding compound (9) with tetrabutylammonium fluoride. The solvent used is not particularly limited, but ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are suitable. The reaction is suitably carried out by treating at around room temperature for 10 to 18 hours. When R 5 is an aralkyloxycarbonyloxyethyl group such as benzyloxycarbonyloxyethyl or p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl, the reaction can be carried out by contacting the corresponding compound (9) with a reducing agent. It can be carried out as follows. The type of reducing agent and reaction conditions used in this reaction are the same as those for removing the aralkyl group, which is the carboxyl group protecting group R 6 described above, and therefore the carboxyl group protecting group R 6 must also be removed at the same time. I can do it.
本発明の製造法の出発原料である式(2)を有する
４−アルキルチオアゼチジン−２−オン化合物
は、以下に例示する方法によつて合成することが
できる。 The 4-alkylthioazetidin-2-one compound having formula (2), which is the starting material for the production method of the present invention, can be synthesized by the method exemplified below.
上記式中、R5，R6およびR7は前述のものと同
意義を表わす。上記反応経路は公知（T.
Kobayashi，Y.Iwano，＆K.Hirai，Chem，
Pharm.Bull，26巻、1761頁，1978年）であるが、
例えばR6がｐ−ニトロベンジル基である化合物
(2)は公知の方法によつては極めて低収率でしか得
られないが、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類の溶剤中、粉末状の苛性カリ存在下、ハロゲ
ノ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルを反応させる
ことにより、より高い収率で目的化合物(2)を得る
ことができる。 In the above formula, R 5 , R 6 and R 7 have the same meanings as defined above. The above reaction route is known (T.
Kobayashi, Y. Iwano, & K. Hirai, Chem.
Pharm. Bull, vol. 26, p. 1761, 1978), but
For example, compounds where R 6 is p-nitrobenzyl group
(2) can only be obtained in extremely low yield by known methods, but it can be obtained by reacting halogenoacetic acid p-nitrobenzyl ester in the presence of powdered caustic potassium in an ether solvent such as tetrahydrofuran. Accordingly, the target compound (2) can be obtained in a higher yield.
上記式中、R5，R6，R7およびＸは前述のもの
と同意義を表わす。第１工程は一般式（16）を有
する化合物を製造する工程であり、公知化合物
（15）と一般式
OHC−COOR6 (18)
（式中、R6は前述のものと同意義を表わす。）
を有するグリオキシル酸エステル誘導体を付加反
応させる工程である。本工程の反応を実施するに
あたつて使用する溶剤、反応温度および反応時間
は常法通りである。 In the above formula, R 5 , R 6 , R 7 and X have the same meanings as defined above. The first step is a step of producing a compound having the general formula (16), in which the known compound (15) and the general formula OHC-COOR 6 (18) (wherein R 6 represents the same meaning as above). ) is a step of carrying out an addition reaction of a glyoxylic acid ester derivative having the following. The solvent, reaction temperature and reaction time used in carrying out the reaction in this step are the same as conventional methods.
第２工程は一般式（16）のヒドロキシル基を塩
基存在下ハロゲン化剤を反応させてハロゲン誘導
体１７を製造する工程であり、アゼチジン−２−
オン誘導体において通常用いられているハロゲン
化剤を使用することにより、一般式（17）を有す
る化合物を製造することができる。 The second step is a step in which the hydroxyl group of general formula (16) is reacted with a halogenating agent in the presence of a base to produce halogen derivative 17, in which azetidine-2-
A compound having general formula (17) can be produced by using a halogenating agent commonly used in on derivatives.
第３工程は一般式（17）を有する化合物を還元
することにより一般式(2)を有する化合物を製造す
る工程である。 The third step is a step of producing a compound having general formula (2) by reducing a compound having general formula (17).
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式（17）を有する化合物の溶剤の存在下で
還元剤により還元することによつて達成される。
反応に使用される溶剤としては本反応に関与しな
いものであれば特に限定はないが、ヘキサメチル
ホスホルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような脂肪
酸ジアルキルアミド類が好適である。還元剤とし
てはナトリウムシアノボロハイドライドのような
ホウ素化合物が好適である。本還元反応は化合物
（17）のＸが塩素、臭素である場合には、ヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウムのような無機ヨウ化
物の存在下で促進される。反応温度は特に限定は
なく、通常は０℃乃至100℃付近である。反応に
要する時間は主に原料化合物および溶剤の種類に
よつて異なるが、約10分乃至10時間である。 In carrying out the reaction of this step, the reaction is achieved by reducing the compound having the general formula (17) with a reducing agent in the presence of a solvent.
The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but fatty acid dialkylamides such as hexamethylphosphoramide, N,N-dimethylformamide, and N,N-dimethylacetamide are used. suitable. A boron compound such as sodium cyanoborohydride is suitable as the reducing agent. When X in compound (17) is chlorine or bromine, this reduction reaction is promoted in the presence of an inorganic iodide such as sodium iodide or potassium iodide. The reaction temperature is not particularly limited and is usually around 0°C to 100°C. The time required for the reaction varies mainly depending on the raw material compound and the type of solvent, but is approximately 10 minutes to 10 hours.
反応終了後、本工程の目的化合物(2)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を氷水に注ぎ、析出した生成物を取するか、
または酢酸エチルのような水に混和しない有機溶
剤および水を加え、有機溶剤層を分取して、水で
洗浄し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層を濃縮
することによつて得ることができる。 After the reaction is completed, the target compound (2) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, pour the reaction mixture into ice water and collect the precipitated product, or
Alternatively, it can be obtained by adding a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate and water, separating the organic solvent layer, washing with water, drying with a desiccant, and then concentrating the organic solvent layer. I can do it.
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 The target compound thus obtained can be purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc.
ｃ
また本発明の製造法の出発原料の一部である一
般式
（式中、R6およびR7は前述のものと同意義を
表わし、R12は低級アルキル基を表わす。）を有
する３−アルコキシアゼチジノン化合物は以下に
例示する方法によつて製造することができる。c General formula that is also part of the starting materials for the production method of the present invention The 3-alkoxyazetidinone compound having the formula (wherein R 6 and R 7 have the same meanings as defined above, and R 12 represents a lower alkyl group) can be produced by the method exemplified below. can.
上記式中、R6，R7およびR12は前述のものと同
意義を表わす。 In the above formula, R 6 , R 7 and R 12 have the same meanings as defined above.
第１工程は一般式（20）にアルキル化剤を反応
させてシツフ塩基型化合物（21）を製造する工程
であり、チオホルムアミド誘導体において通常用
いられるアルキル化剤を使用することにより一般
式（21）を有する化合物を製造することができ
る。一般式（21）を有する化合物は通常単離する
ことなく次の反応に用いることができる。 The first step is to react general formula (20) with an alkylating agent to produce a Schiff base type compound (21). ) can be produced. The compound having general formula (21) can usually be used in the next reaction without being isolated.
第２工程は一般式（21）に一般式
R12OCH2COX (22)
（式中、R12は前述のものと同意義を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす。）を有する酸ハライ
ドを塩基存在下に反応させてアゼチジノン誘導体
の（19）を製造する工程であり、アゼチジノン誘
導体の製造において通常使用されている方法
（A.K.Bose，Y.H.Chang，＆M.S.Manhas，
Tetrahedron Lett.，4091頁，1972年）によつて
製造することができる。 The second step is to convert the general formula (21) into the general formula R 12 OCH 2 COX (22) (wherein R 12 represents the same meaning as above,
X represents a halogen atom. ) in the presence of a base to produce azetidinone derivative (19), which is a process commonly used in the production of azetidinone derivatives (AKBose, YHChang, & M.S. Manhas,
Tetrahedron Lett., p. 4091, 1972).
本発明の式(1)を有するペネム−３−カルボン酸
誘導体は、すぐれた抗菌作用を表わすものである
かあるいはそれらの抗菌作用を表わす化合物の重
要合成中間体である。そのうちの抗菌作用を表わ
す化合物についてその活性を寒天平板希釈法によ
り測定したところ、例えば黄色ブドウ状球菌、枯
草菌などのグラム陽性菌及び大腸菌、赤痢菌、肺
炎桿菌、変形菌、緑膿菌などのグラム陰性菌を包
含する広範囲な病原菌に対して活性を示した。 The penem-3-carboxylic acid derivatives of formula (1) of the present invention exhibit excellent antibacterial activity or are important synthetic intermediates for compounds exhibiting such antimicrobial activity. Among them, the activity of compounds exhibiting antibacterial activity was measured by the agar plate dilution method, and it was found that, for example, Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis, as well as Escherichia coli, Shigella, Klebsiella pneumoniae, M. mutiformis, and Pseudomonas aeruginosa, It showed activity against a wide range of pathogenic bacteria, including Gram-negative bacteria.
従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常は成人に対して１日
約250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与
する。 Such compounds are therefore useful as antibacterial agents to treat bacterial infections caused by these pathogens. Examples of dosage forms for this purpose include oral administration using tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc., and parenteral administration via intravenous injection, intramuscular injection, etc. The dosage varies depending on age, body weight, symptoms, etc., as well as the mode of administration and frequency of administration, but the usual dose for adults is about 250 to 3000 mg per day, once or divided into several doses.
次に実施例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。 Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Reference Examples.
実施例 １
（8R，6S，5S）６−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカルバ
モイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル
参考例５で得られた２−（４−オキソ−１，３
−ジチオラン−２−イリデン）−２−〔３−（１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
クロロ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステル全量をジクロロメタン
（３ml）に溶かす。これに30％メチルアミンのメ
タノール溶液（27μ）とトリエチルアミン
（28μ）のジクロロメタン（0.5ml）溶液を氷冷
下に加え、同温で20分間撹拌する。Example 1 (8R,6S,5S)6-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p
-Nitrobenzyl ester 2-(4-oxo-1,3 obtained in Reference Example 5)
-dithiolane-2-ylidene)-2-[3-(1-
t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-
Chloro-2-azetidinon-1-yl]acetic acid p-
Dissolve the entire amount of nitrobenzyl ester in dichloromethane (3 ml). Add a 30% methanol solution of methylamine (27μ) and a solution of triethylamine (28μ) in dichloromethane (0.5ml) to this under ice cooling, and stir at the same temperature for 20 minutes.
減圧下溶剤を留去した後、酢酸エチルを加え、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶剤を留去した後残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフイーに付すと、ジクロロメ
タン−酢酸エチル（４：１）で流出する部分から
目的化合物104mgが得られる。 After distilling off the solvent under reduced pressure, ethyl acetate was added,
Wash with saturated saline and dry with magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was subjected to column chromatography using silica gel, and 104 mg of the target compound was obtained from the fraction flowing out with dichloromethane-ethyl acetate (4:1).
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3300，1785，1700，1680
紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm（ε）：
261（16150），336（10480）
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.09（6H，ｓ）、0.80（9H，ｓ）、1.36（3H，
ｄ，Ｊ＝5.8Hz）、2.80（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz）、
3.70（2H，ｓ）、3.88（1H，dd，Ｊ＝4.0，10.5
Hz）、4.1〜4.6（1H，ｍ）、5.19，5.49（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14.5Hz）、5.73（1H，ｄ，Ｊ＝
4.0Hz）、6.72（1H，bs）、7.64，8.25（4H，
A2B2，Ｊ＝8.2Hz）
実施例 ２
（8R，6S，5R）６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカル
バモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル
（8R，6S，5S）６−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカルバモ
イルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル90mgをキシレン（30ml）に
溶かし、ハイドロキノン（14mg）を加え、窒素気
流下125℃の油浴中で４時間加熱する。減圧下溶
剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフイーに付すと、ベンゼン−酢酸エチ
ル（１：１）で流出する部分から目的化合物54mg
を得る。また原料の（8R，6S，5S）体25mgを回
収する。 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3300, 1785, 1700, 1680 Ultraviolet absorption spectrum λ EtoH nax nm (ε): 261 (16150), 336 (10480) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.09 (6H , s), 0.80 (9H, s), 1.36 (3H,
d, J = 5.8Hz), 2.80 (3H, d, J = 5.0Hz),
3.70 (2H, s), 3.88 (1H, dd, J=4.0, 10.5
Hz), 4.1-4.6 (1H, m), 5.19, 5.49 (2H,
AB-q, J = 14.5Hz), 5.73 (1H, d, J =
4.0Hz), 6.72 (1H, bs), 7.64, 8.25 (4H,
A 2 B 2 , J = 8.2 Hz) Example 2 (8R, 6S, 5R) 6-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p -Nitrobenzyl ester (8R,6S,5S) 90 mg of 6-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester was dissolved in xylene (30 ml). Add hydroquinone (14 mg) and heat in an oil bath at 125°C under nitrogen flow for 4 hours. When the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was subjected to column chromatography using silica gel, 54 mg of the target compound was obtained from the effluent with benzene-ethyl acetate (1:1).
get. In addition, 25 mg of the (8R, 6S, 5S) form of the raw material is recovered.
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.03（3H，ｓ）、0.06（3H，ｓ）、0.08（9H，
ｓ）、1.19（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、2.78（3H，
ｄ，Ｊ＝5.0Hz）、3.57（2H，ｓ）、3.65（1H，
dd，Ｊ＝1.8、4.2Hz）、3.8〜4.4（1H，ｍ）、
5.10，5.33（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.58
（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、6.52（1H，bs）、
7.50，8.08（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
実施例 ３
（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル
（8R，6S，5R）６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカルバ
モイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（54mg）のテトラヒドロ
フラン溶液（1.5ml）に酢酸（60μ）とテトラブ
チルアンモニウムフルオライド（158mg）を加え
室温で52時間撹拌する。酢酸エチルで反応液を希
釈した後、飽和食塩水、５％重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄し、溶剤を留去すると、目的化合物39
mgを結晶として得る。 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.03 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.08 (9H,
s), 1.19 (3H, d, J=6.0Hz), 2.78 (3H,
d, J=5.0Hz), 3.57 (2H, s), 3.65 (1H,
dd, J=1.8, 4.2Hz), 3.8~4.4 (1H, m),
5.10, 5.33 (2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.58
(1H, d, J=1.8Hz), 6.52 (1H, bs),
7.50, 8.08 (4H, A2B2 , J=9.0Hz) Example 3 (8R, 6S, 5R) 6-(1 - hydroxyethyl)
-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)
Penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (8R,6S,5R)6-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p-
Acetic acid (60 μ) and tetrabutylammonium fluoride (158 mg) were added to a solution of nitrobenzyl ester (54 mg) in tetrahydrofuran (1.5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 52 hours. After diluting the reaction solution with ethyl acetate, it was washed successively with saturated brine, 5% sodium bicarbonate solution, and saturated brine, and the solvent was distilled off to obtain the target compound 39.
mg as crystals.
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δ：
1.26（3H，ｄ，Ｊ＝5.8Hz）、2.69（3H，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz）、3.43（1H，bs）、3.83（1H，dd，
Ｊ＝1.8，5.0Hz）、3.84（2H，ｓ）、3.6〜4.2
（1H，ｍ）、5.30（1H，bs）、5.32，5.50（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.80（1H，ｄ，Ｊ＝
1.8Hz）、7.73，8.19（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3430，3300，1768，1685，1653
紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm（ε）：
262（16390），340（10610）
実施例 ４
（8R，6S，5S）６−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−カルバモイルメチ
ルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルおよび（8R，6S，5S）６−（１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２
−メトキシカルボニルメチルチオペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
参考例５、実施例１と同様にして、２−（４−
オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−
１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（292mg）を当量の塩素を用いクロル化した後、
1.1当量のアンモニウムのメタノール溶液と1.1当
量のトリエチルアミンの混合溶液で処理する。粗
生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付すと、ベンゼン−酢酸エチル（20：１）で流
出する部分から目的化合物のメチルエステル101
mgが得られる。 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF- d7 ) δ: 1.26 (3H, d, J = 5.8Hz), 2.69 (3H, d,
J=5.0Hz), 3.43 (1H, bs), 3.83 (1H, dd,
J=1.8, 5.0Hz), 3.84 (2H, s), 3.6~4.2
(1H, m), 5.30 (1H, bs), 5.32, 5.50 (2H,
AB-q, J = 14.0Hz), 5.80 (1H, d, J =
1.8Hz), 7.73, 8.19 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3430, 3300, 1768, 1685, 1653 Ultraviolet absorption spectrum λ EtOH nax nm (ε): 262 (16390), 340 (10610) Example 4 (8R, 6S, 5S) 6-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-carbamoylmethylthiopenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester and ( 8R, 6S, 5S) 6-(1-
t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2
-Methoxycarbonylmethylthiopenem-3-
Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester In the same manner as Reference Example 5 and Example 1, 2-(4-
oxo-1,3-dithiolane-2-ylidene)-
2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinone-
After chlorination of p-nitrobenzyl [1-yl]acetic acid ester (292 mg) using an equivalent amount of chlorine,
Treat with a mixed solution of 1.1 equivalents of ammonium in methanol and 1.1 equivalents of triethylamine. When the crude product was subjected to silica gel column chromatography, the methyl ester of the target compound was extracted from the effluent with benzene-ethyl acetate (20:1).
mg is obtained.
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.12（6H，ｓ）、0.85（9H，ｓ）、1.41（3H，
ｄ，Ｊ＝5.8Hz）、3.73（5H，ｓ）、3.82（1H，
dd，Ｊ＝4.0，10.0Hz）、4.1〜4.5（1H，ｍ）、
5.20，5.42（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.68
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）、7.53，8.13（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
1795，1750，1700
紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm（ε）：
262（15850），336（9710）
次いで、ベンゼン−酢酸エチル（２：１）で流
出する部分から目的化合物のアミド体102mgが得
られる。 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.12 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.41 (3H,
d, J=5.8Hz), 3.73 (5H, s), 3.82 (1H,
dd, J=4.0, 10.0Hz), 4.1~4.5 (1H, m),
5.20, 5.42 (2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.68
(1H, d, J = 4.0Hz), 7.53, 8.13 (4H,
A 2 B 2 , J=9.0Hz) Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1795, 1750, 1700 Ultraviolet absorption spectrum λ EtoH nax nm (ε): 262 (15850), 336 (9710) Next, benzene-acetic acid 102 mg of the amide form of the target compound is obtained from the effluent portion with ethyl (2:1).
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.12（6H，ｓ）、0.88（9H，ｓ）、1.40（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、3.66（2H，ｓ）、3.86（1H，
dd，Ｊ＝4.0，10.0Hz）、4.0〜4.6（1H，ｍ）、
5.18，5.49（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.70
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）、6.34（1H，bs）、
7.55，8.15（4H，A2B2，Ｊ＝8.0Hz）
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3500，3400，1790，1700，1690
紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm（ε）：
261（15880），337（10190）
実施例 ５
（8R，6S，5R）６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−カルバモイルメ
チルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル
実施例２と同様にして（8R，6S，5S）６−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２
−カルバモイルメチルチオペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（95mg）から、目
的化合物70mgが得られる。 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.12 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.40 (3H,
d, J=6.0Hz), 3.66 (2H, s), 3.86 (1H,
dd, J=4.0, 10.0Hz), 4.0~4.6 (1H, m),
5.18, 5.49 (2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.70
(1H, d, J=4.0Hz), 6.34 (1H, bs),
7.55, 8.15 (4H, A 2 B 2 , J = 8.0Hz) Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3500, 3400, 1790, 1700, 1690 Ultraviolet absorption spectrum λ EtOH nax nm (ε): 261 (15880) , 337 (10190) Example 5 (8R, 6S, 5R) 6-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-carbamoylmethylthiopenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (8R, 6S, 5S)6-(1
-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2
-Carbamoylmethylthiopenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (95 mg) gives 70 mg of the target compound.
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.02（3H，ｓ）、0.06（3H，ｓ）、0.83（9H，
ｓ）、1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.2Hz）、3.62（2H，
ｓ）、3.72（1H，dd，Ｊ＝1.6，3.8Hz）、4.0〜
4.4（1H，ｍ）、5.17，5.39（2H，AB−ｑ，Ｊ
＝14.0Hz）、5.63（1H，ｄ，Ｊ＝1.6Hz）、6.47
（2H，bs）、7.55，8.12（4H，A2B2，Ｊ＝9.0
Hz）
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3510，3400，1785，1700，1685
実施例 ６
（8R，6S，5R）６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−メトキシカルボ
ニルメチルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル
実施例２と同様にして（8R，6S，5S）６−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２
−メトキシカルボニルメチルチオペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（91mg）か
ら、57mgの目的化合物が得られる。 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.02 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.83 (9H,
s), 1.23 (3H, d, J=6.2Hz), 3.62 (2H,
s), 3.72 (1H, dd, J=1.6, 3.8Hz), 4.0~
4.4 (1H, m), 5.17, 5.39 (2H, AB-q, J
= 14.0Hz), 5.63 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.47
(2H, bs), 7.55, 8.12 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0
Hz) Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3510, 3400, 1785, 1700, 1685 Example 6 (8R, 6S, 5R) 6-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-methoxycarbonylmethylthio Penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (8R, 6S, 5S)6-(1
-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2
-Methoxycarbonylmethylthiopenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (91 mg) gives 57 mg of the target compound.
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.04（3H，ｓ）、0.07（3H，ｓ）、1.18（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、3.70（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝1.8
Hz，3.0Hz）、3.73（5H，ｓ）、4.05〜4.45（1H，
ｍ）、5.21，5.43（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0
Hz）、5.68（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、7.65，8.24
（4H，A2B2，Ｊ＝9.5Hz）
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
1796，1750，1700
実施例 ７
（8R，6S，5R）２−カルバモイルメチルチオ
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
実施例３と同様にして（8R，6S，5R）６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−カルバモイルメチルチオペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（54mg）から、
40mgの目的化合物が得られる。 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.04 (3H, s), 0.07 (3H, s), 1.18 (3H,
d, J = 6.0Hz), 3.70 (1H, dd, J = 1.8
Hz, 3.0Hz), 3.73 (5H, s), 4.05~4.45 (1H,
m), 5.21, 5.43 (2H, AB−q, J=14.0
Hz), 5.68 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.65, 8.24
(4H, A2B2 , J=9.5Hz) Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1796 , 1750, 1700 Example 7 (8R, 6S, 5R) 2-carbamoylmethylthio-6-(1-hydroxyethyl ) Penem-3-
Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester In the same manner as in Example 3, (8R, 6S, 5R) 6-
(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-
From 2-carbamoylmethylthiopenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (54 mg),
40 mg of target compound is obtained.
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δ：
1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、3.45（1H，bs）、
3.84（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝1.8，4.0Hz）、3.89
（2H，ｓ）、3.9〜4.3（1H，ｍ）、5.29，5.49
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.81（1H，ｄ，
Ｊ＝1.8Hz）、7.3（2H，bs）、7.72，8.18（4H，
A2B2）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3430，3300，1770，1680，1665
紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm：
262，340
実施例 ８
（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−メトキシカルボニルメチルチオペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（8R，6S，5R）６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−メトキシカルボニ
ルメチルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（57mg）、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド（158mg）、酢酸（60μ）を
用いて実施例３と同様に処理すると、46mgの目的
化合物が得られる。 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF- d7 ) δ: 1.28 (3H, d, J = 6.0Hz), 3.45 (1H, bs),
3.84 (1H, dd, J=1.8, 4.0Hz), 3.89
(2H, s), 3.9-4.3 (1H, m), 5.29, 5.49
(2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.81 (1H, d,
J=1.8Hz), 7.3 (2H, bs), 7.72, 8.18 (4H,
A 2 B 2 ) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3430, 3300, 1770, 1680, 1665 Ultraviolet absorption spectrum λ EtOH nax nm: 262, 340 Example 8 (8R, 6S, 5R) 6-(1- hydroxyethyl)
-2-Methoxycarbonylmethylthiopenem-
3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (8R, 6S, 5R) 6-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-methoxycarbonylmethylthiopenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (57 mg), tetrabutylammonium fluoride (158 mg), Treatment as in Example 3 using acetic acid (60μ) yields 46 mg of the desired compound.
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δ：
1.28（3H，ｄ，Ｊ＝5.8Hz）、3.62（3H，ｓ）、
3.5（1H，bs）、3.8〜4.3（1H，ｍ）、3.90（1H，
dd，Ｊ＝1.8，5.5Hz）、4.03（2H，ｓ，
CH2CO）、5.29，5.55（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
14.0Hz）、5.83（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、7.74，
8.19（4H，A2B2，Ｊ＝8.2Hz）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3540，1800，1742，1670
実施例 ９
（8R，6S，5R）２−カルバモイルメチルチオ
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸ナトリウム塩
参考例６と同様にして（8R，6S，5R）２−カ
ルバモイルメチルチオ−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（29mg）から、12mgの目的化合物が得
られる。 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF- d7 ) δ: 1.28 (3H, d, J = 5.8Hz), 3.62 (3H, s),
3.5 (1H, bs), 3.8~4.3 (1H, m), 3.90 (1H,
dd, J = 1.8, 5.5Hz), 4.03 (2H, s,
CH 2 CO), 5.29, 5.55 (2H, AB−q, J=
14.0Hz), 5.83 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.74,
8.19 (4H, A 2 B 2 , J = 8.2 Hz) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3540, 1800, 1742, 1670 Example 9 (8R, 6S, 5R) 2-carbamoylmethylthio-6-(1 -Hydroxyethyl)penem-3-
Carboxylic acid sodium salt In the same manner as in Reference Example 6, 12 mg of the target compound is obtained from (8R, 6S, 5R) 2-carbamoylmethylthio-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (29 mg). .
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δ：
1.29（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、3.73（2H，ｓ）、
3.92（1H，dd，Ｊ＝1.5，6.0Hz）、4.0〜4.6
（1H，ｍ）、5.71（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1770，1675
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
249（4900），322（6380）
実施例 10
（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム塩
参考例６と同様にして（8R，6S，5R）６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカル
バモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル（35mg）から、12mgの
目的化合物が得られる。 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δ: 1.29 (3H, d, J = 7.0Hz), 3.73 (2H, s),
3.92 (1H, dd, J=1.5, 6.0Hz), 4.0~4.6
(1H, m), 5.71 (1H, d, J = 1.5Hz) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1770, 1675 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 249 (4900), 322 ( 6380) Example 10 (8R, 6S, 5R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)
Penem-3-carboxylic acid sodium salt In the same manner as Reference Example 6 (8R, 6S, 5R) 6-
(1-hydroxyethyl)-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p
-12 mg of the target compound are obtained from the nitrobenzyl ester (35 mg).
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
249（4930），322（6550）
実施例 11
２−（５−メチル−４−オキソ−１，３−ジチ
オラン−２−イリデン）−２−〔３−（１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル
ヘキサメチルジシラザン（392μ）のテトラ
ヒドロフラン（７ml）溶液にｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（1.27ml、1.63mmoles／ml）を
室温にて加え、30分間撹拌する。この溶液を−78
℃に冷却した後、〔３−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（497mg）のテトラヒドロフラン（４
ml）溶液を加え５分間撹拌する。次いで二硫化炭
素（96.6μ）を加え、20分間撹拌後、２−ブロ
モプロピオニルブロマイドを滴下し、−78℃にて
1.5時間撹拌する。反応混合液に酢酸（121μ）
を加えた後、酢酸エチルを加え、水、食塩水の順
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤
を減圧下留去して得られる残渣をカラムクロマト
グラフイー（流出溶剤：ベンゼン−酢酸エチル＝
10：１）により精製すると、457mgの目的化合物
が泡状物として得られる。 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 249 (4930), 322 (6550) Example 11 2-(5-methyl-4-oxo-1,3-dithiolane-2-ylidene)-2-[3- (1-tert
-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-
Methylthio-2-azetidinon-1-yl]acetic acid p-nitrobenzyl ester A hexane solution of n-butyllithium (1.27 ml, 1.63 mmoles/ml) was added to a solution of hexamethyldisilazane (392 μ) in tetrahydrofuran (7 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. This solution is −78
After cooling to ℃, [3-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-
azetidinon-1-yl]acetic acid p-nitrobenzyl ester (497 mg) in tetrahydrofuran (4
ml) solution and stir for 5 minutes. Next, carbon disulfide (96.6μ) was added, and after stirring for 20 minutes, 2-bromopropionyl bromide was added dropwise, and the mixture was heated at -78°C.
Stir for 1.5 hours. Acetic acid (121μ) in the reaction mixture
After adding ethyl acetate, the mixture is washed with water and brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography (eluent solvent: benzene-ethyl acetate =
Purification by 10:1) gives 457 mg of the target compound as a foam.
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
1758，1720，1690
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.05（6H，ｓ）、0.82（9H，ｓ）、1.18（3H，
ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、1.53（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、
2.02（3H，ｓ）、3.13（1H，dd，Ｊ＝5.0，2.5
Hz）、4.17（1H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）、4.05〜4.5
（1H，ｍ）、5.18〜5.39（1H）、5.21，5.38
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.8Hz）、7.56，8.22
（4H，A2B2，Ｊ＝9.3Hz）
実施例 12
（8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイ
ルエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（異性体ＡおよびＢ）
２−（５−メチル−４−オキソ−１，３−ジチ
オラン−２−イリデン）−２−〔３−（１−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−メチ
ルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（228mg）のジクロロメ
タン（４ml）溶液に当量の塩素を加えクロル化し
た後、過剰のアンモニアのイソプロピルアルコー
ル溶液と１当量のトリエチルアミンの混合溶液を
冷時撹拌する。粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）で精
製すると、目的化合物（異性体〔Ａ〕20mg、異性
体〔Ｂ〕13mg）が得られる。 Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1758, 1720, 1690 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.05 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.18 (3H,
d, J = 5.5Hz), 1.53 (3H, d, J = 7.0Hz),
2.02 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=5.0, 2.5
Hz), 4.17 (1H, q, J = 7.0Hz), 4.05-4.5
(1H, m), 5.18-5.39 (1H), 5.21, 5.38
(2H, AB-q, J=13.8Hz), 7.56, 8.22
(4H, A2B2 , J=9.3Hz) Example 12 (8R,6S,5S)6- ( 1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(1-carbamoylethylthio)penem-3- Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (isomers A and B) 2-(5-methyl-4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidene)-2-[3-(1-tert-
butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]acetic acid p-
After adding an equivalent amount of chlorine to a solution of nitrobenzyl ester (228 mg) in dichloromethane (4 ml) for chlorination, a mixed solution of excess ammonia in isopropyl alcohol and 1 equivalent of triethylamine is stirred in the cold. The crude product is purified by silica gel chromatography (benzene: ethyl acetate = 1:1) to obtain the target compound (isomer [A] 20 mg, isomer [B] 13 mg).
異性体〔Ａ〕
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3520，3400，1782，1688
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.12（6H，ｓ）、0.84（9H，ｓ）、1.33（3H，
ｄ，Ｊ＝5.8Hz）、1.54（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
3.75（1H，dd，Ｊ＝10.0，4.0Hz）、3.82（1H，
ｑ，Ｊ＝6.5Hz）、3.98〜4.47（1H，ｍ）、5.11，
5.37（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.4Hz）、5.63（1H，
ｄ，Ｊ＝4.0Hz）、6.05（2H，bs）、7.53，8.15
（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
異性体〔Ｂ〕
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3520，3400，1782，1688
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.13（6H，ｓ）、0.84（9H，ｓ）、1.36（3H，
ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、1.54（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、
3.74（1H，dd，Ｊ＝10.0，4.0Hz）、3.77（1H，
ｑ，Ｊ＝7.0Hz）、3.98〜4.48（1H，ｍ）、5.09，
5.35（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.4Hz）、5.60（1H，
ｄ，Ｊ＝4.0Hz）、6.24（2H，bs）、7.53，8.13
（4H，A2B2，Ｊ＝9.3Hz）
実施例 13
（8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイ
ルエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル
異性体〔Ａ〕
（8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイル
エチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（51mg）をキシ
レン（５ml）に溶かし、ハイドロキノン（2.5mg）
を加え、窒素気流下140℃の油浴中で１時間加熱、
撹拌する。減圧下溶剤を留去し残渣をシリカゲル
クロマトグラフイー（ベンゼン−酢酸エチル＝
１：１）で精製すると、目的化合物と原料が得ら
れる。回収した原料を同様に加熱すると更に目的
化合物が得られる。全得量36mg
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3520，3400，1785，1685
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.03（3H，ｓ）、0.08（3H，ｓ）、0.78（9H，
ｓ）、1.15（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.52（3H，
ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、3.71（1H，dd，Ｊ＝4.0，
1.8Hz）、3.85（1H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）、4.0〜4.4
（1H，ｍ）、5.16，5.38（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
13.5Hz）、5.64（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、6.40
（2H，bs）、7.62，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝8.7
Hz）
異性体〔Ｂ〕
（8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイル
エチルチオ）ペネム）−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルの異性体〔Ｂ〕（60mg）を異
性体〔Ａ〕と同様にキシレン中加熱すると、39ｇ
の目的化合物が得られる。Isomer [A] Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3520, 3400, 1782, 1688 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.12 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.33 (3H,
d, J = 5.8Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.5Hz),
3.75 (1H, dd, J=10.0, 4.0Hz), 3.82 (1H,
q, J = 6.5Hz), 3.98-4.47 (1H, m), 5.11,
5.37 (2H, AB-q, J=14.4Hz), 5.63 (1H,
d, J=4.0Hz), 6.05 (2H, bs), 7.53, 8.15
(4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Isomer [B] Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3520, 3400, 1782, 1688 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.13 (6H, s ), 0.84 (9H, s), 1.36 (3H,
d, J = 5.5Hz), 1.54 (3H, d, J = 7.0Hz),
3.74 (1H, dd, J=10.0, 4.0Hz), 3.77 (1H,
q, J=7.0Hz), 3.98-4.48 (1H, m), 5.09,
5.35 (2H, AB-q, J=14.4Hz), 5.60 (1H,
d, J=4.0Hz), 6.24 (2H, bs), 7.53, 8.13
(4H, A 2 B 2 , J = 9.3Hz) Example 13 (8R, 6S, 5R) 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(1-carbamoylethylthio)penem-3- Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Isomer [A] (8R, 6S, 5S) Isomer of 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(1-carbamoylethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester [ Dissolve A] (51 mg) in xylene (5 ml) and add hydroquinone (2.5 mg).
and heated in an oil bath at 140℃ under a nitrogen stream for 1 hour.
Stir. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel chromatography (benzene-ethyl acetate=
1:1), the target compound and raw material are obtained. The target compound can be further obtained by heating the recovered raw material in the same manner. Total yield: 36 mg Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3520, 3400, 1785, 1685 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.03 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.78 (9H,
s), 1.15 (3H, d, J=6.0Hz), 1.52 (3H,
d, J = 7.0Hz), 3.71 (1H, dd, J = 4.0,
1.8Hz), 3.85 (1H, q, J = 7.0Hz), 4.0~4.4
(1H, m), 5.16, 5.38 (2H, AB−q, J=
13.5Hz), 5.64 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.40
(2H, bs), 7.62, 8.20 (4H, A 2 B 2 , J = 8.7
Hz) Isomer [B] (8R, 6S, 5S) of 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(1-carbamoylethylthio)penem)-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester When isomer [B] (60 mg) is heated in xylene in the same way as isomer [A], 39 g
The desired compound is obtained.
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3520，3400，1785，1685
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.04（3H，ｓ）、0.07（3H，ｓ）、0.83（9H，
ｓ）、1.22（3H，ｄ，Ｊ＝5.8Hz）、1.60（3H，
ｄ，Ｊ＝7.2Hz）、3.78（1H，dd，Ｊ＝4.0，
1.8Hz）、3.92（1H，ｑ，Ｊ＝7.2Hz）、4.1〜4.5
（1H，ｍ）、5.25〜5.47（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
13.8Hz）、5.73（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、6.44
（2H，bs）、7.73，8.33（4H，A2B2，Ｊ＝8.1
Hz）
実施例 14
（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
異性体〔Ａ〕
（8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイル
エチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（35mg）のテト
ラヒドロフラン（１ml）溶液に酢酸（38.9μ）
とテトラブチルアンモニウムフルオライド（102
mg）を加え室温で２日間放置する。酢酸エチルで
反応液を希釈した後、飽和食塩水、５％重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し、溶剤を留去して得られ
る残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（クロロ
ホルム−メタノール：10−１）で精製すると、目
的化合物20mgが得られる。 Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3520, 3400, 1785, 1685 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.04 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.83 (9H,
s), 1.22 (3H, d, J=5.8Hz), 1.60 (3H,
d, J = 7.2Hz), 3.78 (1H, dd, J = 4.0,
1.8Hz), 3.92 (1H, q, J=7.2Hz), 4.1~4.5
(1H, m), 5.25-5.47 (2H, AB-q, J=
13.8Hz), 5.73 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.44
(2H, bs), 7.73, 8.33 (4H, A 2 B 2 , J = 8.1
Hz) Example 14 (8R, 6S, 5R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(1-carbamoylethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Isomer [A] (8R, 6S, 5R) Isomer of 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(1-carbamoylethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester [ Acetic acid (38.9μ) is added to a solution of A] (35mg) in tetrahydrofuran (1ml).
and tetrabutylammonium fluoride (102
mg) and leave it at room temperature for 2 days. After diluting the reaction solution with ethyl acetate, saturated brine, 5% sodium bicarbonate solution,
The residue obtained by washing successively with saturated brine and distilling off the solvent is purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol: 10-1) to obtain 20 mg of the target compound.
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3420，1780，1673，1655
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
1.20（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz）、1.48（3H，ｄ，
Ｊ＝6.5Hz）、3.63〜4.43（3H，ｍ）、5.22，
5.40（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.1Hz）、5.70（1H，
ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、7.03〜7.25（2H，bs）、7.68，
8.15（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz）
異性体〔Ｂ〕
（8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイル
エチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの異性体〔Ｂ〕（38mg）を異性
体〔Ａ〕と同様に反応させると、目的化合物20mg
が得られる。 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3420, 1780, 1673, 1655 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF-d 7 ) δppm: 1.20 (3H, d, J=5.0Hz), 1.48 (3H, d,
J=6.5Hz), 3.63-4.43 (3H, m), 5.22,
5.40 (2H, AB-q, J=14.1Hz), 5.70 (1H,
d, J=1.5Hz), 7.03-7.25 (2H, bs), 7.68,
8.15 (4H, A 2 B 2 , J = 8.7Hz) Isomer [B] (8R, 6S, 5R) 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(1-carbamoylethylthio)penem When isomer [B] (38 mg) of -3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester is reacted in the same manner as isomer [A], 20 mg of the target compound is obtained.
is obtained.
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3430，1788，1685，1655
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
1.25（3H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、1.58（3H，ｄ，
Ｊ＝7.5Hz）、3.62〜4.30（3H，ｍ）、5.24，
5.45（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.8Hz）、5.78（1H，
ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、7.06〜7.38（2H，bs）、7.75，
8.21（2H，A2B2，Ｊ＝8.70Hz）
実施例 15
（8R，6S，5R）６−（１−カルバモイルエチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム塩
異性体〔Ａ〕
（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異
性体〔Ａ〕（20mg）をテトラヒドロフラン（４ml）
とリン酸緩衝液（PH7.10，４ml）に溶解し、10％
−パラジウム炭素触媒（38mg）を懸濁し、水素ガ
スと1.5時間接触する。反応後セライトを用いて
触媒を減圧泗別し、液を酢酸エチルで抽出洗浄
する。ついで約１mlまで水を留去しダイヤイオン
（三菱化成工業K.K.Hp20AG，100−200mesh）
で精製すると、10mgの目的化合物が得られる。 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3430, 1788, 1685, 1655 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF-d 7 ) δppm: 1.25 (3H, d, J=5.5Hz), 1.58 (3H, d,
J=7.5Hz), 3.62-4.30 (3H, m), 5.24,
5.45 (2H, AB-q, J=13.8Hz), 5.78 (1H,
d, J=1.5Hz), 7.06-7.38 (2H, bs), 7.75,
8.21 (2H, A 2 B 2 , J = 8.70Hz) Example 15 (8R, 6S, 5R) 6-(1-carbamoylethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid sodium salt Isomer [A] (8R, 6S, 5R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(1-carbamoylethylthio)penem-
3-Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester isomer [A] (20 mg) was added to tetrahydrofuran (4 ml).
and dissolved in phosphate buffer (PH7.10, 4ml), 10%
- Suspend palladium on carbon catalyst (38 mg) and contact with hydrogen gas for 1.5 hours. After the reaction, the catalyst is filtered off under reduced pressure using Celite, and the liquid is extracted and washed with ethyl acetate. Then, water was distilled off to about 1 ml and diamond ion (Mitsubishi Chemical Industries KKHp20AG, 100-200mesh)
10 mg of the target compound is obtained.
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1760，1670，1585
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.51（3H，ｄ，
Ｊ＝7.0Hz）、3.93（1H，dd，Ｊ＝6.0，1.5
Hz）、4.02（1H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、4.15〜4.4
（1H，ｍ）、5.68（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）
異性体〔Ｂ〕
（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異
性体〔Ｂ〕（20mg）を異性体〔Ａ〕と同様に反応
処理すると、目的化合物10mgが得られる。 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1760, 1670, 1585 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 1.30 (3H, d, J = 6.0Hz), 1.51 (3H, d,
J = 7.0Hz), 3.93 (1H, dd, J = 6.0, 1.5
Hz), 4.02 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.15-4.4
(1H, m), 5.68 (1H, d, J = 1.5Hz) Isomer [B] (8R, 6S, 5R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(1-carbamoylethylthio)penem-
Isomer [B] (20 mg) of 3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester is reacted in the same manner as isomer [A] to obtain 10 mg of the target compound.
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1760，1670，1585
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.54（3H，ｄ，
Ｊ＝7.0Hz）、3.91（1H，dd，Ｊ＝6.0，1.5
Hz）、4.01（1H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、4.15〜4.40
（1H，ｍ）、5.69（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）
実施例 16
（8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイ
ルプロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル。（異性体〔Ａ〕及び
異性体〔Ｂ〕）
参考例７で得られた２−（４−オキソ−５−エ
チル−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２
−〔３−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−
１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（340mg）を実施例12と同様にしてスルフリルクロ
ライド（46μ）、次いで過剰のアンモニウムと
処理した後、ローバーカラムクロマトグラフイー
を用い精製すると、（展開溶剤：ベンゼン−酢酸
エチル＝２：１）、目的化合物の異性体〔Ａ〕（90
mg）および異性体〔Ｂ〕（124mg）を得る。 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1760, 1670, 1585 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 1.29 (3H, d, J = 6.0Hz), 1.54 (3H, d,
J = 7.0Hz), 3.91 (1H, dd, J = 6.0, 1.5
Hz), 4.01 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.15-4.40
(1H, m), 5.69 (1H, d, J = 1.5Hz) Example 16 (8R, 6S, 5S) 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(1-carbamoylpropylthio) Penem-3-carboxylic acid p-
Nitrobenzyl ester. (isomer [A] and isomer [B]) 2-(4-oxo-5-ethyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-2 obtained in Reference Example 7
-[3-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinone-
[1-yl]acetic acid p-nitrobenzyl ester (340 mg) was treated with sulfuryl chloride (46μ) and then with excess ammonium in the same manner as in Example 12, and then purified using Rover column chromatography to obtain (developing solvent: benzene-ethyl acetate = 2:1), isomer [A] of the target compound (90
mg) and isomer [B] (124 mg) were obtained.
異性体〔Ａ〕
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.12（6H，ｓ）、0.88（9H，ｓ）、1.09（3H，
ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、1.43（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、
1.7〜2.2（2H，ｍ）、3.80（1H，ｄ，Ｊ＝7.0
Hz）、3.88（1H，dd，Ｊ＝4.0，10.0Hz）、4.1
〜4.6（1H，ｍ）、5.18，5.47（2H，AB−ｑ，
Ｊ＝14.0Hz）、5.70（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）、
6.35（2H，bs）、7.61，8.18（4H，A2B2，Ｊ＝
9.0Hz）
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3510，3400，1785，1695
異性体〔Ｂ〕
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.12（6H，ｓ）、0.87（9H，ｓ）、1.10（3H，
ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、1.42（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、
1.6〜2.4（2H，ｍ）、3.73（1H，ｔ，Ｊ＝7.0
Hz）、3.85（1H，dd，Ｊ＝4.0，9.5Hz）、4.0〜
4.5（1H，ｍ）、5.12，5.42（2H，AB−ｑ，Ｊ
＝14.0Hz）、5.66（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）、6.45
（2H，bs）、7.58，8.16（4H，A2B2，Ｊ＝9.0
Hz）
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3510，3400，1790，1695
実施例 17
（8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイ
ルプロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル。（異性体〔Ａ〕及び
〔Ｂ〕）
（8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイル
プロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（90mg）及び
〔Ｂ〕（124mg）を用いて、実施例13と同様に熱異
性化反応を行うと、目的化合物の異性体〔Ａ〕
（55mg）及び異性体〔Ｂ〕（95mg）を得る。Isomer [A] Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.12 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.09 (3H,
d, J = 7.5Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.0Hz),
1.7-2.2 (2H, m), 3.80 (1H, d, J = 7.0
Hz), 3.88 (1H, dd, J=4.0, 10.0Hz), 4.1
~4.6 (1H, m), 5.18, 5.47 (2H, AB−q,
J = 14.0Hz), 5.70 (1H, d, J = 4.0Hz),
6.35 (2H, bs), 7.61, 8.18 (4H, A 2 B 2 , J=
9.0Hz) Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3510, 3400, 1785, 1695 Isomer [B] Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.12 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.10 (3H,
t, J = 7.5Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.0Hz),
1.6-2.4 (2H, m), 3.73 (1H, t, J = 7.0
Hz), 3.85 (1H, dd, J=4.0, 9.5Hz), 4.0~
4.5 (1H, m), 5.12, 5.42 (2H, AB-q, J
= 14.0Hz), 5.66 (1H, d, J = 4.0Hz), 6.45
(2H, bs), 7.58, 8.16 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0
Hz) Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3510, 3400, 1790, 1695 Example 17 (8R, 6S, 5R) 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(1-carbamoylpropyl thio)penem-3-carboxylic acid p-
Nitrobenzyl ester. (Isomers [A] and [B]) (8R,6S,5S) Isomer of 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(1-carbamoylpropylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester [A] (90mg) When a thermal isomerization reaction is carried out in the same manner as in Example 13 using and [B] (124 mg), the isomer of the target compound [A]
(55 mg) and isomer [B] (95 mg) were obtained.
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.03（3H，ｓ）、0.06（3H，ｓ）、0.83（9H，
ｓ）、1.09（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）、1.22（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.6〜2.3（2H，ｍ）、3.73
（1H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）、3.74（1H，dd，Ｊ＝
1.8，3.5Hz）、4.0〜4.5（1H，ｍ）、5.18，5.40
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.65（1H，ｄ，
Ｊ＝1.8Hz）、6.19（1H，bs）、6.43（1H，bs）、
7.62，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
〔異性体Ｂ〕
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.04（3H，ｓ）、0.07（3H，ｓ）、0.84（9H，
ｓ）、1.09（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、1.25（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.7〜2.4（2H，ｍ）、3.76
（1H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）、3.78（1H，dd，Ｊ＝
1.8，4.0Hz）、4.0〜4.5（1H，ｍ）、5.23，5.42
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.67（1H，ｄ，
Ｊ＝1.8Hz）、6.29（1H，bs）、6.43（1H，bs）、
7.63，8.21（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1790，1690
実施例 18
（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（１−カルバモイルプロピルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（異性体〔Ａ〕及び〔Ｂ〕）
（8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイル
プロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（55mg）及び
異性体〔Ｂ〕（95mg）を用い、実施例14と同様に
反応処理すると、目的化合物の異性体〔Ａ〕（38
mg）、及び異性体〔Ｂ〕（51mg）を得る。
Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.03 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.83 (9H,
s), 1.09 (3H, t, J=7.0Hz), 1.22 (3H,
d, J=6.0Hz), 1.6-2.3 (2H, m), 3.73
(1H, t, J = 7.0Hz), 3.74 (1H, dd, J =
1.8, 3.5Hz), 4.0-4.5 (1H, m), 5.18, 5.40
(2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.65 (1H, d,
J=1.8Hz), 6.19 (1H, bs), 6.43 (1H, bs),
7.62, 8.20 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) [Isomer B] Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.04 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.84 (9H,
s), 1.09 (3H, t, J=7.5Hz), 1.25 (3H,
d, J=6.0Hz), 1.7-2.4 (2H, m), 3.76
(1H, t, J=7.0Hz), 3.78 (1H, dd, J=
1.8, 4.0Hz), 4.0-4.5 (1H, m), 5.23, 5.42
(2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.67 (1H, d,
J=1.8Hz), 6.29 (1H, bs), 6.43 (1H, bs),
7.63, 8.21 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1790, 1690 Example 18 (8R, 6S, 5R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(1-carbamoylpropylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (isomers [A] and [B]) (8R,6S,5R) Isomer of 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(1-carbamoylpropylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester [A] (55mg) and isomer [B] (95 mg) were subjected to reaction treatment in the same manner as in Example 14, resulting in isomer [A] (38 mg) of the target compound.
mg) and isomer [B] (51 mg).
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δ：
0.99（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）、1.28（3H，ｄ，
Ｊ＝6.0Hz）、1.7〜2.3（2H，ｍ）、3.92（1H，
dd，Ｊ＝1.5，6.5Hz）、3.98（1H，ｔ，Ｊ＝
7.0Hz）、4.06（1H，quintet，Ｊ＝6.5Hz）、
5.36，5.55（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.84
（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、7.33（1H，bs）、
7.80，8.28（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
〔異性体Ｂ〕
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δ：
1.01（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）、1.28（3H，ｔ，
Ｊ＝6.0Hz）、1.7〜2.3（2H，ｍ）、3.84（1H，
dd，Ｊ＝1.5，6.5Hz）、3.95（1H，ｔ，Ｊ＝
7.0Hz）、4.03（1H，quintet，Ｊ＝6.5Hz）、
5.32，5.54（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.5Hz）、5.81
（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、7.27（1H，bs）、
7.76，8.24（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3430，1780，1675
実施例 19
（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（１−カルバモイルプロピルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩（異性体
〔Ａ〕及び異性体〔Ｂ〕）。
Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF- d7 ) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.28 (3H, d,
J=6.0Hz), 1.7-2.3 (2H, m), 3.92 (1H,
dd, J = 1.5, 6.5Hz), 3.98 (1H, t, J =
7.0Hz), 4.06 (1H, quintet, J=6.5Hz),
5.36, 5.55 (2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.84
(1H, d, J=1.5Hz), 7.33 (1H, bs),
7.80, 8.28 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) [Isomer B] Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF-d 7 ) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.28 (3H, t ，
J=6.0Hz), 1.7~2.3 (2H, m), 3.84 (1H,
dd, J = 1.5, 6.5Hz), 3.95 (1H, t, J =
7.0Hz), 4.03 (1H, quintet, J=6.5Hz),
5.32, 5.54 (2H, AB-q, J=14.5Hz), 5.81
(1H, d, J=1.5Hz), 7.27 (1H, bs),
7.76, 8.24 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3430, 1780, 1675 Example 19 (8R, 6S, 5R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(1-carbamoylpropylthio)penem-3-carboxylic acid sodium salt (isomer [A] and isomer [B]).
（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（１−カルバモイルプロピルチオ）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの
異性体〔Ａ〕（38mg）及び異性体〔Ｂ〕（50mg）を
用い、実施例15と同様に反応処理すると、目的化
合物の異性体〔Ａ〕（13mg）、及び異性体〔Ｂ〕
（15mg）を得る。 (8R, 6S, 5R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(1-Carbamoylpropylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester isomer [A] (38 mg) and isomer [B] (50 mg) were used for reaction treatment in the same manner as in Example 15. Then, isomer [A] (13 mg) and isomer [B] of the target compound
(15 mg).
異性体〔Ａ〕
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δ：
1.02（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、1.29（3H，ｄ，
Ｊ＝6.0Hz）、1.84（2H，quintet，Ｊ＝7.5Hz）、
3.86（1H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、3.91（1H，dd，
Ｊ＝1.5，6.0Hz）、4.24（1H，quintet，Ｊ＝
6.0Hz）、5.66（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm：
257，322
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1770，1670，1600，3400
異性体〔Ｂ〕
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δ：
1.10（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、1.28（3H，ｄ，
Ｊ＝6.0Hz）、1.89（2H，quintet，Ｊ＝7.5Hz）、
3.84（1H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、3.91（1H，dd，
Ｊ＝1.5，6.0Hz）、4.24（1H，quintet，Ｊ＝
6.0Hz）、5.69（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
249（4720），323（5950）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1770，1675，1575，3400
参考例 １
３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
４−アセトキシ−３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−アゼチジノン（900
mg）のジクロロメタン溶液（15ml）にクラウンエ
ーテル（18−クラウン−６，54mg）とメチルメル
カプタンナトリウム塩の15％水溶液（2.25ml）を
氷冷下に加え、室温で3.5時間撹拌する。ジクロ
ロメタン層を分離し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶剤を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（10：１）で精製すると、838ｇ
の目的化合物が無色結晶として得られる。Isomer [A] Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.29 (3H, d,
J = 6.0Hz), 1.84 (2H, quintet, J = 7.5Hz),
3.86 (1H, t, J=7.5Hz), 3.91 (1H, dd,
J=1.5, 6.0Hz), 4.24(1H, quintet, J=
6.0Hz), 5.66 (1H, d, J = 1.5Hz) Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm: 257, 322 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1770, 1670, 1600, 3400 Isomer [B] Nuclear magnetism Resonance spectrum (D 2 O) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.28 (3H, d,
J = 6.0Hz), 1.89 (2H, quintet, J = 7.5Hz),
3.84 (1H, t, J=7.5Hz), 3.91 (1H, dd,
J=1.5, 6.0Hz), 4.24(1H, quintet, J=
6.0Hz), 5.69 (1H, d, J = 1.5Hz) Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 249 (4720), 323 (5950) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1770, 1675, 1575 , 3400 Reference Example 1 3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinone 4-acetoxy-3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-azetidinone (900
Crown ether (18-crown-6, 54 mg) and a 15% aqueous solution (2.25 ml) of methyl mercaptan sodium salt are added to a dichloromethane solution (15 ml) of 1.0 mg) under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 3.5 hours. The dichloromethane layer is separated, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane:ethyl acetate (10:1)) to yield 838 g.
The desired compound is obtained as colorless crystals.
融点 84〜86℃
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.08（6H，ｓ）、0.82（9H，ｓ）、1.17（3H，
ｄ，Ｊ＝6.2Hz）、2.03（3H，ｓ）、2.97（1H，
dd，Ｊ＝2.2，3.9Hz）、3.9〜4.3（1H，ｍ）、
4.65（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz）、6.59（1H，bs）
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3100，1765
質量分析スペクトル ｍ／ｅ：218（M+−ｔ−
Bu）
参考例 ２
２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（二種異性体混合物）
３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン（275
mg）とグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル・一水和物（250mg）を用い、参考例８と同様
に処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製すると、（ジクロロメタン−酢酸エチ
ル＝10：１）で流出する部分から480mgの目的化
合物が得られる。 Melting point 84-86℃ Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.08 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.17 (3H,
d, J=6.2Hz), 2.03 (3H, s), 2.97 (1H,
dd, J=2.2, 3.9Hz), 3.9~4.3 (1H, m),
4.65 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.59 (1H, bs) Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3100, 1765 Mass spectrometry spectrum m/e: 218 (M + -t-
Bu) Reference example 2 2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-hydroxyacetic acid p-nitrobenzyl ester (mixture of two isomers) ) 3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinone (275
mg) and glyoxylic acid p-nitrobenzyl ester monohydrate (250 mg) in the same manner as in Reference Example 8, and then purified by silica gel column chromatography. (Dichloromethane-ethyl acetate = 10:1) 480 mg of the target compound is obtained from the effluent portion.
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3530，1770，1750
参考例 ３
２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル〕−２−クロロ酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（二種異性体混合物）
２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（470mg）、２，６−ルチジン
（168μ）、塩化チオニル（85μ）を用い、参考
例９と同様に処理した後シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、ジクロロメタンで流出する
と、450mgの目的化合物が油状物として得られる。 Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3530, 1770, 1750 Reference example 3 2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2- Chloroacetic acid p-nitrobenzyl ester (mixture of two isomers) 2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-hydroxyacetic acid p-nitrobenzyl ester (470mg), 2,6-lutidine (168μ ), thionyl chloride (85μ), treated in the same manner as in Reference Example 9, subjected to silica gel column chromatography, and eluted with dichloromethane to obtain 450 mg of the target compound as an oil.
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
1765
参考例 ４
２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル〕−２−クロロ酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（1.272ｇ）、ヨウ化ナトリウム（379
mg）、ナトリウムボロシアノハイドライド（314
mg）を用い参考例10と同様に処理した後、粗製物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す
と、ベンゼン−酢酸エチル（10：１）で流出され
る部分から785mgの目的化合物が得られる。 Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1765 Reference example 4 2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]acetic acid p-nitrobenzyl ester 2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-chloroacetic acid p-nitrobenzyl ester (1.272 g), sodium iodide (379
mg), sodium borocyanohydride (314
After treating the crude product in the same manner as in Reference Example 10, the crude product was subjected to silica gel column chromatography to obtain 785 mg of the target compound from the fraction that was eluted with benzene-ethyl acetate (10:1).
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.06（3H，ｓ）、0.09（3H，ｓ）、0.97（9H，
ｓ）、1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、2.09（3H，
ｓ）、3.24（1H，dd，Ｊ＝2.2，4.5Hz）、3.98，
4.25（2H，AB−ｑ，Ｊ＝18.5Hz）、4.0〜4.5
（1H，ｍ）、4.96（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz）、5.34
（2H，ｍ）、7.65，8.31（4H，A2B2，Ｊ＝8.5
Hz）
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
1770，1750
参考例 ５
２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−
イリデン）−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−４−クロロ−２−ア
ゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル
２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−
イリデン）−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（134mg）の塩化メチレン溶液（３ml）
に当モルの塩素の四塩化炭素溶液を氷冷下加え
る。同温度で30分撹拌後、溶剤を減圧留去する
と、定量的に目的化合物が得られる。 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.06 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.97 (9H,
s), 1.28 (3H, d, J=6.5Hz), 2.09 (3H,
s), 3.24 (1H, dd, J=2.2, 4.5Hz), 3.98,
4.25 (2H, AB-q, J=18.5Hz), 4.0~4.5
(1H, m), 4.96 (1H, d, J=2.2Hz), 5.34
(2H, m), 7.65, 8.31 (4H, A 2 B 2 , J = 8.5
Hz) Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1770, 1750 Reference example 5 2-(4-oxo-1,3-dithiolane-2-
Ylidene)-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-chloro-2-azetidinon-1-yl]acetic acid p-nitrobenzyl ester 2-(4-oxo-1,3-dithiolane-2-
Methylene chloride solution (3 ml) of p-nitrobenzyl ylidene)-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]acetic acid p-nitrobenzyl ester (134 mg)
A solution of the same molar amount of chlorine in carbon tetrachloride is added to the solution under ice-cooling. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the solvent is distilled off under reduced pressure to quantitatively obtain the target compound.
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.06（6H，ｓ）、0.81（9H，ｓ）、1.25（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、3.47（1H，dd，Ｊ＝1.8，
4.8Hz）、4.04（2H，ｓ）、3.9〜4.4（1H，ｍ）、
5.25，5.40（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.97
（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、7.51，8.21（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
参考例 ６
２−（カルバモイルメチルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ナトリウム塩
２−（カルバモイルメチルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（17mg、
0.043mmol）をテトラヒドロフラン（６ml）とリ
ン酸緩衝液（PH7.10，４ml）に溶解し、10％−パ
ラジウム炭素触媒（50mg）を懸濁し、水素ガスと
２時間接触する。反応後、セライトを用いて触媒
を減圧別し、液を酢酸エチルで抽出洗浄す
る。ついで約１mlまで水を留去し、ダイアイオン
（三菱化成工業〓Hp20AG，100−200meSH）で
精製すると、4.2mgの目的化合物が得られる。 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.06 (6H, s), 0.81 (9H, s), 1.25 (3H,
d, J = 6.0Hz), 3.47 (1H, dd, J = 1.8,
4.8Hz), 4.04 (2H, s), 3.9~4.4 (1H, m),
5.25, 5.40 (2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.97
(1H, d, J = 1.8Hz), 7.51, 8.21 (4H,
A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Reference example 6 2-(carbamoylmethylthio)penem-3-
Carboxylic acid sodium salt 2-(carbamoylmethylthio)penem-3-
Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (17mg,
0.043 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (6 ml) and phosphate buffer (PH7.10, 4 ml), suspended in 10% palladium on carbon catalyst (50 mg), and contacted with hydrogen gas for 2 hours. After the reaction, the catalyst is removed under reduced pressure using Celite, and the liquid is extracted and washed with ethyl acetate. Then, water is distilled off to about 1 ml, and the residue is purified using Diaion (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. Hp20AG, 100-200meSH) to obtain 4.2 mg of the target compound.
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1760，1668，1580
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
3.52（1H，dd，Ｊ＝17.0，2.0Hz）、3.80（1H，
dd，Ｊ＝17.0.4.0Hz）、5.75（1H，dd，Ｊ＝
4.0，2.0Hz）、3.71（2H，ｓ）
参考例 ７
２−（４−オキソ−５−エチル−１，３−ジチ
オラン−２−イリデン）−２−〔３−（１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル
〔３−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（468mg）、ヘキサメチルジシラザン（420μ）、
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.23ml，
2.0mmol）、二硫化炭素（90μ）、α−ブロモブ
チリルブロマイド（230μ）を用い、実施例11
と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（塩化メチレン）で精製すると、
340mgの目的化合物を得る。 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1760, 1668, 1580 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 3.52 (1H, dd, J=17.0, 2.0Hz), 3.80 (1H,
dd, J=17.0.4.0Hz), 5.75(1H, dd, J=
4.0, 2.0Hz), 3.71 (2H, s) Reference example 7 2-(4-oxo-5-ethyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-2-[3-(1-tert
-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-
Methylthio-2-azetidinon-1-yl]acetic acid p-nitrobenzyl ester [3-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]acetic acid p-nitrobenzyl ester (468mg), hexamethyldisilazane (420μ),
Hexane solution of n-butyllithium (1.23ml,
Example 11
After reacting in the same manner as above and purifying with silica gel column chromatography (methylene chloride),
Obtain 340 mg of target compound.
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：
0.04（3H，ｓ）、0.08（3H，ｓ）、1.08（3H，
near ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、0.88（9H，ｓ）、1.28
（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.7〜2.3（2H，ｍ）、
2.12（3H，ｓ）、3.24（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.5，
4.5Hz）、4.0〜4.5Hz（2H，ｍ）、5.22，5.41
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.5Hz）、5.35（1H，ｄ，
Ｊ＝2.5Hz）、7.58，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝8.5
Hz）
参考例 ８
２−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（２種異性体混合物）
４−メチルチオ−２−アゼチジン−２−オン
（570mg，4.87mmol）のベンゼン（30ml）溶液に
グリオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエステル・一
水和物（1.11ｇ、4.87mmol）を加え共沸により
水を除去する。水を完全に留去した後、混合液を
濃縮し浴温100〜110℃にて12時間加熱し、減圧下
溶剤を留去すると、1.69ｇの目的化合物が粘稠性
油状物として得られる。この生成物は若干の原料
化合物を含有するが、精製することなく次の反応
に用いることができる。 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.04 (3H, s), 0.08 (3H, s), 1.08 (3H,
near t, J=7.5Hz), 0.88 (9H, s), 1.28
(3H, d, J=6.0Hz), 1.7~2.3 (2H, m),
2.12 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J=2.5,
4.5Hz), 4.0~4.5Hz (2H, m), 5.22, 5.41
(2H, AB-q, J=13.5Hz), 5.35 (1H, d,
J = 2.5Hz), 7.58, 8.20 (4H, A 2 B 2 , J = 8.5
Hz) Reference example 8 2-hydroxy-2-(4-methylthio-2-
azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (mixture of two isomers) Glyoxylic acid p-nitrobenzyl ester monohydrate (1.11 g, 4.87 mmol) was added to a solution of 4-methylthio-2-azetidin-2-one (570 mg, 4.87 mmol) in benzene (30 ml), and water was removed azeotropically. Remove. After completely distilling off the water, the mixture is concentrated and heated at a bath temperature of 100 to 110°C for 12 hours, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 1.69 g of the target compound as a viscous oil. Although this product contains some starting compounds, it can be used in the next reaction without purification.
参考例 ９
２−クロロ−２−（４−メチルチオ−２−アゼ
チジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（２種異性体混合物）
２−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（1.59ｇ）のテトラヒドロフラン（30
ml）溶液に−20℃にて撹拌しながら２，６−ルチ
ジン（626mg）、次いで塩化チオニル（695mg）を
滴下する。反応混合液を−20乃至−15℃にて30分
間撹拌後、酢酸エチルを加え水洗（１回）後、稀
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、更に水にて
洗浄する。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶剤
を留去し、1.79ｇの目的化合物を粘稠性油状物と
して得る。かくして得られるクロロ化合物は精製
することなく次の反応に用いることができる。Reference example 9 2-chloro-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (mixture of two isomers) 2-hydroxy-2-(4-methylthio-2-
azetidinon-1-yl) acetic acid p-nitrobenzyl ester (1.59 g) in tetrahydrofuran (30 g)
2,6-lutidine (626 mg) and then thionyl chloride (695 mg) are added dropwise to the solution (2,6-lutidine (626 mg)) with stirring at -20°C. After stirring the reaction mixture at -20 to -15°C for 30 minutes, ethyl acetate was added and the mixture was washed with water (once), neutralized with dilute aqueous sodium bicarbonate solution, and further washed with water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 1.79 g of the target compound as a viscous oil. The chloro compound thus obtained can be used in the next reaction without purification.
参考例 10
２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（Ａ法）
粗製の２−クロロ−２−（４−メチルチオ−２
−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（1.58ｇ）のヘキサメチルホスホア
ミド（15ml）溶液にヨウ化ナトリウム（687mg）
およびナトリウムボロシアノハイドライド（576
mg）を加え室温にて１時間撹拌する。反応混合液
を氷水に注ぎ析出した結晶を取し水洗後乾燥す
る。酢酸エチルより再結晶し、844mgの目的化合
物を結晶として得る。Reference example 10 2-(4-methylthio-2-azetidinone-1
-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (Method A) Crude 2-chloro-2-(4-methylthio-2
Sodium iodide (687 mg) was added to a solution of p-nitrobenzyl (azetidinon-1-yl) acetic acid (1.58 g) in hexamethylphosphoamide (15 ml).
and sodium borocyanohydride (576
mg) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is poured into ice water, and the precipitated crystals are collected, washed with water, and then dried. Recrystallization from ethyl acetate yields 844 mg of the desired compound as crystals.
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
1768，1760
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
2.07（3H，ｓ）、3.08（1H，dd，Ｊ＝15.8，2.5
Hz）、3.44（1H，dd，Ｊ＝15.8，5.0Hz）、
3.85，4.36（2H，AB−ｑ，Ｊ＝19.0Hz）、4.95
（1H，dd，Ｊ＝5.0，2.5Hz）、5.34（2H，ｓ）、
7.62，8.35（4H，A2B2，Ｊ＝8.5Hz）
（Ｂ法）
粉末の水酸化カリウム（36mg、0.64mmol）と
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（21
mg）をテトラヒドロフラン（３ml）に懸濁し、撹
拌しながら−20℃で４−メチルチオ−２−アゼチ
ジノン（72.5mg、0.62mmole）とヨード酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（493mg、1.24mmole）
のテトラヒドロフラン（１ml）溶液をゆつくり滴
下する。ついで徐々に温度を上げて室温で1.5時
間撹拌する。反応後酢酸エチルを加えて自然過
し、液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用
クロマトグラフイー（展開溶剤：酢酸エチル：ベ
ンゼン＝１：１）で精製すると、49mgの目的化合
物が結晶として得られる。 Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1768, 1760 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.07 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J=15.8, 2.5
Hz), 3.44 (1H, dd, J=15.8, 5.0Hz),
3.85, 4.36 (2H, AB-q, J=19.0Hz), 4.95
(1H, dd, J=5.0, 2.5Hz), 5.34 (2H, s),
7.62, 8.35 (4H, A 2 B 2 , J = 8.5 Hz) (Method B) Powdered potassium hydroxide (36 mg, 0.64 mmol) and tetra-n-butylammonium bromide (21
4-methylthio-2-azetidinone (72.5 mg, 0.62 mmole) and p-iodoacetic acid were suspended in tetrahydrofuran (3 ml) and stirred at -20°C.
Nitrobenzyl ester (493mg, 1.24mmole)
A solution of 1 mL in tetrahydrofuran (1 ml) was slowly added dropwise. Then, the temperature was gradually increased and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After the reaction, ethyl acetate was added and natural filtration was performed, and the liquid was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative chromatography (developing solvent: ethyl acetate: benzene = 1:1) to obtain 49 mg of the target compound. is obtained as a crystal.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1980
- 1980-03-17 JP JP3352980A patent/JPS56142283A/en active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021246442A1 (en) | 2020-06-03 | 2021-12-09 | デンカ株式会社 | Soft-magnetic-powder-containing resin composition having electromagnetic-wave shielding performance and molded article |
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| JPS56142283A (en) | 1981-11-06 |
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