JPH0328404B2 - - Google Patents
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- JPH0328404B2 JPH0328404B2 JP56177323A JP17732381A JPH0328404B2 JP H0328404 B2 JPH0328404 B2 JP H0328404B2 JP 56177323 A JP56177323 A JP 56177323A JP 17732381 A JP17732381 A JP 17732381A JP H0328404 B2 JPH0328404 B2 JP H0328404B2
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Description
本発明は安定な易吸収性ニフエジピン製剤の製
法に係り、更に詳しくは、水溶性の医薬添加物を
造粒して得られる細粒担体をニフエジピンとヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（以下HPMC
という）またはメチルセルロース（以下MCとい
う）よりなる固溶体でコーテイングすることを特
徴とする易溶出性ないし易吸収性であり、かつ安
定なニフエジピン製剤の製法に関する。 ニフエジピンは冠血管拡張作用を有し狭心症発
作の優れた治療剤であるが、狭心症発作の治療の
ためにはその製剤は服用が容易であり服用後急速
に体内へ吸収されるものでなければならない。 しかし、ニフエジピンは水に難溶な結晶であつ
て、その粉末を通常の製剤としても体内への吸収
性が悪く狭心症発作に対する上記要求に応じ難
い。 そこでニフエジピンの吸収不良性を改善する手
段の１つとして、ニフエジピンとポリビニルピロ
リドン（以下PVPという）を有機溶媒に溶解し、
その溶液から有機溶媒を留去し、ここに得られる
ニフエジピンとPVPよりなる固溶体を散剤また
は顆粒剤〔以下この種の製剤をPVP固溶体紛末
製剤（比較製剤イ）という〕とする方法が提案さ
れている（特開昭54−2316号公報）。このPVP固
溶体粉末製剤（比較製剤イ）の溶出性ないし吸収
性は、単なるニフエジピンの粉末製剤に比し改善
されているが、しかし未だ充分とはいい難い。 一方、本発明者等は、より改良されたニフエジ
ピン製剤を得るために種々検討した結果、ニフエ
ジピンとPVPを有機溶媒に溶解し、この溶液を
結晶乳糖に噴霧乾燥してニフエジピンとPVPよ
りなる固溶体で均一にコーテイングされた細粒製
剤〔以下この種の製剤をPVP固溶体コーテイン
グ製剤（比較製剤ロ）という〕を提案した（ケミ
カル・フアルマシユウテイカル・ブレテイン、29
巻、1715〜1723頁、1981年）。このPVP固溶体コ
ーテイング製剤（比較製剤ロ）は、前記のPVP
固溶体粉末製剤（比較製剤イ）に比し遥かに易溶
出性ないし易吸収性であつて、狭心症発作の治療
により適している。しかしながら、この製剤は、
高湿度下に放置すると、該製剤から水へのニフエ
ジピンの溶出性が低下するという現象が見られ
（試験例３、第６図参照）、かかる現象の故に該製
剤の保存のみならずその製造工程においても防湿
処置が要求されることになる。 本発明等は、上記のPVP固溶体コーテイング
製剤（比較製剤ロ）の難点を改良するために検討
した結果、PVPの代りにHPMCまたはMCを採
用し、水溶性の医薬添加物を造粒して得られる細
粒担体をニフエジピンとHPMCとの固溶体、ま
たはニフエジピンとMCとの固溶体で均一にコー
テイングする方法を発明した。 本発明の方法によつて製造したニフエジピンと
HPMCとの固溶体でコーテイングした細粒製剤
（以下HPMC固溶体コーテイング製剤という）お
よびニフエジピンとMCとの固溶体でコーテイン
グした細粒製剤（以下MC固溶体コーテイング製
剤という）は、ニフエジピンの水への溶出性ない
し体内への吸収性はPVP固溶体コーテイング製
剤（比較製剤ロ）のそれに匹敵し、しかもその
上、湿気に対して安定である。 本発明の方法は、水溶性の医薬添加物よりなる
細粒担体を調製する工程、ニフエジピンと
HPMCの有機溶媒溶液またはニフエジピンとMC
を調製する工程、該ニフエジピン固溶体溶液を用
いて細粒担体を均一にコーテイングする工程より
なる。以下各工程について説明する。 まず、本発明における細粒担体の調製工程にお
ける細粒および最終製剤における細粒とは、共に
日本薬局方製剤総則に定義されている粒度範囲の
ものをいう。 本発明の細粒担体は、水溶性の医薬添加物、例
えば乳糖、白糖、グルコース等に水溶性の結合
剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース，
HPMC，PVP，ポリビニールアルコール，アラ
ビアゴム，ゼラチン等を配合し、さらに好ましく
はアルキル硫酸エステル，ジアルキルスルホサク
シネート等の界面活性剤を配合し、常法に従つて
造粒される。この造粒法としては、湿式造粒法、
乾式造粒法、流動層造粒法、転動造粒法など通常
用いられるもののいずれを適用してもよいが、流
動層造粒法または、転動造粒法が最も好ましい。 賦形剤と結合剤の使用量は、通常の場合と同様
でよいが、さらに界面活性剤を配合する場合には
全仕込量の２〜５％程度とするのがよい。 次にニフエジピン固溶体溶液は、ニフエジピン
とHPMCまたはニフエジピンとMCを有機溶媒好
ましくはエタノールージクロルメタン（１：
1w／ｗ）に溶解して調製される。ここに用いら
れるHPMCとしては第十改正日本薬局方の「ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース2208」、「同
2906」「同2910」が挙げられ、MCとしては同薬
局方の「メチルセルロース」が挙げられる。 ニフエジピンに対するHPMCおよびMCの使用
割合は、共に１：１〜１：７好ましくは１：２〜
１：５（重量比）である。 ニフエジピンに対するHPMCまたはMCの使用
割合が上記範囲の下限以下の場合（比較製剤ハお
よび比較製剤ニ）は、次の工程であるコーテイン
グ工程で細粒担体の表面にニフエジピン結晶が析
出し、薬剤からのニフエジピンの水への溶出性が
低下する（第２図、第３図参照）。一方、HPMC
またはMCを前記範囲の上限以上に使用しても、
徒らに剤形が大きくなるばかりであつて、それに
よつてニフエジピンの溶出性をより向上させるこ
とはできない。 次にニフエジピン固溶体溶液に使用するエタノ
ール−ジクロルメタン（１：1w／ｗ）の使用量
は、ニフエジピンとHPMCまたはニフエジピン
とMCを室温で完溶するに要する量の1.2〜1.5倍
量が適当である。 最後に、本発明においては、細粒担体はニフエ
ジピン固溶体によつて正確にかつ均一にコーテイ
ングされなければならない。 従つて、コーテイング工程においては、細粒担
体を常に流動状態に保持しつつ、これに所定量の
ニフエジピン固溶体溶液を均一に添加し乾燥する
のが望ましい。具体的には、通常の頚粒や細粒の
製造に用いられる流動層造粒機、転動造粒機内で
噴霧コーテイング操作を施すのが好便である。 この場合の諸条件例えば単位時間当りの噴霧量
処理温度、細粒担体の流動度等は、通常の頚粒や
細粒を製造する場合の諸条件を準用することがで
きる。 かかるコーテイング法の採用によつて原料の細
粒担体の破砕および相互結合を防止しつつ、所定
の量のニフエジピン固溶体で正確均一にコーテイ
ングすることができ、しかもその操作は容易で作
業効率も良好である。 上述のようにして得られる本発明の製剤は品質
的に極めて優れている。 まず、経口投与した場合の生体内へのニフエジ
ピンの吸収性においては、本発明のHPMC固溶
体コーテイング製剤（本発明製剤Ａ−２）および
MC固溶体コーテイング製剤（本発明製剤Ｂ−
２）は、PVP固溶体粉末製剤（比較製剤イ）よ
り著るしく優れており、PVP固溶体コーテイン
グ製剤（比較製剤ロ）と略同等に易吸収性である
（試験例１、第１図参照）。 次に、本発明の製剤は、PVP固溶体コーテイ
ング製剤（比較製剤ロ）の如く湿気に対して不安
定ではない。PVP固溶体コーテイング製剤（比
較製剤ロ）は、低湿度条件下では安定であるが、
高湿度条件下例えば相対湿度75％，40℃に放置す
ると、ニフエジピンの溶出性が著るしく阻害され
る（試験例３、第６図参照）。これに対し、本発
明のHPMC固溶体コーテイング製剤（本発明製
剤Ａ−２）およびMC固溶体コーテイング製剤
（本発明製剤Ｂ−２）は、上記湿度条件下に放置
しても、共にニフエジピンの溶出性の低下が見ら
れない（試験例３、第４図、第５図参照）。 本発明の製剤の湿気に対する安定性は、製剤の保
存保管上は勿論のこと、製剤工程上においても極
めて有益である。 以下に実施例を挙げて説明する。 参考例 １ PVP固溶体粉末製剤（比較製剤イ）の製造乳
糖940gに、ヒドロキシプロピルセルロース20g、
PVP30gおよびニフエジピン10gを温エタノール
300mlに溶解して加え、万能混合攪拌機（品川工
業所、8DMV−Ｒ型）にて練合後、0.5mmのスク
リーンを用いて押し出し造粒し、61℃で棚乾燥し
た。これを32メツシユの飾で整粒した。 参考例 ２ PVP固溶体コーテイング製剤（比較製剤ロ）
の製造後記の実施例１の細粒担体960gを用い、
これをニフエジピン10gとPVP30gをエタノール
−ジクロルメタン（１：1w／ｗ）300mlに溶解し
た溶液を用いて実施例１と同様に噴霧コーテイン
グした。 実施例 １ HPMC固溶体コーテイング製剤（本発明の製
剤Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４）の製造 (1) 細粒担体の製造 流動層造粒乾燥機〔Glatt Okawara WSG−
１型〕に乳糖930部を入れ、これにヒドロキシプ
ロピルセルロース20部を水500部に溶かした溶液
を噴霧し、造粒、乾燥した後32メツの飾で整粒し
細粒担体を得る。 (2) コーテイング 以下の処方と方法によつて本発明のHPMC固
溶体コーテイング製剤（本発明製剤Ａ−１、Ａ−
２、Ａ−３、Ａ−４）および比較製剤ハを製造し
た。
法に係り、更に詳しくは、水溶性の医薬添加物を
造粒して得られる細粒担体をニフエジピンとヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（以下HPMC
という）またはメチルセルロース（以下MCとい
う）よりなる固溶体でコーテイングすることを特
徴とする易溶出性ないし易吸収性であり、かつ安
定なニフエジピン製剤の製法に関する。 ニフエジピンは冠血管拡張作用を有し狭心症発
作の優れた治療剤であるが、狭心症発作の治療の
ためにはその製剤は服用が容易であり服用後急速
に体内へ吸収されるものでなければならない。 しかし、ニフエジピンは水に難溶な結晶であつ
て、その粉末を通常の製剤としても体内への吸収
性が悪く狭心症発作に対する上記要求に応じ難
い。 そこでニフエジピンの吸収不良性を改善する手
段の１つとして、ニフエジピンとポリビニルピロ
リドン（以下PVPという）を有機溶媒に溶解し、
その溶液から有機溶媒を留去し、ここに得られる
ニフエジピンとPVPよりなる固溶体を散剤また
は顆粒剤〔以下この種の製剤をPVP固溶体紛末
製剤（比較製剤イ）という〕とする方法が提案さ
れている（特開昭54−2316号公報）。このPVP固
溶体粉末製剤（比較製剤イ）の溶出性ないし吸収
性は、単なるニフエジピンの粉末製剤に比し改善
されているが、しかし未だ充分とはいい難い。 一方、本発明者等は、より改良されたニフエジ
ピン製剤を得るために種々検討した結果、ニフエ
ジピンとPVPを有機溶媒に溶解し、この溶液を
結晶乳糖に噴霧乾燥してニフエジピンとPVPよ
りなる固溶体で均一にコーテイングされた細粒製
剤〔以下この種の製剤をPVP固溶体コーテイン
グ製剤（比較製剤ロ）という〕を提案した（ケミ
カル・フアルマシユウテイカル・ブレテイン、29
巻、1715〜1723頁、1981年）。このPVP固溶体コ
ーテイング製剤（比較製剤ロ）は、前記のPVP
固溶体粉末製剤（比較製剤イ）に比し遥かに易溶
出性ないし易吸収性であつて、狭心症発作の治療
により適している。しかしながら、この製剤は、
高湿度下に放置すると、該製剤から水へのニフエ
ジピンの溶出性が低下するという現象が見られ
（試験例３、第６図参照）、かかる現象の故に該製
剤の保存のみならずその製造工程においても防湿
処置が要求されることになる。 本発明等は、上記のPVP固溶体コーテイング
製剤（比較製剤ロ）の難点を改良するために検討
した結果、PVPの代りにHPMCまたはMCを採
用し、水溶性の医薬添加物を造粒して得られる細
粒担体をニフエジピンとHPMCとの固溶体、ま
たはニフエジピンとMCとの固溶体で均一にコー
テイングする方法を発明した。 本発明の方法によつて製造したニフエジピンと
HPMCとの固溶体でコーテイングした細粒製剤
（以下HPMC固溶体コーテイング製剤という）お
よびニフエジピンとMCとの固溶体でコーテイン
グした細粒製剤（以下MC固溶体コーテイング製
剤という）は、ニフエジピンの水への溶出性ない
し体内への吸収性はPVP固溶体コーテイング製
剤（比較製剤ロ）のそれに匹敵し、しかもその
上、湿気に対して安定である。 本発明の方法は、水溶性の医薬添加物よりなる
細粒担体を調製する工程、ニフエジピンと
HPMCの有機溶媒溶液またはニフエジピンとMC
を調製する工程、該ニフエジピン固溶体溶液を用
いて細粒担体を均一にコーテイングする工程より
なる。以下各工程について説明する。 まず、本発明における細粒担体の調製工程にお
ける細粒および最終製剤における細粒とは、共に
日本薬局方製剤総則に定義されている粒度範囲の
ものをいう。 本発明の細粒担体は、水溶性の医薬添加物、例
えば乳糖、白糖、グルコース等に水溶性の結合
剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース，
HPMC，PVP，ポリビニールアルコール，アラ
ビアゴム，ゼラチン等を配合し、さらに好ましく
はアルキル硫酸エステル，ジアルキルスルホサク
シネート等の界面活性剤を配合し、常法に従つて
造粒される。この造粒法としては、湿式造粒法、
乾式造粒法、流動層造粒法、転動造粒法など通常
用いられるもののいずれを適用してもよいが、流
動層造粒法または、転動造粒法が最も好ましい。 賦形剤と結合剤の使用量は、通常の場合と同様
でよいが、さらに界面活性剤を配合する場合には
全仕込量の２〜５％程度とするのがよい。 次にニフエジピン固溶体溶液は、ニフエジピン
とHPMCまたはニフエジピンとMCを有機溶媒好
ましくはエタノールージクロルメタン（１：
1w／ｗ）に溶解して調製される。ここに用いら
れるHPMCとしては第十改正日本薬局方の「ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース2208」、「同
2906」「同2910」が挙げられ、MCとしては同薬
局方の「メチルセルロース」が挙げられる。 ニフエジピンに対するHPMCおよびMCの使用
割合は、共に１：１〜１：７好ましくは１：２〜
１：５（重量比）である。 ニフエジピンに対するHPMCまたはMCの使用
割合が上記範囲の下限以下の場合（比較製剤ハお
よび比較製剤ニ）は、次の工程であるコーテイン
グ工程で細粒担体の表面にニフエジピン結晶が析
出し、薬剤からのニフエジピンの水への溶出性が
低下する（第２図、第３図参照）。一方、HPMC
またはMCを前記範囲の上限以上に使用しても、
徒らに剤形が大きくなるばかりであつて、それに
よつてニフエジピンの溶出性をより向上させるこ
とはできない。 次にニフエジピン固溶体溶液に使用するエタノ
ール−ジクロルメタン（１：1w／ｗ）の使用量
は、ニフエジピンとHPMCまたはニフエジピン
とMCを室温で完溶するに要する量の1.2〜1.5倍
量が適当である。 最後に、本発明においては、細粒担体はニフエ
ジピン固溶体によつて正確にかつ均一にコーテイ
ングされなければならない。 従つて、コーテイング工程においては、細粒担
体を常に流動状態に保持しつつ、これに所定量の
ニフエジピン固溶体溶液を均一に添加し乾燥する
のが望ましい。具体的には、通常の頚粒や細粒の
製造に用いられる流動層造粒機、転動造粒機内で
噴霧コーテイング操作を施すのが好便である。 この場合の諸条件例えば単位時間当りの噴霧量
処理温度、細粒担体の流動度等は、通常の頚粒や
細粒を製造する場合の諸条件を準用することがで
きる。 かかるコーテイング法の採用によつて原料の細
粒担体の破砕および相互結合を防止しつつ、所定
の量のニフエジピン固溶体で正確均一にコーテイ
ングすることができ、しかもその操作は容易で作
業効率も良好である。 上述のようにして得られる本発明の製剤は品質
的に極めて優れている。 まず、経口投与した場合の生体内へのニフエジ
ピンの吸収性においては、本発明のHPMC固溶
体コーテイング製剤（本発明製剤Ａ−２）および
MC固溶体コーテイング製剤（本発明製剤Ｂ−
２）は、PVP固溶体粉末製剤（比較製剤イ）よ
り著るしく優れており、PVP固溶体コーテイン
グ製剤（比較製剤ロ）と略同等に易吸収性である
（試験例１、第１図参照）。 次に、本発明の製剤は、PVP固溶体コーテイ
ング製剤（比較製剤ロ）の如く湿気に対して不安
定ではない。PVP固溶体コーテイング製剤（比
較製剤ロ）は、低湿度条件下では安定であるが、
高湿度条件下例えば相対湿度75％，40℃に放置す
ると、ニフエジピンの溶出性が著るしく阻害され
る（試験例３、第６図参照）。これに対し、本発
明のHPMC固溶体コーテイング製剤（本発明製
剤Ａ−２）およびMC固溶体コーテイング製剤
（本発明製剤Ｂ−２）は、上記湿度条件下に放置
しても、共にニフエジピンの溶出性の低下が見ら
れない（試験例３、第４図、第５図参照）。 本発明の製剤の湿気に対する安定性は、製剤の保
存保管上は勿論のこと、製剤工程上においても極
めて有益である。 以下に実施例を挙げて説明する。 参考例 １ PVP固溶体粉末製剤（比較製剤イ）の製造乳
糖940gに、ヒドロキシプロピルセルロース20g、
PVP30gおよびニフエジピン10gを温エタノール
300mlに溶解して加え、万能混合攪拌機（品川工
業所、8DMV−Ｒ型）にて練合後、0.5mmのスク
リーンを用いて押し出し造粒し、61℃で棚乾燥し
た。これを32メツシユの飾で整粒した。 参考例 ２ PVP固溶体コーテイング製剤（比較製剤ロ）
の製造後記の実施例１の細粒担体960gを用い、
これをニフエジピン10gとPVP30gをエタノール
−ジクロルメタン（１：1w／ｗ）300mlに溶解し
た溶液を用いて実施例１と同様に噴霧コーテイン
グした。 実施例 １ HPMC固溶体コーテイング製剤（本発明の製
剤Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４）の製造 (1) 細粒担体の製造 流動層造粒乾燥機〔Glatt Okawara WSG−
１型〕に乳糖930部を入れ、これにヒドロキシプ
ロピルセルロース20部を水500部に溶かした溶液
を噴霧し、造粒、乾燥した後32メツの飾で整粒し
細粒担体を得る。 (2) コーテイング 以下の処方と方法によつて本発明のHPMC固
溶体コーテイング製剤（本発明製剤Ａ−１、Ａ−
２、Ａ−３、Ａ−４）および比較製剤ハを製造し
た。
【表】
所定量のニフエジピンとHPMCを300mlのエタ
ノール−ジクロルメタン（１：１）に溶解し、前
記流動層造粒乾燥機（60℃）中で(1)で得た細粒担
体の所定量にこの溶液を噴霧（噴霧速度100ml／
mm）、乾燥し、32メツシユの飾で整粒した。 実施例 ２ MC固溶体コーテイング製剤（本発明の製剤Ｂ
−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４）の製造 (1) 細粒担体 実施例１の(1)で得た細粒担体を使用した。 (2) コーテイング 実施例１のHPMCの代りにMCを用い、以下の
処方に従い、実施例１の方法と同様にコーテイン
グした。
ノール−ジクロルメタン（１：１）に溶解し、前
記流動層造粒乾燥機（60℃）中で(1)で得た細粒担
体の所定量にこの溶液を噴霧（噴霧速度100ml／
mm）、乾燥し、32メツシユの飾で整粒した。 実施例 ２ MC固溶体コーテイング製剤（本発明の製剤Ｂ
−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４）の製造 (1) 細粒担体 実施例１の(1)で得た細粒担体を使用した。 (2) コーテイング 実施例１のHPMCの代りにMCを用い、以下の
処方に従い、実施例１の方法と同様にコーテイン
グした。
【表】
試験例 １
ニフエジピン血中濃度の測定
一夜絶食したビーグル犬（体重８〜12Kg）４頭
に前記の本発明製剤Ａ−２、本発明製剤Ｂ−２、
PVP固溶体粉末製剤（比較製剤イ）、PVP固溶体
コーテイング製剤（比較製剤ロ）のそれぞれニフ
エジピン10mg相当量を経口投与した。投与後20，
40，60，120，240分の各時点でそれぞれ採血し、
血漿中のニフエジピン濃度をECDガスクロマト
グラフイーによつて求め第１図の結果を得た。 第１図に示されるようにHPMC固溶体コーテ
イング製剤（本発明製剤Ａ−２）およびMC固溶
体コーテイング製剤（本発明製剤Ｂ−２）の生体
内への吸収性は、PVP固溶体粉末製剤（比較製
剤イ）に比し遥かに優れており、PVP固溶体コ
ーテイング製剤（比較製剤ロ）のそれに匹敵す
る。 試験例 ２ ニフエジピン溶出試験 USPX1X溶出試検装置（富山産業製）と、二波
長分光光度計（日立製作所製）にとりつけたフロ
ーセルとをチユーブで連結し、溶出液をポンプで
連続的に還流する方法を用いた。 溶出液としては蒸留水500mlを用い、これを37
±0.5℃に保ちつつ４枚羽根の攪拌プロペラにて
150rpmの速度で攪拌した。 この溶出液中に、ニフエジピン50mgに相当する
試料を投入し、325nmと500nmの差吸光度を経時
的に測定して溶出量を求めた。 HPMC固溶体コーテイング製剤（本発明製剤
Ａ−１，Ａ−２，Ａ−３，１−４）および比較製
剤ハのニフエジピン溶出試験の結果を第２図に示
し、MC固溶体コーテイング製剤（本発明製剤Ｂ
−１，Ｂ−２，Ｂ−３，Ｂ−４）および比較製剤
二の二フエジピン溶出試験の結果を第３図に示
す。 第２図および第３図から判るように、ニフエジ
ピンに対するHPMCまたはMCの使用量はニフエ
ジピン１重量部に対して１重量部以上が必要であ
り、２〜５倍重量部が好ましい。 試験例 ３ 湿気に対する安定性の検討 デシケーターに飽和食塩水を入れ40℃に保つと
相対湿度は約75％となる。これに下記の各製剤を
保存し、各製剤の水に対する溶出性を調べた。第
４図はHPMC固溶体コーテイング製剤（本発明
製剤Ａ−２）の溶出性を、第５図はMC固溶体コ
ーテイング製剤（本発明製剤Ｂ−２）の溶出性
を、第６図はPVP固溶体コーテイング製剤（比
較製剤ロ）の溶出性を示し、各図において曲線ａ
は初期溶出性を、曲線ｂは１ヶ月保存後の溶出性
を、曲線ｃは３ヶ月保存後の溶出性を示す。 第６図の示すとうり、PVP固溶体コーテイン
グ製剤（比較製剤ロ）においては、保存１ヶ月以
内にニフエジピンの溶出性が著るしく低下する。 これに対し、第４図および第５図の示すとう
り、HPMC固溶体コーテイング製剤（本発明製
剤Ａ−２）およびMC固溶体コーテイング製剤
（本発明製剤Ｂ−２）においては、共に保存３ヶ
月後においてもニフエジピンの溶出性に変化は見
られない。
に前記の本発明製剤Ａ−２、本発明製剤Ｂ−２、
PVP固溶体粉末製剤（比較製剤イ）、PVP固溶体
コーテイング製剤（比較製剤ロ）のそれぞれニフ
エジピン10mg相当量を経口投与した。投与後20，
40，60，120，240分の各時点でそれぞれ採血し、
血漿中のニフエジピン濃度をECDガスクロマト
グラフイーによつて求め第１図の結果を得た。 第１図に示されるようにHPMC固溶体コーテ
イング製剤（本発明製剤Ａ−２）およびMC固溶
体コーテイング製剤（本発明製剤Ｂ−２）の生体
内への吸収性は、PVP固溶体粉末製剤（比較製
剤イ）に比し遥かに優れており、PVP固溶体コ
ーテイング製剤（比較製剤ロ）のそれに匹敵す
る。 試験例 ２ ニフエジピン溶出試験 USPX1X溶出試検装置（富山産業製）と、二波
長分光光度計（日立製作所製）にとりつけたフロ
ーセルとをチユーブで連結し、溶出液をポンプで
連続的に還流する方法を用いた。 溶出液としては蒸留水500mlを用い、これを37
±0.5℃に保ちつつ４枚羽根の攪拌プロペラにて
150rpmの速度で攪拌した。 この溶出液中に、ニフエジピン50mgに相当する
試料を投入し、325nmと500nmの差吸光度を経時
的に測定して溶出量を求めた。 HPMC固溶体コーテイング製剤（本発明製剤
Ａ−１，Ａ−２，Ａ−３，１−４）および比較製
剤ハのニフエジピン溶出試験の結果を第２図に示
し、MC固溶体コーテイング製剤（本発明製剤Ｂ
−１，Ｂ−２，Ｂ−３，Ｂ−４）および比較製剤
二の二フエジピン溶出試験の結果を第３図に示
す。 第２図および第３図から判るように、ニフエジ
ピンに対するHPMCまたはMCの使用量はニフエ
ジピン１重量部に対して１重量部以上が必要であ
り、２〜５倍重量部が好ましい。 試験例 ３ 湿気に対する安定性の検討 デシケーターに飽和食塩水を入れ40℃に保つと
相対湿度は約75％となる。これに下記の各製剤を
保存し、各製剤の水に対する溶出性を調べた。第
４図はHPMC固溶体コーテイング製剤（本発明
製剤Ａ−２）の溶出性を、第５図はMC固溶体コ
ーテイング製剤（本発明製剤Ｂ−２）の溶出性
を、第６図はPVP固溶体コーテイング製剤（比
較製剤ロ）の溶出性を示し、各図において曲線ａ
は初期溶出性を、曲線ｂは１ヶ月保存後の溶出性
を、曲線ｃは３ヶ月保存後の溶出性を示す。 第６図の示すとうり、PVP固溶体コーテイン
グ製剤（比較製剤ロ）においては、保存１ヶ月以
内にニフエジピンの溶出性が著るしく低下する。 これに対し、第４図および第５図の示すとう
り、HPMC固溶体コーテイング製剤（本発明製
剤Ａ−２）およびMC固溶体コーテイング製剤
（本発明製剤Ｂ−２）においては、共に保存３ヶ
月後においてもニフエジピンの溶出性に変化は見
られない。
第１図は、下記のニフエジピン製剤を犬に経口
投与した時のニフエジピンの血中濃度測定結果を
示す。HPMC固溶体コーテイング製剤（本発明
製剤Ａ−２）、MC固溶体コーテイング製剤（本
発明製剤Ｂ−２）、PVP固溶体粉末製剤（比較製
剤イ）、PVP固溶体コーテイング製剤（比較製剤
ロ）、第１図において、縦軸は血中ニフエジピン
濃度（ng／ml）を示し、横軸は経口与時から採
血時までの経過時間（分）を示す。 第２図および第３図は、それぞれHPMC固溶
体コーテイング製剤（本発明製剤Ａ−１，Ａ−
２，Ａ−３，Ａ−４）、MC固溶体コーテイング
製剤（本発明製剤Ｂ−１，Ｂ−２，Ｂ−３，Ｂ−
４）および比較製剤ハ、比較製剤ニのニフエジピ
ン溶出試験の結果を示す。第４図、第５図、第６
図は、それぞれHPMC固溶体コーテイング製剤
（本発明製剤Ａ−２）、MC固溶体コーテイング製
剤（本発明製剤Ｂ−２）、PVP固溶体コーテイン
グ製剤（比較製剤ロ）を相対湿度約75％、40℃に
保存した場合のニフエジピンの溶出試験結果を示
す。各図中において曲線ａは初期溶出性を、曲線
ｂは保存１ヶ月後の溶出性を、曲線ｃは保存３ヶ
月後の溶出性を示す。以上第２図〜第６図におい
て縦軸はニフエジピンの水への溶出量（mg／500
ml）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
投与した時のニフエジピンの血中濃度測定結果を
示す。HPMC固溶体コーテイング製剤（本発明
製剤Ａ−２）、MC固溶体コーテイング製剤（本
発明製剤Ｂ−２）、PVP固溶体粉末製剤（比較製
剤イ）、PVP固溶体コーテイング製剤（比較製剤
ロ）、第１図において、縦軸は血中ニフエジピン
濃度（ng／ml）を示し、横軸は経口与時から採
血時までの経過時間（分）を示す。 第２図および第３図は、それぞれHPMC固溶
体コーテイング製剤（本発明製剤Ａ−１，Ａ−
２，Ａ−３，Ａ−４）、MC固溶体コーテイング
製剤（本発明製剤Ｂ−１，Ｂ−２，Ｂ−３，Ｂ−
４）および比較製剤ハ、比較製剤ニのニフエジピ
ン溶出試験の結果を示す。第４図、第５図、第６
図は、それぞれHPMC固溶体コーテイング製剤
（本発明製剤Ａ−２）、MC固溶体コーテイング製
剤（本発明製剤Ｂ−２）、PVP固溶体コーテイン
グ製剤（比較製剤ロ）を相対湿度約75％、40℃に
保存した場合のニフエジピンの溶出試験結果を示
す。各図中において曲線ａは初期溶出性を、曲線
ｂは保存１ヶ月後の溶出性を、曲線ｃは保存３ヶ
月後の溶出性を示す。以上第２図〜第６図におい
て縦軸はニフエジピンの水への溶出量（mg／500
ml）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記工程： （第１工程） 乳糖、白糖、グルコースから選ばれる１種また
は２種以上よりなる水溶性医薬添加物とヒドロキ
シプロピルセルロース，ポリビニルピロリドン，
ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれ
る１種または２種以上よりなる水溶性結合剤とを
用いて水溶性細粒を製造する、 （第２工程） ニフエジピンの１重量部とヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたはメチルセルロースの１〜
７重量部をエタノールまたはジクロルメタン、ま
たは両者の混液に溶解し溶液を製造する、 （第３工程） 第２工程で得られる溶液を第１工程で得られる
水溶性細粒に噴霧乾燥し、該細粒の表面をニフエ
ジピンとヒドロキシプロピルメチルセルロースと
の固溶体、またはメチルセルロースとの固溶体で
コーテイングする、 ことを特徴とする湿気に安定な易吸収性ニフエジ
ピン細粒製剤の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17732381A JPS5877811A (ja) | 1981-11-04 | 1981-11-04 | 安定な易吸収性ニフエジピン製剤の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17732381A JPS5877811A (ja) | 1981-11-04 | 1981-11-04 | 安定な易吸収性ニフエジピン製剤の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5877811A JPS5877811A (ja) | 1983-05-11 |
| JPH0328404B2 true JPH0328404B2 (ja) | 1991-04-19 |
Family
ID=16028964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17732381A Granted JPS5877811A (ja) | 1981-11-04 | 1981-11-04 | 安定な易吸収性ニフエジピン製剤の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5877811A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7432392B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-07 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medical use thereof |
| WO2010137888A2 (ko) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | 주식회사 삼양사 | 생체이용률이 향상된 난용성 약물 함유 미립구 및 그 제조 방법 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3318649A1 (de) * | 1983-05-21 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zweiphasenformulierung |
| JPS6038322A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-02-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤 |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| US6444649B1 (en) | 1998-04-10 | 2002-09-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Solid dispersion containing sialic acid derivative |
| JP2002138034A (ja) * | 2000-10-27 | 2002-05-14 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 苦味マスキングチュアブル錠およびその製造方法 |
| JP4644397B2 (ja) | 2001-09-05 | 2011-03-02 | 信越化学工業株式会社 | 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法 |
| JP6838446B2 (ja) * | 2017-03-22 | 2021-03-03 | ニプロ株式会社 | トルバプタン製剤およびその製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS542316A (en) * | 1977-06-07 | 1979-01-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Solid pharmaceutical composition containing nifedipene |
-
1981
- 1981-11-04 JP JP17732381A patent/JPS5877811A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7432392B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-07 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medical use thereof |
| WO2010137888A2 (ko) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | 주식회사 삼양사 | 생체이용률이 향상된 난용성 약물 함유 미립구 및 그 제조 방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5877811A (ja) | 1983-05-11 |
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