JPH032849B2

JPH032849B2 -

Info

Publication number: JPH032849B2
Application number: JP63038857A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Tanaka; Eigo Sakuraba
Original assignee: Agency of Industrial Science and Technology
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 1988-02-22
Filing date: 1988-02-22
Publication date: 1991-01-17
Also published as: JPH01213235A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は神経伝達物質や抗腫瘍性物質、あるい
は昆虫フエロモンなど生理活性物質の合成中間体
として重要な光学活性第２アルコールの合成法を
提供するものである。従つて、医療・農薬関連産
業はもとより、センサー利用関連の分野に好適で
ある。

従来の技術及び問題点光学活性なアルコールを得る最も簡単な方法と
して、ケトンやケトエステル、ケト酸類などのカ
ルボニル化合物を通常の還元剤を用い、光学活性
な触媒を共存ささて還元すればよいことは公知で
ある。たとえばキニンやその誘導体、光学活性第
４アンモニウム塩、あるいは牛血清アルブミンを
触媒とした方法が提案された。しかし、生成物の
光学収率が低かつたり、触媒の合成が困難であつ
たり、高価な天然抽出物を使用せねばならないな
どの欠点がある。又、最近入手しやすくなつたサ
イクロデキストリンを利用した光学活性な第２ア
ルコールの合成法が提案された。〔N.Baba，Y.
Matsumura，T.Sugimoto Tetrahed.Lett.，
（44）4281−4284（1978）：R.Fornasier，F.
Renievo，P.Scrimin，U.Toneilato；J.Org.
Chem.，50.，3209−3211（1985）〕、これは、カル
ボニル化合物のサイクロデキストリン包接錯体を
用いるものであるが、生成物の光学収率は低いも
のであるばかりでなく、サイクロデキストリンと
包接複合体を形成する化合物のみに対象が限定さ
れるなど、欠点を有して一般性に欠けていた。更
に光学活性な還元剤を用いてカルボニル化合物を
還元する方法も周知である。即ち光学活性な１，
４−ジヒドロニコチナミド誘導体を還元剤として
使用し光学純度の高い第２アルコールが得られて
いるが、それら還元剤は簡単には入手し得ないの
で特殊な化合物の合成以外は経済性が低い。

本発明者らは上記のような問題点を解決すべく
鋭意研究を重ねた結果、安価で入手しやすい還状
オリゴ糖と通常の還元剤とを用いても、カルボニ
ル化合物の不整還元が高収率で起り、光学純度の
高い第２アルコールが得られることを見出した。
本発明はこの知見に基づいて完成されたものであ
る。

問題点を解決するための手段即ち、本発明は還元剤をサイクロデキストリン
に包接させた後、ケトンやケトエステル、ケト酸
などのカルボニル化合物を含む溶液に分散、反応
させ光学活性な第２アルコール類を高光学純度で
合成することに成功した。尚、反応終了後は濾別
洗浄することでサイクロデキストリンは簡単に回
収精製され再使用する事が可能である。

本発明において使用する原料のカルボニル基
を、少なくとも１個分子中に含む化合物として
は、一般式R¹COR²（式中、R¹，R²は式化合物を
安定に存在せしめ、かつサイクロデキストリンと
の包接化を妨げず、又、カルボニル基の還元を妨
げない任意の有機残基で、相互に連結して環を形
成しても良い。それら有機残基としてはニトロ
基、シアノ基、ハロゲン基、アミノ基、カルボキ
シル基、カルボニル基、ヒドロキシル基、アルコ
キシ基、アリールオキシ基、チオヒドロキシル
基、フエロセニル基などを置換した、もしくは置
換しないアルキル、アリール、アルケニル、アル
キニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニ
ル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、
アラルキルカルボニル、アラルケニルカルボニ
ル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アルケノキシカ
ルボニル、アルキノキシカルボニル、アラルコキ
シカルボニル、アラルケノキシカルボニル、アラ
ルキノキシカルボニル基及びカルボキシル基が含
まれる。但し、R¹とR²とは同時に同一残基であ
つてはならない）で表わされるものである。

たとえば、アセトール、アセトイン、アセトエ
チルアルコール、ジアセトンアルコール、フエナ
シルアルコール、ベンゾインなどのα−及びβ
−、γ−ケトール類；メチルエチルケトン、プロ
ピルブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、
メチルブチルケトン、ビナコロン、シクロプロピ
ルメチルケトンなどの脂肪族ケトン；メチルビニ
ルケトンやメシチルオキシド、メチルヘプテノ
ン、４−（１−ナフチル）−３−ブテン−２−オ
ン、ベンザルアセトン、ジベンザルアセトンの非
対称置換体など不飽和ケトン；２−クロルメチル
シクロブタノンや３−シアノエチルシクロペンタ
ノン、３−ニトロ−５−アリルシクロヘキサノ
ン、３−メトキシシクロヘキサノン、テルペンケ
トン（樟脳、フエンチヨン）、スピロ〔３，４〕
オクタノン−５、ステロイドケトン類などの脂環
式ケトン類；アセトフエノン、プロピオフエノ
ン、プチロフエノン、バレロフエノン、ベンゾフ
エノンの非対称置換体、アセトナフトン、ベンゾ
ナフトン、ジベンジルケトンの非対称置換体、フ
ラバノンや１，２，３，４−テトラヒドロ−４−
ケトフエナントレン、キサントンの非対称置換
体、１，２，６，７−ジベンズフルオレノンなど
の芳香族ケトン、アセトチエノンやアセトフロ
ン、トロビノン、ビラゾロン、４−メチル−５−
アセチルチアゾールなどの複素環式ケトン類；ア
ドレナロンや２，７−ジアミノアクリドンなどの
アミノケトン類；ピルビン酸、ベンゾイルギ酸、
フエニルピルビン酸、アセト酢酸、ベンゾイル酢
酸、レブリン酸、３−ベンゾイルプロピオン酸な
どのα−及びβ−、γ−ケト酸及びエステル類；
ジアセチル、ベンジルなどのジケトン類がある。
又、メチルフエロセニルケトンや４−フエロセニ
ル−３−ブテン−２−オンなどのフエロセニルケ
トン類；フエニルトリフルオロメチルケトンやナ
フチルクロロメチルケトン、アントリルブロモメ
チル例ケトン、クロロフエニルエチルケトン、ブ
ロモフエニルメチルケトン、ナフチルトリフルオ
ロメチルケトン、アントリルトリフルオロメチル
ケトンなどのハロゲン置換ケトン類などがあげら
れる。

本発明に用いられる還元剤は、カルボニル基の
還元剤として公知のもののうち、サイクロデキス
トリンと安定な包接化合物を形成するものならす
べて単独あるいは２種以上組合せて使用できる。
しかし、原料カルボニル化合物によつては、その
置換基が還元剤によつて変化する場合もあるの
で、適宜必要に応じて選択すべきである。それら
公知の還元剤とその特質は、日本化学会編、実験
化学講座17（下）p1〜119、昭和34年５月、丸善
及び日本化学会編、実験化学講座19、p92〜154、
昭和34年５月、丸善に詳しい。好ましいのはボラ
ンのルイス塩基錯体であり、たとえばボランのテ
トラヒドロフラン溶液や水素化ホウ素金属塩溶液
に種々のアミン類を加えて合成する事ができる。
〔岡本義久；有機合成化学、44（10）、896−906
（1986）〕、それらにはアンモニアボランや；ｔ−
ブチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミ
ン、メチルプロピルアミンなどのモノあるいはジ
−、トリ−アルキルアミン類のボラン錯体；シク
ロヘキシルアミンやビシクロ〔３，３，１〕ノニ
ルアミンなどのシクロアルキルアミン類のボラン
錯体；ピリジンやキノリン、イソキノリン、アミ
ノピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ−フエニルモ
ルホリンなど複素環状化合物のボラン錯体；アニ
リン、ジメチルアニリン、４−メチル−Ｎ−エチ
ルアニリン、１−ナフチルアミン、８−エチル−
Ｎ−メチル−２−ナフチルアミンなど芳香族アミ
ン類のボラン錯体などである。尚、本発明の趣旨
から、光学活性アミン類との錯体である必要はま
つたくないが、光学活性アミン類の錯体であつて
も良い。

本発明に用いられるサイクロデキストリンは、
デンプンあるいはデキストリンに特殊な微生物あ
るいは酵素を作用させて得られる環状のデキスト
リンであり、その特徴はドーナツ状の分子構造を
有し、その内部に直径約６〜10Åの空洞を有する
ことである。サイクロデキストリンには、ｄ−グ
ルコースの構成単位の数の違いにより、α−サイ
クロデキストリン、β−サイクロデキストリンお
よびγ−サイクロデキストリンの３種が現在単離
されているが、本発明では、これら３種の中のい
ずれを用いてもよいし、これらの混合物を用いて
も良い。また、これらサイクロデキストリンの側
錯に適当な化学基を導入した修飾サイクロデキス
トリンやサイクロデキストリンを不溶化したポリ
サイクロデキストリンも、包接化を妨げず、か
つ、包接内化合物の還元作用を妨げない限り、用
いることができる。すなわち、サイクロデキスト
リンは、そのグルコースから成るドーナツ状の分
子構造の特性として、種々の物質たとえば炭化水
素などと包接物を作ることは知られている。

包接に際しては、種々のやり方があるが、たと
えば混練法、溶液法がある。

混練法では、サイクロデキストリンに水（サイ
クロデキストリンに対して約0.1〜６重量倍）を
加えて、ペースト状にする。次に包接させる還元
剤化合物を加えて充分に混練する。混練する時間
は、約１〜12時間、好ましくは２〜８時間であ
り、混練する温度は任意で良いが、室温で充分で
ある。混練する装置はらい潰機、ボールミル、デ
イスパーミル、乳化機などで充分である。一方、
溶液法では、サイクロデキストリンの飽和水溶液
を作り、これに還元剤化合物を加え30分〜12時
間、好ましくは１〜４時間攬拌して、包接化合物
を沈澱として得る。

得られた包接化合物はそのまま使用できるが、
必要なら種々の方法で乾燥しても良い。これには
スプレードライ方式や真空乾燥方式がある。得ら
れた粉末は、還元剤化合物それぞれの固有の臭気
は消失しているが、それを温湯に投入したり、ジ
エチルエーテルで処理すると再び包接される前の
臭気がするし、包接化合物を溶解する溶媒に溶解
してＨ核磁気共鳴を測定すると、包接された化合
物由来のシグナルが観測されることから、粉末に
還元剤化合物が包接されていることは明らかであ
る。

こうして得られた還元剤の包接化合物を、光を
遮断して粉末のまま種々の無機塩の過飽和水溶液
もしくは有機溶媒に分散させた後、カルボニル化
合物を加え、−60℃〜90℃、好ましくは−20℃〜
50℃で30分〜150時間、好ましくは５〜100時間反
応させる。反応温度と時間は還元剤包接化合物の
安定性や、包接されている還元剤の反応性、カル
ボニル化合物の反応性、及び生成する第２アルコ
ールの安定性の差異によつて適当に選択すべきで
ある。反応後、サイクロデキストリン包接錯体を
適宜除去した後、ジエチルエーテルなど適当な溶
剤で抽出して、目的とする光学活性な第２アルコ
ールを得る。

尚、本発明の過飽和水溶液に用いられる無機塩
類は、還元剤化合物のサイクロデキストリン複合
体粉末の安定性と溶媒への分散性とを妨げず、か
つカルボニル基の還元を妨げないものであれば、
すべて単独あるいは２種以上組合せて使用でき
る。即ち、Li，Na，Ｋ，Rb，Csなどのアルカリ
金属や、Be，Mg，Ca，Sr，Baなどのアルカリ
土金属の金属群と、Ｆ，Cl，Br，Ｉなどのハロ
ゲンや酢酸、モノクロル酢酸、トルエンスホン
酸、酒石酸、コハク酸、フタル酸などの有機酸；
NO₂，NO₃やSO₃，SO₄，HSO₄，N₃，OCN，
SCN，HSO₃，CN，CO₃，HCO₃，CrO₄，
HPO₄，SiO₃，S₂O₃，ClO₃などの各イオンの群
からの組合せより成る塩などである。

又、本発明の還元剤化合物のサイクロデキスト
リン包接錯合体粉末を分散させるのに用いられる
溶剤は、当該包接錯合体粉末を溶解せずに安定に
分散せしめ、かつカルボニル化合物の還元を妨げ
ないものであれば、すべて単独あるいは２種以上
組合せて使用できる。たとえばメタノール、エタ
ノールなどのアルコール類；ｎ−ヘキサンやシク
ロヘキサン、シクロヘキセンなどの飽和または不
飽和脂肪族炭化水素類；四塩化炭素、テトラクロ
ルエチレンやトリフロオロエチレンなどのハロゲ
ン化炭化水素類；キシレンやモノクロルベンゼ
ン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類及び
その誘導体；ジグライムやアニソールなどのエー
テル類；酢酸エステルなどのエステル類などであ
る。これらはしかし当該包接錯合体の種類やカル
ボニル化合物の種類、反応温度などによつて適宜
必要に応じて選択すべきである。

〔発明の効果〕

本発明の方法によると、種々生理活性物質の原
料もしくは合成中間体として重要な光学活性第２
アルコールを容易に高純度で得る事が出来る。本
方法は従来の光学活性触媒に比べて、安価で毒性
がなく、安定でくり返し使用する事ができる環状
オリゴ糖を用いているばかりでなく、生成物の光
学純度が高いことが特徴である。従つて、生成物
の精製が容易であり、触媒由来の毒性問題もない
など、光学活性第２アルコール製造コストを従来
の方法より大巾に低下する事ができる。

実施例次に実施例により本発明をさらに詳細に説明す
るが、本発明はこれらの例によつてなんら限定さ
れるものではない。

実施例１ β−サイクロデキストリン125ｇを５に入れ
て攬拌しつつ60℃に加熱する。均一溶液を30℃ま
で冷却した後、ｔ−ブチルアミン・ボラン９ｇを
加え約２時間同温で攬拌する。室温まで冷却して
生じた沈澱をろ過し包接化合物を得た。このもの
は粉末法によるＸ線回析パターンの変化、及び重
水素化ジメチルスルホキシドにこの粉末を溶解し
て測定した¹H−NMRスペクトルより１：１の包
接錯合体である事が確認された。この包接錯合体
粉末を０℃でKClとNaClとの１：６（重量比）混
合塩の飽和水溶液11に分散させ、光遮蔽下トリフ
ルオロアセトフエノン16ｇを加え15時間攬拌し
た。β−サイクロデキストリン包接錯合体をろ別
した後、ジエチルエーテルで生成物を抽出した。
分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮、次いでシリカゲルカラムと20％ヘ
キサンの塩化メチレン溶液で分離精製した。収率
98％、ベンゼン中濃度0.37ｇ／100mlで測定した
施光度〔α〕²⁵ _Dは−4.6であり、光学純度27.5％の
（Ｒ）−トリフルオロメチルフエニルメタノールで
あつた。

元素分析値計算値（C₈H₇OF₃）：Ｃ＝57.83％、Ｈ＝4.22
％、Ｆ＝34.34％分析値：Ｃ＝58.01％、Ｈ＝4.16％、Ｆ＝34.05
％比較例１杉本らの公知の方法〔Ｎ，Baba，Y.
Matsumura，T.Sugimoto；Tetrahed.Lett，
4281（1978）〕で行つた結果を比較のために下に示
す。0.01モルのホウ酸塩でpH9.2に調整した緩衝
液に５ミリモルのトリフルオロアセトフエノンを
溶解させた後、0.05モルのβ−サイクロデキスト
リン溶液と、0.01モルのｔ−ブチルアミンボラン
溶液とを添加し、25℃暗所で１週間攬拌した。反
応液をジエチルエーテルで抽出後、実施例１と同
時に処理して目的とするトリフルオロメチルフエ
ニルメタノールを得た。〔α〕²⁵ _D＝０、化学収率は
52％であり、実施例１に比較して収率が劣るばか
りか光学活性体は得られなかつた。尚、還元剤を
NaBH₄に替えて同様に行つた場合でも化学収率
は60％と上昇するものの光学活性体はまつたく得
られなかつた。

実施例２ α−サイクロデキストリン200ｇを1.5の水に
入れて攬拌しつつ30℃に加熱して均一な溶液とす
る。これにピリジン・ボラン錯体19ｇを加え、約
２時間半攬拌した後室温まで放冷し、生じた沈澱
をろ過し包接錯合体を得た。実施例１と同様にし
て沈澱物が１：１の包接錯合体である事を確認し
た。この粉末を光を断つて０〜５℃のNaCl飽和
水溶液800cmに分散させ、攬拌しつつｎ−ブチ
ルフエニルケトン33ｇを加えて17時間反応させた
後、実施例１と同様に処理して目的とする１−フ
エニルペンタノール−１を得た。収率96％、ベン
ゼン中濃度0.28ｇ／100mlで測定した〔α〕²⁵ _Dは＋
9.8で光学純度32％のｓ体であつた。

元素分析値計算値（C₁₁H₁₆O₁）：Ｃ＝80.44％、Ｈ＝9.83％分析値：Ｃ＝80.52％、Ｈ＝9.74％比較例２別途得たラセミ体の１−フエニルペンタノール
−１を、クレーマーらの方法〔Ｆ，Cramer，W.
Dietsch；Chem.Ber.92 378（1959）〕で、α−サ
イクロデキストリンを用いて光学分割した。この
際の回収物の〔α〕²⁵ _Dは、−0.65と符号も逆で光学
純度も2.1％と小さい。したがつて、実施例２の
結果は光学分割によるものでないことは明白であ
る。

実施例３ γ−サイクロデキストリン270ｇを500mlの水を
加えてスラリー状にし、32ｇの１−ナフチルアミ
ン・ボラン錯体を加えて、室温で６時間混練した
後風乾する。得られた粉末は実施例１と同様な方
法で１：１包接錯合体である事を確認した。この
包接錯合体粉末を−２〜２℃で四塩化炭素とシク
ロヘキサンとの１：１溶液に分散させ、メチル、
２−フエニルエチニルケトン29ｇを加え20時間攬
拌した。その後は実施例１と家様に処理して目的
とする第２アルロールを得た。収率は98％、クロ
ロホルム中濃度0.93ｇ／100ml中で測定した〔α〕
²⁵ _Dは＋21.4であり、光学純度85％の〔Ｒ〕−４−
フエニル−３−ブテン−２−オールであつた。

元素分析値計算値（C₁₀H₁₂O）：Ｃ＝81.04％、Ｈ＝8.16％分析値：Ｃ＝80.07％、Ｈ＝8.23％比較例３ γ−サイクロデキストリンの包接錯合体のかわ
りに、１−ナフチルアミン・ボラン錯体のみを用
い、実施例３と同様にメチル、２−フエニルエチ
ニルケトンを４時間処理した後、実施例１と同様
に処理して還元物の第２アルコールを得た。収率
は100％であつたが〔α〕²⁵ _D＝０と光学活性体は得
られなかつた。

実施例４実施例１と同様にして得たジメチルアミン・ボ
ラン錯体のβ−サイクロデキストリン包接錯合体
粉末を０℃で飽和食塩水溶液に分散させ、当モル
の２−オキソ−２−フエニル酢酸メチルを加え20
時間攬拌した。その後は実施例１と同様に処理し
て、目的とするα−ヒドロキシエステルを得た。
収率は80％、クロロホルム中濃度0.42ｇ／100ml
で測定した〔α〕²⁵ _Dは−44.1であり、光学純度26
％の〔Ｒ〕−２−フエニル酢酸メチルであつた。

元素分析計算値（C₉H₁₀O₃）：Ｃ＝65.05％、Ｈ＝6.07％分析値：Ｃ＝66.01％、Ｈ＝6.15％実施例５平均分子量5500のβ−サイクロデキストリン重
合体とＮ−エチルアニリン・ボラン錯体とを用
い、実施例３と同様な操作で得たＮ−エチルアニ
リン・ボラン錯体のポリ（β−サイクロデキスト
リン）包接錯合体粉末を、０℃で飽和食塩水溶液
に分散させ、当モルのメチル、ｎ−ヘキシルケト
ンを加え20時間攬拌した。その後は実施例１と同
様に処理して目的とする２−オクタノールを得
た。収率は95％、エタノール中濃度1.2ｇ／100ml
で測定した〔α〕²⁵ _Dは−5.51であり、光学純度56
％の〔Ｒ〕体であつた。

元素分析計算値（C₈H₁₈O）：Ｃ＝73.78％、Ｈ＝13.92％分析値：Ｃ＝73.03％、Ｈ＝13.80％実施例６実施例１と同様にして得た、Ｎ−メチルモルホ
リン・ボラン錯体のβ−サイクロデキストリン包
接錯合体と、当モルのトリフルオロメチルアント
リルケトンとを四塩化炭素と酢酸エチルとの10：
１混合液に分散させ、０℃で30時間反応させた。
その後は実施例１と同様に処理して目的とする第
２アルコールを得た。収率は80％、クロロホルム
中濃度１ｇ／100mlで測定した〔α〕²⁵ _Dは＋6.7で
あり、光学純度25％の２，２，２−トリフルオロ
−１−（アントリル）エタノールであつた。

元素分析計算値（C₁₆H₁₁OF₃）：Ｃ＝69.57％、Ｈ＝3.99
％、Ｆ＝20.65％分析値：Ｃ＝69.73％、Ｈ＝3.90％、Ｆ＝20.41
％実施例７実施例２と同様にして得たヘキサヒドロピリジ
ルボランのα−サイクロデキストリン包接錯合体
粉末を、当モルのモノブロモメチルフエニルケト
ンを共に０℃で食塩と塩化カルシウムとのモル比
10：１との混合飽和水溶液に分散させ、24時間攬
拌した。その後は実施例１と同様に処理して目的
とする２−ブロモ−１−フエニルエタノールを得
た。収率は86％、クロロホルム中濃度0.3ｇ／100
mlで測定した〔α〕²⁵ _Dは＋23.5であり、光学純度
60％の〔Ｓ〕体であつた。

元素分析計算値（C₈H₉OBr）：Ｃ＝47.76％、Ｈ＝4.48
％、Br：39.80％分析値：Ｃ＝47.94％、Ｈ＝4.40％、Br＝39.36
％参考例１実施例７で得られた（＋）−（Ｓ）−２−プロモ
−１−フエニルエタノールのクロロホルム溶液を
水酸化カリウム水溶液40℃３時間で処理し、化学
収率90％、光学純度60％の（−）−（Ｓ）−スチレ
ンオキシドが得られた。即ち、光学活性モノハロ
ゲノアルコールは、その光学純度を減少せず相当
するエポキシドに変換される事が確められた。
又、上記実施例で濾別除去したサイクロデキスト
リンは、クロロホルムなどで抽出洗條して定量的
に回収され再使用できた。

以上、本発明は比較例２に示したように、ラセ
ミ体の光学分割によるものでない事は明白である
し、比較例１と３に示したように、公知の２方法
では光学活性な第２アルコールは得られない。
又、使用したサイクロデキストリン類は、濾過回
収して再利用できる省資源、省エネルギープロセ
スである。

Claims

【特許請求の範囲】

１還元反応を妨げない任意の有機残基を有する
カルボニル化合物にサイクロデキストリンに包接
されたアミンボラン錯体から成る還元剤複合体を
接触させることを特徴とする光学活性な第二アル
コールの製造方法。