【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は貼付剤に関する。
従来身体外皮の疾患部の治療や皮膚をとうして
循環系へ薬剤を連続的に投与するために身体に貼
り付ける貼付剤としては、裏打部材の一面に、薬
剤を含有するアクリル系粘着剤層を積層したもの
（特公昭52−31405号公報、特開昭57−116011号公
報）、薬剤貯蔵層と接着剤層の間に薬剤拡散制御
層を設けたもの（特公昭54−16566号公報）等が
知られている。
しかしながらアクリル系粘着剤に副腎皮質ホル
モン等の薬剤を含有せしめた場合は、皮膚に貼付
後薬剤が短時間で移行してしまい、薬効がある時
間が短時間しかなく、薬剤によつては薬剤の血中
濃度が高くなりすぎて副作用が発現するという欠
点があり、アクリル系粘着剤にイソソルバイドジ
ナイトレート等の薬剤を含有せしめた場合は、長
時間一定に移行されるけれども薬剤の血中濃度が
一定になるまで長時間かかり、速効性を期待でき
ないという欠点があり、又薬剤拡散制御層を設け
たものは、製造が困難であり、高価につきかつ速
効性を期待できないという欠点があつた。
本発明は上記欠点に鑑み、貼付後短時間で薬効
を発揮し、かつ長時間有効な貼付剤を提供せんと
してなされたものであつて、その要旨は、基材シ
ートの一面に、ポリビニルピロリドンもしくはビ
ニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体とグリコー
ルよりなり、薬剤を含有する感圧性粘着剤層が積
層されてなる貼付剤に存する。
本発明で使用される基材シートは、多くは身体
に貼り付けて使用されるので、柔軟性を有し、薬
剤不透過性のシートが好ましく、たとえばポリエ
チレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸共重合
体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、酢酸
ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリアミド、ポリ
エステル、酢酸セルロース、エチルセルロース、
セロハン等のシート、アルミニウム箔等の金属
箔、これらの積層体などがあげられる。尚上記シ
ートは感圧性接着剤層との接着強度を向上せしめ
るためにコロナ放電処理されているのが好まし
い。
本発明においては上記基材シートの一面に感圧
性粘着剤層が積層されており、感圧性粘着剤層は
ポリビニルピロリドンもしくはビニルピロリドン
−酢酸ビニル共重合体とグリコールよりなり薬剤
が含有されて形成される。
上記ポリビニルピロリドンもしくはビニルピロ
リドン−酢酸ビニル共重合体は、その数平均分子
量が小さくなるとグリコールとの相溶性が低下
し、逆に数平均分子量が大きくなるとグリコール
と混合しても粘着性が出なくなるので2000〜
50000であるのが好ましく、又ビニルピロリドン
−酢酸ビニル共重合体の酢酸ビニル含量は、含有
量が増加すると薬剤の初期放出性が低下するので
モル比で90％以下であるのが好ましい。
上記グリコールは上記ポリビニルピロリドンも
しくはビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体に
粘着性を付与するためのものであつて、たとえば
エチレングリコール、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル、ブチレングリコール、ポリブチレングリコー
ル等があげられ、ポリビニルピロリドンに対して
はポリプロピレングリコール、ビニルピロリドン
−酢酸ビニル共重合体に対してはポリエチレング
リコールを添加するのが好ましい。尚ポリプロピ
レングリコール及びポリエチレングリコールの分
子量は小さくなると上記ポリビニルピロリドンも
しくはビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体と
の相溶性が低下し、逆に大きくなると粘着性を付
与しにくくなるのでポリプロピレングリコールの
分子量は1000〜4000であるのが好ましく、ポリエ
チレングリコールの分子量は300〜4000であるの
が好ましい。又グリコールの添加量は要求される
粘着特性によつて適宜決定されればよいが、一般
にポリビニルピロリドンもしくはビニルピロリド
ン−酢酸ビニル共重合体に対し５〜40重量％であ
るのが好ましくより好ましくは15〜35重量％であ
る。
上記薬剤は従来から貼付剤に使用されている任
意の薬剤が使用でき、たとえばイソソルバイドジ
ナイトレート、ニトログリセリン、アミルナイト
ライト、四硝酸ペントエリスリトール等ニトロ系
化合物があげられる、又薬剤の添加量は、薬剤の
力価や使用目的により適宜決定されればよく、上
記ニトロ系化合物は添加量が多くなると相溶性が
低下し粘着剤層表面に析出するようになるので、
粘着剤層中５〜50重量％添加されるのが好まし
い。
又上記粘着剤層に水を添加することは、身体に
貼付した際に粘着剤層と皮膚とのなじみがよくな
るので好ましく、その添加量は特に限定されるも
のではないが粘着剤層中５〜10重量％である。
本発明の貼付側の構成は上述の通りであり、粘
着剤層はポリビニルピロリドンもしくはビニルピ
ロリドン−酢酸ビニル共重合体とグリコール及び
薬剤とから形成されているので、薬剤は約30分と
いう短時間で経皮吸収され、有効血中濃度に達
し、その後約24時間一定に吸収されるのであり、
又皮膚によくなじみ好適に身体に貼付することが
できる。
次に本発明の実施例について説明する。
実施例 １
ポリビニルピロリドン（バーテイツシユ社製、
商品名コリドン30、数平均分子量10000）の20
％クロロホルム溶液 50部
イソソルバイドジナイトレート20％クロロホル
ム溶液 12.5部
ポリプロピレングリコール（分子量3000） ３部
上記組成よりなる配合物を均一に分散溶解して
粘着剤溶液を得、該溶液を厚さ50μのポリエチレ
ンフイルムに塗布し、70℃のギヤオーブンで30分
間乾燥して厚さ50μの感圧性粘着剤層が積層され
た貼付剤を得た。得られた貼付剤のSP粘着力
（JIS Ｚ 0237に準拠、以下同じ）は350ｇ／15mm
巾であつた。
次に上記貼付剤を直径36mmの円形に打抜いて試
料を作成し、経時の皮膚移行性及び血中濃度を測
定し、結果を第１表及び第２表に示した。尚皮膚
移行性の試験方法及び血中濃度の測定方法は次の
通りである。
皮膚移行性
体重が2.2〜2.5Kgのオスウサギの背部の毛を
バリカンで除毛し、次に硫化バリウムで完全に
脱毛し該脱毛部分に上記試料を貼付した。次に
所定時間毎に３匹のうさぎから試料を剥離し、
粘着剤層を酢酸エチルに溶解し、水素炎検出器
ガスクロマトグラフイーによつて測定し、粘着
剤層の薬剤の減量を貼付剤の粘着層中の薬剤量
の百分率で示した。尚一匹のうさぎに実施例
１、後述の実施例２及び比較例１の各試料３枚
を貼付した。
血中濃度
皮膚移行試験で行つたと同様にして脱毛した
ウサギに試料を貼付し、所定時間毎に３ml採血
し、得られた血液を遠心分離、ｎ−ヘキサン抽
出、蒸発乾固し、乾固分を酢酸エチルに溶解し
て電子捕獲型検出器ガスクロマトグラフイーに
より測定した。
実施例 ２
ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体50％エ
タノール溶液（油化バーデイツシユ社製、商品
名ルビスコールVA28E、酢酸ビニル含量80モ
ル％） 20部
イソソルバイドジナイトレート40％アセトン溶
液 6.25部
ポリエチレングリコール（分子量400） ２部
上記組成からなる配合物を均一に分散溶解して
粘着剤溶液を得、実施例１で行つたと同様にして
貼付剤を得た。得られた貼付剤のSP粘着力は420
ｇ／15mm巾であつた。次に実施例１と同様にして
試料を作成し、皮膚移行性及び血中濃度を測定し
結果を第１表及び第２表に示した。
比較例
アクリル酸２−エチルヘキシル 59.6部
メタクリル酸ブチル 143.5部
アゾビスイソブチロニトリル 0.95部
酢酸エチル 700部
上記組成の配合物を65℃で24時間重合して、固
形分21.8％の粘着剤組成物を得た。
得られた粘着剤組成物20部にイソソルバイドジ
ナイトレート30％アセトン溶液3.6部を添加し、
実施例１で行つたと同様にして貼付剤を得、皮膚
移行性及び血中濃度を測定し結果を第１表及び第
２表に示した。
The present invention relates to a patch. Conventionally, patches that are applied to the body to treat diseased parts of the body's outer skin or to continuously administer drugs to the circulatory system through the skin use an acrylic adhesive layer containing the drug on one side of the backing member. (Japanese Patent Publication No. 52-31405, Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 57-116011), and one with a drug diffusion control layer provided between the drug storage layer and the adhesive layer (Japanese Patent Publication No. 54-16566). etc. are known. However, when acrylic adhesives contain drugs such as adrenocortical hormones, the drugs migrate in a short period of time after being applied to the skin, and the medicinal effect is only for a short period of time. There is a drawback that the blood concentration becomes too high and side effects occur, and when a drug such as isosorbide dinitrate is contained in an acrylic adhesive, the drug remains in the blood even though it is constantly transferred over a long period of time. It takes a long time for the concentration to become constant, so it cannot be expected to be fast-acting. In addition, those with a drug diffusion control layer are difficult to manufacture, are expensive, and cannot be expected to be fast-acting. . In view of the above-mentioned drawbacks, the present invention has been made with the aim of providing a patch that exhibits medicinal efficacy within a short period of time after application and is effective for a long period of time. The patch consists of a pressure-sensitive adhesive layer made of vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer and glycol and containing a drug. The base sheet used in the present invention is often used by being attached to the body, so it is preferably a flexible and drug-impermeable sheet, such as polyethylene, polypropylene, ethylene-acetic acid copolymer, Polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, polyamide, polyester, cellulose acetate, ethyl cellulose,
Examples include sheets such as cellophane, metal foils such as aluminum foil, and laminates thereof. Incidentally, the sheet is preferably subjected to corona discharge treatment in order to improve the adhesive strength with the pressure-sensitive adhesive layer. In the present invention, a pressure-sensitive adhesive layer is laminated on one surface of the base sheet, and the pressure-sensitive adhesive layer is formed of polyvinylpyrrolidone or vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer and glycol and contains a drug. Ru. When the number average molecular weight of the above-mentioned polyvinylpyrrolidone or vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer decreases, its compatibility with glycol decreases, and conversely, when the number average molecular weight increases, it does not exhibit stickiness even when mixed with glycol. 2000〜
50,000, and the vinyl acetate content of the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is preferably 90% or less in terms of molar ratio, since as the content increases, the initial release properties of the drug decrease. The glycol is used to impart tackiness to the polyvinylpyrrolidone or vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, and includes, for example, ethylene glycol, polyethylene glycol,
Examples include propylene glycol, polypropylene glycol, butylene glycol, polybutylene glycol, etc. It is preferable to add polypropylene glycol to polyvinylpyrrolidone, and to add polyethylene glycol to vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer. When the molecular weight of polypropylene glycol and polyethylene glycol becomes small, the compatibility with the above polyvinylpyrrolidone or vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer decreases, and on the other hand, when it becomes large, it becomes difficult to impart adhesiveness, so the molecular weight of polypropylene glycol is 1000 to 1000. The molecular weight of polyethylene glycol is preferably 300-4000. The amount of glycol to be added may be determined as appropriate depending on the required adhesive properties, but in general, it is preferably 5 to 40% by weight based on polyvinylpyrrolidone or vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, and more preferably 15% by weight. ~35% by weight. The above drug can be any drug conventionally used in patches, such as nitro compounds such as isosorbide dinitrate, nitroglycerin, amyl nitrite, pentoerythritol tetranitrate, and addition of drugs. The amount may be determined as appropriate depending on the potency of the drug and the purpose of use; as the amount of the above-mentioned nitro compound added increases, the compatibility decreases and it begins to precipitate on the surface of the adhesive layer.
It is preferably added in an amount of 5 to 50% by weight in the adhesive layer. It is also preferable to add water to the adhesive layer, since this improves the adhesion between the adhesive layer and the skin when applied to the body.The amount of water added is not particularly limited, but it is preferably 5 to 50% water in the adhesive layer. It is 10% by weight. The structure of the application side of the present invention is as described above, and since the adhesive layer is formed from polyvinylpyrrolidone or vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, glycol, and a drug, the drug can be applied in a short time of about 30 minutes. It is absorbed transdermally, reaches an effective blood concentration, and is then absorbed at a constant rate for about 24 hours.
In addition, it blends well with the skin and can be suitably applied to the body. Next, examples of the present invention will be described. Example 1 Polyvinylpyrrolidone (manufactured by Verteishu Co., Ltd.,
Product name Kollidon 30, number average molecular weight 10000) 20
% chloroform solution 50 parts Isosorbide dinitrate 20% chloroform solution 12.5 parts Polypropylene glycol (molecular weight 3000) 3 parts The formulation consisting of the above composition was uniformly dispersed and dissolved to obtain an adhesive solution, and the solution was spread to a thickness of 50 μm. The patch was coated on a polyethylene film and dried in a gear oven at 70°C for 30 minutes to obtain a patch with a pressure-sensitive adhesive layer laminated with a thickness of 50μ. The SP adhesive strength of the obtained patch (according to JIS Z 0237, the same applies hereinafter) is 350g/15mm
It was warm. Next, samples were prepared by punching out the above patch into a circular shape with a diameter of 36 mm, and the skin transferability and blood concentration over time were measured. The results are shown in Tables 1 and 2. The test method for skin migration and the method for measuring blood concentration are as follows. Skin transferability The hair on the back of a male rabbit weighing 2.2 to 2.5 kg was removed using clippers, and then the hair was completely removed with barium sulfide, and the above sample was applied to the hair removed area. Next, samples were peeled off from three rabbits at predetermined intervals.
The adhesive layer was dissolved in ethyl acetate and measured by hydrogen flame detector gas chromatography, and the weight loss of the drug in the adhesive layer was expressed as a percentage of the amount of drug in the adhesive layer of the patch. Three samples each of Example 1, Example 2 (described later), and Comparative Example 1 were attached to one rabbit. Blood concentration The sample was applied to a depilated rabbit in the same manner as in the skin transfer test, 3 ml of blood was collected at predetermined intervals, and the obtained blood was centrifuged, extracted with n-hexane, evaporated to dryness, and dried. The fraction was dissolved in ethyl acetate and measured by electron capture detector gas chromatography. Example 2 Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 50% ethanol solution (manufactured by Yuka Verdice Co., Ltd., trade name Rubiscoll VA28E, vinyl acetate content 80 mol%) 20 parts Isosorbide dinitrate 40% acetone solution 6.25 parts Polyethylene Glycol (molecular weight 400) 2 parts The formulation having the above composition was uniformly dispersed and dissolved to obtain an adhesive solution, and a patch was obtained in the same manner as in Example 1. The SP adhesive strength of the obtained patch was 420
g/15mm width. Next, samples were prepared in the same manner as in Example 1, and the skin transferability and blood concentration were measured, and the results are shown in Tables 1 and 2. Comparative Example 2-Ethylhexyl acrylate 59.6 parts Butyl methacrylate 143.5 parts Azobisisobutyronitrile 0.95 parts Ethyl acetate 700 parts The above composition was polymerized at 65°C for 24 hours to obtain an adhesive composition with a solid content of 21.8%. I got it. 3.6 parts of isosorbide dinitrate 30% acetone solution was added to 20 parts of the obtained adhesive composition,
A patch was obtained in the same manner as in Example 1, and the skin transferability and blood concentration were measured, and the results are shown in Tables 1 and 2.
【表】【table】
【表】【table】
【表】
実施例 ３
ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体50％エ
タノール溶液（油化バーデイツシユ社製、商品
名ルビスコールVA64E、酢酸ビニル含量40モ
ル％） 20部
イソソルバイドジナイトレート40％アセトン溶
液 6.25部
ポリエチレングリコール（分子量400） ２部
水 ５部
上記組成よりなる配合物を均一に分散溶解し
て、粘着剤溶液を得、実施例１で行つたと同様に
して貼付剤を得た。得られた貼付剤のSP粘着力
は380ｇ／15mm巾であり、皮膚に貼付するとしつ
とりした感じで好適に貼着することができた。又
得られた貼付剤と実施例２で得た貼付剤を20℃、
60％RHの恒温室でキユアーしたところ、実施例
２で得た貼付剤の含水率は9.0％で定常状態にな
つたのに対し、14.3％で定常状態になつた。[Table] Example 3 Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 50% ethanol solution (manufactured by Yuka Verdice Co., Ltd., trade name Rubiscoll VA64E, vinyl acetate content 40 mol%) 20 parts isosorbide dinitrate 40% acetone solution 6.25 parts polyethylene glycol (molecular weight 400) 2 parts water 5 parts The formulation having the above composition was uniformly dispersed and dissolved to obtain an adhesive solution, and a patch was obtained in the same manner as in Example 1. The SP adhesive strength of the obtained patch was 380 g/15 mm width, and when applied to the skin, it felt moist and could be applied favorably. In addition, the obtained patch and the patch obtained in Example 2 were heated at 20°C.
When cured in a constant temperature room at 60% RH, the moisture content of the patch obtained in Example 2 reached a steady state at 9.0%, whereas it reached a steady state at 14.3%.