JPH0331193B2

JPH0331193B2 -

Info

Publication number: JPH0331193B2
Application number: JP16668384A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Hasegawa; Koichi Yokoi; Masa Narita; Takemitsu Asaoka; Kenichi Kukita; Seiji Ishizeki; Toshiaki Nakajima
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1984-08-09
Filing date: 1984-08-09
Publication date: 1991-05-02
Also published as: JPS6144868A

Description

[Detailed description of the invention]

〔産業上の利用分野〕本発明は新規なフレデリカマイシンＡ誘導体、
更に詳細には次の一般式（）（式中、R₁は水素原子、エトキシカルボニル
基又はアルカノイル基を、R₂は低級アルキル基
を示し、点線は対応する結合が存在しても存在し
なくてもよいことを示す）で表わされるフレデリカマイシンＡ誘導体に関す
る。〔従来の技術〕従来、ストレプトミセスグリセウス
（Streptomyces griseus）FCRC−48の培養物か
ら次式（）で表わされる抗腫瘍抗生物質、フレデリカマイシ
ンＡ〔Fredericamycin Ａ（NSC−305263）〕が単
離されることが知られている〔J.Antibiotics34
巻、1389〜1401頁（1981）及び同34巻、1402〜
1407頁（1981）〕。〔発明が解決しようとする問題点〕しかしながら、このフレデリカマイシンＡは抗
菌作用が弱く、また不安定であるという難点があ
つた。〔問題点を解決するための手段〕そこで、本発明者はフレデリカマイシンＡの斯
かる欠点を克服せんと、種々の誘導体を合成し、
その薬理作用及び安定性を検討していたところ、
上記式（）で表わされるフレデリカマイシンＡ
誘導体が優れた抗菌作用及び抗腫瘍作用を有し、
しかもフレデリカマイシンＡに比較して極めて安
定であることを見出し本発明を完成した。従つて、本発明は抗菌剤及び制癌剤として有用
なフレデリカマイシンＡ誘導体（）を提供する
ものである。本発明のフレデリカマイシンＡ誘導体（）
は、更に次の二群の化合物（ａ）及び（ｂ）
に大別される。式（ａ）及び（ｂ）のうち、R₁がエトキ
シカルボニル基又はアルカノイル基で表わされる
化合物は、フレデリカマイシンＡ（）又はその
側鎖還元体である次式（）で表わされるテトラハイドロフレデリカマイシン
Ａを、カルボネート試薬としてクロルギ酸エチル
と反応させることによつて製造されるフレデリカ
マイシンＡ−ジエチルカルボネート誘導体、又は
通常のアシル化法によつてカルボン酸若くはその
反応性誘導体を反応させることによつて製造され
るフレデリカマイシンＡ−ジアシル誘導体をアル
キル化反応に付することによつて製造される。こ
のアルキル化反応はヨウ化アルキル−酸化銀法を
用い、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンな
どの溶媒中、55〜80℃の温度で１〜５時間行なう
のが好ましい。次に式（ａ）及び（ｂ）のうち、R₁が水
素原子で表わされる化合物は、対応するR₁がエ
トキシカルボニル基で表わされる化合物のカルボ
ネート保護基を除去することによつて製造され
る。反応条件はジオキサンなどの溶媒と、PH３〜
４の緩衝液との混液を用いて、１〜３日間加熱還
流するのが最もよい。本加水分解反応において溶
液のPHが８以上もしくは２以下の場合では複雑な
分解反応が起り、目的物を得ることは出来ない。また式（ｂ）のR₁が水素原子で表わされる
化合物は、式（ａ）のR₁が水素原子で表わさ
れる化合物を適当な還元剤で還元した後、部分酸
化することによつても製造することが出来る。〔作用〕このようにして得られた本発明の代表的化合物
について、その抗菌作用、抗腫瘍作用及び安定性
を試験した結果は次のとおりである。なお、被検
化合物としては後記実施例に記載の化合物を使用
した。 (1) 抗菌作用フレデリカマイシンＡ誘導体（）及びフレデ
リカマイシンＡ（）の各種微生物に対する最小
発育阻止濃度（MIC）を第１表に示す。試験菌培養条件：イノキユラムサイズ10⁶セ
ル／ml。バクテリアの場合は、ミユーラー・ヒン
トン・アガー（Difco社製）で、37℃にて18〜20
時間培養し、酵母、カビの場合は、グルコース・
ペプトン培地で28℃にて120時間培養した。 [Industrial Application Field] The present invention provides novel fredericamycin A derivatives,
In more detail, the following general formula () (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, an ethoxycarbonyl group, or an alkanoyl group, R ₂ represents a lower alkyl group, and the dotted line indicates that the corresponding bond may or may not exist.) This invention relates to fredericamycin A derivatives. [Prior art] Conventionally, the following formula () was obtained from a culture of Streptomyces griseus FCRC-48. It is known that Fredericamycin A (NSC-305263), an antitumor antibiotic expressed by [J. Antibiotics34
Volume, pp. 1389-1401 (1981) and Vol. 34, pp. 1402-
1407 pages (1981)]. [Problems to be Solved by the Invention] However, this fredericamycin A has the drawbacks of weak antibacterial activity and instability. [Means for Solving the Problems] Therefore, the present inventor synthesized various derivatives in order to overcome the drawbacks of fredericamycin A.
While examining its pharmacological action and stability,
Fredericamycin A represented by the above formula ()
The derivative has excellent antibacterial and antitumor effects,
Moreover, they found that it is extremely stable compared to fredericamycin A, and completed the present invention. Accordingly, the present invention provides fredericamycin A derivatives useful as antibacterial agents and anticancer agents. Fredericamycin A derivative of the present invention ()
further comprises the following two groups of compounds (a) and (b)
It is broadly divided into Among formulas (a) and (b), the compound in which R ₁ is an ethoxycarbonyl group or an alkanoyl group is represented by the following formula (), which is fredericamycin A () or its side chain reduced product. A fredericamycin A-diethyl carbonate derivative prepared by reacting tetrahydrofredericamycin A represented by with ethyl chloroformate as a carbonate reagent, or a carboxylic acid or its reaction by a conventional acylation method. It is produced by subjecting a fredericamycin A-diacyl derivative produced by reacting a diacyl derivative to an alkylation reaction. This alkylation reaction is preferably carried out using an alkyl iodide-silver oxide method in a solvent such as dioxane or 1,2-dimethoxyethane at a temperature of 55 to 80°C for 1 to 5 hours. Next, among formulas (a) and (b), compounds in which R ₁ is a hydrogen atom are produced by removing the carbonate protecting group of the corresponding compound in which R ₁ is an ethoxycarbonyl group. . The reaction conditions are a solvent such as dioxane and a pH of 3~
It is best to use a mixture of No. 4 and the buffer solution and heat under reflux for 1 to 3 days. In this hydrolysis reaction, if the pH of the solution is 8 or more or 2 or less, a complicated decomposition reaction occurs and the target product cannot be obtained. Compounds in which R ₁ in formula (b) is a hydrogen atom can also be produced by reducing a compound in formula (a) in which R ₁ is a hydrogen atom with an appropriate reducing agent and then partially oxidizing the compound. You can. [Effect] The results of testing the antibacterial activity, antitumor activity, and stability of the representative compound of the present invention thus obtained are as follows. In addition, as the test compound, the compound described in the below-mentioned example was used. (1) Antibacterial activity Table 1 shows the minimum inhibitory concentration (MIC) of fredericamycin A derivatives () and fredericamycin A () against various microorganisms. Test bacteria culture conditions: Inoculum size 10 ⁶ cells/ml. For bacteria, use Mueller Hinton Agar (manufactured by Difco) for 18-20 min at 37°C.
In the case of yeast and mold, glucose and
The cells were cultured in peptone medium at 28°C for 120 hours.

【表】 (2) 抗腫瘍作用フレデリカマイシンＡ誘導体（）のエールリ
ツヒカルシノーマ（Ehrlich）に対する治療効果
を下記方法により試験した。結果を第２表に示
す。なお表中の延命効果は無処理群の生存日数(C)
に対する治療群の生存日数（Ｔ）の比を百分率を
以つて表わした。実験方法：５×10⁶個の腫瘍細胞をICRマウス（♀、日本
クレア）の腹腔内に移植し、24時間後より被検化
合物を１日１回計10回腹腔内に投与し、投与開始
後45日間観察を続けた。[Table] (2) Antitumor effect The therapeutic effect of fredericamycin A derivative () on Ehrlich carcinoma (Ehrlich) was tested by the following method. The results are shown in Table 2. The survival effect in the table is the number of days of survival in the untreated group (C)
The ratio of survival days (T) in the treatment group to that in the treatment group was expressed as a percentage. Experimental method: 5 x ¹⁰⁶ tumor cells were implanted into the peritoneal cavity of an ICR mouse (♀, CLEA Japan), and 24 hours later, the test compound was intraperitoneally administered once a day for a total of 10 times, and administration started. Observation continued for the next 45 days.

【表】【table】

【表】 (3) 安定性フレデリカマイシンＡ誘導体（）及びフレデ
リカマイシンＡ（）の水溶液中での安定性を下
記方法により試験した。結果を第３表に示す。実験方法：被検化合物及びフレデリカマイシンＡをそれぞ
れジメチルスルホキシドに溶かし、生理食塩水を
用いて希釈し、被検化合物の最終濃度を10μｇ／
mlに調整した。上記検液につき、高速液体クロマ
トグラフ法（HPLC法）により、所定時間後の被
検化合物の残存率を測定した。[Table] (3) Stability The stability of fredericamycin A derivative () and fredericamycin A () in an aqueous solution was tested by the following method. The results are shown in Table 3. Experimental method: The test compound and fredericamycin A were each dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted with physiological saline, and the final concentration of the test compound was 10 μg/
Adjusted to ml. For the above test solution, the residual rate of the test compound after a predetermined time was measured by high performance liquid chromatography (HPLC method).

〔Example〕

次に参考例及び実施例を挙げ、本発明を説明す
る。参考例１テトラハイドロフレデリカマイシンＡの製造：フレデリカマイシンA0.50ｇをテトラハイドロ
フラン30mlに溶解し、10％パラジウム炭素0.07ｇ
を加え室温撹拌下接触還元を行なつた。10時間反
応後、析出した黄色の還元体をクロロホルム−メ
タノール混液に溶解し、パラジウム炭素を去
し、液に少量のジメチルスルホキシドを加え３
時間室温にて撹拌した。析出した赤色結晶を取
し、クロロホルム−メタノール混液より再結晶を
行ない、テトラハイドロフレデリカマイシンＡ
（）の赤色結晶0.29ｇ（収率60％）を得た。融点 300℃以上 UVλジオキサンmaxnm（ε） 243（69000），285（18500），298（18900），322
（9500），337（11400），353（10600），507
（10600） IRν^KBr _naxcm^-1 1750，1720，1650，1610 ¹H−NMR δppm〔CDCl₃−CF₃COOD〔10：
１）〕 6.96（ｓ，1H），6.44（ｓ，1H），6.32（ｓ，
1H），3.96（ｓ，3H），3.32（ｔ，2H），2.55
（ｔ，4H），1.8〜1.1（ｍ，6H），0.88（ｔ，
3H） Mass M⁺m／z543 元素分析値（％） C₃₀H₂₅NO₉（分子量543.53）
としてＣＨＮ実験値 66.11 4.65 2.57 理論値 66.29 6.63 2.58 参考例２フレデリカマイシンＡ−ジエチルカルボネート
の製造：フレデリカマイシンA1.08ｇ（2mmol）をピリ
ジン40mlに溶解し、０℃撹拌下、無水テトラハイ
ドロフラン６mlに溶解したクロルギ酸エチル2.16
ｇ（20mmol）を約30分間かけて滴下した。滴下
終了後ただちに反応液を、氷冷した2N塩酸400ml
に注加し、析出した沈殿を取し、水洗し、乾燥
した。この沈殿物を酢酸エチル−メタノール混液
より再結晶して、フレデリカマイシンＡ−ジエチ
ルカルボネートの黄褐色結晶1.15ｇ（収率83.9
％）を得た。融点 260℃（分解） UVλジオキサンmaxnm（ε） 232（52000），259（57900），305（18100），319
（22700），333（24900），359（30300），375
（34500），395（22700） IRν^KBr _naxcm^-1 1780，1725，1695，1660，1625 ¹H−NMR δppm（CDCl₃） 12.13（ｓ，1H），9.44（ｂ，ｓ，1H），6.81
（ｓ，1H），6.62（ｍ，1H），6.30（ｓ，1H），
6.17（ｓ，1H），6.2〜5.6（ｍ，3H），4.40（ｑ，
4H），3.89（ｓ，3H），3.27（ｔ，2H），2.53
（ｔ，2H），1.73（ｄ，3H），1.43（ｔ，6H） Mass M⁺m／z683 参考例３テトラハイドロフレデリカマイシンＡ−ジエチ
ルカルボネートの製造：テトラハイドロフレデリカマイシンＡを用い、
参考例２と同様にして85.5％の収率でテトラハイ
ドロフレデリカマイシンＡ−ジエチルカルボネー
トを得た。融点 284〜286℃ 淡橙黄色結晶 UVλジオキサンmaxnm（ε） 234（67000），337（15000），351（16100） IRν^KBr _naxcm^-1 1775，1725，1695，1660，1625 ¹H−NMR δppm（CDCl₃） 12.15（ｓ，1H），9.72（ｂ，ｓ，1H），6.82
（ｓ，1H），6.21（ｓ，1H），6.19（ｓ，1H），
4.41（ｑ，4H），3.91（ｓ，3H），3.29（ｔ，
2H），2.50（ｍ，4H），1.44（ｔ，6H），1.8〜
1.1（ｍ，6H），0.80（ｔ，3H） Mass M⁺m／z687 参考例４フレデリカマイシンＡ−ジアセテートの製造：フレデリカマイシンA0.54ｇ（1.0mmol）をピ
リジン20mlに溶解し、０℃撹拌下、ピリジン５ml
に溶解した無水酢酸1.02ｇ（10mmol）を約30分
間かけて滴下し、０℃で３時間撹拌した。反応液
を氷冷した2N塩酸200mlに注加し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。過後、
液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル−酢酸混液よ
り再結晶して、フレデリカマイシンＡ−ジアセテ
ートの黄褐色結晶0.52ｇ（収率83.5％）を得た。融点 300℃以上 UVλ^EtOH _nax（ε） 393nm（21200），374nm（32100），359nm
（27200），333nm（22400），319nm（21400），
305nm（17300），258nm（49800），235nm
（46600） IRν^KBr _naxcm^-1 1780，1720，1690，1655，1625 ¹H−NMR δppm（CDCl₃） 12.02（ｂ，ｓ，1H），10.32（br，1H），6.71
（ｓ，1H），6.68（ｍ，1H），6.22（ｓ，1H），
6.11（ｓ，1H），6.1〜5.5（ｍ，3H），3.84（ｓ，
3H），3.21（ｔ，2H），2.5（2H），2.45（ｓ，
6H），1.56（ｄ，3H） Mass M⁺m／z623 実施例１フレデリカマイシンＡ−ジエチルカルボネート
0.68ｇ（1mmol）に酸化銀1.16ｇ（5mmol）と無
水ジオキサン50mlを加えて、75〜80℃撹拌下、ヨ
ウ化メチル５mlを約10分間かけて滴下した。滴下
終了後、同条件下で90分間加熱し、冷後無機物を
過して除き、液を減圧乾固した。残渣をアセ
トンより再結晶してフレデリカマイシンＡ−ジエ
チルカルボネートのメチル体〔（ａ）式中、R₁
＝−COOC₂H₅、R₂＝−CH₃（化合物１）〕の黄褐
色結晶0.32ｇ（収率56.3％）を得た。融点 250℃（分解） UVλジオキサンmaxnm（ε） 231（53700），266（54200），303（25100），318
（31000），329（31500），356（29400），373
（23200） IRν^KBr _naxcm^-1 1775，2725，1695，1660，1625 ¹H−NMR δppm（CDCl₃） 8.77（ｓ，1H），7.26（ｍ，1H），7.05（ｓ，
1H），6.91（ｓ，1H），6.17（ｓ，1H），6.5〜
5.8（ｍ，3H），4.41（ｑ，4H），4.07（ｓ，
3H），3.89（ｓ，3H），，3.32（ｔ，2H），2.54
（ｔ，2H），1.84（ｄ，3H），1.44（ｔ，6H） Mass M⁺m／z697 実施例２実施例１においてフレデリカマイシンＡ−ジエ
チルカルボネートの代わりにフレデリカマイシン
Ａ−ジアセテートを用いる以外は実施例１と同様
にして（ａ）式中、R₁＝−COCH₃、R₂＝−
CH₃の化合物（化合物２）を得た。融点 274〜276℃（分解）黄褐色結晶 UVλジオキサンmaxnm（ε） 233（54300），266（56000），304（25800），318
（33100），331（34000），354（29300），372
（23300） IRν^KBr _naxcm^-1 1780，1720，1690，1655，1620 ¹H−NMR δppm（CDCl₃） 8.79（ｓ，1H），7.4〜6.9（ｍ，3H），6.5〜5.8
（ｍ，4H），4.06（ｓ，3H），3.88（ｓ，3H），
3.30（ｔ，2H），2.51（ｔ，2H），2.48（ｓ，
6H），1.83（ｄ，3H） Mass M⁺m／z637 実施例３実施例１においてフレデリカマイシンＡ−ジエ
チルカルボネートの代わりにテトラヒドロフレデ
リカマイシンＡ−ジエチルカルボネートを用いる
以外は実施例１と同様にして（ｂ）式中、R₁
＝−COOC₂H₅、R₂＝−CH₃の化合物（化合物
３）を得た。融点 268〜270℃ 淡橙黄色結晶 UVλジオキサンmaxnm（ε） 238（78400），324（9100），338（10700） IRν^KBr _naxcm^-1 1775，1725，1695，1650，1625 ¹H−NMR δppm（CDCl₃） 8.84（ｓ，1H），7.06（ｓ，1H），6.90（ｓ，
1H），6.19（ｓ，1H），4.42（ｑ，4H），4.02
（ｓ，3H），3.91（ｓ，3H），3.34（ｔ，2H），
2.60（ｍ，4H），1.45（ｔ，6H），1.9〜1.2（ｍ，
6H），0.89（ｔ，3H） Mass M⁺m／z701 実施例４実施例１で得られたフレデリカマイシンＡ−ジ
エチルカルボネートのメチル体（化合物１）0.45
ｇ（0.65mmol）をジオキサン80mlに溶解し、酒
石酸−酒石酸ナトリウム緩衝液（PH３）40mlを加
えて、110℃で1.5日間加熱還流した。冷後、反応
液を水300ml中に加え、４℃で一夜放置し、析出
した沈殿を取し、乾燥した。液は少量の酢酸
を含むクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、濃
縮した。濃縮液にｎ−ヘキサンを加えて析出した
沈殿を取した。両操作で得た沈殿を合わせてシ
リカゲルクロマトグラフイーによる精製を行な
い、１％（ｖ／ｖ）酢酸−クロロホルム混液溶出
分画より得た赤色結晶を酢酸−クロロホルム−ｎ
−ヘキサン混液より再結晶して、フレデリカマイ
シンＡのメチル体〔（ａ）式中、R₁＝−Ｈ、R₂
＝−CH₃（化合物４）〕の赤色結晶0.26ｇ（収率
72.8％）を得た。融点 230℃（分解） UVλジオキサンmaxnm（ε） 246（49200），301（29900），316（31800），327
（30600），356（25000），374（22300），506
（9400） IRν^KBr _naxcm^-1 1750，1720，1640，1610第１図 ¹H−NMR δppm（CDCl₃−CD₃COOD） 7.22（ｍ，1H），7.10（ｓ，1H），6.94（ｓ，
1H），6.29（ｓ，1H），6.5〜5.7（ｍ，3H），
4.09（ｓ，3H），3.99（ｓ，3H），3.36（ｔ，
2H），2.55（ｔ，2H），1.84（ｄ，3H）第２図 Mass M⁺m／z553 実施例５実施例４において化合物１の代わりに実施例３
で得られた化合物３を用いる以外は実施例４と同
様にして（ｂ）式中、R₁＝−Ｈ、R₂＝−CH₃
の化合物（化合物５）を得た。融点 249〜251℃ UVλジオキサンmaxnm（ε） 244（73800），286（14700），295（14800），323
（9000），336（8100），506（9300） IRν^KBr _naxcm^-1 1750，1720，1645，1610第３図 ¹H−NMR δppm（CDCl₃−CD₃COOD） 7.10（ｓ，1H），6.94（ｓ，1H），6.36（ｓ，
1H），4.05（ｓ，3H），3.99（ｓ，3H），3.34
（ｔ，2H），2.60（ｍ，4H），1.9〜1.2（ｍ，
6H），0.90（ｔ，3H）第４図 Mass M⁺m／z557 Next, the present invention will be described with reference to Reference Examples and Examples. Reference example 1 Production of tetrahydrofredericamycin A: Dissolve 0.50 g of fredericamycin A in 30 ml of tetrahydrofuran, and add 0.07 g of 10% palladium on carbon.
was added to carry out catalytic reduction under stirring at room temperature. After 10 hours of reaction, the precipitated yellow reduced product was dissolved in a chloroform-methanol mixture, palladium carbon was removed, and a small amount of dimethyl sulfoxide was added to the solution.
Stirred at room temperature for an hour. The precipitated red crystals were collected and recrystallized from a chloroform-methanol mixture to obtain tetrahydrofredericamycin A.
0.29 g (yield: 60%) of red crystals of () was obtained. Melting point 300℃ or higher UVλ dioxane maxnm (ε) 243 (69000), 285 (18500), 298 (18900), 322
(9500), 337 (11400), 353 (10600), 507
(10600) IRν ^KBr _nax cm ^-1 1750, 1720, 1650, 1610 ¹ H−NMR δppm [CDCl ₃ −CF ₃ COOD [10:
1)] 6.96 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.32 (s,
1H), 3.96 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 2.55
(t, 4H), 1.8-1.1 (m, 6H), 0.88 (t,
3H) Mass M ⁺ m/z543 Elemental analysis value (%) C ₃₀ H ₂₅ NO ₉ (Molecular weight 543.53)
As C H N Experimental value 66.11 4.65 2.57 Theoretical value 66.29 6.63 2.58 Reference example 2 Production of fredericamycin A-diethyl carbonate: Dissolve 1.08 g (2 mmol) of fredericamycin A in 40 ml of pyridine, and add anhydrous tetrahydrochloride under stirring at 0°C. 2.16 ethyl chloroformate dissolved in 6 ml of furan
g (20 mmol) was added dropwise over about 30 minutes. Immediately after dropping, add 400ml of ice-cooled 2N hydrochloric acid to the reaction solution.
The precipitate was collected, washed with water, and dried. This precipitate was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and methanol, and 1.15 g of yellowish brown crystals of fredericamycin A-diethyl carbonate (yield: 83.9
%) was obtained. Melting point 260℃ (decomposition) UVλ dioxane maxnm (ε) 232 (52000), 259 (57900), 305 (18100), 319
(22700), 333 (24900), 359 (30300), 375
(34500), 395 (22700) IRν ^KBr _nax cm ^-1 1780, 1725, 1695, 1660, 1625 ¹ H-NMR δppm (CDCl ₃ ) 12.13 (s, 1H), 9.44 (b, s, 1H), 6.81
(s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.30 (s, 1H),
6.17 (s, 1H), 6.2~5.6 (m, 3H), 4.40 (q,
4H), 3.89 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.53
(t, 2H), 1.73 (d, 3H), 1.43 (t, 6H) Mass M ⁺ m/z683 Reference example 3 Production of tetrahydrofredericamycin A-diethyl carbonate: Using tetrahydrofredericamycin A,
Tetrahydrofredericamycin A-diethyl carbonate was obtained in the same manner as in Reference Example 2 with a yield of 85.5%. Melting point 284-286℃ Pale orange-yellow crystal UVλ dioxane maxnm (ε) 234 (67000), 337 (15000), 351 (16100) IRν ^KBr _nax cm ^-1 1775, 1725, 1695, 1660, 1625 ¹ H−NMR δppm (CDCl ₃ ) 12.15 (s, 1H), 9.72 (b, s, 1H), 6.82
(s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.19 (s, 1H),
4.41 (q, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (t,
2H), 2.50 (m, 4H), 1.44 (t, 6H), 1.8~
1.1 (m, 6H), 0.80 (t, 3H) Mass M ⁺ m/z687 Reference example 4 Production of fredericamycin A-diacetate: Dissolve 0.54 g (1.0 mmol) of fredericamycin A in 20 ml of pyridine and stir at 0°C. Bottom, 5 ml of pyridine
1.02 g (10 mmol) of acetic anhydride dissolved in was added dropwise over about 30 minutes, and the mixture was stirred at 0° C. for 3 hours. The reaction solution was poured into 200 ml of ice-cooled 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with dilute hydrochloric acid and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After that,
The liquid was dried under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and acetic acid to obtain 0.52 g (yield: 83.5%) of yellowish brown crystals of fredericamycin A-diacetate. Melting point 300℃ or higher UVλ ^EtOH _nax (ε) 393nm (21200), 374nm (32100), 359nm
(27200), 333nm (22400), 319nm (21400),
305nm (17300), 258nm (49800), 235nm
(46600) IRν ^KBr _nax cm ^-1 1780, 1720, 1690, 1655, 1625 ¹ H−NMR δppm (CDCl ₃ ) 12.02 (b, s, 1H), 10.32 (br, 1H), 6.71
(s, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.22 (s, 1H),
6.11 (s, 1H), 6.1~5.5 (m, 3H), 3.84 (s,
3H), 3.21 (t, 2H), 2.5 (2H), 2.45 (s,
6H), 1.56 (d, 3H) Mass M ⁺ m/z623 Example 1 Fredericamycin A-diethyl carbonate
1.16 g (5 mmol) of silver oxide and 50 ml of anhydrous dioxane were added to 0.68 g (1 mmol), and 5 ml of methyl iodide was added dropwise over about 10 minutes while stirring at 75-80°C. After completion of the dropwise addition, the mixture was heated for 90 minutes under the same conditions, and after cooling, inorganic substances were removed by filtration, and the liquid was dried under reduced pressure. The residue was recrystallized from acetone to obtain the methyl form of fredericamycin A-diethyl carbonate [in the formula (a), R ₁
=-COOC ₂ H ₅ , R ₂ =-CH ₃ (Compound 1)] was obtained in an amount of 0.32 g (yield: 56.3%). Melting point 250℃ (decomposition) UVλ dioxane maxnm (ε) 231 (53700), 266 (54200), 303 (25100), 318
(31000), 329 (31500), 356 (29400), 373
(23200) IRν ^KBr _nax cm ^-1 1775, 2725, 1695, 1660, 1625 ¹ H−NMR δppm (CDCl ₃ ) 8.77 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.05 (s,
1H), 6.91 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.5~
5.8 (m, 3H), 4.41 (q, 4H), 4.07 (s,
3H), 3.89 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 2.54
(t, 2H), 1.84 (d, 3H), 1.44 (t, 6H) Mass M ⁺ m/z697 Example 2 Using fredericamycin A-diacetate instead of fredericamycin A-diethyl carbonate in Example 1 Other than that, the same procedure as in Example 1 was carried out, in formula (a), R ₁ =-COCH ₃ , R ₂ =-
A compound of CH ₃ (compound 2) was obtained. Melting point 274-276℃ (decomposed) yellowish brown crystals UVλ dioxane maxnm (ε) 233 (54300), 266 (56000), 304 (25800), 318
(33100), 331 (34000), 354 (29300), 372
(23300) IRν ^KBr _nax cm ^-1 1780, 1720, 1690, 1655, 1620 ¹ H-NMR δppm (CDCl ₃ ) 8.79 (s, 1H), 7.4-6.9 (m, 3H), 6.5-5.8
(m, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (s, 3H),
3.30 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.48 (s,
6H), 1.83 (d, 3H) Mass M ⁺ m/z637 Example 3 Same as Example 1 except that tetrahydrofredericamycin A-diethyl carbonate was used instead of fredericamycin A-diethyl carbonate. In formula (b), R ₁
= _-COOC2H5 _, _R2 =-CH3 compound (compound ₃ ) was obtained. Melting point 268-270℃ Pale orange-yellow crystal UVλ dioxane maxnm (ε) 238 (78400), 324 (9100), 338 (10700) IRν ^KBr _nax cm ^-1 1775, 1725, 1695, 1650, 1625 ¹ H-NMR δppm (CDCl ₃ ) 8.84 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s,
1H), 6.19 (s, 1H), 4.42 (q, 4H), 4.02
(s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.34 (t, 2H),
2.60 (m, 4H), 1.45 (t, 6H), 1.9~1.2 (m,
6H), 0.89 (t, 3H) Mass M ⁺ m/z701 Example 4 Methyl form of fredericamycin A-diethyl carbonate obtained in Example 1 (Compound 1) 0.45
g (0.65 mmol) was dissolved in 80 ml of dioxane, 40 ml of tartaric acid-sodium tartrate buffer (PH3) was added, and the mixture was heated under reflux at 110°C for 1.5 days. After cooling, the reaction solution was added to 300 ml of water and left at 4°C overnight, and the precipitate was collected and dried. The liquid was extracted with chloroform containing a small amount of acetic acid, washed with water, dried, and concentrated. N-hexane was added to the concentrated solution to collect the precipitate. The precipitates obtained in both operations were combined and purified by silica gel chromatography, and the red crystals obtained from the 1% (v/v) acetic acid-chloroform mixture elution fraction were purified by acetic acid-chloroform-n.
- Recrystallized from a hexane mixture to obtain the methyl form of fredericamycin A [in the formula (a), R ₁ =-H, R ₂
0.26 g of red crystals of =-CH ₃ (compound 4) (yield
72.8%). Melting point 230℃ (decomposition) UVλ dioxane maxnm (ε) 246 (49200), 301 (29900), 316 (31800), 327
(30600), 356 (25000), 374 (22300), 506
(9400) IRν ^KBr _nax cm ^-1 1750, 1720, 1640, 1610 Figure ^{1 1} H-NMR δppm (CDCl ₃ - CD ₃ COOD) 7.22 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (s,
1H), 6.29 (s, 1H), 6.5-5.7 (m, 3H),
4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.36 (t,
2H), 2.55 (t, 2H), 1.84 (d, 3H) Figure 2 Mass M ⁺ m/z553 Example 5 Example 3 in place of Compound 1 in Example 4
In the same manner as in Example 4 except for using Compound 3 obtained in (b), where R ₁ =-H, R ₂ =-CH ₃
A compound (compound 5) was obtained. Melting point 249-251℃ UVλ dioxane maxnm (ε) 244 (73800), 286 (14700), 295 (14800), 323
(9000), 336 (8100), 506 (9300) IRν ^KBr _nax cm ^-1 1750, 1720, 1645, 1610 Figure 3 ¹ H-NMR δppm (CDCl ₃ - CD ₃ COOD) 7.10 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.36(s,
1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.34
(t, 2H), 2.60 (m, 4H), 1.9~1.2 (m,
6H), 0.90 (t, 3H) Figure 4 Mass M ⁺ m/z557

[Brief explanation of the drawing]

第１図及び第２図は各々化合物４のIR及び¹H
−NMRスペクトルを示す図面である。第３図及
び第４図は各々化合物５のIR及び¹H−NMRス
ペクトルを示す図面である。 Figures 1 and 2 show the IR and ^1H of compound 4, respectively.
- It is a drawing showing an NMR spectrum. FIGS. 3 and 4 are drawings showing the IR and ¹ H-NMR spectra of Compound 5, respectively.

Claims

[Claims] First-order general formula () (In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, an ethoxycarbonyl group, or an alkanoyl group, R ₂ represents a lower alkyl group, and the dotted line indicates that the corresponding bond may or may not exist.) Fredericamycin A derivative.