【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
〔産業上の利用分野〕
本発明は中枢性の筋弛緩作用を有する新規なβ
−アミノケトン誘導体に関する。
〔従来の技術〕
中枢性筋弛緩作用を有するβ−アミノケトン誘
導体例えばβ−アミノプロピオフエノン誘導体と
しては例えば２−メチル−１−（４−メチルフエ
ニル）−３−ピペリジノ−１−プロパノン（一般
名トルペリゾン）が知られている（特公昭40−
20390）。このトルペリゾンは痙性麻痺や筋緊張亢
進による運動麻痺などの治療に広く使用されてい
る。
〔発明が解決しようとする問題点〕
しかしながら、トルペリゾンは効果、持続性な
どの点で必ずしも十分でなく、その改善が要望さ
れている。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は一般式
〔式中、R1はトリハロゲノメチル基を示す〕
で示され新規なアミノケトン誘導体又はその塩に
関する。
上記一般式〔〕においてトリハロゲノメチル
基としてはトリクロロメチル基、トリフルオロメ
チル基などあげれ。
本発明化合物は一般式(a)
〔式中、、R1は前記と同じ〕
で表され化合物にホルムアルデヒド及びピロリジ
ンを反応させることにより得ることができる。
上記反応におけ各原料化合物の使用割合は、一
般式(a)で示され化合物１当量に対し、ホルムアル
デヒドは通常0.5当量以上好ましくは１当量〜10
当量、よ好ましくは1.5〜６当量であ、ピロリジ
ンは通常0.5〜10当量、好ましくは１〜３当量程
度である。
反応は好ましくは触媒量の酸、より好ましくは
塩酸の存在下、通常のマンニツヒ反応条件下にお
こなえばよい。
即ち反応は無溶媒でも行える、溶媒を用いた方
が良く、溶媒としてはプロパノール、イソプロパ
ノール、ブタノール、イソブタノール等のアルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類又は酢酸エチルなどの不活性溶媒があげれ
る。
反応は０℃〜200℃好ましくは10℃か溶媒の沸
点付近で約0.5〜48時間、好ましくは３〜48時間
程度行うの好ましい結果を与え。
一般式（）の本発明化合物は、反応液か通常
の方法で精製、単離され、又、反応条件、又処理
する方法によつて遊離塩基又は酸付加塩として得
られる。
遊離塩基は所望により常法により酸付加塩にす
ることができ。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又ギ
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマ
ール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸
塩等の有機酸塩にすることができる。
なお、本発明の化合物は分子中に不斉炭素を１
つ有しているため、理論上２個の光学異性体存在
すので、本発明はそれのラセミ体及び光学異性体
を包含するものである。光学活性体はラセミ体か
ら、例えば光学活性の酸とジアステレオマー塩を
生成させ分離精製し、それぞれのジアステレオマ
ー塩から光学異性体を単離することにより得るこ
とができる。
以上のようにして得られた本発明化合物を中枢
性の筋弛緩剤として使用する場合、経口投与ある
いは非経口投与いずれでも投与することができ
る。投与量は、投与する患者の症状、年令、投与
方法によつても異なるが、通常0.1〜20mg／Kg／
日である。
本発明化合物は、適当な製剤用担体と混合して
調製した製剤の形で投与される。製剤の形として
は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、
注射剤、坐剤等が用いられる。
〔効果〕
次に、本発明化合物の効果について実施例１の
化合物を例として説明する。
１ 脊髄反射（屈曲反射）抑制作用
ウイスター（Wistar）系雄性ラツトを使用
しウレタンα−クロラロース麻酔下、脛骨神経
を剥離して電子管刺激装置（日本光電：MSE
−３型）により刺激（0.1msec，0.1Hz，超最大
刺激）をして同側前脛骨筋（屈筋）に刺入した
針電極を介して記録される誘発筋電図を増幅
し、ブラウン管オシロスコープ上に描記した。
この筋電図の振幅を屈曲反射の指標として自製
のピークホールダーを介してペンレコーダー上
に記録した。薬物の効果は持続性を加味した屈
曲反射抑制率で表現した。
すなわち、試験化合物を投与する前10分間の
筋電図の平均振幅を(a)とし、試験化合物を生理
食塩水に溶解し、５mg／Kg静脈内投与(iv)した後
30分間の筋電図の平均振幅を(b)として、式(A)に
より屈曲反射抑制率を算出した。
抑制率＝ａ−ｂ／ａ×100（％） (A)
その結果抑制率は40.3％であつた。
２ ラツトの貧血性除脳固縮に対する作用
福田らの方法〔H.Fukuda，T.Ito，S.
Hashimoto，and Y.Kudo，Japan.J.
Pharmacol.，24，810（1974）〕を用い、貧血性
除脳固縮標本を作成し、本発明化合物の固縮緩
解作用を検討した。同標本は特にα−運動系の
亢進により四肢（特に前肢）に固縮を生じ、臨
床における痙縮等の筋緊張の異常亢進のすれた
病態モデルとされている。同標本に対する緩解
作用を有する化合物は脳幹または脊髄レベルに
作用して中枢性筋弛緩作用を示すものと考えら
れる。
〔方法〕
Wistar系雄性ラツト（350〜500ｇ）を用い、
福田らの方法に従つてエーテル麻酔下に気管カ
ニユーレ挿入後、両側総頚動脈を結紮し、基底
動脈を双極性凝固器（瑞穂医科工業、MICRO
−IC）で焼灼して血流を止め、固縮標本を作
成する。固縮の記録は以下のように行つた。
ラツトを固定台に背位に固定し、両面にスト
レインゲージを装着したセルロイド板の一端に
前肢をつかまらせた。前肢の固縮によりセルロ
イド板を押し上げる力に対応して生じた抵抗の
変化をブリツジ回路を通して張力としてインク
書オシログラフ（渡辺測器WTR281）上に記
録した。
投与前のテンシヨンを100％として、固縮の
抑制率を式〔Ｂ〕により算出した。
〔100−最大反応時10分間のテンシヨンの平均／投与前1
0分間のテンシヨンの平均
×100〕 〔Ｂ〕
試験化合物は生理食塩水に溶解し、3.5mg／
Kgを静脈内に投与した。その結果抑制率は23.6
％であつた。
３ 急性毒性
マウスを用いて、静脈内投与時のおよびその
50％致死量（LD50，mg／Kg）ところ61.1mg／Kg
であつた。
このように本発明の化合物は優れた脊髄反射
（屈曲反射）抑制作用を有し、又、毒性も低い。
又、本発明化合物は持続性を有し、さらに痙性
麻痺の病態モデルの一つと言われている除脳固
縮標本において固縮緩解作用を有し、さらには
抗けいれん作用も有し、中枢性筋弛緩剤として
脳血管性障害、脳性麻痺、脊椎症等からくる痙
性麻痺あるいは種々の疾患における筋緊張亢進
状態の改善に優れた治療効果が期待される。
以下に本発明化合物について本発明を挙げて更
に具体的に説明する。
実施例
１−（４−トリフルオロメチルフエニル）−２−
メチル−３−ピロリジノ−１−プロパノン（化
合物No.４−１）塩酸塩
１−（４−α，α，α−トリルオロメチルフエ
ニル）−１−プロパノン2.50ｇ、パラホルムアル
デヒド1.11ｇ、ピロリジン塩酸塩1.60ｇ及びイソ
プロピルアルコール20mlとの混合液に濃塩酸0.1
mlを加え16時間加熱還流する。反応終了後、反応
液を減圧下に濃縮しイソプロピルアルコールを留
去する。得られた残渣に水を加え酢酸エチルで洗
浄する。その水層をアンモニア水でアルカリ性と
し、酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を別
し、液を減圧下に濃縮する。油状物として、１
−（４−α，α，α−トリフルオロメチルフエニ
ル）−２−メチル−３−ピロリジノ−１−プロパ
ノン1.58ｇ（44.8％）を得る。
IRνneat naxcm-1：1690
NMRδ（CDCl3，TMS）：1.25（ｄ，3H，Ｊ＝
7.0Hz，−COCH（CH3 ）CH2−），1.4〜2.1
（ｍ，4H，
[Industrial Application Field] The present invention provides a novel β
-Relating to aminoketone derivatives. [Prior Art] Examples of β-aminoketone derivatives having central muscle relaxing effects, such as β-aminopropiofenone derivatives, include 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-piperidino-1-propanone (generic name: tolperisone). ) is known (Tokuko 1977-
20390). Tolperisone is widely used to treat spastic paralysis and motor paralysis caused by muscle hypertonia. [Problems to be Solved by the Invention] However, tolperisone is not necessarily sufficient in terms of effectiveness and sustainability, and improvements are desired. [Means for solving the problems] The present invention is based on the general formula [In the formula, R 1 represents a trihalogenomethyl group] This invention relates to a novel aminoketone derivative or a salt thereof. In the above general formula [], examples of the trihalogenomethyl group include a trichloromethyl group and a trifluoromethyl group. The compound of the present invention has the general formula (a) [In the formula, R 1 is the same as above] It can be obtained by reacting the compound with formaldehyde and pyrrolidine. The proportion of each raw material compound used in the above reaction is usually 0.5 equivalent or more, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of formaldehyde per 1 equivalent of the compound represented by general formula (a).
equivalent, more preferably 1.5 to 6 equivalents, and pyrrolidine is usually about 0.5 to 10 equivalents, preferably about 1 to 3 equivalents. The reaction may be carried out under conventional Mannitz reaction conditions, preferably in the presence of a catalytic amount of acid, more preferably hydrochloric acid. That is, the reaction can be carried out without a solvent, but it is better to use a solvent. Examples of the solvent include alcohols such as propanol, isopropanol, butanol, and isobutanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, or inert solvents such as ethyl acetate. . The reaction is carried out at 0° C. to 200° C., preferably 10° C., or around the boiling point of the solvent for about 0.5 to 48 hours, preferably 3 to 48 hours, to give preferable results. The compound of the present invention represented by the general formula () is purified and isolated from the reaction solution by a conventional method, and can also be obtained as a free base or an acid addition salt depending on the reaction conditions and treatment method. The free base can be converted into an acid addition salt by conventional methods, if desired. Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, as well as formate, acetate, citrate, maleate, fumarate, tartrate, and lactic acid. It can be made into an organic acid salt such as a salt or methanesulfonate. The compound of the present invention has one asymmetric carbon in the molecule.
Therefore, there are theoretically two optical isomers; therefore, the present invention includes racemates and optical isomers thereof. The optically active form can be obtained by, for example, producing an optically active acid and a diastereomer salt from the racemate, separating and purifying the same, and isolating the optical isomer from each diastereomer salt. When the compound of the present invention obtained as described above is used as a central muscle relaxant, it can be administered either orally or parenterally. The dosage varies depending on the patient's symptoms, age, and administration method, but is usually 0.1 to 20 mg/Kg/
It is day. The compound of the present invention is administered in the form of a preparation prepared by mixing it with a suitable pharmaceutical carrier. Forms of preparation include tablets, granules, fine granules, powders, capsules,
Injections, suppositories, etc. are used. [Effects] Next, the effects of the compounds of the present invention will be explained using the compound of Example 1 as an example. 1 Spinal cord reflex (flexion reflex) inhibitory effect Using Wistar male rats, the tibial nerve was dissected under urethane α-chloralose anesthesia and an electron tube stimulator (Nihon Kohden: MSE) was used.
-3 type), the evoked electromyogram recorded via a needle electrode inserted into the ipsilateral tibialis anterior muscle (flexor muscle) was stimulated (0.1 msec, 0.1 Hz, ultra-maximal stimulation) and the evoked electromyogram was amplified using a cathode ray tube oscilloscope. depicted above.
The amplitude of this electromyogram was recorded on a pen recorder via a homemade peak holder as an index of flexion reflex. The effect of the drug was expressed as the flexion reflex inhibition rate, taking into account its persistence. That is, the average amplitude of the electromyogram for 10 minutes before administering the test compound is (a), and after the test compound is dissolved in physiological saline and administered intravenously (iv) at 5 mg/Kg.
The flexion reflex suppression rate was calculated using the formula (A) using the average amplitude of the electromyogram over 30 minutes as (b). Suppression rate = a-b/a x 100 (%) (A) As a result, the suppression rate was 40.3%. 2 Effect on anemic decerebrate consolidation in rats Method of Fukuda et al. [H.Fukuda, T.Ito, S.
Hashimoto, and Y. Kudo, Japan.J.
Pharmacol., 24 , 810 (1974)] to prepare anemic decerebrate rigidity specimens and examine the rigidity-reducing effect of the compound of the present invention. This specimen causes rigidity in the limbs (particularly the forelimbs) due to activation of the α-motor system, and is considered to be a clinical model for abnormal hypertonicity of muscle tone such as spasticity. Compounds that have a relaxing effect on the same specimen are thought to act on the brainstem or spinal cord level and exhibit a central muscle relaxing effect. [Method] Using male Wistar rats (350-500g),
After inserting a tracheal cannula under ether anesthesia according to the method of Fukuda et al., the bilateral common carotid arteries were ligated, and the basal artery was placed with a bipolar coagulator (Mizuho Medical Industries, MICRO).
- Cauterize with IC) to stop blood flow and create a solidified specimen. Recording of rigidity was performed as follows. The rat was fixed in the dorsal position on a fixed stand, and its forelimbs were held on one end of a celluloid plate with strain gauges attached to both sides. The change in resistance that occurred in response to the force pushing up the celluloid plate due to the rigidity of the forelimb was recorded as tension through a bridge circuit on an ink oscilloscope (Watanabe Sokki WTR281). The inhibition rate of rigidity was calculated using formula [B], setting the tension before administration as 100%. [100 - average tension for 10 minutes at maximum response / pre-administration 1
Average tension for 0 minutes x 100〕 [B] Test compound was dissolved in physiological saline, 3.5 mg/
Kg was administered intravenously. As a result, the suppression rate was 23.6
It was %. 3. Acute toxicity During intravenous administration and its
50% lethal dose (LD 50 , mg/Kg) is 61.1 mg/Kg
It was hot. As described above, the compound of the present invention has an excellent spinal reflex (flexion reflex) suppressing effect and also has low toxicity.
In addition, the compound of the present invention has a long-lasting effect, has a rigidity-reducing effect in decerebrate rigidity specimens, which is said to be one of the pathological models of spastic paralysis, and also has an anticonvulsant effect, and has a central central effect. As a muscle relaxant, it is expected to have an excellent therapeutic effect in improving spastic paralysis caused by cerebrovascular disorders, cerebral palsy, spondylosis, etc., as well as hypertonia in various diseases. The compounds of the present invention will be explained in more detail below by citing the present invention. Example 1-(4-trifluoromethylphenyl)-2-
Methyl-3-pyrrolidino-1-propanone (compound No. 4-1) hydrochloride 1-(4-α,α,α-tolylomethylphenyl)-1-propanone 2.50g, paraformaldehyde 1.11g, pyrrolidine hydrochloride 0.1 of concentrated hydrochloric acid in a mixture of 1.60 g of salt and 20 ml of isopropyl alcohol
ml and heated under reflux for 16 hours. After the reaction is completed, the reaction solution is concentrated under reduced pressure to remove isopropyl alcohol. Water is added to the resulting residue and washed with ethyl acetate. The aqueous layer is made alkaline with aqueous ammonia and extracted with ethyl acetate. This ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent is separated and the liquid is concentrated under reduced pressure. As an oily substance, 1
1.58 g (44.8%) of -(4-α,α,α-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-3-pyrrolidino-1-propanone are obtained. IRν neat nax cm -1 : 1690 NMRδ (CDCl 3 , TMS): 1.25 (d, 3H, J=
7.0Hz, -COCH( CH3 ) CH2- ), 1.4~2.1 (m, 4H,
【式】）2.3〜3.2（ｍ，
6H，[Formula])2.3~3.2(m,
6H,
【式】），3.65（1H，ｍ；[Formula]), 3.65 (1H, m;
【式】）。7.70（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，
aromaticH），8.05（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，
aromaticH）．
Massm／ｚ（relative，intensity）：285
（M+2.21），214（100），173（100），145（100），95
（29.7），84（100）
この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩
化水素ガスを導入すると塩酸塩が得られる。
mp.154〜156℃（アセトン−酢酸エチル）【formula】). 7.70 (2H, d, J = 8.0Hz, aromaticH), 8.05 (2H, d, J = 8.0Hz,
aromaticH). Massm/z (relative, intensity): 285
(M + 2.21), 214 (100), 173 (100), 145 (100), 95
(29.7), 84 (100) Dissolving this oil in ethyl ether and introducing dry hydrogen chloride gas gives the hydrochloride. mp.154-156℃ (acetone-ethyl acetate)