JPH033662B2

JPH033662B2 -

Info

Publication number: JPH033662B2
Application number: JP12067082A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Ban; Kenji Miura; Yutaka Baba; Noryuki Iwata; Mikio Hori; Hajime Fujimura; Eiichi Suenaga
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1982-07-13
Filing date: 1982-07-13
Publication date: 1991-01-21
Also published as: JPS5913760A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は鎮痛剤として有用な２−ベンズアゾシ
ン誘導体及びその製法に係る。従来のモルヒネ系鎮痛剤は癌痛の如く激烈な痛
みの軽減には必要とされるものの、麻薬性が高い
ために、長期投与や仮令短期投与であつても集中
投与を必要とする場合には適当なものとは云えな
い。蓋し、中毒症を惹起し場合によつては癈人に
至らしめる可能性を有しているからである。鎮痛
作用の強さと麻薬性との間には何等かの相関関係
が存在するようであり、事実従来非麻薬性と称さ
れて来た薬物の内でもその鎮痛作用が強力なもの
には現在では麻薬性の存在が認められているもの
がある。従つて、現在渇望されている鎮痛剤は麻薬性が
なく、安全域が汎く且つ又作用の緩和なものであ
る。本発明の目的はこの要望に副う鎮痛剤として有
用な化合物及びその製法を提供することにある。本発明による化合物は、式（式中R₁は水素又はハロゲン原子を意味し、R₂
は水素；低級アルキル基；シクロアルキル、テト
ラヒドロフルフリル又はフルオルベンゾイルにて
置換された低級アルキル基；低級アルケニル基；
アルキル置換低級アルケニル基；フエニルアルキ
ル基；ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンにて置換
されたフエニルアルキル基を意味する）にて２−
ベンズアゾシン誘導体又は薬理学的に認容し得る
その塩である。上記の式（）にて示される化合物において、
低級アルキル基としてはメチル等を例示すること
ができ、シクロアルキルとしてはシクロプロピル
等を例示することができ、低級アルケニル基とし
てはアリル基等を例示することができ、ハロゲン
としては弗素等を例示することができる。式にて示される化合物は文献未記載の新規物
質であつて、本発明方法によれば、式（式中R₁は前記の意味を有する）にて示される
化合物を還元処理すれば、R₂が水素である式
の化合物が得られ、この化合物を (a) 蟻酸及びホルムアルデヒドと反応させれば、
R₂がメチルである式の化合物が得られ、 (b) 式R₃X（式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R₃
は低級アルキル基；シクロアルキル、テトラヒ
ドロフルフリル又はフルオルベンゾイルにて置
換された低級アルキル基；低級アルケニル基；
アルキル置換低級アルケニル基；フエニルアル
キル基；ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンにて
置換されたフエニルアルキル基を意味する）に
て示される化合物と反応させれば、R₂が低級
アルキル基；シクロアルキル、テトラヒドロフ
ルフリル又はフルオルベンゾイルにて置換され
た低級アルキル基；低級アルケニル基；アルキ
ル置換低級アルケニル基；フエニルアルキル
基；ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンにて置換
されたフエニルアルキル基である式の化合物
が得られ、又 (c) 式R₄COX（式中Ｘは前記の意味を有し、R₄
はシクロアルキル基；ハロゲン又はアセトキシ
にて置換されたフエニルメチル基を意味する）
にて示される化合物と反応させ且つ反応生成物
を還元処理すればR₂がシクロアルキルメチル
基；ハロゲン又はヒドロキシにて置換されたフ
エネチル基である式の化合物が得られる。本発明方法の出発物質として使用される式の
化合物も新規物質であつて、９−アリール−６−
オキシイミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
5H−ベンゾシクロペンテン−５−オンから出発
して下記反応の式に従い合成することができる。（式中R₁は前記の意味を有する）上記反応に於て出発物質として用いられている
９−アリール−６−オキシイミノ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロペンテン
−５−オンはベンゾフエノンから出発して下記反
応式に従い合成することができる〔“J.Org.
Chem.”第23巻第344頁（1958年）及び“J.Med.
Chem.”第17巻第1316頁（1974年）参照〕（式中R₁は前記の意味を有する）次に、参考例、製造例及び薬理試験に関連して
本発明を更に詳細に説明する。参考例１ｏ−（α−フエニル−γ−シアノプロピル）−安
息香酸 NaOH20ｇの水溶液220mlに、９−フエニル−
６−オキシイミノ−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−５−オン28.8
ｇ（0.109モル）を懸濁させ、撹拌下に13〜18℃
で塩化トシル48ｇのC₆H₆溶液180mlを1.5時間で
添加し、更に室温で２時間撹拌した後に水層を分
取し、C₆H₆層をNaOH溶液で抽出し、両者を合
併し、10％HClで酸性となし、析出結晶を取
し、エチルエーテルから再結晶すれば、融点111
〜３℃の無色針状晶として所望化合物24.0ｇ
（83.3％）が得られる。元素分析値：C₁₇H₁₅NO₂ 計算；C76.96 H5.70 N5.28 実測；C77.01 H5.72 N5.28 IRν^KBr _naxcm^-1：2250（Ｃ≡Ｎ） 1695（Ｃ≡Ｏ）参考例２ｏ−〔α−（ｏ−クロルフエニル）−γ−シアノ
プロピル〕−安息香酸９−（ｏ−クロルフエニル）−６−オキシイミノ
−６，７，８，９−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロペンテン−５−オンから出発し、参考例１
に従い合成された。結晶形態：無色針状晶（エチルエーテルから再結
晶）融点：162〜４℃ 元素分析：C₁₇H₁₄ClNO₂ 計算；C68.12 H4.71 N4.67 実測；C67.84 H4.64 N4.73 参考例３ｏ−〔α−（ｐ−クロルフエニル）−γ−シアノ
プロピル〕−安息香酸９−（ｐ−クロルフエニル）−６−オキシイミノ
−６，７，８，９−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロペンテン−５−オンから出発し、参考例１
に従い合成された。結晶形態：無色針状晶（酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ンより再結晶）融点：138〜41℃ 元素分析：C₁₇H₁₄ClNO₂ 計算；C68.12 H4.71 N4.67 実測；C68.08 H4.69 N4.59 参考例４２−（α−フエニル−ω−アミノブチル）−安息
香酸ｏ−（α−フエニル−γ−シアノプロピル）−安
息香酸（参考例１）10.0ｇ（37.7ミリモル）をエ
タノール500mlに溶解させ、水100ml、濃HCl5ml
及びpt−O₂0.9ｇを添加し、水素ガスを導入し、
30℃で撹拌しつつ３時間反応させた。触媒を去
し、液を減圧下に濃縮乾涸させた。得たる樹脂
様物をアセトンで結晶化させ取し、メタノー
ル／メチルエチルケトンより再結晶させれば、融
点183〜５℃の無色プリズム晶として所望化合物
の塩酸塩9.51ｇ（82.5％）が得られる。元素分析：C₁₇H₁₉NO₂・HCl 計算；C66.77 H6.59 N4.58 実測；C66.36 H7.36 N4.39 66.71 7.44 4.46 IRν^KBr _naxcm^-1：1705（Ｃ＝Ｏ）上記塩酸塩3.05ｇ（10ミリモル）を水10mlに加
熱溶解させ、AcONa・3H₂O1.4ｇ（10.3ミリモ
ル）の水溶液４mlを添加し、析出結晶を取し、
液を５c.c.に減圧濃縮し、冷後に析出する結晶を
取し、これら結晶を合併し、メタノール／ジメ
チルホルムアミドより再結晶させれば、融点254
〜７℃の無色プリズム晶として遊離塩基が得られ
る。元素分析：C₁₇H₁₉NO₂ 計算；C75.81 H7.11 N5.20 実測；C75.93 H7.03 N5.12 IR^KBr _naxcm^-1：3100〜2400（N⁺）、 1555（Ｃ＝Ｏ）参考例５６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン−１−オンｏ−（α−フエニル−ω−アミノブチル）安息
香酸（参考例４）2.0ｇと、ダウサム
（Dowtherm）Ａ（商品名）10mlとをN₂気流下に
金属浴で240〜50℃において６時間加熱し、冷後
にｎ−ヘキサン80mlを添加して溶液部と樹脂様部
とに分けた。溶液部についてはシリカゲルカラム（ｎ−ヘキ
サン）で処理してダウサムを除去した後にCHCl₃
留出部を取得し、又樹脂様部に関してはシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（CHCl₃）で精製
し、これらを合併し、溶媒を減圧留去し、エーテ
ル不溶部を採取し、メタノールより再結晶すれ
ば、融点219〜20℃の無色針状晶として所望化合
物485mg（26％）が得られる。元素分析：C₁₇H₁₇NO 計算；C81.24 H6.82 N5.57 実測；C80.99 H6.91 N5.53 IRν^KBr _naxcm^-1：1630（Ｃ＝Ｏ）、 3310（NH）参考例６６−（ｐ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−
１−オンｏ−〔α−（ｐ−クロルフエニル）−γ−シアノ
プロピル〕−安息香酸（参考例３）から出発し、
参考例４及び５に記載の方法に従い合成された。収率：35％融点：251〜３℃ 元素分析：C₁₇H₁₆ClNO 計算；C71.45 H5.64 N4.90 実測；C71.75 H5.66 N4.93 参考例７６−（ｏ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−
１−オンｏ−〔α−（ｏ−クロルフエニル）−γ−シアノ
プロピル〕−安息香酸（参考例２）から出発し、
参考例４及び５に記載の方法に従い合成された。収率：70％融点：219.5〜21.5℃ 元素分析：C₁₇H₁₆ClNO 計算；C71.45 H5.64 N4.90 実測；C71.74 H5.65 N4.84 製造例１６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン−１−オン（参考
例５）500mg（２ミリモル）を無水テトラヒドロ
フラン50mlに溶解させ、氷冷下にLiAlH₄500mgを
添加し20時間に亘り還流処理した。得られる油状
物をアルミナカラムクロマトグラフイー
（CH₂Cl₂）により分離精製した後に塩酸塩とな
し、メタノール／メチルエチルケトンより再結晶
させれば融点275.5〜７℃の無色プリズム晶とし
て目的化合物の塩酸塩478mg（84.2％）が得られ
る。これは常法によに遊離塩基となすことができ
る。塩酸塩元素分析：C₁₇H₂₁N・HCl・１／2H₂O 計算；C72.20 H7.48 N4.95 実測；C72.49 H7.27 N4.84 NMR（CD₃OD）δppm： 7.7〜6.7 9H、ｍｍ＞フエニル） 7.50 4.65（3H、ABq、C₁−CH₂とC₆−Ｈが重量） 3.35〜3.1（2H、ｍ、C₃−CH₃） 2.5〜1.85（4H、ｍ、C₄−CH₂及びC₅−CH₂）遊離塩基 NMR（CD₃Cl）δppm： 7.5〜6.7 （9H、ｍ、ｓ、フエニル） 7.45 4.95〜4.55（1H、ｍ、C₆−CH） 4.16（2H、ABq Ｊ＝14Hz、C₁−CH₂） 3.05〜2.7（2H、ｍ、C₃−CH₂） 2.3〜1.5（4H、ｍ、C₄−CH₂及びC₅−CH₂）製造例２６−フエニル−２−メチル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン塩酸塩（製造例
１）1.23ｇ（４ミリモル）から得た遊離塩基と、
90％HCO₂H1.08ｇと、37％HCHO682mgとを撹
拌しつつ90〜100℃に３時間保つた後に（最初の
５分間は発泡が認められる）、反応混合物に水400
mlを添加し、次に濃アンモニア水を添加してアル
カリ性となした。このアルカリ溶液をエーテル抽
出し、水洗し、Na₂SO₄乾燥し、溶媒を留去し
た。得たる油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（エーテル）で分離精製した後に塩酸塩
となす。メタノール／メチルエチルケトンから再
結晶すれば、融点263.3〜４℃（分解）の無色針
状晶として目的物質の塩酸塩1.25ｇ（96.7％）が
得られる。この塩は常法により遊離塩基となすこ
とができる。塩酸塩元素分析：C₁₈H₂₁N・CHl 計算；C75.11 H7.70 N4.87 実測；C74.99 H7.71 N4.63 NMR（CD₃OD）δppm： 8.0〜7.1 （9H、ｍ、ｓ、フエニル） 7.66 4.85（3H、ABq、Ｊ＝15Hz、C₁−CH₂、C₆−
CH） 3.55〜3.3（2H、ｍ、C₃−CH₂） 3.13（3H、ｓ、Ｎ−CH₃） 2.5〜1.8（4H、ｍ、C₄−CH₂、C₅−CH₂）誘離塩基 NMR（CDCl₅）δppm： 7.6〜6.8 （9H、ｍ、ｓ、フエニル） 7.56 5.1〜4.7（1H、ｍ、C₆−Ｈ） 4.01（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、C₁−CH₂） 2.9〜2.6（2H、ｍ、C₃−CH₂） 2.46（3H、ｓ、Ｎ−CH₃） 2.3〜1.3（4H、ｍ、C₄−CH₂、C₅−CH₂）製造例３６−フエニル−２−アリル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン（製造例１）1.23
ｇ（4.5ミリモル）と、NaHCO₃1.134ｇ（13.5ミ
リモル）と、アリルブロミド0.569ｇ（4.7ミリモ
ル）とをジメチルホルムアミド50mlに添加し撹拌
しつつ５時間に亘り還流処理した。冷後に反応混
合物を大量の水で希釈し、エーテル抽出し、水洗
し、エーテル層を３％塩酸で抽出し、塩酸層を濃
アンモニア水でアルカリ性とし、エーテル抽出
し、水洗し、乾燥し、溶媒を留去させた。得たる
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（エーテル）で分離精製した後に塩酸塩とし、メ
チルエチルケトンより再結晶させれば融点118.5
〜20℃の無色プリズム晶として目的化合物の塩酸
塩1.273ｇ（90.3％）が得られる。この塩は常法
により遊離塩基となすことができる。塩酸塩元素分析：C₂₀H₂₃N・HCl 計算；C76.53 H7.71 N4.46 実測；C76.31 H7.61 N4.26 NMR（CD₃OD）δppm： 7.9〜6.8 （9H、ｍ、ｓ、フエニル） 7.59 6.6〜5.6（3H、ｍ、ビニル） 4.82（3H、ABq、Ｊ＝15Hz、C₁−CH₂C₆−Ｈ） 4.2〜3.95（2H、ｍ、アリル−Ｈ） 3.5〜3.2（2H、ｍ、C₃−CH₂） 2.5〜1.8（4H、ｍ、C₄−CH₂、C₅−CH₂）遊離塩基 NMR（CDCl₃）δppm： 7.5〜6.7 （9H、ｍ、ｓ、フエニル） 7.46 6.5〜5.75、 5.5〜5.1（3H、ｍ、ビニル） 4.01（2H、ABq、C₁−CH₂） 3.3〜3.05（2H、ｍ、アリル−Ｈ） 2.9〜2.6（2H、ｍ、C₃−CH₂） 2.2〜1.7 ｍ、（4H、C₄−CH₂、 1.7〜1.3 ｍ、 C₅−CH₂）製造例４６−フエニル−２−（３−メチル−２−ブテニ
ル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−２−ベンズアゾシン（塩酸塩）アリルブロミドの代りに３−メチル−２−ブテ
ニルブロミドを用いた以外は製造例３に従い合成
された。収率：81.7％融点：201〜３℃（分解）元素分析：C₂₂H₂₇N・HCl 計算；C77.28 H8.25 N4.10 実測；C77.06 H8.01 N3.84 製造例５６−フエニル−２−テトラヒドロフルフリルメ
チル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
ベンズアゾシン（蓚酸塩）アリルブロミドの代りにテトラヒドロフルフリ
ルメチルブロミドを用いた以外は製造例３に従い
合成された。収率：56.7％融点：185〜７℃ 元素分析：C₂₂H₂₇NO・C₂H₂O₄ 計算；C70.05 H7.10 N3.40 実測；C69.83 H7.17 N3.13 製造例６６−フエニル−２−フエネチル−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシ
ン６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン（製造例１）の塩
酸塩1.23ｇ（4.5ミリモル）と、トリエチルアミ
ン1.212ｇ（12ミリモル）とをクロロホルム30ml
に溶解させ、氷冷下にフエニルアセチルクロリド
770mg（4.98ミリモル）のCHCl₃溶液20mlを30分
間で滴下し、室温で２時間に亘り撹拌した。溶媒
を減圧下に留去させ、残渣に無水テトラヒドロフ
ラン50mlを添加し、氷冷下にLiAlH₄1.2ｇを添加
し撹拌しつつ５時間に亘り還流処理した。冷後水
で分解し、エーテル抽出し、水洗し、Na₂SO₄乾
燥し、溶媒を留去させ、得たる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（エーテル）で分離
精製した後に塩酸塩となした。メタノール／メチ
ルケトンより再結晶させれば、融点210〜３℃
（分解）の無色プリズム晶として目的物質の塩酸
塩1.391ｇ（81.8％）が得られる。この塩は常法
により遊離塩基となすことができる。塩酸塩元素分析：C₂₅H₂₇N・HCl 計算；C79.45 H7.47 N3.71 実測；C79.01 H7.49 N3.68 NMR（CD₃OD）δppm： 7.6〜6.7 7.32（14H、ｍ、ｓ、ｓ、フエニル） 7.36 4.72（2H、ｑ、Ｊ＝14Hz、C₁−Ｈ、C₆−Ｈ） 3.55〜3.1（4H、ｍ、C₃−CH₂、Ｎ−ＣH₂ −Ｃ
−フエニル） 2.3〜1.8（4H、ｍ、C₄−CH₂、C₅−CH₂）遊離塩基 NMR（CDCl₃）δppm： 7.4〜6.6 7.24（14Hz、ｍ、ｓ、ｓ、フエニル） 7.27 4.9〜4.6（1H、ｍ、C₆−Ｈ） 4.02（2H、ABq、Ｊ＝14Hz） 4.1〜3.5（2H、ｍ、C₁−CH₂） 3.0〜2.6（4H、ｍ、C₃−CH₂、Ｎ−ＣH₂ −Ｃ−
フエニル） 2.2〜1.0（4H、ｍ、C₄−CH₂、C₅−CH₂）製造例７２−フエネチル−６−（ｏ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩）出発物質として６−（ｏ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例16参照）を使用した点以外
は製造例６に従い合成された。収率：64.5％融点：245〜50℃（分解）元素分析：C₂₅H₂₆ClH・HCl 計算；C72.81 H6.60 N3.40 実測；C72.91 H6.70 N3.24 製造例８２−（ｐ−ヒドロキシフエネチル）−６−（ｏ−
クロルフエニル）−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンゾアゾシン（塩酸塩）出発物質として６−（ｏ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンゾアゾシン（製造例16参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｐ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き製造例６に従い合成された。収率：67.7％融点：290〜５℃（分解）元素分析：C₂₅H₂₆ClNO・HCl 計算；C70.09 H6.35 N3.27 実測；C69.85 H6.39 N3.01 製造例９２−（ｍ−ヒドロキシフエネチル）−６−（ｏ−
クロルフエニル）−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン（塩酸塩）出発物質として６−（ｏ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例16参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｍ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き、製造例６に従い合成された。収率：81.5％融点：262〜70℃（分解）元素分析：C₂₅H₂₆ClNO・HCl 計算；C70.09 H6.35 N3.27 実測；C70.10 H6.42 N3.11 製造例 10 ２−フエネチル−６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩）出発物質として６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例17参照）を使用した点以外
は製造例６に従い合成された。収率：72％融点：228〜33℃ 元素分析：C₂₅H₂₆ClN・HCl 計算；C72.81 H6.60 N3.40 実測；C73.09 H6.40 N3.39 製造例 11 ２−（ｐ−クロルフエネチル）−６−（ｐ−クロ
ルフエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン（塩酸塩）出発物質として６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例17参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｐ−クロル
フエニルアセチルクロリドが使用された点を除き
製造例６に従い合成された。収率：57.2％融点：268〜72℃（分解）元素分析：C₂₅H₂₅Cl₂N・HCl 計算；C67.20 H5.86 N3.13 実測；C67.14 H5.71 N3.16 製造例 12 ２−（ｐ−ヒドロキシフエネチル）−６−（ｐ−
クロルフエニル）−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン（塩酸塩）出発物質として６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例17参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｐ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き製造例６に従い合成された。収率：57.2％融点：268〜73℃ 元素分析：C₂₅H₂₆ClNO・HOl 計算；C70.09 H6.35 N3.27 実測；C70.14 H6.12 N3.24 製造例 13 ２−（ｍ−ヒドロキシフエネチル）−６−（ｐ−
クロルフエニル）−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン（塩酸塩）出発物質として６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例17参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｍ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き製造例６に従い合成された。収率：89.5％融点：245〜51℃ 元素分析：C₂₅H₂₆ClNO・HCl 計算；C70.09 H6.35 N3.27 実測；C70.28 H6.49 N3.01 製造例 14 ２−（ｐ−クロルフエネチル）−６−フエニル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩）フエニルアセチルクロリドの代りにｐ−クロル
フエニルアセチルクロリドが使用された点を除き
製造例６に従い合成された。収率：91.7％融点：251〜６℃（分解）元素分析：C₂₅H₂₆NCl・HCl 計算；C72.81 H6.60 N3.40 実測；C72.73 H6.48 N3.44 製造例 15 ２−（ｐ−ヒドロキシフエネチル）−６−フエニ
ル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
２−ベンズアゾシン（塩酸塩）フエニルアセチルクロリドの代りにｐ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き製造例６に従い合成された。収率：73.3％融点：226〜９℃（分解）元素分析：C₂₅H₂₇NO・HCl 計算；C76.22 H7.16 N3.56 実測；C76.50 H7.12 N3.57 製造例 16 ２−シクロプロピルメチル−６−フエニル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩）フエニルアセチルクロリドの代りにシクロプロ
パンカルボニルクロリドが使用された点を除き製
造例６に従い合成された。収率：83.1％融点：195〜７℃ 元素分析：C₂₁H₂₅N・HCl 計算；C76.92 H7.99 N4.27 実測；C76.76 H8.11 N4.06 参考例８ｏ−〔α−（ｏ−クロルフエニル）−ω−アミノ
ブチル〕−安息香酸ｏ−〔α−（クロルフエニル）−γ−シアノプロ
ピル〕−安息香酸１ｇ（3.34ミリモル）を酢酸140
mlに溶解させ、濃HCl16.7mlとPt−C100mgとを添
加し、水素気流下に室温で７時間に亘り撹拌し
た。触媒を別し、液を減圧濃縮し、得たる残渣
をエタノール水溶液に溶解させ、酢酸ナトリウム
溶液にて中和すれば所望化合物750mg（74％）が
得られる。エタノールから再結晶させれば融点
270〜２℃（分解）の無色プリズム晶となる。元素分析：C₁₇H₁₈ClNO₂・１／2H₂O 計算；C65.27 H6.12 N4.48 実測；C65.31 H6.02 N4.23 IRν^KBr _naxcm^-1：1530（Ｃ＝Ｏ） MS（ｍ／ｅ）：303（M⁺）この化合物は参考例５記載の方法に準じて処理
することにより６−（ｏ−クロルフエニル）−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズ
アゾシン−１−オンに変ずることができる。参考例９ｏ−〔α−（ｐ−クロルフエニル）−ω−アミノ
ブチル〕−安息香酸ｏ−〔α−（ｐ−クロルフエニル）−γ−アミノ
プロピル〕−安息香酸より出発し参考例８に従い
合成された。収率：81.5％融点：267〜71℃（分解）元素分析：C₁₇H₁₈ClNO₂ 計算；C67.19 H5.97 N4.61 実測；C67.28 H6.08 N4.65 この化合物は参考例５記載の方法に準じて処理
することにより６−（ｏ−クロルフエニル）−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズ
アゾシン−１−オンに変ずることができる。製造例 17 ６−（ｏ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン６−（ｏ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−１
−オン（参考例８参照）１ｇ（3.50ミリモル）を
テトラヒドロフラン35mlに添加し氷冷下に
NaBH₄1ｇ（26.4ミリモル）を添加し、次いで
BF₃−エチルエーテル1.7ml（13.5ミリモル）を15
分間で添加し、氷冷下で更に15分間撹拌し、室温
となして30分間撹拌し、その後２時間に亘り還流
処理した。反応混合物を氷水300ml中に徐々に注入し、
CHCl₃抽出し、CHCl₃層を分離水洗し、Na₂SO₄
乾燥し、乾燥剤を別し、液よりCHCl₃を留去
し、得たる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（CHCl₃〜CHCl₃／エタノール＝１／１）
で分離精製し、R_f＝0.9（酢酸エチル／エタノール
＝１／１）の未知物質915mgとR_f＝0.1（エタノー
ル／CHCl₃＝１／１）の目的物質130mgとを得た。未知物質分をN₂気流下に200〜230℃で45分間
加熱し、短カラムシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（エタノール／CHCl₃＝１／１）を通した
処、R_f＝0.1の目的物質670mgが更に得られた。上記目的物質を合併し、塩酸塩となし、メチル
エチルケトンから結晶化すれば、目的物質の塩酸
塩800mg（74.2％）が得られる。この塩は常法に
より遊離塩基に変ずることができる。塩酸塩結晶形態：無色プリズム晶融点：216〜20℃ 元素分析：C₁₇H₁₈ClN・HCl 計算；C66.24 H6.21 N4.54 実測；C66.49 H6.22 N4.42 IRν^KBr _naxcm^-1：2600（M⁺）遊離塩基 MS（CI−NH₃、ｍ／ｑ）：272（Ｍ＋１）⁺ NMR（CDCl₃）δppm： 7.7〜6.2（8H、ｍ、Ar−Ｈ） 5.2〜4.6（1H、ｍ、C₆−Ｈ） 4.1（2H、ABq、Ｊ＝14.0Hz、Δν＝24.2Hz、C₁
−H₂） 3.2〜2.7（2H、ｍ、C₃−H₂） 2.4〜0.7（4H、ｍ、C₄−H₂、C₅−H₂） 2.03（1H、ｓ、NH）製造例 18 ６−（ｐ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン
（塩酸塩）６−（ｐ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−１
−オン（参考例９参照）から出発して、製造例17
に従い合成された。収率：76.9％融点：300〜５℃（分解）元素分析：C₁₇H₁₈ClN・HCl 計算；C66.24 H6.21 N4.54 実測；C65.81 H6.13 N4.49 製造例 19 ２−（ｐ−アミノフエネチル）−６−（ｐ−クロ
ルフエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン６−（ｐ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン塩酸
塩（製造例18）3.08ｇ（10.0ミリモル）と、ｐ−
ニトロフエネチルブロミド3.45ｇ（15.0ミリモ
ル）と、NaHCO₃2.52ｇ（30.0ミリモル）と、ジ
メチルホルムアミド50mlとの混合物を100〜105℃
で15時間に亘り撹拌した。反応混合物を水200ml
に投入し、エチルエーテル抽出し（４回）、水洗
し、Na₂SO₄乾燥し、減圧濃縮すれば黄褐色油状
物4.5ｇが得られる。この油状物を短シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（エチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／
１）にて分離精製し塩酸塩とし、メタノール／メ
チルエチルケトンから再結晶すれば、融点245〜
８℃（分解）の無色プリズム晶として２−（ｐ−
ニトロフエネチル）−６−（ｐ−クロルフエニル）
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシンの塩酸塩3.32ｇ（70.6％）が得ら
れる。この塩2.50ｇ（5.48ミリモル）をジメチルホル
ムアミド50mlに溶解させ、５％Pd−C300mgを添
加し、水素気流下に室温で７時間に亘り撹拌し
た。反応混合物を水200ml中に投入し、NH₃水でア
ルカリ性となし、エチルエーテルにて希釈した後
に触媒を別し、エチルエーテル抽出し（４回）、
水洗し、Na₂SO乾燥し、減圧濃縮すれば黄色油
状物2.3ｇが得られる。この油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル100ｇ、
トリエチルアミン／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝
１／１／10〜１／２／10）で分離精製すれば、融
点258〜63℃（分解）の無色プリズム晶として目
的物質の塩酸塩1.68ｇ（66％）が得られる。この
塩は常法により遊離塩基に変ずることができる。塩酸塩元素分析：C₂₅H₂₇ClN₂・2HCl 計算；C64.73 H6.30 N6.04 実測；C64.18 H6.29 N5.76 IRν^KBr _naxcm^- ₁：2780（NH₃ ⁺）、 2580（NH⁺）遊離塩基 IRν^KBr _naxcm^-1：3360（NH₂） NMR（CDCl₃）δppm： 7.5〜6.5（12H、ｍ、Ar−Ｈ） 5.0〜4.6（1H、ｍ、C₆−Ｈ） 4.02（2H、ABq、Ｊ＝14.0Hz、Δν＝22Hz、C₁−
Ｈ） 3.40（2H、幅広ｓ、NH₂） 3.0〜2.5（6H、ｍ、C₃−Ｈ及びNCH₂ ＣH₂ Ar） 2.4〜1.2（4H、ｍ、−CH₂−）製造例 20 ２−（ｐ−アミノフエネチル）−６−フエニル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩）６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン（製造例１）から
出発した以外は製造例19と同様にして合成され
た。収率：52.1％融点：283〜７℃（分解）元素分析：C₂₅H₂₈N₂・2HCl・1/2H₂O 計算；C68.48 H7.13 N6.39 実測；C68.20 H7.09 N6.12 製造例 21 Ｅ−エチル−４〔〔４−〔２−（１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−６−フエニル−２−ベ
ンズアゾシン−２−イル）エチル〕フエニルア
ミノ〕−４−オキソ−２−ブテノアートアルゴン気流下に２−（ｐ−アミノフエネチル）
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６−
フエニル−２−ベンズアゾシン（製造例20）1.60
ｇ（4.49ミリモル）をテトラヒドロフラン70ml中
に溶解させ、０℃でエチル−３−（クロルホルミ
ル）アクリラート803mg（4.94ミリモル）のテト
ラヒドロフラン溶液を45分間で添加し、更に30分
間に亘り撹拌した。析出結晶を取し、NH₃水でアルカリ性とな
し、CH₂Cl₂抽出し、水洗し、Na₂SO₄乾燥し、減
圧濃縮し、短シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（エチルエーテル）すれば、黄色油状物2.06ｇ
（95.2％）得られる。メタノール中で塩酸塩とな
し、メタノール／メチルエチルケトンから再結晶
すれば融点183〜５℃（分解）の無色プリズム晶
として目的物質の塩酸塩が得られる。この塩は常
法により遊離塩基となすことができる。塩酸塩元素分析：C₃₁H₃₄N₂O₃・HCl・1/2H₂O 計算；C70.50 H6.87、N5.30 実測；C70.46 H6.70 N5.32 IRν^KBr _naxcm^-1：2580（NH⁺）、1710、 1670（Ｃ＝Ｏ）遊離塩基 NMR（CDCl₃）δppm： 8.0〜7.7（1H、ｍ、Ｈ NC＝Ｏ、D₂O添加で消失） 7.7〜6.5（15H、ｍ、オレフイン性プロトン及び
Ar−Ｈ） 5.0〜4.6（1H、ｍ、C₆−Ｈ） 4.25（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、−ＣH₂ CH₃） 4.00（2H、ABq、Ｊ＝14.0Hz、Δν＝22.0Hz、C₁
−H₂） 3.1〜2.5（6H、ｍ、C₃−H₂、NCH₂CH₂Ar） 2.5〜1.4（4H、ｍ、−CH₂−） 1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、−CH₂CH₃ ） MS： EIm／ｚ；482（M⁺）、250（塩基）、 CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：483（Ｍ＋１）ハイMSm／ｚ：C₃₁H₃₄N₂O₃（M⁺）計算；482、2569 実測；482、2571 製造例 22 ２−〔３−（４−フルオルベンゾイル）プロピ
ル〕−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−６−フエニル−２−ベンズアゾシンアルゴン気流下に、６−フエニル−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾ
シン（製造例１）1.78ｇ（7.50ミリモル）と、２
−（３−クロルプロピル）−２−（４−フルオルフ
エニル）−１，３−ジオキソラン2.20ｇ（9.0ミリ
モル）と、NaHCO₃945mg（11.3ミリモル）と、
ジメチルホルムアミド30mlとの混合物を100℃で
６時間に亘り撹拌した。反応混合物にH₂O200mlを添加し、エチルエー
テル抽出し、水洗し、Na₂SO₄乾燥し、減圧濃縮
し、カラムクロマトグラフイー（シリカゲル120
ｇ、エチルエーテル／CH₂Cl₂／１／３〜エチル
エーテル）で分離精製し、R_f＝0.6（シリカゲル、
酢酸エチル）の目的化合物2.57ｇ（77.0％）を得
た。これをメタノール50mlに溶解させ、3N−HCl6
mlを添加し、室温で２時間撹拌し、減圧濃縮し、
メタノール／メチルエチルケトンから結晶化すれ
ば目的物質の塩酸塩2.14ｇ（65.2％）が得られ
る。これをエタノールから再結晶させれば、融点
220〜222℃（分解）の無色プリズム晶となる。この塩は常法により遊離塩基となすことができ
る。塩酸塩元素分析：C₂₇H₂₈FNO・HCl 計算；C74.04 H6.67 N3.20 実測；C73.85 H6.68 N3.18 IRν^KBr _naxcm^-1：2550（NH⁺）、1685（Ｃ＝Ｏ）遊離塩基 NMR（CDCl₃）δppm： 8.2〜7.8（2H、ｍ、C₂、C₆−Ｈ） 7.5〜6.5（13H、ｍ、Ar−Ｈ） 5.0〜4.6（1H、ｍ、C₆−Ｈ） 3.92（2H、ABq、Ｊ＝14.0Hz、Δν＝24.0Hz、C₁
−H₂） 3.3〜1.2（12H、ｍ、−CH₂）− MS： EIm／ｚ：401（M⁺）、250（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：402（Ｍ＋１）ハイMSm／ｚ：C₂₇H₂₈FNO（M⁺）計算；401、2155 実測；401、2156 薬理試験 dd系雌性マウスを実験動物とし、本発明によ
る化合物の内で代表的なもの及び非麻薬性鎮痛剤
と称されている公知のネフオパムを被験物質と
し、鎮痛効果（抑制率をハフナー法及び酢酸スト
レツチング法で測定し、又急性毒性を測定した結
果は次表に示される通りであつた。この表から、本発明による化合物がネフオパム
と比較してその作用が略々同様であり、安全域に
於てネフオパムよりも優れているものがあること
が判る。 The present invention relates to a 2-benzazosine derivative useful as an analgesic and a method for producing the same. Conventional morphine-based analgesics are needed to alleviate severe pain such as cancer pain, but due to their high narcotic properties, they cannot be used in cases where intensive administration is required, even for long-term or short-term administration. I can't say it's appropriate. This is because it has the potential to cause toxicosis and, in some cases, lead to epilepsy. There seems to be some kind of correlation between the strength of analgesic effect and narcotic properties, and in fact, even among drugs that were traditionally called non-narcotic, those with strong analgesic effects are now Some substances are recognized to have narcotic properties. Therefore, the currently desired analgesics are non-narcotic, have a wide safety margin, and have mild effects. The purpose of the present invention is to meet this need by providing a compound useful as a side-effect analgesic and a method for producing the same. Compounds according to the invention have the formula (In the formula, R ₁ means hydrogen or halogen atom, R ₂
is hydrogen; lower alkyl group; lower alkyl group substituted with cycloalkyl, tetrahydrofurfuryl or fluorobenzoyl; lower alkenyl group;
Alkyl-substituted lower alkenyl group; phenyl alkyl group; meaning a phenyl alkyl group substituted with hydroxy, amino or halogen), 2-
A benzazosine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. In the compound represented by the above formula (),
Examples of lower alkyl groups include methyl, cycloalkyl includes cyclopropyl, lower alkenyl groups include allyl, and halogen includes fluorine. can do. The compound represented by the formula is a new substance that has not been described in any literature, and according to the method of the present invention, the compound represented by the formula If the compound represented by (in the formula R ₁ has the above-mentioned meaning) is subjected to reduction treatment, a compound of the formula in which R ₂ is hydrogen will be obtained, and if this compound is reacted with (a) formic acid and formaldehyde, ,
A compound _of the formula R ₃ X (wherein X means a halogen atom and R ₃
is a lower alkyl group; a lower alkyl group substituted with cycloalkyl, tetrahydrofurfuryl or fluorobenzoyl; a lower alkenyl group;
When reacted with a compound represented by an alkyl-substituted lower alkenyl group; a phenylalkyl group; a phenylalkyl group substituted with hydroxy, amino or halogen), R ₂ is a lower alkyl group; a cycloalkyl group; A compound of the formula which is a lower alkyl group substituted with tetrahydrofurfuryl or fluorobenzoyl; a lower alkenyl group; an alkyl-substituted lower alkenyl group; a phenyl alkyl group; a phenyl alkyl group substituted with hydroxy, amino or halogen; is obtained, and (c) formula R ₄ COX (wherein X has the above meaning, R ₄
means a cycloalkyl group; a phenylmethyl group substituted with halogen or acetoxy)
By reacting with the compound shown in and reducing the reaction product, a compound of the formula in which R ₂ is a cycloalkylmethyl group; a phenethyl group substituted with halogen or hydroxy can be obtained. The compound of formula used as starting material for the process of the invention is also a new substance, 9-aryl-6-
Oximino-6,7,8,9-tetrahydro-
It can be synthesized starting from 5H-benzocyclopenten-5-one according to the reaction formula below. (In the formula, R ₁ has the above-mentioned meaning) 9-aryl-6-oximino-6,7,8, used as a starting material in the above reaction
9-Tetrahydro-5H-benzocyclopenten-5-one can be synthesized starting from benzophenone according to the following reaction formula [“J.Org.
Chem.” Vol. 23, p. 344 (1958) and “J.Med.
Chem.” Vol. 17, p. 1316 (1974)] (In the formula, R ₁ has the above-mentioned meaning.) Next, the present invention will be explained in more detail in connection with reference examples, production examples, and pharmacological tests. Reference example 1 o-(α-phenyl-γ-cyanopropyl)-benzoic acid Into 220 ml of an aqueous solution of 20 g of NaOH, 9-phenyl-
6-oximino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-one 28.8
g (0.109 mol) was suspended at 13-18℃ under stirring.
180 ml of a C ₆ H ₆ solution containing 48 g of tosyl chloride was added over 1.5 hours, and after further stirring at room temperature for 2 hours, the aqueous layer was separated, the C ₆ H ₆ layer was extracted with a NaOH solution, and the two were combined. If acidified with 10% HCl, the precipitated crystals were collected, and recrystallized from ethyl ether, the melting point was 111.
24.0 g of desired compound as colorless needles at ~3°C
(83.3%) is obtained. Elemental analysis value: C ₁₇ H ₁₅ NO ₂ Calculated; C76.96 H5.70 N5.28 Actual measurement; C77.01 H5.72 N5.28 IRν ^KBr _nax cm ^-1 : 2250 (C≡N) 1695 (C≡O ) Reference Example 2 o-[α-(o-chlorophenyl)-γ-cyanopropyl]-benzoic acid 9-(o-chlorophenyl)-6-oximino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclopentene- Starting from 5-on, Reference Example 1
Synthesized according to Crystal form: Colorless needles (recrystallized from ethyl ether) Melting point: 162-4℃ Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₄ ClNO ₂ Calculated; C68.12 H4.71 N4.67 Measured; C67.84 H4.64 N4. 73 Reference Example 3 o-[α-(p-chlorophenyl)-γ-cyanopropyl]-benzoic acid 9-(p-chlorophenyl)-6-oximino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclopentene- Starting from 5-on, Reference Example 1
Synthesized according to Crystal form: Colorless needle crystals (recrystallized from ethyl acetate/n-hexane) Melting point: 138-41°C Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₄ ClNO ₂ calculation; C68.12 H4.71 N4.67 actual measurement; C68.08 H4 .69 N4.59 Reference Example 4 10.0 g (37.7 mmol) of 2-(α-phenyl-ω-aminobutyl)-benzoic acid o-(α-phenyl-γ-cyanopropyl)-benzoic acid (Reference Example 1) Dissolve in 500ml of ethanol, 100ml of water, and 5ml of concentrated HCl.
and 0.9 g of pt-O ₂ were added, hydrogen gas was introduced,
The reaction was allowed to proceed for 3 hours while stirring at 30°C. The catalyst was removed and the liquid was concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting resin-like substance is crystallized from acetone and recrystallized from methanol/methyl ethyl ketone to obtain 9.51 g (82.5%) of the hydrochloride of the desired compound as colorless prismatic crystals with a melting point of 183-5°C. Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₉ NO ₂・HCl Calculation: C66.77 H6.59 N4.58 Actual measurement: C66.36 H7.36 N4.39 66.71 7.44 4.46 IRν ^KBr _nax cm ^-1 : 1705 (C=O) Above Dissolve 3.05 g (10 mmol) of hydrochloride in 10 ml of water by heating, add 4 ml of an aqueous solution of 1.4 g (10.3 mmol) of AcONa.3H ₂ O, and collect the precipitated crystals.
Concentrate the liquid under reduced pressure to 5 c.c., collect the crystals that precipitate after cooling, combine these crystals, and recrystallize from methanol/dimethylformamide to obtain a melting point of 254.
The free base is obtained as colorless prismatic crystals at ~7°C. Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₉ NO ₂ calculation; C75.81 H7.11 N5.20 actual measurement; C75.93 H7.03 N5.12 IR ^KBr _nax cm ^-1 : 3100-2400 (N ⁺ ), 1555 (C= O) Reference example 5 6-phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazocin-1-one o-(α-phenyl-ω-aminobutyl)benzoic acid (Reference example 4) 2.0 g and 10 ml of Dowtherm A (trade name) were heated at 240 to 50°C for 6 hours in a metal bath under a N ₂ stream, and after cooling, 80 ml of n-hexane was added to separate the solution part and resin-like part. Divided into. The solution part was treated with a silica gel column (n-hexane) to remove dowsum, and then CHCl ₃
The distillate fraction was obtained, and the resin-like fraction was purified by silica gel column chromatography (CHCl ₃ ), these were combined, the solvent was distilled off under reduced pressure, the ether-insoluble fraction was collected, and it was recrystallized from methanol. 485 mg (26%) of the desired compound are obtained as colorless needles with a melting point of 219-20°C. Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₇ NO Calculation; C81.24 H6.82 N5.57 Actual measurement; C80.99 H6.91 N5.53 IRν ^KBr _nax cm ^-1 : 1630 (C=O), 3310 (NH) Reference example 6 6-(p-chlorophenyl)-1,2,3,4,
5,6-hexahydro-2-benzazosine-
Starting from 1-one o-[α-(p-chlorophenyl)-γ-cyanopropyl]-benzoic acid (Reference Example 3),
It was synthesized according to the method described in Reference Examples 4 and 5. Yield: 35% Melting point: 251-3℃ Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₆ ClNO Calculated; C71.45 H5.64 N4.90 Measured; C71.75 H5.66 N4.93 Reference example 7 6-(o-chlorophenyl )-1, 2, 3, 4,
5,6-hexahydro-2-benzazosine-
Starting from 1-one o-[α-(o-chlorophenyl)-γ-cyanopropyl]-benzoic acid (Reference Example 2),
It was synthesized according to the method described in Reference Examples 4 and 5. Yield: 70% Melting point: 219.5-21.5℃ Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₆ ClNO Calculation; C71.45 H5.64 N4.90 Actual measurement; C71.74 H5.65 N4.84 Production example 1 6-phenyl-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine 6-phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosin-1-one (Reference Example 5) 500 mg (2 mmol) was dissolved in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 500 mg of LiAlH ₄ was added under ice cooling, and the mixture was refluxed for 20 hours. The resulting oil is separated and purified by alumina column chromatography (CH ₂ Cl ₂ ) to form a hydrochloride, and recrystallized from methanol/methyl ethyl ketone to obtain the hydrochloride of the target compound as colorless prism crystals with a melting point of 275.5-7°C. 478 mg (84.2%) is obtained. This can be made into the free base in conventional manner. Hydrochloride elemental analysis: C ₁₇ H ₂₁ N・HCl・1/2H ₂ O Calculation; C72.20 H7.48 N4.95 Actual measurement; C72.49 H7.27 N4.84 NMR (CD ₃ OD) δppm: 7.7~ 6.7 9H, m m>phenyl) 7.50 4.65 (3H, ABq, _C1 - _CH2 and _C6 -H are weights) 3.35-3.1 (2H, m, _C3 - _CH3 ) 2.5-1.85 (4H, m, _C4 - _CH2 and _C5 - _CH2 ) Free base NMR ( _CD3Cl ) δppm: 7.5-6.7 (9H, m, s, phenyl) 7.45 4.95-4.55 (1H, m, _C6 -CH) 4.16 ( 2H, ABq J=14Hz, _C1 - _CH2 ) 3.05-2.7 (2H, m, _C3 - _CH2 ) 2.3-1.5 (4H, m, _C4 - _CH2 and _C5 - _CH2 ) Production example 2 6-phenyl-2-methyl-1,2,3,4,
5,6-hexahydro-2-benzazosine The free base obtained from 1.23 g (4 mmol) of 6-phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine hydrochloride (Preparation Example 1);
After 1.08 g of 90% HCO ₂ H and 682 mg of 37% HCHO were kept at 90-100°C for 3 hours with stirring (foaming was observed for the first 5 minutes), 400 g of water was added to the reaction mixture.
ml and then made alkaline by adding concentrated aqueous ammonia. This alkaline solution was extracted with ether, washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated. The obtained oil is separated and purified by silica gel column chromatography (ether) and then converted into a hydrochloride. Recrystallization from methanol/methyl ethyl ketone yields 1.25 g (96.7%) of the hydrochloride salt of the target compound as colorless needle crystals with a melting point of 263.3-4°C (decomposition). This salt can be made into the free base by conventional methods. Hydrochloride elemental analysis: C ₁₈ H ₂₁ N・CHl Calculated; C75.11 H7.70 N4.87 Actual measurement; C74.99 H7.71 N4.63 NMR (CD ₃ OD) δppm: 8.0-7.1 (9H, m, s, phenyl) 7.66 4.85 (3H, ABq, J=15Hz, C ₁ −CH ₂ , C ₆ −
CH) 3.55-3.3 (2H, m, _C3 - _CH2 ) 3.13 (3H, s, N- _CH3 ) 2.5-1.8 (4H, m, _C4 - _CH2 , _C5 - _CH2 ) Dilute base NMR ( _CDCl5 ) δppm: 7.6-6.8 (9H, m, s, phenyl) 7.56 5.1-4.7 (1H, m, _C6 -H) 4.01 (2H, ABq, J=15Hz, _C1 - _CH2 ) 2.9 ~2.6 (2H, m, _C3 - _CH2 ) 2.46 (3H, s, N- _CH3 ) 2.3~1.3 (4H, m, _C4 - _CH2 , _C5 - _CH2 ) Production example 3 6-phenyl -2-allyl-1,2,3,4,
5,6-hexahydro-2-benzazosine 6-phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine (Production Example 1) 1.23
(4.5 mmol), 1.134 g (13.5 mmol) of NaHCO ₃ and 0.569 g (4.7 mmol) of allyl bromide were added to 50 ml of dimethylformamide and refluxed for 5 hours with stirring. After cooling, the reaction mixture was diluted with a large amount of water, extracted with ether, washed with water, the ether layer was extracted with 3% hydrochloric acid, the hydrochloric acid layer was made alkaline with concentrated aqueous ammonia, extracted with ether, washed with water, dried, and the solvent was distilled off. The resulting oil is separated and purified by silica gel column chromatography (ether), converted into a hydrochloride salt, and recrystallized from methyl ethyl ketone to give a melting point of 118.5.
1.273 g (90.3%) of the hydrochloride of the target compound is obtained as colorless prismatic crystals at ~20°C. This salt can be made into the free base by conventional methods. Hydrochloride elemental analysis: C ₂₀ H ₂₃ N・HCl calculation; C76.53 H7.71 N4.46 actual measurement; C76.31 H7.61 N4.26 NMR (CD ₃ OD) δppm: 7.9-6.8 (9H, m, s, phenyl) 7.59 6.6~5.6 (3H, m, vinyl) 4.82 (3H, ABq, J=15Hz, _C1 _- _CH2C6 -H) 4.2~3.95 (2H, m, allyl-H) 3.5~3.2 (2H, m, _C3 - _CH2 ) 2.5-1.8 (4H, m, _C4 - _CH2 , _C5 - _CH2 ) Free base NMR ( _CDCl3 ) δppm: 7.5-6.7 (9H, m, s, phenyl) 7.46 6.5~5.75, 5.5~5.1 (3H, m, vinyl) 4.01 (2H, ABq, _C1 - _CH2 ) 3.3~3.05 (2H, m, allyl-H) 2.9~2.6 (2H, m, C _3- _CH2 ) 2.2-1.7 m, (4H, _C4 - _CH2 , 1.7-1.3 m, _C5 - _CH2 ) Production example 4 6-phenyl-2-(3-methyl-2-butenyl)-1 , 2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine (hydrochloride) Synthesized according to Production Example 3 except that 3-methyl-2-butenyl bromide was used instead of allyl bromide. Yield: 81.7% Melting point: 201-3℃ (decomposition) Elemental analysis: C ₂₂ H ₂₇ N・HCl Calculation: C77.28 H8.25 N4.10 Actual measurement: C77.06 H8.01 N3.84 Production example 5 6 -Phenyl-2-tetrahydrofurfurylmethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzazosine (oxalate) Following Production Example 3 except that tetrahydrofurfurylmethyl bromide was used instead of allyl bromide. Synthesized. Yield: 56.7% Melting point: 185-7℃ Elemental analysis: C ₂₂ H ₂₇ NO・C ₂ H ₂ O ₄ Calculation: C70.05 H7.10 N3.40 Actual measurement: C69.83 H7.17 N3.13 Production example 6 6-phenyl-2-phenethyl-1,2,3,
4,5,6-hexahydro-2-benzazosine 1.23 g (4.5 mmol) of hydrochloride of 6-phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine (Production Example 1) and 1.212 g of triethylamine. g (12 mmol) and 30 ml of chloroform
Dissolve phenylacetyl chloride under ice cooling.
20 ml of a 770 mg (4.98 mmol) CHCl ₃ solution was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added to the residue, and 1.2 g of LiAlH ₄ was added under ice cooling, followed by reflux treatment for 5 hours with stirring. After cooling, it was decomposed with water, extracted with ether, washed with water, dried with Na ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off, and the resulting oil was separated and purified by silica gel column chromatography (ether), and then converted into a hydrochloride. . If recrystallized from methanol/methyl ketone, melting point is 210-3℃
(Decomposition) yields 1.391 g (81.8%) of hydrochloride of the target substance as colorless prism crystals. This salt can be made into the free base by conventional methods. Hydrochloride elemental analysis: C ₂₅ H ₂₇ N・HCl Calculated; C79.45 H7.47 N3.71 Actual measurement; C79.01 H7.49 N3.68 NMR (CD ₃ OD) δppm: 7.6-6.7 7.32 (14H, m , s, s, phenyl) 7.36 4.72 (2H, q, J=14Hz, C1 _- H, _C6 -H) 3.55-3.1 (4H, m, _C3 - _CH2 , N- _CH2 -C
-Phenyl) 2.3~1.8 (4H, m, _C4 - _CH2 , _C5 - _CH2 ) Free base NMR ( _CDCl3 ) δppm: 7.4~6.6 7.24 (14Hz, m, s, s, phenyl) 7.27 4.9~ 4.6 (1H, m, C ₆ −H) 4.02 (2H, ABq, J=14Hz) 4.1 to 3.5 (2H, m, C ₁ −CH ₂ ) 3.0 to 2.6 (4H, m, C ₃ −CH ₂ , N -C H ₂ -C-
phenyl) 2.2 to 1.0 (4H, m, _C4 - _CH2 , _C5 - _CH2 ) Production example 7 2-phenethyl-6-(o-chlorophenyl)-
1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-
Benzazocine (hydrochloride) 6-(o-chlorophenyl)- as starting material
It was synthesized according to Production Example 6 except that 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine (see Production Example 16) was used. Yield: 64.5% Melting point: 245-50℃ (decomposition) Elemental analysis: C ₂₅ H ₂₆ ClH・HCl Calculation: C72.81 H6.60 N3.40 Actual measurement: C72.91 H6.70 N3.24 Production example 8 2 -(p-hydroxyphenethyl)-6-(o-
Chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6-
Hexahydro-2-benzazocine (hydrochloride) 6-(o-chlorophenyl)- as starting material
Except that 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine (see Preparation Example 16) was used and p-acetoxyphenylacetyl chloride was used instead of phenylacetyl chloride. Synthesized according to Production Example 6. Yield: 67.7% Melting point: 290-5℃ (decomposition) Elemental analysis: C ₂₅ H ₂₆ ClNO・HCl Calculation: C70.09 H6.35 N3.27 Actual measurement: C69.85 H6.39 N3.01 Production example 9 2 -(m-hydroxyphenethyl)-6-(o-
Chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6-
Hexahydro-2-benzazosine (hydrochloride) 6-(o-chlorophenyl)- as starting material
Except that 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine (see Preparation Example 16) was used and m-acetoxyphenylacetyl chloride was used instead of phenylacetyl chloride. , was synthesized according to Preparation Example 6. Yield: 81.5% Melting point: 262-70℃ (decomposition) Elemental analysis: C ₂₅ H ₂₆ ClNO・HCl Calculation: C70.09 H6.35 N3.27 Actual measurement: C70.10 H6.42 N3.11 Production example 10 2 -Phenethyl-6-(p-chlorophenyl)-
1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-
Benzazosine (hydrochloride) 6-(p-chlorophenyl)- as starting material
It was synthesized according to Production Example 6 except that 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine (see Production Example 17) was used. Yield: 72% Melting point: 228-33℃ Elemental analysis: C ₂₅ H ₂₆ ClN・HCl Calculation: C72.81 H6.60 N3.40 Actual measurement: C73.09 H6.40 N3.39 Production example 11 2-(p -Chlorphenethyl)-6-(p-chlorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine (hydrochloride) 6-(p-chlorophenyl)- as starting material
Except that 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine (see Preparation Example 17) was used and p-chlorophenylacetyl chloride was used instead of phenylacetyl chloride. Synthesized according to Production Example 6. Yield: 57.2% Melting point: 268-72℃ (decomposition) Elemental analysis: C ₂₅ H ₂₅ Cl ₂ N・HCl Calculation: C67.20 H5.86 N3.13 Actual measurement: C67.14 H5.71 N3.16 Production example 12 2-(p-hydroxyphenethyl)-6-(p-
Chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6-
Hexahydro-2-benzazosine (hydrochloride) 6-(p-chlorophenyl)- as starting material
Except that 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine (see Preparation Example 17) was used and p-acetoxyphenylacetyl chloride was used instead of phenylacetyl chloride. Synthesized according to Production Example 6. Yield: 57.2% Melting point: 268-73℃ Elemental analysis: C ₂₅ H ₂₆ ClNO・HOl Calculation: C70.09 H6.35 N3.27 Actual measurement: C70.14 H6.12 N3.24 Production example 13 2-(m -hydroxyphenethyl)-6-(p-
Chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6-
Hexahydro-2-benzazosine (hydrochloride) 6-(p-chlorophenyl)- as starting material
Except that 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine (see Preparation Example 17) was used and m-acetoxyphenylacetyl chloride was used instead of phenylacetyl chloride. Synthesized according to Production Example 6. Yield: 89.5% Melting point: 245-51℃ Elemental analysis: C ₂₅ H ₂₆ ClNO・HCl Calculation: C70.09 H6.35 N3.27 Actual measurement: C70.28 H6.49 N3.01 Production example 14 2-(p -chlorphenethyl)-6-phenyl-
1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-
Benzazosine (hydrochloride) Synthesized according to Preparation Example 6 except that p-chlorophenylacetyl chloride was used instead of phenylacetyl chloride. Yield: 91.7% Melting point: 251~6℃ (decomposition) Elemental analysis: C ₂₅ H ₂₆ NCl/HCl Calculation: C72.81 H6.60 N3.40 Actual measurement: C72.73 H6.48 N3.44 Production example 15 2 -(p-hydroxyphenethyl)-6-phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-
2-Benzazosine (hydrochloride) Synthesized according to Production Example 6 except that p-acetoxyphenylacetyl chloride was used instead of phenylacetyl chloride. Yield: 73.3% Melting point: 226-9℃ (decomposition) Elemental analysis: C ₂₅ H ₂₇ NO・HCl Calculation: C76.22 H7.16 N3.56 Actual measurement: C76.50 H7.12 N3.57 Production example 16 2 -cyclopropylmethyl-6-phenyl-
1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-
Benzazosine (hydrochloride) Synthesized according to Preparation Example 6 except that cyclopropanecarbonyl chloride was used in place of phenylacetyl chloride. Yield: 83.1% Melting point: 195-7℃ Elemental analysis: C ₂₁ H ₂₅ N・HCl Calculation: C76.92 H7.99 N4.27 Actual measurement: C76.76 H8.11 N4.06 Reference example 8 o-[α -(o-chlorophenyl)-ω-aminobutyl]-benzoic acid 1 g (3.34 mmol) of o-[α-(chlorphenyl)-γ-cyanopropyl]-benzoic acid was added to 140 ml of acetic acid.
16.7 ml of concentrated HCl and 100 mg of Pt-C were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours under a hydrogen stream. The catalyst is separated, the liquid is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is dissolved in an aqueous ethanol solution and neutralized with a sodium acetate solution to obtain 750 mg (74%) of the desired compound. If recrystallized from ethanol, the melting point
It becomes colorless prismatic crystals at 270-2℃ (decomposition). Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₈ ClNO ₂・1/2H ₂ O Calculation; C65.27 H6.12 N4.48 Actual measurement; C65.31 H6.02 N4.23 IRν ^KBr _nax cm ^-1 : 1530 (C=O) MS (m/e): 303 (M ⁺ ) This compound was treated according to the method described in Reference Example 5 to obtain 6-(o-chlorophenyl)-1,
It can be changed to 2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazocin-1-one. Reference Example 9 o-[α-(p-chlorophenyl)-ω-aminobutyl]-benzoic acid Synthesized according to Reference Example 8 starting from o-[α-(p-chlorophenyl)-γ-aminopropyl]-benzoic acid. Ta. Yield: 81.5% Melting point: 267-71℃ (decomposition) Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₈ ClNO ₂ Calculated; C67.19 H5.97 N4.61 Actual measurement; C67.28 H6.08 N4.65 This compound is a reference example By treating according to the method described in 5, 6-(o-chlorophenyl)-1,
It can be changed to 2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazocin-1-one. Production example 17 6-(o-chlorophenyl)-1,2,3,4,
5,6-hexahydro-2-benzazosine 6-(o-chlorophenyl)-1,2,3,4,
5,6-hexahydro-2-benzazosine-1
Add 1 g (3.50 mmol) of -one (see Reference Example 8) to 35 ml of tetrahydrofuran and cool on ice.
Add 1 g (26.4 mmol) of NaBH ₄ and then
BF ₃ - 1.7 ml (13.5 mmol) of ethyl ether 15
The mixture was added within 1 minute, stirred for an additional 15 minutes under ice cooling, allowed to reach room temperature, stirred for 30 minutes, and then refluxed for 2 hours. The reaction mixture was slowly poured into 300 ml of ice water,
Extracted with _CHCl3 , separated the _CHCl3 layer, washed with water, and extracted _with _Na2SO4 .
After drying and separating the desiccant, CHCl ₃ was distilled off from the liquid, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (CHCl ₃ - CHCl ₃ /ethanol = 1/1).
915 mg of an unknown substance with R _f =0.9 (ethyl acetate/ethanol = 1/1) and 130 mg of the target substance with R _f =0.1 (ethanol/CHCl ₃ = 1/1) were obtained. The unknown substance was heated at 200 to 230°C for 45 minutes under a N ₂ stream and passed through short column silica gel column chromatography (ethanol/CHCl ₃ = 1/1), yielding 670 mg of the target substance with R _f = 0.1. More was obtained. By combining the above target substances to form a hydrochloride and crystallizing it from methyl ethyl ketone, 800 mg (74.2%) of the hydrochloride of the target substance is obtained. This salt can be converted to the free base by conventional methods. Hydrochloride crystal form: Colorless prism crystal Melting point: 216-20℃ Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₈ ClN・HCl Calculation: C66.24 H6.21 N4.54 Actual measurement: C66.49 H6.22 N4.42 IRν ^KBr _nax cm ^-1 : 2600 (M ⁺ ) Free base MS (CI- _NH3 , m/q): 272 (M+1) ⁺ NMR ( _CDCl3 ) δppm: 7.7-6.2 (8H, m, Ar-H) 5.2-4.6 ( 1H, m, C ₆ −H) 4.1 (2H, ABq, J=14.0Hz, Δν=24.2Hz, C ₁
−H ₂ ) 3.2 to 2.7 (2H, m, C ₃ −H ₂ ) 2.4 to 0.7 (4H, m, C ₄ −H ₂ , C ₅ −H ₂ ) 2.03 (1H, s, NH) Production example 18 6 -(p-chlorophenyl)-1,2,3,4,
5,6-hexahydro-2-benzazosine (hydrochloride) 6-(p-chlorophenyl)-1,2,3,4,
5,6-hexahydro-2-benzazosine-1
- Starting from on (see Reference Example 9), Preparation Example 17
Synthesized according to Yield: 76.9% Melting point: 300-5℃ (decomposition) Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₈ ClN・HCl Calculation: C66.24 H6.21 N4.54 Actual measurement: C65.81 H6.13 N4.49 Production example 19 2 -(p-aminophenethyl)-6-(p-chlorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazocine 6-(p-chlorophenyl)-1,2,3,4,
3.08 g (10.0 mmol) of 5,6-hexahydro-2-benzazosine hydrochloride (Production Example 18) and p-
A mixture of 3.45 g (15.0 mmol) of nitrophenethyl bromide, 2.52 g (30.0 mmol) of NaHCO ₃ and 50 ml of dimethylformamide was heated at 100-105°C.
The mixture was stirred for 15 hours. Add reaction mixture to 200ml of water
After extraction with ethyl ether (4 times), washing with water, drying over Na ₂ SO ₄ and concentration under reduced pressure, 4.5 g of a tan oil was obtained. This oil was subjected to short silica gel column chromatography (ethyl ether/n-hexane = 1/
If the hydrochloride is separated and purified in 1) and recrystallized from methanol/methyl ethyl ketone, it will have a melting point of 245~
2-(p-
Nitrophenethyl)-6-(p-chlorophenyl)
-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-
3.32 g (70.6%) of benzazosine hydrochloride are obtained. 2.50 g (5.48 mmol) of this salt was dissolved in 50 ml of dimethylformamide, 300 mg of 5% Pd-C was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 7 hours. The reaction mixture was poured into 200 ml of water, made alkaline with NH ₃ water, diluted with ethyl ether, the catalyst was separated, and extracted with ethyl ether (4 times).
Wash with water, dry with Na ₂ SO, and concentrate under reduced pressure to obtain 2.3 g of a yellow oil. This oil was subjected to silica gel column chromatography (silica gel 100g,
Triethylamine/ethyl acetate/n-hexane=
1/1/10 to 1/2/10), 1.68 g (66%) of the hydrochloride of the target substance is obtained as colorless prism crystals with a melting point of 258 to 63°C (decomposition). This salt can be converted to the free base by conventional methods. Hydrochloride elemental analysis: C ₂₅ H ₂₇ ClN ₂・2HCl Calculated; C64.73 H6.30 N6.04 Actual measurement; C64.18 H6.29 N5.76 IRν ^KBr _nax cm ^- ₁ : 2780 (NH ₃ ⁺ ), 2580 (NH ⁺ ) Free base IRν ^KBr _nax cm ^-1 : 3360 (NH ₂ ) NMR (CDCl ₃ ) δppm: 7.5 to 6.5 (12H, m, Ar-H) 5.0 to 4.6 (1H, m, C ₆ -H) 4.02 (2H, ABq, J=14.0Hz, Δν=22Hz, C ₁ −
H) 3.40 (2H, wide s, _NH2 ) 3.0-2.5 (6H _, m, _C3 -H and NC _H2CH2Ar ) 2.4-1.2 (4H, m, _-CH2- ) Production example 20 2 -(p-aminophenethyl)-6-phenyl-
1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-
Benzazosine (hydrochloride) Synthesized in the same manner as in Production Example 19 except starting from 6-phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine (Production Example 1). Yield: 52.1% Melting point: 283-7℃ (decomposition) Elemental analysis: _C25H28N2 _・ _2HCl・1/ _2H2O Calculated; C68.48 H7.13 N6.39 Actual measurement; C68.20 H7.09 N6.12 Production example 21 E-ethyl-4 [[4-[2-(1,2,3,4,
5,6-Hexahydro-6-phenyl-2-benzazocin-2-yl)ethyl]phenylamino]-4-oxo-2-butenoate 2-(p-aminophenethyl) under argon flow
-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6-
Phenyl-2-benzazosine (Production Example 20) 1.60
g (4.49 mmol) was dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran, and a solution of 803 mg (4.94 mmol) of ethyl-3-(chloroformyl)acrylate in tetrahydrofuran was added over 45 minutes at 0°C, followed by stirring for a further 30 minutes. The precipitated crystals are collected, made alkaline with _NH3 water, extracted with _CH2Cl2 , washed with water, dried with _Na2SO4 , _concentrated _under reduced pressure, and subjected to short silica gel column chromatography (ethyl ether) to give a yellow oil. 2.06g
(95.2%) obtained. By converting it into a hydrochloride salt in methanol and recrystallizing it from methanol/methyl ethyl ketone, the hydrochloride salt of the target substance is obtained as colorless prismatic crystals with a melting point of 183-5°C (decomposition). This salt can be made into the free base by conventional methods. Hydrochloride elemental analysis: C ₃₁ H ₃₄ N ₂ O ₃・HCl・1/2H ₂ O Calculated; C70.50 H6.87, N5.30 Actual measurement; C70.46 H6.70 N5.32 IRν ^KBr _nax cm ^-1 : 2580 (NH ⁺ ), 1710, 1670 (C=O) Free base NMR (CDCl ₃ ) δppm: 8.0 to 7.7 (1H, m, H NC=O, disappeared by addition of D ₂ O) 7.7 to 6.5 (15H, m, olefinic proton and
Ar-H) 5.0 to 4.6 (1H, m, C ₆ -H) 4.25 (2H, q, J = 7.0Hz, -CH ₂ CH ₃ ) 4.00 (2H, ABq, J = 14.0Hz, Δν = 22.0Hz , C ₁
−H ₂ ) 3.1 to 2.5 (6H, m, C ₃ −H ₂ , NCH ₂ CH ₂ Ar) 2.5 to 1.4 (4H, m, −CH ₂ −) 1.31 (3H, t, J=7.0Hz, −CH ₂ C H ₃ ) MS: EIm/z; 482 (M ⁺ ), 250 (base), CI (i-Bu) m/z: 483 (M+1) High MSm/z: C ₃₁ H ₃₄ N ₂ O ₃ ( M ⁺ ) Calculation; 482, 2569 Actual measurement; 482, 2571 Production example 22 2-[3-(4-fluorobenzoyl)propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6-phenyl-2 -benzazosine 6-phenyl-1,2,
1.78 g (7.50 mmol) of 3,4,5,6-hexahydro-2-benzazosine (Production Example 1), and 2
-(3-chloropropyl)-2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxolane 2.20 g (9.0 mmol) and NaHCO ₃ 945 mg (11.3 mmol),
The mixture with 30 ml of dimethylformamide was stirred at 100° C. for 6 hours. Add 200 ml of H ₂ O to the reaction mixture, extract with ethyl ether, wash with water, dry with Na ₂ SO ₄ , concentrate under reduced pressure, and perform column chromatography (silica gel 120
g, ethyl ether/CH ₂ Cl ₂ /1/3 to ethyl ether), and R _f =0.6 (silica gel,
2.57 g (77.0%) of the target compound (ethyl acetate) was obtained. Dissolve this in 50ml of methanol and add 3N-HCl6
ml, stirred at room temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure,
Crystallization from methanol/methyl ethyl ketone yields 2.14 g (65.2%) of the target substance, hydrochloride. If this is recrystallized from ethanol, the melting point is
It becomes colorless prismatic crystals at 220-222℃ (decomposition). This salt can be made into the free base by conventional methods. Hydrochloride elemental analysis: C ₂₇ H ₂₈ FNO・HCl Calculated; C74.04 H6.67 N3.20 Actual measurement; C73.85 H6.68 N3.18 IRν ^KBr _nax cm ^-1 : 2550 (NH ⁺ ), 1685 (C =O) Free base NMR ( _CDCl3 ) δppm: 8.2-7.8 (2H, m, _C2 , _C6 -H) 7.5-6.5 (13H, m, Ar-H) 5.0-4.6 (1H, m, _C6 −H) 3.92 (2H, ABq, J=14.0Hz, Δν=24.0Hz, C ₁
-H ₂ ) 3.3 to 1.2 (12H, m, -CH ₂ ) - MS: EIm/z: 401 (M ⁺ ), 250 (base) CI (i-Bu) m/z: 402 (M+1) High MSm/ z: C ₂₇ H ₂₈ FNO (M ⁺ ) Calculation: 401, 2155 Actual measurement: 401, 2156 Pharmacological test DD female mice were used as experimental animals, and representative compounds according to the present invention and non-narcotic analgesics were used. The analgesic effect (inhibition rate) was measured using the Hafner method and the acetic acid stretching method, and the acute toxicity was measured using the well-known Nefopam as the test substance. The results are shown in the table below. From this table, It can be seen that the compounds according to the present invention have substantially the same effect as nefopam, and some are superior to nefopam in terms of safety.

【表】【table】

【table】

Claims

[Claims] 1 formula (In the formula, R ₁ means hydrogen or halogen atom, R ₂
is hydrogen; lower alkyl group; lower alkyl group substituted with cycloalkyl, tetrahydrofurfuryl or fluorobenzoyl; lower alkenyl group;
A 2-benzazosine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2 formulas (In the formula, R ₁ means hydrogen or halogen atom)
A compound represented by the formula (wherein R ₁ has the above-mentioned meaning) A 2-benzazosine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. 3 formulas (In the formula, R ₁ means hydrogen or a halogen atom.) The formula obtained by reducing the compound represented by (wherein R ₁ has the above-mentioned meaning) is reacted with formic acid and formaldehyde, and the resulting product is then optionally converted into a pharmacologically acceptable salt thereof. ,formula (wherein R ₁ has the above-mentioned meaning) A 2-benzazosine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. 4 formula (In the formula, R ₁ means hydrogen or a halogen atom.) The formula obtained by reducing the compound represented by (In the formula, R ₁ has the above-mentioned meaning.) A compound represented by _the formula R ₃ A lower alkyl group substituted with olbenzoyl; a lower alkenyl group; an alkyl-substituted lower alkenyl group; a phenyl alkyl group; a phenyl alkyl group substituted with hydroxy, amino or halogen); reacting and then converting the resulting product, if necessary, into a pharmacologically acceptable salt thereof. (wherein R ₁ and R ₃ have the above-mentioned meanings) A method for producing a 2-benzazosine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. 5 formula (In the formula, R ₁ means a hydrogen or halogen atom) (In the formula, R ₁ has the above meaning) A compound represented by the formula R ₄ COX () (In the formula, X means a halogen atom, and R ₄ is a cycloalkyl group; substituted with halogen or acetoxy phenylmethyl group), and the resulting product is then reduced and optionally converted into a pharmacologically acceptable salt thereof.
formula (In the formula, R ₁ has the above-mentioned meaning, R ₅ is a cycloalkylmethyl group; means a phenethyl group substituted with halogen or hydroxy) or a pharmacologically acceptable 2-benzazosine derivative represented by How to make that salt.