JPH0337529B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0337529B2 JPH0337529B2 JP57166599A JP16659982A JPH0337529B2 JP H0337529 B2 JPH0337529 B2 JP H0337529B2 JP 57166599 A JP57166599 A JP 57166599A JP 16659982 A JP16659982 A JP 16659982A JP H0337529 B2 JPH0337529 B2 JP H0337529B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cymetride
- amorphous
- simetride
- pvp
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は吸収性のよい無定形１，４−ビス
［（２−メトキシ−４−ｎ−プロプロピルフエノキ
シ）アセチル］ピペラジン（以下シメトリドと称
する）およびその組成物に関する。 シメトリドは１，４−ビス［（２−メトキシ−
４−ｎ−プロピルフエノキシ）アセチル］ピベラ
ジンの一般名で特許第463125号として本出願人の
開発になるものであつて、従来より非ピリン系解
熱鎮痛剤として広く使用されている。その製造法
は上記特許明細書に記載のように置換フエノール
類をＮ，N′−ビス−ハロアセチルピペラジンと
反応せしめて得るものである。この方法で得られ
るシメトリドは針状あるいは板状の結晶であり、
Ｘ線的にはシメトリド特有の回折パターン（第１
回−ａ）を示す。 この結晶は水に難溶性であり、生体への吸収の
増加ならびに効果の早期発現を期するため多くの
工夫が要求されていた。 この溶解性および吸収性を向上させることを目
的として本発明者らは、種々研究を重ねていく中
で、微粉化により溶解性の検討では、シメトリド
の場合、平均粒子径50μmのものを1.4μmに微粉
化してもその溶解性は２倍程度にくか改善され
ず、微粉化による溶解性の向上には限界のあるこ
とを知つた。そこで本発明者らはより一層高い溶
解性と吸収性を兼ね備えたシメトリドを開発する
ことを目的に鋭意研究の結果、シメトリドはポリ
ビニルピロリドン（以下PVPと略す）と加熱、
溶解後、冷却固化すると無定形となることを見出
した。 そしてこの無定形シメトリドは従来の結晶シメ
トリドに比べ、著しく高い吸収性をもつことをつ
きとめ本発明を完成するに至つた。 本発明の無定形シメトリドの薬理作用は結晶シ
メトリドのそれと本質的に同一であるが、吸収性
の向上により薬用量を大巾巾に減少させることが
可能となつた。 すなわち、本発明の目的はシメトリドを0.5〜
10倍量のPVP中に分散せしめる等の方法によつ
て吸収性のよい無定形シメトリド及び無定形シメ
トリド組成物を提供するにある。 本発明の吸収性のよい無定形シメトリドおよび
その組成物は以下に述べる方法で得られる。 すなわち、シメトリドの0.5〜10倍重量のPVP
をエタノールに溶かし、これに（結晶性の）粉末
状のシメトリドを加えて混合し、120〜130℃に加
熱するとシメトリドPVPは溶融する。これを冷
却固化するPVPに分散した無定形シメトリドが
得られる。 この製法で、エタノールは添加しなくても無定
形シメトリドを得ることができるが、エタノール
を加えるとシメトリドとPVPの溶融温度を低下
せしめることができるので操作上好都合である。 ここで用いる溶媒はPVPを溶解すればよく、
必ずしもシメトリドを溶解させる必要はない。溶
媒として上にあげたエタノールのほか、例えばア
セトン、クロロホルム、メタノール、水などが用
いられるが、製品中の残存溶媒の生体に対する影
響あるいは製造時の使い易さ又は安全性の見地か
らエタノールが最も好ましい。 この溶媒量はシメトリドを溶解するに充分な量
ではないが、PVPを完全に溶解し、しかもシメ
トリドと均一に混合できる経済量であり、且つ、
シメトリドとPVPの溶融温度をシメトリドの融
点以下に低下させることが出来ることを発明者ら
は見出したもので、この点にも本発明の特徴が存
する。 エタノールはPVPに対し0.1〜10倍重量比が良
いが、その量に限定されるものではない。ここに
用いるPVPの分子量には特に制限はないが、分
子量があまり低すぎるとシメトリドの結晶化を抑
えるのが困難となり、又逆に高すぎれば溶媒に対
する溶解性が不良となるので一般には１〜16万の
範囲が良い。またPVPはシメトリドを無定形化
するのに必須のものであり、シメトリドとPVP
との比は、シメトリド１重量部に対してPVPの
0.5〜10、好ましくは１〜５重量部とする。PVP
の使用量が0.5部以下だとシメトリドの無定形物
が得られにくく、また逆に10部を超えると無定形
シメトリドは容易に得られるが、組成物中の有効
成分含有率が低下し、その結果いたずらに服用量
あるいは製剤の大きさを増大せしめることになり
好ましくない。 無定形シメトリドの製造方法として、上記のシ
メトリドとPVPの加熱溶融する方法のほか、シ
メトリドとPVPの両方を適量のクロロホルムに
溶解した後、減圧下にクロロホルムを留去して、
共沈物を形成させる方法、流動層造粒機（コーテ
イング装置）に賦形剤等を入れ、シメトリドと
PVPを溶解した熱エタノール溶液を噴霧し、コ
ーテイング造粒して、乾燥する方法などを用いる
ことができる。 また剤型とするには、シメトリドとPVPの混
合物に、通常用いられる賦形剤を攪拌しながら加
えて加熱、溶融、冷却固化後、粉砕などの適当な
手段を用いて粉末ないし粒状化して通常の顆粒剤
となし、また適当な薬剤を混合し成形して錠剤と
なし、さらに硬カプセルに充填してカプセル剤と
するなど、任意の形態、形状、大きさの製剤とす
ることができる。 上述の如くして得られた無定形シメトリド組成
物は、第１表および第２表で明らかなように、結
晶シメトリドに比べて吸収性が32倍、鎮痛効果が
約10倍と、吸収性、鎮痛効果ともに飛躍的な向上
を示しており、さらに急性毒性も頗る低く本発明
は産業上極めて有用である。 以下、実施例で、本発明をさらに詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例によつて限定され
るものではない。 実施例 １ PVP ｋ−30（平均分子量40000）50ｇをエタノ
ール100mlに加えて溶かし、これに結晶シメトリ
ド25ｇを添加、練合し、130℃で60分間加熱、溶
融させ、エタノールを留去し、放冷後、粉砕して
無定形シメトリド組成物を得た。 この一部をとり以下の各試験を実施した。 (1)Ｘ線回折、(2)ビーグル犬による吸収試験、(3)
ランダルセリツト法による薬効試験 １ Ｘ線回折 理学電気(株)製のＸ線回折装置を使用して測定し
た。結果は第１図に示した。図中ａは結晶シメト
リドのＸ線回折パターンであり、横軸に回折角
（2θ）、縦軸に強度を示した。 図から明らかなように結晶シメトリドでは、2θ
＝５〜30゜の数多くのピークがみられる。 図中ｂは本実施例で得られた粉末のＸ線回折パ
ターンであるが、結晶性を示す回折ピークはみら
れずこの粉末中のシメトリドは無定形であること
を示している。 ２ イヌ投与試験 ビーグル犬（雄）にシメトリド1.2〜2.4ｇ相当
を経口投与し、血清中濃度を経時的に測定した。
それより得られたフアルマコキネチツクパラメー
ターを第１表に示した。血清中濃度１時間曲線下
面積（AUC）で比較すると無定形シメトリドは
結晶シメトリドに比べ32倍高い吸収性を示した。
［（２−メトキシ−４−ｎ−プロプロピルフエノキ
シ）アセチル］ピペラジン（以下シメトリドと称
する）およびその組成物に関する。 シメトリドは１，４−ビス［（２−メトキシ−
４−ｎ−プロピルフエノキシ）アセチル］ピベラ
ジンの一般名で特許第463125号として本出願人の
開発になるものであつて、従来より非ピリン系解
熱鎮痛剤として広く使用されている。その製造法
は上記特許明細書に記載のように置換フエノール
類をＮ，N′−ビス−ハロアセチルピペラジンと
反応せしめて得るものである。この方法で得られ
るシメトリドは針状あるいは板状の結晶であり、
Ｘ線的にはシメトリド特有の回折パターン（第１
回−ａ）を示す。 この結晶は水に難溶性であり、生体への吸収の
増加ならびに効果の早期発現を期するため多くの
工夫が要求されていた。 この溶解性および吸収性を向上させることを目
的として本発明者らは、種々研究を重ねていく中
で、微粉化により溶解性の検討では、シメトリド
の場合、平均粒子径50μmのものを1.4μmに微粉
化してもその溶解性は２倍程度にくか改善され
ず、微粉化による溶解性の向上には限界のあるこ
とを知つた。そこで本発明者らはより一層高い溶
解性と吸収性を兼ね備えたシメトリドを開発する
ことを目的に鋭意研究の結果、シメトリドはポリ
ビニルピロリドン（以下PVPと略す）と加熱、
溶解後、冷却固化すると無定形となることを見出
した。 そしてこの無定形シメトリドは従来の結晶シメ
トリドに比べ、著しく高い吸収性をもつことをつ
きとめ本発明を完成するに至つた。 本発明の無定形シメトリドの薬理作用は結晶シ
メトリドのそれと本質的に同一であるが、吸収性
の向上により薬用量を大巾巾に減少させることが
可能となつた。 すなわち、本発明の目的はシメトリドを0.5〜
10倍量のPVP中に分散せしめる等の方法によつ
て吸収性のよい無定形シメトリド及び無定形シメ
トリド組成物を提供するにある。 本発明の吸収性のよい無定形シメトリドおよび
その組成物は以下に述べる方法で得られる。 すなわち、シメトリドの0.5〜10倍重量のPVP
をエタノールに溶かし、これに（結晶性の）粉末
状のシメトリドを加えて混合し、120〜130℃に加
熱するとシメトリドPVPは溶融する。これを冷
却固化するPVPに分散した無定形シメトリドが
得られる。 この製法で、エタノールは添加しなくても無定
形シメトリドを得ることができるが、エタノール
を加えるとシメトリドとPVPの溶融温度を低下
せしめることができるので操作上好都合である。 ここで用いる溶媒はPVPを溶解すればよく、
必ずしもシメトリドを溶解させる必要はない。溶
媒として上にあげたエタノールのほか、例えばア
セトン、クロロホルム、メタノール、水などが用
いられるが、製品中の残存溶媒の生体に対する影
響あるいは製造時の使い易さ又は安全性の見地か
らエタノールが最も好ましい。 この溶媒量はシメトリドを溶解するに充分な量
ではないが、PVPを完全に溶解し、しかもシメ
トリドと均一に混合できる経済量であり、且つ、
シメトリドとPVPの溶融温度をシメトリドの融
点以下に低下させることが出来ることを発明者ら
は見出したもので、この点にも本発明の特徴が存
する。 エタノールはPVPに対し0.1〜10倍重量比が良
いが、その量に限定されるものではない。ここに
用いるPVPの分子量には特に制限はないが、分
子量があまり低すぎるとシメトリドの結晶化を抑
えるのが困難となり、又逆に高すぎれば溶媒に対
する溶解性が不良となるので一般には１〜16万の
範囲が良い。またPVPはシメトリドを無定形化
するのに必須のものであり、シメトリドとPVP
との比は、シメトリド１重量部に対してPVPの
0.5〜10、好ましくは１〜５重量部とする。PVP
の使用量が0.5部以下だとシメトリドの無定形物
が得られにくく、また逆に10部を超えると無定形
シメトリドは容易に得られるが、組成物中の有効
成分含有率が低下し、その結果いたずらに服用量
あるいは製剤の大きさを増大せしめることになり
好ましくない。 無定形シメトリドの製造方法として、上記のシ
メトリドとPVPの加熱溶融する方法のほか、シ
メトリドとPVPの両方を適量のクロロホルムに
溶解した後、減圧下にクロロホルムを留去して、
共沈物を形成させる方法、流動層造粒機（コーテ
イング装置）に賦形剤等を入れ、シメトリドと
PVPを溶解した熱エタノール溶液を噴霧し、コ
ーテイング造粒して、乾燥する方法などを用いる
ことができる。 また剤型とするには、シメトリドとPVPの混
合物に、通常用いられる賦形剤を攪拌しながら加
えて加熱、溶融、冷却固化後、粉砕などの適当な
手段を用いて粉末ないし粒状化して通常の顆粒剤
となし、また適当な薬剤を混合し成形して錠剤と
なし、さらに硬カプセルに充填してカプセル剤と
するなど、任意の形態、形状、大きさの製剤とす
ることができる。 上述の如くして得られた無定形シメトリド組成
物は、第１表および第２表で明らかなように、結
晶シメトリドに比べて吸収性が32倍、鎮痛効果が
約10倍と、吸収性、鎮痛効果ともに飛躍的な向上
を示しており、さらに急性毒性も頗る低く本発明
は産業上極めて有用である。 以下、実施例で、本発明をさらに詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例によつて限定され
るものではない。 実施例 １ PVP ｋ−30（平均分子量40000）50ｇをエタノ
ール100mlに加えて溶かし、これに結晶シメトリ
ド25ｇを添加、練合し、130℃で60分間加熱、溶
融させ、エタノールを留去し、放冷後、粉砕して
無定形シメトリド組成物を得た。 この一部をとり以下の各試験を実施した。 (1)Ｘ線回折、(2)ビーグル犬による吸収試験、(3)
ランダルセリツト法による薬効試験 １ Ｘ線回折 理学電気(株)製のＸ線回折装置を使用して測定し
た。結果は第１図に示した。図中ａは結晶シメト
リドのＸ線回折パターンであり、横軸に回折角
（2θ）、縦軸に強度を示した。 図から明らかなように結晶シメトリドでは、2θ
＝５〜30゜の数多くのピークがみられる。 図中ｂは本実施例で得られた粉末のＸ線回折パ
ターンであるが、結晶性を示す回折ピークはみら
れずこの粉末中のシメトリドは無定形であること
を示している。 ２ イヌ投与試験 ビーグル犬（雄）にシメトリド1.2〜2.4ｇ相当
を経口投与し、血清中濃度を経時的に測定した。
それより得られたフアルマコキネチツクパラメー
ターを第１表に示した。血清中濃度１時間曲線下
面積（AUC）で比較すると無定形シメトリドは
結晶シメトリドに比べ32倍高い吸収性を示した。
【表】
※ ０〜７時間
３ ランダル−セリツト法による薬効試験 ウイスター系ラツト（雄）を用い、ランダル−
セリツト法による薬効試験を実施し、その結果を
第２表に示した。 無定形シメトリドは結晶シメトリドに比べ鎮痛
効果が約10倍高かつた。
３ ランダル−セリツト法による薬効試験 ウイスター系ラツト（雄）を用い、ランダル−
セリツト法による薬効試験を実施し、その結果を
第２表に示した。 無定形シメトリドは結晶シメトリドに比べ鎮痛
効果が約10倍高かつた。
【表】
な用量
実施例 ２ 実施例１で得た無定形シメトリドの粉末75ｇを
30メツシユ篩で篩過整粒し、乳糖62.5ｇ、Ｌ−ハ
イドロオキシプロピルセルロース（Ｌ−HPC）
61.5ｇおよびステアリン酸マグネシウム1.0ｇを
加え常法により打錠し、１錠（200mg）中、シメ
トリド25mgを含有する直径８mmの小型錠剤を得
た。 実施例 ３ エタノール100mlにPVP ｋ−15（平均分子量
10000）50ｇを加えて溶かし、これに攪拌しなが
ら、結晶シメトリド25ｇ及び乳糖75ｇを注加し、
よく混和し、130℃で60分間加熱、溶融させ、放
冷後、粉砕して無定形シメトリドを得た。この粉
末のＸ線回折パターンでは、乳糖以外のピークは
認められず、シメトリドが無定形であることを示
した。この粉末150mgを硬カプセル３号に充填し、
カプセル剤を得た。 実施例 ４ 結晶シメトリド10ｇにPVP ｋ−30 30ｇを加
え乳鉢中で粉砕混和した後、130℃に加熱、溶融
後、冷却し破砕粉末とした。 この粉末は、Ｘ線回折ピークを示さず無定形で
あつた。 この粉末40ｇを20メツシユ篩で整粒し、これに
乳糖10ｇを加えて混合し、500mg中シメトリド100
mgを含有する顆粒剤を得た。 実施例 ５ 結晶シメトリド10ｇとPVP ｋ−30 40ｇをク
ロロホルム200mlにとかした後、減圧下にクロロ
ホルムを留去し、その残渣を粉末とした。この粉
末はＸ線回折パターンから無定形であることを確
認した。ここに得た粉末50ｇに乳糖50ｇを加えて
混合し、500mg中シメトリド50mgを含有する顆粒
剤を得た。 実施例 ６ 流動層造粒機に乳糖（80メツシユ）425ｇを入
れ流動化し、別に結晶シメトリド25ｇPVP ｋ−
30 50ｇを60℃に加温したエタノール、2000ml中
に加えてとかした溶液を、先の乳糖に噴霧してコ
ーテイング造粒し、乾燥して細粒状の顆粒を得
た。 本品は１ｇ中にシメトリドを50mg含有している
顆粒剤である。 ここで得た粉末は、Ｘ線回折パターンから無定
形であることを確認した。 実施例 ７ エタノール400mlにPVP ｋ−30 200ｇを加え
て溶かし、これに攪拌しながら、結晶シメトリド
100ｇ、乳糖190ｇおよびカフエイン10ｇを加え、
よく混和し130℃で60分間加熱、溶融させ、放冷
後、破砕して粉末とした。この粉末のＸ線回折パ
ターンでは、乳糖以外のピークは認められず、シ
メトリドが無定形であることを示した。 急性毒性試験 ５週令のウイスター系ラツト（１群10匹）に、
実施例７で得た製剤の15250mg／Kg（無定形シメ
トリドに換算して3050mgに相当する）を経口投与
し、２週間観察したが死亡例はみられずこの製剤
の毒性は極めて低いものと判断された。
実施例 ２ 実施例１で得た無定形シメトリドの粉末75ｇを
30メツシユ篩で篩過整粒し、乳糖62.5ｇ、Ｌ−ハ
イドロオキシプロピルセルロース（Ｌ−HPC）
61.5ｇおよびステアリン酸マグネシウム1.0ｇを
加え常法により打錠し、１錠（200mg）中、シメ
トリド25mgを含有する直径８mmの小型錠剤を得
た。 実施例 ３ エタノール100mlにPVP ｋ−15（平均分子量
10000）50ｇを加えて溶かし、これに攪拌しなが
ら、結晶シメトリド25ｇ及び乳糖75ｇを注加し、
よく混和し、130℃で60分間加熱、溶融させ、放
冷後、粉砕して無定形シメトリドを得た。この粉
末のＸ線回折パターンでは、乳糖以外のピークは
認められず、シメトリドが無定形であることを示
した。この粉末150mgを硬カプセル３号に充填し、
カプセル剤を得た。 実施例 ４ 結晶シメトリド10ｇにPVP ｋ−30 30ｇを加
え乳鉢中で粉砕混和した後、130℃に加熱、溶融
後、冷却し破砕粉末とした。 この粉末は、Ｘ線回折ピークを示さず無定形で
あつた。 この粉末40ｇを20メツシユ篩で整粒し、これに
乳糖10ｇを加えて混合し、500mg中シメトリド100
mgを含有する顆粒剤を得た。 実施例 ５ 結晶シメトリド10ｇとPVP ｋ−30 40ｇをク
ロロホルム200mlにとかした後、減圧下にクロロ
ホルムを留去し、その残渣を粉末とした。この粉
末はＸ線回折パターンから無定形であることを確
認した。ここに得た粉末50ｇに乳糖50ｇを加えて
混合し、500mg中シメトリド50mgを含有する顆粒
剤を得た。 実施例 ６ 流動層造粒機に乳糖（80メツシユ）425ｇを入
れ流動化し、別に結晶シメトリド25ｇPVP ｋ−
30 50ｇを60℃に加温したエタノール、2000ml中
に加えてとかした溶液を、先の乳糖に噴霧してコ
ーテイング造粒し、乾燥して細粒状の顆粒を得
た。 本品は１ｇ中にシメトリドを50mg含有している
顆粒剤である。 ここで得た粉末は、Ｘ線回折パターンから無定
形であることを確認した。 実施例 ７ エタノール400mlにPVP ｋ−30 200ｇを加え
て溶かし、これに攪拌しながら、結晶シメトリド
100ｇ、乳糖190ｇおよびカフエイン10ｇを加え、
よく混和し130℃で60分間加熱、溶融させ、放冷
後、破砕して粉末とした。この粉末のＸ線回折パ
ターンでは、乳糖以外のピークは認められず、シ
メトリドが無定形であることを示した。 急性毒性試験 ５週令のウイスター系ラツト（１群10匹）に、
実施例７で得た製剤の15250mg／Kg（無定形シメ
トリドに換算して3050mgに相当する）を経口投与
し、２週間観察したが死亡例はみられずこの製剤
の毒性は極めて低いものと判断された。
第１図ａ，ｂは結晶シメトリド及び無定形シメ
トリドの各Ｘ線回折パターンを示す図表である。
トリドの各Ｘ線回折パターンを示す図表である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １，４−ビス［２−メトキシ−４−ｎ−プロ
ピルフエノキシ）アセチル］ピペラジン（以下シ
メトリドを称す）をポリビニルピロリドン（以下
PVPと称す）に分散して得られる無定形シメト
リド組成物。 ２ PVPが平均分子量１〜16万のものである特
許請求の範囲第１項記載の無定形シメトリド組成
物。 ３ PVPがシメトリドに対し0.5〜10倍重量であ
る特許請求の範囲第１項または第２項記載の無定
形シメトリド組成物。 ４ 溶媒に溶解したPVPに粉末シメトリドを懸
濁し加熱し冷却して得られる特許請求の範囲第１
項ないし第３項までのいずれか１項記載の無定形
シメトリド組成物。 ５ シメトリドとPVPとの両者を溶媒に溶解し
た後、溶媒を除去して得られる特許請求の範囲第
１項ないし第４項までのいずれか１項記載の無定
形シメトリド組成物。 ６ 溶媒がエタノールである特許請求の範囲第４
項ないし第５項までのいずれか１項記載の無定形
シメトリド組成物。 ７ 医薬品として添加可能な成分より選択した添
加剤を配合し、顆粒剤、錠剤あるいはカプセル剤
とした特許請求の範囲第１項ないし第６項までの
いずれか１項記載の無定形シメトリド組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57166599A JPS5955879A (ja) | 1982-09-27 | 1982-09-27 | 無定形シメトリド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57166599A JPS5955879A (ja) | 1982-09-27 | 1982-09-27 | 無定形シメトリド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5955879A JPS5955879A (ja) | 1984-03-31 |
| JPH0337529B2 true JPH0337529B2 (ja) | 1991-06-05 |
Family
ID=15834274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57166599A Granted JPS5955879A (ja) | 1982-09-27 | 1982-09-27 | 無定形シメトリド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5955879A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0648937A (ja) * | 1992-04-07 | 1994-02-22 | Seitai Kagaku Kenkyusho:Kk | 経口投与に適する薬剤およびその製造方法 |
| WO2002100379A1 (fr) * | 2001-06-07 | 2002-12-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de preparation d'une dispersion solide |
-
1982
- 1982-09-27 JP JP57166599A patent/JPS5955879A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5955879A (ja) | 1984-03-31 |
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