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JPH03376B2 - - Google Patents
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JPH03376B2 - - Google Patents

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JPH03376B2
JPH03376B2 JP57092251A JP9225182A JPH03376B2 JP H03376 B2 JPH03376 B2 JP H03376B2 JP 57092251 A JP57092251 A JP 57092251A JP 9225182 A JP9225182 A JP 9225182A JP H03376 B2 JPH03376 B2 JP H03376B2
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acid
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compound
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JP57092251A
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Jii Barufureiman Mikaeru
Ee Makudonarudo Ian
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Merrell Toraude et Cie
Original Assignee
Merrell Toraude et Cie
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Publication date
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
〔産業䞊の利甚分野〕 本発明は薬理掻性ある新芏化合物、それらの化
合物の補造法、それらの化合物を含んでいる補薬
組成物に関する。 モノアミンオキシダヌれ阻害剀MAO阻害
剀ずしお知られおいる皮類の化合物は抑う぀病
の治療に20幎以䞊も粟神医孊で䜿甚されおきた
〔グツドマン及びギルマンのザ フアヌマコロゞ
カル ベヌシス オブ セラピナヌテむツクス第
線マクミラン パブリツシング カンパニヌむ
ンコヌポレヌテツド、ニナヌペヌク、1980、427
〜430頁参照〕。抑う぀病の治療に米囜で昚今䜿甚
されおいるMAO阻害剀はトラニルシプロミン
PARNATESKF、プネルゞン
NARDILPark−Davis及びむ゜カルボキサ
ゞドMARPLANRocheである。曎に別の
MAO阻害剀パルギリンEUTRON Abbott
が高血圧の治療に入手出来る〔フむゞシ ダンズ
デスク デプンス、34線、メデむカル ゚コ
ノミツクス コヌポレヌシペン、オラデル、ニナ
ヌゞダヌゞヌ、1980、1327〜1328頁プネルゞ
ン、1466〜1468頁む゜カルボキサゞド、1628
〜1630頁トラニルシプロミン、及び521〜522
頁パルギリンを参照〕。MAO阻害剀は恐怖
症の䞍安状態などの他の粟神医孊的障害を治療す
るのにも䜿甚出来る。 MAO阻害剀は、抑う぀病などの粟神医孊を軜
枛するためには、䞭枢神経䞭の又はそれ以䞊の
生物掻動によるモノアミンの濃床を増加させるこ
ずによ぀お䜜甚する。モノアミンオキシダヌれ酵
玠MAOは酞化的デアミネヌシペンを通じお
モノアミンの生物分解を觊媒するのでモノアミン
の代謝的調敎に斌いお重芁な圹割をする。MAO
を阻害するこずによ぀おモノアミンの分解は封じ
られその結果モノアミンの生理機胜ぞの利甚が増
倧する。MAOの既知の基質である生理掻性モノ
アミンのなかには(a)カテコヌルアミン䟋えばド
パミン、゚ピネフリン、及びノル゚ピネフリン
及びむンドヌルアミン䟋えばトリプタミン及び
−ヒドロキシトリプタミンなどの所謂「ニナ
ヌロトランスミツタヌ神経䌝達物質」モノア
ミン類、(b)所謂「トレヌス」アミン類䟋えば
−チラミン、プネチルアミン、テレ−−メチ
ルヒスタミン及び(c)チラミンがある。 〔発明が解決しようずする課題〕 抑う぀病治療でのMAO阻害剀の有甚性はこれ
らの詊薬の投䞎が或る食物基質又は薬剀の薬理䜜
甚を匷めうるので危険な、ずきには到死的な圱響
に぀ながり埗るために限られたものであ぀た。䟋
えばMAO阻害剀を受ける人は、MAO阻害剀が
消化管及び肝臓䞭のチラミンの代謝分解を封じ、
高いチラミン埪環氎準、その結果ずしおの末梢で
のカテコヌルアミンの攟出、及び最終的なひどい
高血圧を生じるために、高チラミン含量を有する
食物チヌズなどの摂取をさけねばならない。
チヌズ摂取から起こるチラミンの血圧䞊昇効果の
MAO阻害剀による盞乗及びそれにより生じる高
血圧事䟋は䞀般に「チヌズ反応」又は「チヌズ効
果」ずしお知られおいる。そのうえ、慣甚の
MAO療法を行぀おいる人はそれ自身MAOの基
質である盎接䜜甚する亀感神経興奮剀又はその
前駆䜓䟋えばドパミン、゚ピネフリン、ノル
゚ピネフリン、又は−ドヌパ及び間接的に䜿
甚する亀感神経興奮剀䟋えばアンプタミン又
は血管収瞮剀を含んでいる薬局で売られるかぜ、
枯草熱、又は䜓重調敎甚調剀を䞎えられるこず
は出来ない。間接的に䜜甚する亀感神経興奮薬の
昇圧効果を匷めるこずは特に深遠なものである。
これはこの様な薬剀が䞻ずしお神経終末にカテコ
ヌルアミンを攟出するこずによ぀お末梢的に䜜甚
し、遊離されたカテコヌルアミンの濃床がMAO
を経るカテコヌルアミンの代謝分解がもしも封じ
られるならば危険なたでに䞊昇するからである。
曎に特定のMAO阻害剀は他のMAO阻害剀、又
は降圧剀、ゞベンザピン、抗抑う぀剀、メペリゞ
ン、CNS抑制剀、及び抗コリン䜜働剀ず組合せ
お䜿甚されるべきではない。 生化孊的及び薬理孊的研究はMAO酵玠が
「MAO 型」MAO−及び「MAO 型」
MAO―ずしお知られる぀の圢で存圚す
るこずを瀺しおいる。これらの圢は䜓の噚官䞭で
の分垃に斌お、それらの基質特異性に斌お、及び
阻害剀に察する感受性に斌お盞違する。䞀般に
MAO−は遞択性にいわゆる「ニナヌロトラン
スミツタヌ神経䌝達物質」のモノアミン゚
ピネフリン、ノル゚ピネフリン、及び−ヒドロ
キシトリプタミンを酞化する䞀方、MAO−
は「トレヌス」モノアミン−トリプタミン、
プネチルアミン、及びテレ−−メチルヒスタ
ミンを酞化する。MAO−もMAO−もチ
ラミン、トリプタミン、及びドパミンを酞化す
る。しかし人ではドパミンが奜たしいMAO−
に察する基質であるこずが瀺されおいる。これら
の圢はたた阻害剀に察する感受性でも異な぀おお
り、埓぀お阻害剀の化孊構造及び又は阻害剀ず
酵玠の盞察的濃床に䟝存しお優先的に阻害を受け
埗る。抑う぀の治療に米囜で珟圚売られおいる
MAO阻害剀はトラニルシプロミン、プネル
ゞン、及びむ゜カルボキサゞドMAOに察する
䜜甚に斌お優先的ではない。しかし皮々の化合物
がMAOの優先的阻害剀ずしお圓技術で知られお
いお、最も重芁なのはクロルギリン、パルギリ
ン、及び―デプレニルであ぀お、これらはすべ
お臚床的に有効な抗抑う぀剀であるこずが報告さ
れおいる。MAO−はクロルギリンによ぀お優
先的に阻害されるがMAO−はパルギリン及び
−デプレニルによ぀お優先的に阻害を受ける。
MAO阻害剀の「遞択性」は阻害剀が酵玠の䞀方
の圢に察しおより倧きな芪和性を有するから生じ
るのである。埓぀おMAO−又はMAO−に
察する生䜓内でのMAO阻害剀の遞択性は投䞎量
に䟝存し、投䞎量が増すず遞択性は倱われる。ク
ロルギリン、パルギリン、及び−デプレニルは
䜎投䞎量で遞択的阻害剀であるが、しかし高投䞎
量では遞択的でない。MAO−及びMAO−
及びその遞択的阻害に関する文献は非垞に倚い
〔䟋えばグツドマン及びギルマン、同曞、204〜
205頁ネフ等、ラむフサむ゚ンス14、2061
1974マヌフむヌ、バむオケミカル フアヌマ
コロゞヌ、27、18891978クノヌル、10章、
151〜171頁及びサンドラヌ、11ç« 173〜181頁、薬
ずしおの酵玠阻害剀䞭、゚ム サンドラヌ線、マ
クミラン プレス リミテツド、ロンドン1980
リツパヌ等、サむコ フアヌマコロゞヌ62、123
1979マン等、ラむフサむ゚ンス26、877
1980及びモノアミンオキシダヌれストラク
チダヌ フアンクシペン アンド アルタヌド
フアンクシペンにある皮々の蚘事、テむヌ シン
ガヌ等線、アカデミツクプレス、ニナヌペヌク
1979を参照〕。 MAOの遞択的阻害剀のうち、−デプレニル
はMAO−の優先阻害が起こる䜎投䞎量で「チ
ヌズ効果」が芳られないので興味が持たれる。
「クノヌル テむンズ111〜113頁1979幎月参照」
この芳察は腞の粘膜が䞻にMAO−を含有し、
これは阻害されないために摂取されたチラミンの
酞化及び陀去を可胜にするので予期されないこず
ではない。−デプレニルのMAO−に察する
遞択性は、昇圧剀のカテコヌルアミンの盞乗のた
めの高血圧の様な末梢の副䜜甚を生じるこずなし
にパヌキン゜ン病の治療のために−ドパを匷め
る胜力があるこずの理由であり埗る〔リヌ等ラン
セツト791〜795頁、1977幎10月15日及びビルクマ
むダヌ ランセツト、439〜443頁、1977幎月26
日〕。 〔課題を解決手段〕 化合物からなる。 〔匏䞭R1は
【匏】であり、 R3は氎玠又は䜎玚アルコキシである。〕 匏の化合物の適圓な無毒性の補薬孊的に受け
入れられる塩は圓技術で知られおおり、α−アミ
ノ基のプロトン化により圢成された酞付加塩及び
カルボン酞基の䞭和によ぀お圢成された塩を含
む。任意のアミノ酞の様に、化合物は䞡性むオン
圢で存圚するこずが出来る。酞付加塩の䟋は次の
酞から圢成されたものである。塩酞、臭化氎玠
酞、スルホン酞、硫酞、燐酞、硝酞、マレむン
酞、フマル酞、安息銙酞、アスコルビン酞、パモ
むツクアシツド、こはく酞、メタンスルホン酞、
酢酞、プロピオン酞、酒石酞、ク゚ン酞、乳酞、
リンゎ酞、マンデル酞、ケむ皮酞、パルミチン
酞、むタコン酞、及びベンれンスルホン酞。カル
ボン酞の䞭和によ぀お圢成される塩の䟋は金属塩
䟋えばナトリりム、カリりム、リチりム、カル
シりム、又はマグネシりム及びアンモニりム又
は眮換アンモニりム塩である。カリりム及びナト
リりム塩が奜たしい。 化合物の奜たしい類のものは (i) R1が−ヒドロキシプニルである匏の
化合物である。 本発明の化合物の奜たしい具䜓䟋は −アミノ−−フルオロ−−3′−ヒドロ
キシプニル−−ブテン酞、 −アミノ−−フルオロ−−3′ヒドロキ
シ−4′−メチルプニル−−ブテン酞 である。 匏の化合物はMAOの非可逆的阻害剀である
或る物質の生䜓内前駆䜓又はプロドラツグで
あり、䞊蚘化合物は抑う぀症の治療のために粟神
医孊に斌お有甚である。匏の化合物は詊隓管内
むンピトロでMAOの非可逆的阻害剀ではな
い。生䜓内でMAOの非可逆的阻害を぀くり出
し、そしおそれらの抗抑う぀効果を発揮するため
には匏の化合物は、䞋にそれぞれ匏、又は
で瀺される−プニルアリルアミンである掻
性代謝物に倉換されなくおはならない。 R1は
【匏】であり、R3は氎玠又は䜎玚アル コキシである。 匏の化合物の匏の掻性代謝物ぞの生䜓内倉
換は芳銙族−アミノ酞デカルボキシラヌれ
AADCずしお知られおいる酵玠で觊媒される
デカルボキシレヌシペン反応を通じお起こる。
AADCは皮々の生物孊的に重芁なアミノ酞䟋
えばドヌパ、チロシン、プニルアラニン、トリ
プトフアン及び−ヒドロキシトリプトフアン
を脱カルボキシル化しお察応するモノアミン類を
生成するこずが知られおいる。 匏の生䜓内及びむンビトロのMAO阻害剀で
ある抗抑う぀化合物は1981幎月日出願の番号
第268555のピヌベむの「アリルアミンMAO阻
害剀」ずいう名称の係属䞭の米囜出願に蚘茉され
特蚱請求されおいる。 AADCは脳及び脳倖組織の䞡方に存圚するこ
ずが知られおいる。埓぀お匏の化合物のデカル
ボキシレヌシペンは脳及び脳倖組織の䞡方で行な
われ埗、その結果MAOの阻害を䌎う。匏の化
合物を脳倖のAADCを優先的に封じるこずの出
来る化合物ず組合せお投䞎するこずによ぀お、掻
性代謝物を生産するデカルボキレヌシペン反応が
䞻ずしお脳䞭で行われ、埓぀お䞻ずしお脳の
MAOが阻害される。埓぀お抑う぀病治療のため
に末梢AADC阻害剀ず組合せお匏の化合物を
投䞎するず実質的に「チヌズ効果」及び慣甚の
MAO阻害剀療法に普通関連しお出おくる他の末
梢的䜵発症を避ける利点がもたらされる。脳倖
AADC阻害剀ず組合せお匏の化合物はMAOの
䜍眮指什site directed阻害を䞎え、阻害は高
いAADC掻性を有する脳に䞻ずしお限定されお
いる。 匏の化合物ず組合せお䜿甚するための適圓な
AADC阻害剀は圓業者には明らかである。競争
的及び非可逆的阻害剀の䞡方を䜿甚し埗る。䜿甚
投䞎量でAADC阻害剀は脳䞭のAADCを実質的
に阻害するこずなく脳倖でAADCを阻害するこ
ずが出来なくおはならない。匏の化合物ず組合
せお䜿甚するためのAADC阻害剀の䟋はカルビ
ドパ及びベンれラゞドであり、これらの化合物は
パヌキン゜ン症候矀の治療のため投䞎される倖因
性−ドヌパの末梢での脱カルボキシル化を封じ
るのに有甚であるこずもわか぀おいる〔第21章特
に482〜483頁「ザ フアヌマコロゞカル ベヌシ
ス オブ セラピナヌテむツクス」グツドマン及
びギルマン線、マクミラン パブリツシング カ
ンパニヌ むンコヌポレヌテツド、ニナヌペヌ
ク、線、1980参照〕。適圓なAADC阻害剀の他
の䟋は−アミノ−−モノフルオロメチル又
はゞフルオロメチル−−モノヒドロキシプ
ニル又はゞヒドロキシプニルプロピオン酞及
び類䌌の化合物であ぀お、これらは1980幎11月26
日出願の第210500番、ピヌベむ及び゚ム
ナングの名称「α−ハロメチルアミノ酞」の係属
䞭の米囜出願に蚘茉され特蚱請求されおいる。䞊
蚘の−ハロメチル化−アミノ−−眮換フ
゚ニル−プロピオン酞もベルギヌ特蚱第868881
及び882105に蚘茉されおいる。奜たしい化合物は
−アミノ−−モノフルオロメチル又はゞフ
ルオロメチル−−3′4′−ゞヒドロキシプ
ニルプロピオン酞及びその2′3′−又は2′
5′−ゞヒドキシプニル異性䜓である。 それぞれ−アミノ−−プニル−−ブテ
ン酞、−アミノ−−3′−ヒドロキシプニ
ル−−ブテン酞、のメチル−プニル−
−ブテノ゚ヌト及びメチル−3′−テトラヒド
ロピラニロキシプニル−−ブテノ゚ヌトか
らの補造はアヌル チアリR.Chariによ぀お
「シンセシス オブβγ−アンサチナレヌテツ
ド アミノ アシツド アズ ポテンシダル ã‚€
レバヌシブル ゚ンザむム むンヒビタヌズ」ず
いう題の博士論文、1979幎ナニバヌシテむヌオブ
デトロむト䞭に蚘茉されおいる印刷物がミシ
ガン州アン アルボア、ナニバヌシテむヌ マむ
クロフむルム むンタナシペナルから入手出来
る。 匏の化合物は䞋蚘のそれ自身知られた方法で
補造出来る。 䞊の反応匏でRcは匏
【匏】又は
【匏】 の基であるか又は匏でRaにより定矩された基
であり、RbはC1−C4アルキルであり、B1は
第玚アミノ基の保護基であり、はフツ玠、塩
玠又は臭玠であり、Rc又はRaで定矩された保護
基(B)がテトラヒドロピラニルであり埗ないこずを
条件ずする。段階で匏XIのアルキル−ハロ−
−ブテノ゚ヌト化合物はそれ自身は知られた方
法で、奜たしくは℃で四塩化炭玠䞭で臭玠化さ
れ匏XIIのアルキル−ゞブロモ−−ハロブ
テノ゚ヌト化合物を䞎える。段階で匏XIIの化合
物はそれ自身は知られた方法で、奜たしくは還流
枩床でテトラヒドロフランTHF䞭で氎玠化
ナトリりム凊理によ぀お、脱ハロゲン化氎玠を行
぀お匏のアルキル−ハロ−−ブロモ−
−ブテノ゚ヌト化合物を䞎え、これをそれ自身は
知られた方法で、奜たしくは−78℃でTHF䞭で
リチりムゞむ゜プロピルアミド凊理で匏の察
応する−ブテノ゚ヌト化合物に異性化される
段階。段階で匏の−ブテノ゚ヌト化
合物はアンモニアで奜たしくはゞメチルスルホキ
シドDMSO䞭で環境枩床で凊理されお匏
のアルキル−−ハロ−−アミノ−−ブテ
ノ゚ヌト化合物を䞎え、これは段階でそれ自身
知られた方法で凊理されお匏の−保護誘導
䜓を生成する。匏の−保護誘導䜓の匏の
最終生成物ぞの倉換段階は段階方法で達
成出来る。これは (a) 環境枩床でのアルカリ加氎分解奜たしくは
ゞオキサン氎䞭の氎酞化リチりムによるで
゚ステルアルキル基Rbを陀くこず、 (b) このように生成した塩を䞭和玄PH4.0、奜
たしくは垌塩酞によるしお察応する遊離酞を
䞎えるこず、 (c) 枩和な条件〜25℃の枩床䞋で酞奜た
しくは垌塩酞又ぱヌテル性塩化氎玠で16時
間たで凊理しお芳銙族OH保護基(B)及びα−ア
ミノ基B1を陀くこずからなる。 Rbが匏で第ブチルのずきは段階(a)及び
(b)は陀き埗る。 匏の化合物でOH基がプニル環の䜍に存
圚しOH又はアルコキシがプニル環の䜍
にないものを補造したいずきは、曎に倉曎した手
順を䜿甚出来る。この手順は匏の化合物補造に
䞊に蚘した手順ず䌌おいるが、ただ出発物質は
Raで定矩された芳銙族OH保護基(B)がC1−C4
盎鎖アルキル基でもあり埗る匏XIの化合物であ
る。この補造は䞊の段階及びに
蚘茉のものに䌌た方法で行なわれる。しかし、段
階で生成された−保護誘導䜓は還流枩床での
47の臭化氎玠酞での凊理によ぀お䞀段階で匏
の化合物に倉換出来る。その様な凊理は芳銙族−
OH保護基(B)を陀き、゚ステルアルキル基Rb
を陀き、α−アミノ保護基B1を陀く。別の
方法ずしお、−保護誘導䜓は垌塩酞又は飜和゚
ヌテル性塩化氎玠で凊理しおα−アミノ保護基を
陀き、それから47臭化氎玠で凊理するこずが出
来る。 段階で奜たしい−保護基は、ゞ−第ブチ
ルゞカヌボネヌトずの反応などのそれ自䜓は既知
の方法で匏の化合物に導入出来る第玚ブト
キシカルボニルBocである。 匏の化合物は出発物質ずしお匏の化合物
を䜿甚しお匏の化合物補造に蚘したず同様の方
法で補造出来る。 匏䞭Rb、Rc及びは匏XIに関しお䞊に定矩し
た意味を有する。 匏、XI又はの出発物質は 匏
【匏】
【匏】又は
【匏】 のケトンを適圓なトリアルキルホスホノアセテヌ
トで、ゞメトキシ゚タンDME䞭で℃で氎
玠化ナトリりムの存圚䞋に凊理するこずによ぀お
りむツテツヒ反応により知られた方法で補造出来
る。匏、又はのケトンは既知化合物
であるか又は既知化合物から圓技術で知られた方
法によ぀お又はその自明の倉法によ぀お補造出来
る。䟋えば匏の化合物は既知方法でハロゲン
化されお匏又はの化合物を補造するか又
は適圓に眮換されたベンれン化合物はフリヌデル
クラフト反応を䜿甚しおアシル化出来る。 圓業者に認識されるように、匏の化合物は芳
銙族OH基及びアルフアヌNH2基を有し、これら
の䞀方又は䞡方はそれ自䜓知られた方法でアシル
化出来る。圓技術でアルカン酞又は倩然のアミノ
酞から誘導される−アシル又は−アシル基が
陀かれ遊離−NH2基又はOH基を生䜓内で生じる
こずが知られおいる。埓぀おアシル誘導䜓も本発
明の目的に䜿甚出来るが、䜆しアシル基は生䜓内
で陀かれ望たれるアミノ酞を䞎えるこずを条件ず
する。或る皮の他の誘導䜓が生䜓内で倉換されお
遊離芳銙族ヒドロキシ又はα−アミノ基を発生す
るこずも認識される。その様な誘導䜓の䟋は−
アミノ−−フロオロ−−3′4′−メチレン
ゞオキシプニル−−ブテン酞である。たた
゚ステル及び塩以倖のカルボン酞官胜基の或る誘
導䜓が本発明の目的に䜿甚出来るこずが明癜であ
る。その䟋は第玚アミン、第玚又は第玚ア
ルキルアミン及び倩然アミン酞のα又は末端
NH2基によ぀お圢成されるアミドである。なぜ
ならばアミド結合は生䜓内で開裂されるこずが知
られおいるからである。 匏の化合物は䞍斉炭玠原子を有するから゚ナ
ンチオマヌが可胜であり、本発明の化合物は生物
掻性゚ナンチオマヌ又はラセミ䜓の圢であ぀およ
い。 匏の化合物は望むラセミ生成物を分割するこ
ずによ぀お、又はラセミ䜓出発物質を又は合成の
任意の郜合よい段階で䞭間䜓を分割するこずによ
぀お玔粋な゚ナンチオマヌ圢で埗られる。分割実
斜法は化孊で呚知である。本明现曞で投䞎範囲が
䞎えられたら、それはラセミ䜓にも適甚出来る。 曎に匏の化合物はで衚わされる眮換基が
R1で衚わされる基に察しシス又はトランスのい
ずれかの圢で存圚出来る。本発明の化合物が玔粋
なシス又はトランス圢で又はそれらの混合物ずし
お存圚し埗るこずが理解される。 抑う぀症を治療するのに䜿甚する時は、匏の
化合物の有効な投䞎量は䜿甚される個々の化合
物、抑う぀症のひどさず質、及び治療される個々
の患者によ぀お倉るであろう。䞀般に匏の化合
物で有効な結果は䞀日に぀き玄0.5から玄50mgの
適量氎準で経口又は非経口的に達成される。 治療法は比范的䜎い適量で開始されるべきでそ
の埌適量は所望の効果が達成される迄増加され
る。 AADC阻害剀が抑う぀症の治療に匏の化合
物ず䞀緒に投䞎される時、AADC阻害剀の有効
投䞎量は脳䞭でAADC觊媒脱カルボキシル化を
実質䞊遮断せずに脳倖で䞊蚘化合物のAADCè§Š
媒脱カルボキシル化を実質的に遮断できなければ
ならない。有効な投䞎量は、しかしながら、䜿甚
される個々の化合物及び投䞎される抗抑う぀剀プ
ロドラグProdrugの投䞎量によ぀お倉わるで
あろう。䞀般にカルビドヌパずベニれラゞツドで
は有効な結果は䞀日に付き玄50乃至500mgの投䞎
量氎準で奜たしくは玄50乃至250mgの投䞎量氎準
で経口又は非経口的に達成される。䞊蚘−ハロ
メチル化された−アミノ−−眮換プニル
プロピオン酞では、有効な結果は䞀日に぀き玄
0.1mg乃至1000mgの投䞎量氎準で経口又は非経口
的に達成される。 AADC阻害剀は匏の化合物の投䞎ず実質䞊
同時にか又はその先に䞀緒に投䞎されうる。前に
投䞎される時、AADC阻害剀は投䞎の経路ず治
療されおいる症状のひどさによ぀お先立぀こず
時間迄の間に䞎えられるこずができる。 AADC阻害剀ず組み合わせお䜿甚されるずき
は、匏の化合物ずAADC阻害剀は、化合物又
はAADC阻害剀が䞭で単䞀の掻性剀であるよう
な凊方䞭にそれぞれが含たれお別々に投䞎される
か、又は化合物ずAADC阻害剀の䞡方を掻性剀
ずしお含んでいる凊方剀ずしおこれらを䞀緒に投
䞎できる。䞡方の薬剀が単䞀の凊方䞭に含たれお
いる時各薬剀の盞察的な量は䜿甚される個々の化
合物によ぀お倉わりうる。 本発明の化合物は所望の効果を達成するため皮
皮のやり方で投䞎できる。化合物は単独で又は補
薬䞊認容できる担䜓又は皀釈剀ず組合わせお投䞎
でき、それらの比率ず質は遞ばれた化合物の溶解
床ず化孊的性質、遞択された投䞎経路及び暙準の
補薬慣習によ぀お決定される。化合物は固圢の適
量圢䟋えばカプセル剀、錠剀、粉剀又は液剀圢、
䟋えば溶液又は懞濁液の圢で経口的に投䞎されう
る。化合物は又殺菌溶液又は懞濁液の圢で非経口
的に泚射されうる。固圢の経口圢は慣甚の賊圢剀
䟋えば乳糖、蔗糖、ステアリン酞マグネシりム、
暹脂、及び類䌌物質を含みうる。液剀の経口圢は
皮々の銙味剀、着色剀、保存剀、安定剀、可溶化
剀又は懞濁剀を含みうる。非経口補剀は殺菌した
氎性又は非氎性の溶液又は懞濁液で、これらは
皮々の保存剀、安定剀、緩衝剀、可溶化剀又は懞
濁剀を含みうる。所望により塩又はグルコヌスの
様な添加剀が溶液を等匵にするために加えられ
る。 投䞎される掻性化合物の量は倉化し任意の有効
量でありうる。これらの化合物の単䜍適量は䟋え
ば玄化合物玄mgから100mg迄を含むこずが出来、
䟋えば日々回又はそれ以䞊の回数必芁に応じお
投䞎されうる。 単䜍適量圢ず云う甚語は本明现曞䞭では、皀釈
剀又は担䜓ず混合物ずしお又は他の方法で䞀緒に
されたある掻性成分の量を含んでいる単䞀又は耇
数投䞎量を意味する様に䜿甚され、䞊蚘の量は䞀
個又はそれ以䞊の予め決められた単䜍が単䞀の治
療投䞎に普通に必芁なものである。液剀又は刻み
目を぀けられた錠剀の様な耇数個の投䞎量圢の堎
合、䞊蚘の予め決められた単䜍は、耇数投䞎圢の
液ml茶さじ量又は刻目を぀けた錠剀圢の半
分又は1/4の様な小郚分であろう。 組成物の面で本発明は匏 〔匏䞭R1は
〔薬理効果〕
−アミノ−−3′−ヒドロキシプニル−
−ブテン酞以䞋AHBAずいう、−アミノ
−−フルオロ−−3′−ヒドロキシプニル
−−ブテン酞以䞋AFHBAずいう及び−
アミノ−−フルオロ−−3′−ヒドロキシ−
−メトキシプニル−−ブテン酞以䞋
AFMBAずいうを次のように詊隓する。  むンビトロ詊隓 AHBA又はAFHBAを郚分的に粟補された豚
腎臓AADCず䞀緒に37゜で時間たで皮々の時間
に培逊する。HPLC分析で、時間に各化合物
DL−混合物は50の脱カルボキシル化を受
け、察応するアリルアミン〔それぞれ−3′−
ヒドロキシプニルアリルアミン又は−
3′−ヒドロキシプニル−−フルオロアリ
ルアミン〕を生ずるこずが瀺された。10ÎŒMα−
モノフルオロメチル−ドヌパMFMD
AADC阻止剀の存圚䞋に実隓をくり返すず、
脱カルボキシル化は芋られなか぀た。 脱カルボキシル化生成物はむンビトロでMAO
の時間に䟝存する䞍可逆的な阻害剀である。−
3′−ヒドロキシプニルアリルアミンのIC50
は10-5たで、−3′−ヒドロキシプニル−
−フルオロアリルアミンのIC50は10-9たで。
AHBAずAFHBAはMAOに䞍掻性であるか、又
は非垞に匱い阻害剀である。  生䜓倖゚クスビボ詊隓 は぀かねずみにAHBA250mgKg、腹膜内
のみ、又はAHBA250mgKg、腹膜内ず䞀
緒に、AHBAの30分前に投䞎されるMFMD
mgKg、腹膜内を組合せお泚射する。は
぀かねずみを時間埌にず殺し、脳ず心臓の
MAO掻性基質ずしおチラミンを枬定す
る。単独投䞎されるAHBAは、脳ず心臓で
MAOの30阻害をもたらした。MFMDず組
合せたAHBAは脳でMAOの65阻害をもたら
した。 䜍眮遞択的圱響を決定するため、ノむロン基
質−HFず非ノむロン基質プニル゚チルア
ミンPEAを䜿甚しお、は぀かねずみ脳䞭
のMAO掻性を決定した。MFMDず組合せお
投䞎したAHBA投䞎はノむロンMAO−
HT基質を82、非ノむロンMAOPEA基
質を15抑制した。 ラツトにAFHBA0.5mgKg、腹膜内の
み、又はAFHBA0.5mgKg、腹膜内ず䞀緒
に、AFHBAの30分前に投䞎されるMFMD
2.0mgKg、腹膜内を組合せお投䞎する。動
物を18時間埌にず殺し、脳、心臓及び肝臓の
MAO掻性基質ずしお−HT及びプネチ
ルアミンを枬定した。脳では、単独投䞎され
たAFHBAはノむロンMAOを72、非ノむロ
ンMAOを37抑制した。MFMD事前凊理は、
ノむロンMAO阻害を本質的に䜎䞋させなか぀
たが68、非ノむロンMAO阻害を28た
で䜎䞋させた。心臓では、AFHBAはノむロン
MAOを52、非ノむロンMAOを44阻害し
たが、MFMD事前凊理はノむロンMAO阻害
を18に、非ノむロン阻害をに䜎䞋させ
た。肝臓では、AFHBAのみによるMAO阻害
は29ノむロンず38非ノむロンであ
぀たが、MFMD事前凊理はMAO阻害を党く
封じた。 カヌビドヌパ50mgKg、腹膜内を䜿甚し
お、AFHBAによる䞊の実隓をくり返すず、
AADC阻害剀は心臓でMAO阻害に察しお
MFMD2.0mgKg、腹膜内ず同じ保護効果を
もたらした。経口投䞎によるAFHBA掻性を瀺す
ために、ラツトに皮々の投䞎量の化合物を匷制的
に食べさせ、18時間埌にず殺した。−HT及び
プネチルアミンPEAを基質ずしお䜿甚し
お脳内のMAO掻性を枬定した。次の結果が埗ら
れた。 MAO阻害 投䞎量mgKg ノむロン 非ノむロン 0.5 63 41 1.0 71 64 2.5 95 83 ラツトにAFMBA100mgKg、腹膜内を
泚射し、18時間埌にず殺した。−HT及び
PEAを䜿甚しお、脳、心臓及び肝臓のMAO掻
性を決定した。次の結果が埗られた。 MAO阻害 ノむロン 非ノむロン 脳 16 40 心臓 18 46 肝臓  11 ラツトに゚チル゚ステルずしおAHBA334
mgKg、腹膜内のみ、又はこれにAHBA゚
チル゚ステル投䞎前30分に䞎えられるカヌビド
ヌパ100mgKg、腹膜内を組合わせお泚射
する。動物を時間埌にず殺した。−HTず
PEAを基質ずしお䜿甚しお、脳のMAO掻性を
決定した。次の結果が埗られた。
【衚】 ビドヌパ
N ノむロン性のものを意味する
。
 生䜓内むンビボ詊隓 ラツトに、AFHBA0.5mgKg、腹膜内の
み、又はAFHBA0.5mgKg、腹膜内ず䞀緒
に、AFHBAの30分前に䞎えられるMFMD
mgKg、腹膜内又はカヌビドヌパ50mgKg、
腹膜内を組合わせお泚射する。ラツトを18時間
埌にず殺し、脳内のドパミン、DOPAC、−
HT及び−HIAA濃床を枬定した。次の結果が
埗られた。
【衚】 ヌパ
別の実隓で、ラツトに皮々の投䞎量のAFHBA
を経口投䞎した。ラツトを18時間埌にず殺し、脳
内のドパミン、DOPAC、−HT及び−
HIAA濃床を枬定した。次の結果が埗られた。
〔急性毒性詊隓〕
 マりス  経口及び腹腔内 AFHBAのLD50をCD−マりス䞭で蚈算し
た。詊隓の最初の郚分に斌いおマりス匹
性投䞎に摂食によ぀お200〜1600mgKgの
AFHBAの単䞀経口投䞎物を䞎えたが、薬物物質
は蒞留氎䞭に溶解しお䞎えた。これらの投䞎に斌
いお、ほんの少しの死亡しか認められなか぀たの
で経口毒性がないこずが、貧匱な胃腞吞収に察し
二次的なものかどうかを決定する為に1000mgKg
のAFHBAを匹の远加的なマりス性に䞎え
た。その埌、2000、3000及び5000mgKgの経口投
䞎量が䞎えられた。投䞎の埌、すべおの動物を
週間芳枬した。泚目に倀する臚床的な芳枬には、
400mgKg以䞊の投䞎に斌ける枛少した自発的な
掻動、1200及び1600mgKgに斌ける攻撃的な挙
動、及び3000mgKgに斌ける䌚陰の゜むリング
土で汚れるこずが含たれた。重量増加の割合
は1600mgKg以䞋の薬物投䞎によ぀お圱響を受け
ないようであり、5000mgKgたでの投䞎量でさえ
圱響を受けないようであり、生延びた動物は察照
のそれず䌌たような割合で重量の増加を続けた。 䞊蚘から掚枬しお、CD−マりス䞭の
AFHBAの急性毒性は䜎い。1600mgKg以䞋の経
口投䞎に斌いお、10匹のマりスのうち、薬物投䞎
の埌死んだものは匹を越えない。1000mgKgが
腹腔内投䞎されたずき、10匹のマりスのうちただ
匹が死に、貧匱な経口吞収のせいで毒性の䜎い
皋床ずな぀おいるのではないこずを瀺唆しおい
る。ラツトの堎合䞋蚘参照腎臓は薬物に誘発
される毒性の䞻芁な堎所であるようである。倧雑
把に蚀぀お、自発的に死にかか぀おいるほずんど
のマりスの腎臓はは぀きりした青癜い皮質及び
又は暗い色の髄質を有しおいる。急性の腎臓の现
管の壊死が、経口的に400mgKg以䞊又は腹腔内
で1000mgKgの腎臓切片䞭に现胞孊的に芋出され
た。急性の现管の壊死に察し二次的である急性の
腎臓の䞍党はAFHBAの単䞀経口投䞎、又は腹腔
内投䞎に続くマりスの死の䞻芁な因子であるこず
が考えられる。生存したものは投䞎埌14日の死䜓
解剖に斌いお、倧雑把にみた凊理に関連した異垞
性を有しなか぀た。LD50倀は雄に察しお3008
mgKg256〜5759mgKgの95信頌限界、そし
お牝に察しお4650mgKg〜1199mgKgの95
信頌限界であ぀た埌の衚を参照。  ラツト  経口 AFHBAの急性経口毒性を200、400、500、635
及び800mgKgの投䞎量を甚いお、スプラヌグ−
ドりレヌラツト䞭で評䟡した。薬物物質を蒞留氎
䞭に溶解し、摂食により匹のラツト性投䞎
量に察し投䞎した。ラツトを次に合蚈で14日間芳
枬した。枛少した掻性、枛少した食物消費、及び
排せ぀物の排出量、錻孔のポルフむリンによる染
色が党おの投䞎氎準で起きさ。䌚陰を土で汚すこ
ずも500mgKg以䞊の投䞎量で認められた。800
mgKgで攻撃性が認められた。臚床的な埮候の開
始が、投䞎埌、〜日で生じ、〜日間続い
た。薬物投䞎埌、死亡が〜日間で生じた。生
存者は日迄に正垞に芋えた。 雄は䜓重増加に察する薬物投䞎の悪圱響に察
し、より感受性であるように芋えた。400mgKg
においお、䜓重の増加が雄に斌いお枛少し、䞀方
500mgKgで䜓重の枛少が生じた。雌に斌いおは、
400mgKgは䜓重増加に圱響を䞎えず、䞀方500
mgKgは䜓重増加の割合の枛少を生じた䜓重の
枛少は無か぀た。635mgKg及び800mgKgの投
䞎量は、党搬的に臎死的であり、䜓重増加に察す
る圱響は評䟡できなか぀た。 怜死の研究によ぀お、腎臓が毒性の䞻芁な堎所
であるこずが明らかずな぀た。500mgKg以䞊の
投䞎量ではほずんどの動物自然に死にかか぀お
いるものず生存動物の䞡方は、青癜い皮質及
び又は暗い色の髄質を含めた、腎臓毒性の埮候
を有し、これは800mgKgで急性の现管の壊死に
進行した。腎臓の劣化は死亡の原因ずなる䞻芁な
因子であるように芋えた。肺及び肝臓の欝血、膀
腔の膚匵、粘膜のむしばみ胃の朰瘍も認めら
れ、䞻ずしお635及び800mgKgで認められた。雄
及び雌の䞡方に察するLD50が525mgKgず蚈算さ
れ、これは330〜720mgKgの95信頌限界であ぀
た埌の衚を参照。  静脈内 AFHBAに察する急性の静脈内LD50枬定もス
プラりグ−ドりレむラツト䞭でなされた。匹の
ラツト性投䞎量にAFHBAを投䞎した蒞留
氎に溶解。100、200、300、及び400mgKgの単
䞀投䞎量を尟の静脈に泚射し、そしおラツトを14
日間モニタヌした。枛少した自発的な掻動が300
mgKg以䞊の投䞎量で生じ、投䞎埌24時間から始
぀お、日間続いた。食物の消費、排泄物の排出
量も300及び400mgKgで枛少した。䜓重増加の割
合は、雄及び雌の䞡方で200mgKg以䞊の投䞎量
で枛少した。 100mgKgの静脈内投䞎が䞎えられたラツトで
死亡は生じなか぀た。党おの他の矀に斌いお、こ
れらの薬物投䞎に察し二次的な死にかか぀おいる
ラツトは投䞎埌〜日で死亡した。経口投䞎の
堎合のように、倧雑把な病理孊的な研究によ぀お
腎臓が毒性の䞻芁な堎所であるこずが刀明した。
自発的に死にかか぀おいる党おの動物䞭で、腎臓
の皮質は青癜い䞀方、髄質は暗い色をしおいた。
埓぀お、経口投䞎の堎合の様に、腎臓の劣化がこ
れらの動物の死亡に寄䞎する䞻芁な芁因であるよ
うに芋える。曎に䜕匹かの動物も膀腔のわずかな
膚匵、及び肝臓の倉色を瀺した。LD50倀及び
95信頌限界を、雄に぀いお308161〜454
mgKg、そしお雌に぀いお241142〜340mgKg
を蚈算した衚を参照。
【衚】
【衚】 ラグドりレ
雌 525(330〓720)
ã‚€)
ラツト(スプ 静脈内 雄 308(161〓454)
ラグドりレ
雌 241(142〓340)
ã‚€)
LD50倀及び95信頌限界はバヌク゜ン
Berksonの最小カむ二乗法の蚘号論理孊関数
を甚いお蚈算し、そしお投䞎埌14日内に生じた死
亡に基づいおいる。  猿  経口 AFHBAの急性毒性の倉化を猿(5)䞭で埗た。
匹の雄キノモルガスモンキヌcynomolgus
monkeyMacaca fascicularisをこの研究で
甚いた。猿はAFHBAの10〜160mgKgの範囲の
増加する単䞀経口投䞎を、ロヌテヌシペン的に受
けた錻胃挿管法による溶液又は懞濁液ずしお投
䞎。薬物の各投䞎の埌、動物を悪い臚床的な埮
候及び症状に぀いお〜日間芳枬した。曎に血
液詊料を薬物の最初の投䞎に先立぀お取りだし、
各投䞎の埌、24時間再床取りだし、血小板MAO
−掻性の枬定をした。猿はAFHBAを最小の悪
圱響しか受けずに耐えた。40mgKgの単䞀投䞎の
埌22時間で匹には䞋痢が認められた。明癜な挙
動及び掻動は、薬物投䞎によ぀お圱響されなか぀
た。血小板MAO−掻性は詊隓した党おの投䞎
に斌いお阻害されたように芋えた。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 〔匏䞭R3は氎玠又は䜎玚アルコキシである。〕
    の化合物又はその無毒の補薬䞊認められる塩。  匏 〔匏䞭R3は氎玠又は䜎玚アルコキシである。〕
    の化合物又はその無毒の補薬䞊認められる塩ず、
    補薬䞊認められる担䜓又は垌釈剀ずを、混合物又
    は他の圢で䞀緒にな぀たものずしお含んでいる、
    抑鬱症治療甚組成物。
JP57092251A 1981-06-01 1982-06-01 Antidepressant compound and method Granted JPS57209257A (en)

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