JPH0339077B2

JPH0339077B2 -

Info

Publication number: JPH0339077B2
Application number: JP57161788A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Teranishi; Mitsuru Takahashi; Hisayo Yokoyama; Hiroshi Kase; Katsuichi Shuto; Kazuhiro Kubo; Hiroshi Karasawa
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1982-09-17
Filing date: 1982-09-17
Publication date: 1991-06-12
Also published as: JPS5951295A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアンジオテンシン変換酵素阻害作用ひ
いては抗高血圧作用を有する含リンオリゴペプチ
ドおよびその薬理的に許容される塩に関する。さ
らに詳しくは本発明は一般式〔〕：〔式中、R₁は水素、低級アルカノイルまたは
低級アルコキシカルボニル、R₂は低級アルキル
またはベンジル、R₃は水素またはベンジルおよ
びR₄は水素または低級アルキルを表わす。但し、
R₄が水素、メチル、エチルのとき、同時にR₁が
アセチル、R₂がベンジルおよびR₃が水素ではな
い。〕で表わされる含リンオリゴペプチド（以下、
化合物〔〕という。他の式番号の化合物につい
ても同様）およびその薬理的に許容される塩に関
する。従来、ペプチド系でアンジオテンシン変換酵素
阻害作用を有する化合物として、代表的に一般式（式中、X_aはCH₂又はＳ、R_aは水素又はベン
ジル）で表わされる化合物などが知られている
（特開昭55−38382）。さらに、強いアンジオテンシン変換酵素阻害作
用ひいては抗高血圧作用を有する新規含リンオリ
ゴペプチドに関する本出願人による一連の出願が
ある〔特願昭56−40651（特開昭57−156498）、特
願昭56−128740、特願昭56−−184198（特開昭58
−85896）、特願昭56−184199（特開昭58−85897）。本発明者らはこれらの知見をもとに、さらに新
規な含リンオリゴペプチドの合成について検討し
たところ、化合物〔〕が優れたアンジオテンシ
ン変換酵素阻害作用ひいては抗高血圧作用を示す
ことを見い出し、本発明を完成するに至つた。次に本発明をさらに詳しく説明する。一般式〔〕のR₁の定義中、低級アルカノイ
ルはアルキル部が炭素数１〜６直鎖もしくは分岐
のものをいい、好適にはアセチル、プロピオニル
などがあげられる。低級アルコキシカルボニルま
たは炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐の低級アル
コキシカルボニルを意味する。好適にはエトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニルなどがあげられる。 R₂は一般的なアミノ酸の側鎖に相当する部分
である。R₂の定義中、低級アルキルは炭素数１
〜６の直鎖もしくは分岐のものをいう。好適には
メチル、ｉ−プロピル、１−メチルプロピル、２
−メチルプロピルなどがあげられる。 R₄の定義中、低級アルキルは炭素数１〜６の
直鎖もしくは分岐のものを意味する。好適にはメ
チル、エチル、プロピルなどがあげられる。化合物〔〕が酸性化合物である場合には塩基
付加塩、塩基性化合物である場合には酸付加塩を
形成させることができる。このような塩としては
アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム、マグ
ネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエ
チルアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロ
ヘキシルアミン等の有機塩基との塩およびアルギ
ニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが含まれ
る。さらに無機および有機酸との塩、たとえば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、
酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シユウ
酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の塩も
作ることができる。非毒性の薬理的に許容可能な
塩が好ましいが、生成物の単離、精製にあたつて
はその他の塩もまた有用である。これらの塩は常
法によつて作ることができる。たとえば化合物
〔〕と化合物〔〕に対し１当量以上の適当な
塩基または酸とを水またはアルコール類のような
溶媒中で反応させて、溶媒を真空あるいは凍結乾
燥により除去するか、あるいは適当なイオン交換
樹脂上で化合物〔〕の塩のカチオンを他のカチ
オンで交換することによつて形成させることがで
きる。一般式〔〕において、CH₃CH₂CH（CH₃）−、
R₂（ただし水素でない場合）および

【式】が結合している炭素原子は不斉炭素である。本発明によれば用いる出
発原料、中間体を選ぶことにより、ラセミ体、エ
ナンチオマー、ジアステオマー生成物を得ること
ができる。またジアステレオマー混合物が得られ
る場合には通常のクロマトグラフイーまたは分別
結晶化方法によつて分離することができる。本発
明において不斉炭素の立体配置はＲ，Ｓいずれの
場合も目的を達成することができるが、より好ま
しくは一般式〔〕において、CH₃CH₂CH
（CH₃）−およびR₂が結合している炭素はＳ−立
体配置、

〔工程−１〕

化合物〔〕に関する発明については、本出
願人によつて出願されているが〔特願昭56−
184199（特開昭58−85897）〕、これらの化合物は
公知方法を組み合わせることによつても合成す
ることができる〔参考文献：M.J.Stringer et
al，Chem.Biol.Interactiors，９，411（1974），
Z.H.Kudzin and A.Kotynski，Synthesis，
1028（1980）〕。もう一方の原料である化合物〔〕は、一般
にペプチド合成化学の分野で使用される保護ア
ミノ酸である。化合物〔〕と〔〕の縮合は、一般にペプ
チド合成で用いられる縮合剤により行うことが
できる。たとえば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（以下DCCと略す）および
DCCと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールま
たはＮ−ヒドロキシスクシンイミドのような組
合せでも用いられる。さらにクロル炭酸エチ
ル、クロル炭酸イソブチル等を用いる混合酸無
水物法、およびｐ−ニトロフエニルエステル等
を経由する活性エステル化法も適用できる。反
応溶媒は通常ペプチド合成に用いられる溶媒、
たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ク
ロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等あるいはこれ
らの混合溶媒が用いられる。また反応は通常−
30゜〜＋30℃の範囲内で行われる。化合物〔〕と〔〕を縮合させた後、アミ
ノ保護基Ｙを通常ペプチド合成で用いられてい
る方法により除去して、化合物〔〕へ導くこ
とができる。たとえばＹがｔ−ブトキシカルボ
ニル基の場合には塩化水素のような酸による処
理で、またベンジルオキシカルボニル基の場合
は接触還元によつて化合物〔〕を得ることが
できる。なお、化合物〔〕が光学不活性体で化合物
〔〕が光学活性体の場合は、化合物〔〕を
ジアステオマーとして分離することが可能であ
る。また化合物〔〕は塩酸塩、臭化水素酸塩な
どの酸付加塩として単離することもでき、その
場合、〔工程−２〕の原料としてそのまま使用
することも可能である。〔工程−２〕基本的には〔工程−１〕と同様の反応、処理
によつて化合物〔′〕を得ることができる。
すなわち〔工程−１〕の方法により得られた化
合物〔〕と化合物〔〕とを〔工程−１〕で示したペプチド合成化学分野で一般に使用さ
れる縮合剤を使用し、同様の条件下に反応させ
処理することにより目的物を得ることができ
る。また、一般式〔′〕においてR₁が水素であ
る化合物を得るには、R₁が低級アルコキシカ
ルボニル（たとえば、ｔ−ブトキシカルニル）
である本発明化合物〔′〕を〔工程−１〕で
示しペプチド合成化学分野で一般に使用される
脱保護処理（酸処理など）に服せしめればよ
い。また、一般式〔′〕においてR₁が低級アル
カノイルで示される化合物は、上記〔工程−
１〕、〔工程−２〕によつて得られた一般式
〔′〕においてR₁が水素である化合物と式
R₁−Ｘ（Ｘはハロゲン、

【式】又は

【式】）で示される化合物とを塩基（たとえばトリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンな
ど）の存在下で反応させるか、または一般式
〔′〕においてR₁が水素である化合物とR₁−
OHとを縮合剤（DCC、クロル炭酸アルキルな
ど）の存在下で反応させることによつても合成
することができる。〔B〕一般式〔〕の定義において、R₃，R₄がと
もに水素である化合物の合成一般式〔〕においてR₃，R₄が水素である
化合物は、一般式〔〕においてR₃がベンジ
ル、R₄がメチル、エチル等の低級アルキルで
ある化合物を臭化水素を含む酢酸溶液に溶解
し、室温で数時間ないし一日撹拌することによ
つて得ることができる。以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明する。実施例１Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｌ−フエニルアラニル−（Ｒ）−（−）
−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニ
ル）エチルホスホン酸ジエチルエステル (1) Ｎ−Ｌ−フエニルアラニル−（Ｒ）−（−）−１
−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）
エチルホスホン酸ジエチルエステル・塩酸塩（±）−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシ
フエニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル
（参考例１参照）7.26ｇ（20mmol）、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニン
5.57ｇ（21mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール2.84ｇ（21mmol）をテトラヒドロフ
ラン（以下THFと略す）30mlに溶解した後、
溶液を撹拌しながらドライアイス−氷浴で約−
10℃に冷却した。この溶液にＮ，N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（以下DCCと略す）
4.33ｇ（21mmol）のTHF溶液（５ml）を滴下
した。約２時間かけて反応溶液を０℃に上昇さ
せた後、室温で終夜撹拌した。析出したＮ，
N′−ジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液に
酢酸エチル100mlを加えて得られた均一溶液を
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸
水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した（各３×
30ml）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に除去して淡黄色粉末11.3ｇを得
た。この粉末に酢酸エチル30mlを加え均一溶液
とした後、2.6N塩化水素酢酸エチル溶液150ml
を加え室温下に１時間撹拌した。溶媒および過
剰の塩化水素を減圧下に除去して淡黄色のガム
状物質を得た。この化合物はシリカゲルTLC
上（クロロホルム−メタノール９：１），Rf＝
0.45と0.24に２つのスポツトを与えた。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム−メタノール96：４の混合溶媒で展開
し、Rf＝0.45の化合物を含むフラクシヨンを集
め、溶媒を減圧下除去し淡黄色粉末4.01ｇ（70
％）を得た。この化合物の物理化学的データは次の通りで
ある。 Γ〔α〕¹³ _D＝−36.2゜（Ｃ＝1.01，メタノール） Γ ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.45〜6.7（ｍ，
14H），4.95（ｓ，2H），4.6（ｍ，1H），4.02
（ｍ，4H），3.4〜2.6（ｍ，4H），1.25（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz），1.20（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz） ΓMS（20eV）：ｍ／ｚ 510（M⁺−HCl）以上のデータから該物質を標記化合物と同定
した。 (2) Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｌ−フエニルアラニル−（Ｒ）−
（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフ
エニル）エチルホスホン酸ジエチルエステルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイ
シン673mg（2.91mmol），Ｎ−Ｌ−フエニルア
ラニル−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−
ベンジロキシフエニル）エチルホスホン酸ジエ
チルエステル・塩酸塩1.59ｇ（2.911mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール413mg
（3.06mmol）をTHF30mlに溶解した後、溶液
を撹拌しながらドライアイス・氷浴で約−10℃
に冷却した。この溶液にＮ−メチルモルホリン
0.336ml（3.06mmol）ついでDCC631mg
（3.06mmol）のTHF溶液（10ml）を滴下した。
約２時間かけて反応溶液を０℃に上昇させた
後、室温で終夜撹拌した。析出したＮ，N′−
ジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液に酢酸エ
チル100mlを加えて得られた均一溶液を５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液
ついで飽和食塩水で洗浄した（各３×30ml）。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に除去して淡黄色固体を得た。これをシ
リカゲルクロマトグラフイー（酢酸エチル）に
より精製し、減圧下に溶媒を除去して白色粉末
2.0ｇ（95％）を得た。この化合物の分析値および物理化学的データ
は次の通りである。 Γ元素分析値（％）：C₃₉H₅₄N₃O₈Pとして計算値実測値Ｃ 64.71 64.85 Ｈ 7.52 7.56 Ｎ 5.81 5.63 Γ〔α〕²² _D＝−47.6゜（Ｃ＝0.50，DMF） Γ ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.5〜6.7（ｍ，
14H），4.96（ｓ，2H），4.9〜4.4（ｍ，2H），
4.3〜3.7（ｍ，5H），3.3〜2.6（ｍ，4H），1.9
〜1.0（ｍ，3H），1.40（ｓ，9H），1.27（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz），1.23（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），
1.0〜0.6（ｍ，6H）以上のデータから該粉末を標記化合物と同定
した。実施例２Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
フエニルアラニル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ
−２−（４−ベンジロキシフエニル）エチルホ
スホン酸ジエチルエステルＮ−アセチル−Ｌ−イソロイシン182mg
（1.05mmol），Ｎ−Ｌ−フエニルアラニル−（Ｒ）
−（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフ
エニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル・塩
酸塩547mg（1.0mmol），１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール142mg（1.05mmol）をTHF5mlに溶解
し、溶液を撹拌しながらドライアイス・氷浴で約
−10℃に冷却した。この溶液にＮ−メチルモルホ
リン0.115ml（1.05mmol）ついでDCC217mg
（105mmol）のTHF溶液（１ml）を滴下した。
約２時間かけて反応溶液を０℃に上昇させた後、
室温で終夜撹拌した。析出したＮ，N′−ジシク
ロヘキシル尿素をろ別し、ろ液にクロロホルム50
mlを加えて得られた均一溶液を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、５％クエン酸水溶液ついで飽和食
塩水で洗浄した（各３×20ml）。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去して
白色固体655mgを得た。クロロホルム−ジエチル
エーテルから再結晶して白色結晶554mg（83％）
を得た。この化合物の物理化学的データは次の通りであ
る。 Γ融点 194〜197.5℃ Γ〔α〕¹⁶ _D＝−47.8゜（Ｃ＝0.478，メタノール） Γ ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.33（ｓ，5H），7.3〜
6.7（ｍ，9H），4.97（ｓ，2H），4.9〜4.3（ｍ，
2H），4.3〜3.8（ｍ，5H），3.3〜2.6（ｍ，4H），
1.94（ｓ，3H），1.9〜1.0（ｍ，3H），1.27（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz），1.23（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），
1.0〜0.6（ｍ，6H） ΓMS（30eV）：ｍ／ｚ 665（M⁺） ΓIR（KBr）：3340，2930，1640，1625，1570，
12401045，1020，970cm^-1 以上のデータから該結晶を標記化合物と同定し
た。実施例３Ｎ−（Ｌ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
アラニル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ベンジロキシフエニル）エチルホスホン酸ジ
エチルエステル実施例２と同様な方法で、Ｎ−アセチル−Ｌ−
イソロイシンとＮ−Ｌ−アラニル−（Ｒ）−（−）−
１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）
エチルホスホン酸ジエチルエステル・塩酸塩より
白色結晶状の標記化合物を得た。 Γ融点 199.5〜202.5℃ Γ〔α〕²¹ _D＝38.5゜（Ｃ＝0.20，メタノール） ΓMS（20eV）：ｍ／ｚ 590（M⁺＋１）実施例４Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
イソロイシル）−（Ｒ）−（−）１−アミノ−２−
（４−ベンジロキシフエニル）エチルホスホン
酸ジエチルエステル実施例２と同様な方法で、Ｎ−アセチル−Ｌ−
イソロイシンとＮ−Ｌ−イソロイシル−（Ｒ）−
（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエ
ニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル・塩酸
塩より白色結晶状の標記化合物を得た。 Γ融点 235.0〜236.8℃ Γ〔α〕¹⁶ _D＝−50.0゜（Ｃ＝0.504，メタノール）実施例５Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
イソロイシル）−（Ｒ）−（−）１−アミノ−２−
（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
イソロイシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−
（４−ベンジロキシフエニル）エチルホスホン酸
ジエチル130mgにアニソール0.46ml、25％臭化水
素・酢酸溶液２mlを加え室温で４時間撹拌した。
減圧下で揮発性物質を除去して橙色油状物質を得
た。エチルエーテル５mlを加えトリチユレーシヨ
ンし上澄液を捨てた。この操作を５回繰り返し、
橙色固体を得た。メタノール−クロロホルムから
再結晶して淡黄色結晶86mg（84％）を得た。この化合物の分析値および物理化学的データは
次の通りである。 Γ元素分析値（％）：C₂₂H₃₆N₃O₇Pとして計算値実測値Ｃ 54.43 54.24 Ｈ 7.47 7.54 Ｎ 8.65 8.52 Γ融点 300℃以上 Γ〔α〕¹⁵ _D＝−86.0゜（Ｃ＝0.10，メタノール） Γ ¹H−NMR（D₂O−NaOD，DSS内部基
準）：δ7.2〜6.5（ｍ，4H），4.12（ｄ，1H，Ｊ＝
8.3Hz），3.99（ｄ，1H，Ｊ＝8.9Hz），3.3〜2.4
（ｍ，2H），2.01（ｓ，3H），1.9〜1.0（ｍ，6H），
1.0〜0.4（ｍ，12H） ΓIR（KBr）：3280，2960，1640，1550，1220，
1000cm^-1 以上のデータから該結晶を標記化合物と同定し
た。実施例６Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
アラニル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸実施例５と同様の方法で、Ｎ−（Ｎ−アセチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−アラニル）−（Ｒ）−
（−）１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニ
ル）エチルホスホン酸ジエチルエステルより淡黄
色粉末状の標記化合物を得た。 Γ融点 222〜224℃ Γ〔α〕²¹ _D＝−66.5゜（Ｃ＝0.20，メタノール）実施例７Ｎ−（Ｎ−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−フエニルア
ラニル）−（Ｒ）−（−）１−アミノ−２−（４−
ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｌ−フエニルアラニル−（Ｒ）−（−）−
１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）
エチルホスホン酸ジエチルエステル522mgをアニ
ソール1.56ml、酢酸２mlに溶解し、この溶液に25
％臭化水素・酢酸溶液15mlを加え室温で５時間撹
拌した。減圧下で揮発性物質を除去して淡黄色固
体を得た。この固体のDMF（２ml）均一溶液にプ
ロピレンオキシドを滴下すると白色沈殿が得られ
た。これをろ別しメタノール、エチルエーテルで
洗浄（各２×３ml）後、減圧下で乾燥して白色粉
末272mg（79％）を得た。この化合物の物理学的データは以下の通りであ
る。 Γ融点 278−281℃（分解） Γ〔α〕²⁴ _D＝−100.5゜（Ｃ＝0.20，1N NaOH） Γ ¹H−NMR（D₂O−NaOD，DSS内部基準）：
δ7.1〜6.4（ｍ，8H），4.62（ｑ，1H），4.04（dt，
1H，Ｊ＝３Hz，13Hz），3.3〜2.9（ｍ，3H），
2.9〜2.25（ｍ，2H），1.7〜0.5（ｍ，9H）以上のデータから該粉末を標記化合物と同定し
た。参考例１（±）１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフ
エニル）エチルホスホン酸ジエチル〔ａ〕標記化合物は以下の反応式に従い合成した。各工程について詳細に説明する。 (1) ４−ベンジロオキシフエニル酢酸〔４−ヒドロキシフエニル酢酸〔〕291ｇ
（1.91mol）を水酸化ナトリウム161ｇ
（4.02mol）、水250ml、エタノール800mlの混合
液に加え均一溶液とした。この溶液にベンジル
ブロミド240ml（2.00mol）を室温で滴下し、
そのまま終夜撹拌した。析出した白色結晶をろ
別し濃塩酸200mlついで水300mlで洗浄し、80℃
減圧下に乾燥させて白色結晶411ｇを得た（収
量−１）。一方、ろ液に濃塩酸500を加えて析出
した白色沈殿をろ別し、水2000mlで洗浄後、80
℃で減圧下に乾燥させて白色結晶50ｇを得た
（収量−２）。収量−１，２合せて461ｇ（99.4％）を得た。 Γ融点 121〜123℃ Γ ¹H−NMR（CDCl₃）：δ10.9（bs，1H），7.4
〜6.7（ｍ，4H），7.33（ｓ，5H），5.00（ｓ，
2H），3.53（ｓ，2H） (2) ４−ベンジロキシフエニルアセチルホスホン
酸ジエチルエステル〔〕脱水（P₂O₅）したクロロホルム800mlに
〔〕460ｇ（1.90mol）を加え、ついで塩化チ
オニル415ml（5.70mol）を滴下した。この混
合溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧下に揮
発性物質を除去して淡黄色油状の〔〕を得て
これを次の反応にそのまま使用した。なお、こ
の油状物質の一部をとり、ｎ−ヘキサンで洗浄
し減圧下に乾燥させると白色結晶が得られた。〔〕：融点 71〜73.5℃； ¹H−NMR（CDCl₃）
δ7.4〜6.7（ｍ，4H），7.35（ｓ，5H），5.00
（ｓ，2H），4.00（ｓ，2H）窒素雰囲気下で〔〕のトルエン（500ml）
溶液を氷浴中撹拌し、これにトリエチルホスフ
アイト425ml（2.47mol）を滴下した後、３時
間かけて反応液の温度を室温にもどした。反応
溶液にｎ−ヘキサン1000mlを加えると白色結晶
が析出した。これをろ別し、ｎ−ヘキサン2000
mlで洗浄後減圧下に乾燥して白色結晶465ｇ
（67.4％）を得た。 Γ融点 111.5〜113℃ Γ ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.8〜6.7（ｍ，4H），
7.33（ｓ，5H），6.00（ｄ，1H，Ｊ＝12Hz），
5.03（ｓ，2H），4.17（ｍ，4H），1.33（ｔ，
6H，Ｊ＝７Hz） (3) ４−ベンジロキシフエニルアセチルホスホン
酸ジエチルエステルオキシム〔窒素雰囲気下で〔〕428ｇ（1.18mol）に
エタノール1200ml、水400mlを加え均一溶液と
した。これにヒドロキシアミン・塩酸塩101ｇ
（1.45mol）、酢酸ナトリウム・３水和物373ｇ
（2.74mol）を加え、室温で終夜撹拌した。反
応溶液を減圧下に濃縮し（約1000ml）、エチル
エーテルで抽出した（３×300ml）。エチルエー
テル層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液ついで
飽和食塩水で洗浄し（各２×100ml）、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を除去し
て橙色油状物質441ｇ（99.1％）を得た。 Γ ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.30（ｓ，5H），7.3
〜6.7（ｍ，4H），4.98（ｓ，2H），4.4〜3.4
（ｍ，6H），1.17（ｔ，6H，Ｊ＝７Hz） (4) （±）−１−アミノ−２−（４−ベンジロオキ
シフエニル）エチルホスホン酸ジエチルエステ
ル〔ａ〕ギ酸600mlに〔Ｘ〕441ｇ（1.17mol）を溶解
し、氷冷下撹拌した。この溶液に亜鉛末350ｇ
を反応液の温度が70℃を越えない程度に少しず
つ加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物
中の不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し
た。濃縮残渣に酢酸エチル500ml、飽和食塩水
300mlを加え二層分配して有機層部分を集めた。
これを1N水酸化ナトリウム水溶液、ついで飽
和食塩水で洗浄し（各３×300ml）、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧下に除去して淡黄
色油状物質400ｇを得た。この物質はNMRよ
り目的物〔ａ〕と〔ａ〕のＮ−ホルミル体
の混合物であることが確認されたので、以下の
脱ホルミル化および精製を行つた。塩化水素飽和メタノール800mlに上記の油状
物質400ｇのメタノール（200ml）溶液を加え、
室温で終夜撹拌した。反応溶液から揮発性物質
を減圧下に除去して得られた残渣に酢酸エチル
500ml、飽和食塩水300mlを加え二層分配し有機
層部分を集めた。これを1N水酸化ナトリウム
水溶液（３×500ml）、飽和食塩水（２×250ml）
で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減
圧下に除去した。残渣にエチルエーテル300ml
を加え−20℃に放置すると白色結晶が析出し
た。これをろ別し、冷エチルエーテルで洗浄し
（３×150ml）、減圧下に乾燥して白色結晶269ｇ
（63.3％）を得た。〔〕よりの総収率は42.0％
であつた。この化合物の分析値および物理化学的データ
は次の通りである。 Γ元素分析値（％）：C₁₉H₂₆NO₄Pとして計算値実測値Ｃ 62.80 62.65 Ｈ．21 7.31 Ｎ 3.85 3.86 Γ融点 71.5〜72.5℃ Γ ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.38（ｍ，5H），
7.2〜6.8（ｍ，4H），5.04（ｓ，2H），4.16（ｍ，
4H），3.19（ｍ，2H），2.63（ｍ，1H），1.34
（ｔ，6H，Ｊ＝7.0Hz） ΓMS（20eV）：ｍ／ｚ（相対強度） 363（M⁺，
９），346(7)，226（37），198（57），166（100），
138（15），91（28） ΓIR（KBr）：3400，3000，1610，1510，1240，
1235，1055，1030，970，945cm^-1 以上のデータより該結晶を標記化合物と同定
した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、R₁は水素、低級アルカノイルまたは
低級アルコキシカルボニル、R₂は低級アルキル
またはベンジル、R₃は水素またはベンジルおよ
びR₄は水素または低級アルキルを表わす。但し、
R₄が水素、メチル、エチルのとき、同時にR₁が
アセチル、R₂がベンジルおよびR₃が水素ではな
い。〕で表わされる含リンオリゴペプチドおよび
その薬理的に許容される塩。２一般式〔〕において、−CH（CH₃）
CH₂CH₃、R₂および【式】が結合しいてる炭素が光学活性な立体配置を有する
特許請求の範囲第１項記載の含リンオリゴペプチ
ドおよびその薬理的に許容される塩。３ −CH（CH₃）CH₂CH₃およびR₂が結合して
いる炭素がＳ−立体配置、および
【式】が結合している炭素がＲ−立体配置である特許請求の範囲第２項記載の
含リンオリゴペプチドおよびその薬理的に許容さ
れる塩。