JPH0339507B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なトリアゾール誘導体、その製造
法及びこのトリアゾール誘導体を含有する製剤組
成物に関する。 本発明は特に一般式 （式中、ＸおよびX′は同一または異なる原子ま
たは基であつて、それぞれ水素原子、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜５個
のアルキル基または炭素原子数１〜５個のアルコ
キシ基を表わすか、ＸとX′が一緒になつてメチ
レンジオキシ基を表わし；ｎは１〜６の整数を表
わし；ａは０、１または２の値を表わし；ｂは
０、１、２または３の値を表わし；ｃは０、１ま
たは２の値を表わし；ｄは２、３、４または５の
値を表わす。ただし、ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄの和は４、
５、６または７に等しい。） のトリアゾール誘導体に関する。 この分野の技術水準は特にドイツ特許第
2915318号およびベルギー特許第877161号が示す
もので、この両特許は一般式 （式中、alkは炭素原子数１〜10個の二価の脂肪
族鎖を表わし、alk′は炭素原子数１〜５個の線状
又は分技鎖状の脂肪族鎖を表わし、そしてＲおよ
びR′は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはメチルチ
オであることができる。） のシクロアルキルトリアゾール誘導体に関する。 これらの化合物は抗緑内障薬および抗精神病薬
として述べられている。 これら化合物のモノ−窒素含有環に縮合脂環式
部分を導入すると前記一般式の誘導体が生成
し、そしてこれらの誘導体（）は従来技術の類
縁化合物について全く述べられていない顕著な鎮
痛活性と抗不安活性を有することが明らかにされ
た。 本発明はまた一般式の化合物 （式中、Ｘ、X′およびｎは前記一般式につい
て定義した意味を有する。） をヒドラジンH₂N−NH₂と反応させて一般式
の化合物 （式中、Ｘ、X′およびｎは上記で定義する通り
である。） を得、次にこの化合物を一般式 （式中、ａ、ｂ、ｃおよびｄは前記一般式につ
いて定義した通りであり、そしてＲは炭素原子数
１〜５個のアルキル基、好ましくはメチル基を表
わす。） のラクチムエーテルと反応させることを特徴とす
る前記一般式の化合物の製造法に関する。 化合物の製造は、例えばアルコールのような
適当に選択された溶媒中で化合物をヒドラジン
水和物と反応させることによつて行うのが有利で
ある。 化合物とラクチムエーテルとの反応は、例
えば任意にハロゲン化された芳香族炭化水素から
選択される適当な溶媒中で、生成物（アルコー
ル、水……）を所望によつて蒸留しながら行うの
が特に有利である。 一般式のラクチムエーテルは対応する一般式
ａ （式中、ａ、ｂ、ｃおよびｄは前記定義の通りで
ある。） のラクタム（これは文献記載の化合物である）に
対する、例えばメチル硫酸のようなアルキル化剤
の作用によつて製造される。 一般式で表わされる出発物質は一般ａ （式中、ＸおよびX′は前記定義の通りである。）
のＮ−モノ置換ピペラジン（これは文献記載の公
知の化合物である）から製造される。すなわち、
このピペラジンを一般式ｂ Hal−Ａ−COOC₂H₅ （ｂ） （式中、Halは、例えば塩素または臭素原子のよ
うなハロゲン原子を表わし、そしてＡはｎ個の炭
素原子を有し（ｎは前記定義の通りである）、か
つｎが１より大きい場合に所望によつてエトキシ
カルビル官能基に対してα位に二重結合を有する
炭化水素鎖を表わす。） のハロゲン化誘導体と反応させる。 化合物ａとｂの縮合反応は、例えばベンゼ
ン、アセトン、ジメチルホルムアミドまたはジオ
キサンのような適当な溶媒中、任意に塩基の存在
下で行うのが有利である。塩基はアルカリ金属水
素化物、アルカリ金属アルコレートまたは炭酸ア
ルカリ金属であることができ、これは反応中に生
成する水素酸の受容体として作用する。 Ａが二重結合を含有する場合、上記縮合に続い
てかくして得られた不飽和エステルの触媒接触水
素化反応が行われる。 ｎが１より大きい整数であり、従つて一般式
′ （式中、ＸおよびX′は前記定義の通りであり、
そしてn′は２〜６の整数を表わす。） に相当する前記一般式の出発物質も前記定義の
一般式ａのＮ−モノ置換ピペラジンを一般式
′ｂ H₂C＝CH−（CH₂）_o′_-2−COOC₂H₅ （′ｂ） （式中、n′は２〜６の整数を表わす。） の誘導体と反応させることによつて製造すること
ができる。 この縮合反応は、例えばアルコールおよび芳香
族炭化水素から選択される適当な溶媒中で行うの
が有利である。 後者の方法はｎが２である一般式の誘導体の
製造に特に適している。 かくして得られる誘導体（）は酸との付加塩
に転化することができ、従つて本発明はこれらの
塩にも関する。これら塩の形成に用いることがで
きる酸として、塩酸、臭酸、硫酸およびリン酸の
鉱酸系統並びに酢酸、プロピオン酸、マレイン
酸、フマル酸、酒石酸、くえん酸、修酸、安息香
酸およびメタンスルホン酸の有機酸系統のものが
挙げられる。 一般式の誘導体およびその生理的に許容でき
る塩は興味ある薬理性および治療性、抗不安性ま
たは鎮痛性を有し、従つてそれらは薬剤として、
特に疼痛および不安状態の治療に用いることがで
きる。 本発明は更に一般式の化合物またはその生理
的に許容し得る塩の１つを活性成分として含有す
る、適当な製剤用賦形剤、例えば蒸留水、ぶどう
糖、乳糖、殿粉、タルク、エチルセルローズ、ス
テアリン酸マグネシユウムまたはカカオ脂のよう
な賦形剤と混合または合せた製剤組成物にも関す
る。 このようにして得られる製剤組成物は一般に投
与形態を取り、３〜300mgの活性成分を含有する。
この製剤組成物は、例えば錠剤、糖剤、ゼラチン
被覆丸剤、座剤又は注射液もしくは飲用薬液の形
態を取ることができ、そして問題のケースに応じ
て３〜300mgの剤量で１日１〜３回経口、直腸ま
たは腸管外投与することができる。 次の実施例は本発明を例証するものである。実
施例において融点は別に記載されなければコフラ
ー・ホツト・プレート（Kofler hot plate）で測
定したものである。 実施例 １ ８−｛N′−〔Ｎ−（ｍ−クロロフエニル）ピペラ
ジン〕−メチル｝−2b，３，４，５，5a，６−
ヘキサヒドロトリアゾーロ〔３，４−ａ〕シク
ロペンタＣ−ピロール 80mlのキシレンに溶解した８ｇの４−（３−ク
ロロフエニル）−ピペラジン−１−イル酢酸ヒド
ラジドおよび4.6ｇの２−メトキシ−３−アザビ
シクロ（３，３，０）オクト−２−エンを20時間
加熱、還流させた。反応で生成した軽質生成物
（水およびメタノール）を取り除くために５時間
後、10時間後及び15時間に数ml蒸留した。反応混
合物を次に真空下で蒸発乾固し、残分を100mlの
無水のエーテルと一緒に摩砕した。吸引濾過後、
得られた生成物（7.6ｇ、m.p.128℃）を45mlの沸
とうしている酢酸エチルから結晶化された。冷
却、吸引濾過および乾燥後、４ｇの８−｛N′−
〔Ｎ−（ｍ−クロロフエニル）−ピペラジン〕−メチ
ル｝−2b，３，４，５，5a，６−ヘキサヒドロト
リアゾーロ〔３，４−ａ〕シクロペンタＣ−ピロ
ールが得られた。m.pは155℃である。 出発物質は次のようにして製造した。 Ａ ４−（３−クロロフエニル）−ピペラジン−１
−イル酢酸のヒドラジド の製造 (a) ４−（３−クロロフエニル）ピペラジン−
１−イル酢酸エチルエステル 78.7ｇのＮ−（３−クロロフエニル）−ピペ
ラジンの400mlの無水トルエン中溶液に33.4
ｇの臭化酢酸エチルを20分にわたつて添加
し、次いで反応混合物を45分間還流下に保持
した。標題ピペラジンの臭化水素酸塩を吸引
濾過し、濾液を真空下で濃縮、乾燥した。得
られた粗生成物はそのまゝ次の段階で用い
た。 次の化合物 ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）
ピペラジン−１−イル酢酸エチルエステル、
および４−（３，５−ジクロロフエニル）ピ
ペラジン−１−イル酢酸エチルエステル を同じ方法で製造した。 (b) ４−（３−クロロフエニル）ピペラジン−
１−イル酢酸ヒドラジド 56.6ｇの４−（３−クロロフエニル）−ピペ
ラジン−１−イル酢酸エチルエステルおよび
50ｇのヒドラジン水和物を400mlのエタノー
ルに溶解した。反応混合物を１時間30分還流
下に維持した。軟質生成物を真空下で蒸発さ
せた後、残つているヒドラジドをそのまゝ次
の合成に用いた。 同じ方法で次の化合物 ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）
ピペラジン−１−イル酢酸ヒドラジド、およ
び４−（３，５−ジクロロフエニル）ピペラ
ジン−１−イル酢酸ヒドラジド を製造した。 Ｂ ２−メトキシ−３−アザビシクロ（３，３，
０）オクテ−２−エン 還流下に維持されている125.2ｇの２−オキ
ソ−３−アザビシクロ（３，３，０）−オクタ
ンの無水ベンゼン350ml中溶液に94.7mlのジメ
チルサルフエートを１時間にわたつて滴下し
た。次に、還流を４時間維持した。冷却後、反
応混合物を100mlの濃水酸化ナトリウム溶液に
注加した。有機層をデカンテーシヨンで除き、
水性層を各回200mlのベンゼンで２回抽出した。
ベンゼン抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空下で濃縮し、その残液を蒸留し
た。このようにして79.5ｇの２−メトキシ−３
−アザビシクロ（３，３，０）オクテ−２−エ
ンを得た。b.p＝64〜68℃、n²³ _D＝1.4718。 同じ方法で式 のラクチムエーテルを製造した。それらの特性
を以下の表に示す。

【表】 実施例 ２ ９−｛β−N′−〔Ｎ−（ｍ−クロロフエニル）ピ
ペラジン〕エチル｝−〔7H〕−2b，３，４，５，
６，6a−ヘキサヒドロトリアゾーロ〔３，４
−ａ〕シクロヘキサＣ−ピロール 14ｇの４−（３−クロロフエニル）ピペラジン
−１−イルプロピオン酸ヒドラジドおよび8.4ｇ
の２−メトキシ−３−アザビシクロ（４，３，
０）−ノネ−２−エンを120mlの１，２，４−トリ
クロロベンゼン中で１時間加熱した。溶媒を真空
中で除去した後、残分を50mlの酢酸エチルから再
結晶して4.6ｇの９−｛β−N′−〔Ｎ−（ｍ−クロロ
フエニル）ピペラジン〕エチル｝−〔7H〕−2b，
３，４，５，６，6a−ヘキサヒドロトリアゾー
ロ（３，４−ａ）シクロヘキサＣピロールを得
た。m.p.＝152〜153℃。 出発物質の４−（３−クロロフエニル）ピペラ
ジン−１−イルプロピオン酸ヒドラジド、m.p.＝
113〜114℃（酢酸）を４−（３−クロロフエニル）
ピペラジン−１−イルプロピオン酸エチルエステ
ルから実施例１に記載の操作法に従つて製造し
た。４−（３−クロロフエニル）ピペラジン−１
−イルプロピオン酸エチルエステルは次のように
して製造した。 300mlの無水のメタノール及び0.5mlのトリトン
Ｂ（Triton Ｂ）に溶解した38.3ｇのＮ−（３−ク
ロロフエニル）ピペラジンに108mlのアクリル酸
エチルを40分間にわたつて添加した。添加完了時
に温度は40℃に達した。３時間加熱還流後、反応
混合物を真空下で濃縮し、その残分を蒸留した。
139ｇの４−（３−クロロフエニル）ピペラジン−
１−イルプロピオン酸エチルエステルが得られ
た。b.p.／0.33mmHg＝176〜179℃。 同じ方法で次表に示す特性を持つ式 のエステルを製造した。

【表】 上記エステルから式 の対応するヒドラジドを製造した。その特性を次
表に示す。

【表】 実施例 ３ シス−10｛γ−Ｎ−〔N′−（ｍ−トリフルオロメ
チルフエニル）ピペラジン〕ｎ−プロピル｝−３，
3a，４，５，６，７，7a，８−オクタヒドロト
リアゾーロ〔４，３−ｂ〕イソキノリン 75mlのキシレンに加えた11ｇの４−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）ピペラジン−１−イル
ブタン酸ヒドラジドおよび7.5ｇの４−メトキシ
−３−アザビシクロ（４，４，０）デセ−３−エ
ン（シス形）を出発物質として用い、次いで溶媒
を除去した後その残分を実施例１に記載の操作で
100mlの無水のイソプロパノール100mlおよび塩酸
のエチルエーテル中2.44N飽和溶液27mlで処理し
た。 シス−10−｛γ−Ｎ−〔N′−（ｍ−トリフルオロ
メチルフエニル）ピペラジン〕ｎ−プロピル｝−
３，3a，４，５，６，７，7a，８−オクタヒド
ロトリアゾーロ〔４，３−ｂ〕イソキノリン二塩
酸塩が4.7ｇ得られた。m.p.＝210〜220℃（イソ
プロパノール）。 出発物質として用いた４−（３−トリフロオロ
メチルフエニル）ピペラジン−１−イルブタン酸
ヒドラジドは４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）ピペラジン−１−イルブタン酸エチルエス
テルから実施例１記載の通り操作して製造した。
後者のブタン酸エチルエステルは次のようにして
製造した。 300mlの無水のトルエンに溶解した69ｇの１−
（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジン
に29ｇの４−ブロモクロトン酸エチルを20分にわ
たつて添加した。次に混合物を１時間加熱、還流
した。冷却後、臭化水素酸塩を吸引濾過し、その
濾液を真空中で濃縮、乾燥した。こうして粗製４
−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジ
ン−１−イルブテ−２−エン酸エチルエステルを
理論収率で得た。 200mlのエタノールに溶解した上記エステル23
ｇをラネーニツケルの存在下、60lbsの圧力の下
で水素化した。３時間で論理量の水素が吸収され
た。触媒の濾過後、濾液を真空中で濃縮し、その
残分を蒸留した。このようにして31ｇの４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジン−１
−イルブタン酸エチルエステルを得た。 b.p.／0.3mmHg＝146〜147℃。 同じようにして４−（３−クロロフエニル）ピ
ペラジン−１−イルブタン酸エチルエステルおよ
び４−（３，５−ジクロロフエニル）ピペラジン
−１−イルブタン酸エチルエステルを製造した。
これらエステルはそれぞれ液体であつて、それぞ
れ粗製状態で４−（３−クロロフエニル）ピペラ
ジン−１−イルブタン酸ヒドラジドおよび４−
（３，５−ジクロロフエニル）ピペラジン−１−
イルブタン酸ヒドラジドの製造に用いた。得られ
たヒドラジドの融点は前者が45〜50℃（エーテ
ル）、後者が136℃（イソプロパノール）であつ
た。 実施例 ４〜56 前記実施例の通りに反応を行つて以下の表に示
される特性を持つ生製物を製造した。生製物の一
般式は次の通りである。

【表】

【表】 本発明化合物の薬理作用の研究 本発明の化合物の鎮痛活性を調べた。試験はデ
イー’アモアー・エフ・イー（D′ Amour F.E.）
およびスミス・デイー・エル（Smith D.L.）の
ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー・アンド・
エクスパリメンタル・セラピユーテツクス
（Journal of pharmacology and experimental
therapeutics）、72、74−79（1941）による尾振り
試験法（tail−flick test）、ウールフエ・ジー
（Woolfe G.）およびマクドナルド・エー・デイ
ー（MacDonald A.D.）のジヤーナル・オブ・フ
アーマコロジー・アンド・エクスパリメンタル・
セラピユーテツクス、80、300−307（1944）によ
る熱板試験法（hot plate test）およびシーグム
ンド・イー（Siegmund E.）、カドマス・アール
（Cadmus R.）およびルー・ジー（Lu G.）の
Proc.Soc.Exptle.Biol.Med.95、729−731（1957）
によるフエニルベンゾキノン試験法により行つ
た。 抗不安活性に関しては、アロン・シー（Aron
C.）、シモン・ピー（Simon P.）、ラローセ・シ
ー（Larousse C.）およびボイジヤー・ジエー・
アール（Boissier J.R.）の神経薬理学、10、459
−469（1971）による４枚板試験法（four plates
test）、ボーゲル・ジエー・アール（Vogel J.
R.）、ベアー・ビー（Beer B.）、クロデイー・デ
イー・イー（clody D.E.）の
Physchopharmacol.、21、１−７（1971）による
攻撃試験法（conflict test）およびマクミラン・
デイー・イー（MacMillan D.E.）のJ.Exp.Anal.
Behav.、19、133−145（1973）による加罰試験法
（punishment test）によつて調べた。 （注） 各試験方法 シーグムント試験： 二十日ねずみにフエニルキノンを静注投与し、
腹の収縮数を数える。 熱板試験： 55から70℃に加熱した金属板上に直系15cmの中
空シリンダー状のガラスを設置し、この中に二十
日ねずみを入れ、リツキング（licking）を開始
する時間を数える。 尾振り試験： 調光器を備えた電灯の光線を、反射鏡で二十日
ねずみの尾に集中し、ストツプウオツチで尾を振
り始めるまでの時間を計測する。 ４枚板試験： 床に４mm間隔で４枚の長方形の金属板（11.3×
7.7cm）を強いた直方体の箱（25×18×16cm）に
二十日ねずみを入れる。二十日ねずみが板の間を
渡ると同時に電流を床に流すようにしてねずみに
シヨツクを与える。 一定時間内に与えたシヨツクの数を数える。 マクミラン試験： 箱の中のキーをねずみが押すと餌が出ると同時
に電流が二十日ねずみに流れるようにして、可罰
（電流シヨツク）応答数を数える。 例として、本発明の幾つかの代表的生成物につ
いて二十日ねずみに関して観察された鎮痛効果の
結果を次表に示す。

【表】 実施例２、36及び40の化合物はシーグムンド試
験で非常に顕著な鎮痛活性を有する。尾振り試験
では、実施例12の化合物を除いて50mg／Kgi.p.の
投与量において活性を示す化合物はない。 熱板試験において、ED₅₀の計算値はおおむね
20〜50mg／Kgi.p.で、これは本発明の誘導体につ
いて、鎮痛効果のCNS観察レベルに関する活性
は弱いことを示している。従つて、表の化合物は
全て軽い鎮痛活性を有する。 本発明の化合物の抗不安効果は次表に示される
結果で例証される。

【表】

【表】

【表】 加罰応答数の変動率(N〓
9)(N＝ラツト数)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、ＸおよびX′は同一または異なる原子ま
   たは基であつて、それぞれ水素原子、塩素原子、
   トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜５個のア
   ルキル基または炭素原子数１〜５個のアルコキシ
   基を表わすか、あるいはＸとX′が一緒になつて
   メチレンジオキシ基を表わし、ｎは１〜６の整数
   を表わし、ａは０、１または２の値を表わし、ｂ
   は０、１、２または３の値を表わし、ｃは０、１
   または２の値を表わし、ｄは２、３、４または５
   の値を表わす。ただし、ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄの和は
   ４、５、６または７に等しい。） のトリアゾール誘導体。 ２ 適当な酸を有して塩を形成している特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３ 塩が生理的に許容し得るものである特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｘがフエニル基の３位にあるClであり、
   X′がＨであり、ｎが２であり、ａが１であり、
   ｂがゼロであり、ｃがゼロであり、ｄが４である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｘがフエニル基の３位にあるCF₃であり、
   X′がＨであり、ｎが３であり、ａが１であり、
   ｂが１であり、ｃがゼロであり、ｄが４であり、
   そしてシス配置を取つている特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ６ Ｘがフエニル基の３位にあるClであり、
   X′がＨであり、ｎが２であり、ａがゼロであり、
   ｂが２であり、ｃがゼロであり、ｄが４であり、
   そしてトランス配置を取つている特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ７ Ｘがフエニル基の３位にあるCF₃であり、
   X′がＨであり、ｎが２であり、ａが１であり、
   ｂが１であり、ｃがゼロであり、ｄが４であり、
   そしてシス配置を取つている特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ８ Ｘがフエニル基の３位にあるCF₃であり、
   X′がＨであり、ｎが２であり、ａが１であり、
   ｂがゼロであり、ｃがゼロであり、ｄが３である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物、そのメタン
   スルホン酸塩、一塩酸塩及び二塩酸塩。 ９ Ｘがフエニル基の３位にあるCF₃であり、
   X′がＨであり、ｎが２であり、ａが１であり、
   ｂがゼロであり、ｃがゼロであり、ｄが４である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ Ｘがフエニル基の３位にあるClであり、
   X′がＨであり、ｎが３であり、ａが１であり、
   ｂが１であり、ｃがゼロであり、ｄが４であり、
   そしてシス配置を取つている特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １１ 活性成分として一般式 （式中、ＸおよびX′は同一または異なる原子ま
   たは基であつて、それぞれ水素原子、塩素原子、
   トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜５個のア
   ルキル基または炭素原子数１〜５個のアルコキシ
   基を表わすか、あるいはＸとX′が一緒になつて
   メチレンジオキシ基を表わし、ｎは１〜６の整数
   を表わし、ａは０、１または２の値を表わし、ｂ
   は０、１、２または３の値を表わし、ｃは０、１
   または２の値を表わし、ｄは２、３、４または５
   の値を表わす。ただし、ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄの和は
   ４、５、６または７に等しい。） のトリアゾール誘導体を適当な製剤用賦形剤と共
   に含有することを特徴とする鎮痛剤。 １２ 活性成分として一般式 （式中、ＸおよびX′は同一または異なる原子ま
   たは基であつて、それぞれ水素原子、塩素原子、
   トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜５個のア
   ルキル基または炭素原子数１〜５個のアルコキシ
   基を表わすか、あるいはＸとX′が一緒になつて
   メチレンジオキシ基を表わし、ｎは１〜６の整数
   を表わし、ａは０、１または２の値を表わし、ｂ
   は０、１、２または３の値を表わし、ｃは０、１
   または２の値を表わし、ｄは２、３、４または５
   の値を表わす。ただし、ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄの和は
   ４、５、６または７に等しい。） のトリアゾール誘導体を適当な製剤用賦形剤と共
   に含有することを特徴とする抗不安剤。