JPH0340031B2 - - Google Patents
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- JPH0340031B2 JPH0340031B2 JP57134800A JP13480082A JPH0340031B2 JP H0340031 B2 JPH0340031 B2 JP H0340031B2 JP 57134800 A JP57134800 A JP 57134800A JP 13480082 A JP13480082 A JP 13480082A JP H0340031 B2 JPH0340031 B2 JP H0340031B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
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Description
本発明は新規アミジン、特に一般式
（上式において、R1は置換されていないか、ま
たはｐ−位において４個以下の炭素原子を有する
低級アルカンスルフイニル基か、４個以下の炭素
原子を有する低級アルコキシ基か、または原子番
号35以下のハロゲン原子によつて置換されている
フエニル基、あるいはチエニル基または置換され
ていないかまたは４個以下の炭素原子を有する低
級アルキル基によつて置換されているピリジル基
を表し、 R2はカルボキシメチル基を表わすかまたは５
個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカルボ
ニルメチル基を表わし、 Phは置換されていないかまたは窒素原子に対
してｐ−位において４個以下の炭素原子を有する
低級アルコキシ基かまたは原子番号35以下のハロ
ゲン原子かによつて置換されている１，２−フエ
ニレン基を表わす で表わされるＮ，N′−架橋されたカルボン酸ア
ミジン、およびその塩（ただし条件として、R1
がフエニル基を表わしPhが置換されていない１，
２−フエニレン基を表わすとき、またはR1はｐ
−クロロフエニル基を表わしPhが窒素原子に対
してｐ−位においてメトキシ基によつて置換され
ている１，２−フエニレン基を表わすときは、そ
れぞれの場合においてR2はエトキシカルボニル
メチル基でないものとする）、およびその製造方
法、それらを含有する鎮痛製剤に関する。 本発明の記載において、“低級”な有機の基お
よび化合物とは好ましくは７個以下、特に４個以
下の炭素原子を有するものと理解すべきである。 前述および後述において使用される一般的定義
の意味は本発明の記載の範囲内において特に次の
通りである： 低級アルコキシ基の例としては、メトキシ基、
エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、第二級ブトキシ基または第
三級ブトキシ基が挙げられる。 ハロゲン原子の例としては原子番号35以下のハ
ロゲン原子、例えばフツ素原子、塩素原子または
臭素原子、そしてまたヨウ素原子が挙げられる。 低級アルキル基の例としては、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級
ブチル基、そしてまたペンチル基、ヘキシル基、
またはヘプチル基が挙げられる。 チエニル基の例としては、２−または３−チエ
ニル基が、ピリジル基の例としては２−、３−ま
たは４−ピリジル基が挙げられる。 低級アルコキシカルボニル基の例としては、メ
トキシ−、エトキシ−またはｎ−プロポキシ−カ
ルボニル基、そしてまたブトキシ−、ペンチルオ
キシ−、ヘキシルオキシ−またはヘプチルオキシ
−カルボニル基が挙げられる。 本発明による式（）で表わされる化合物の塩
は好ましくは薬学的に許容し得る塩、例えば対応
する酸付加塩、および（または）、R2が１−カル
ボキシメチル基であるときは分子内塩または塩基
との塩である。適当な酸付加塩としては、例え
ば、無機酸例えば鉱酸、または有機酸、例えばス
ルフアミン酸、例えばシクロヘキシルスルフアミ
ン酸、不飽和かまたは飽和のジカルボン酸、また
は追加的にヒドロキシ基によつて置換されていな
いかまたは置換されている。または追加的にオキ
ソ基および（または）カルボキシル基を含有して
いるカルボン酸、またはスルホン酸との塩が挙げ
られる。鉱酸の例としては硫酸またはハロゲン化
水素酸例えば臭化水素酸または塩酸が挙げられ
る。不飽和かまたは飽和のジカルボン酸の例とし
てはシウ酸、マロン酸、フマル酸またはマレイン
酸が挙げられ、追加的にヒドロキシル基によつて
置換されていないかまたは置換されている、また
は追加的にオキソ基および（または）カルボキシ
ル基を含有するカルボン酸としては、例えば酒石
酸、リンゴ酸、ピルビン酸またはクエン酸が使用
される。スルホン酸としては例えばベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンス
ルホン酸が挙げられる。 塩基との適当な塩の例としては、金属、例えば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、例え
ばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカ
ルシウム塩、遷移金属塩、例えば亜鉛または銅
塩、またはアンモニアとの塩、または置換された
有機アミン、例えばモルホリン、チオモルホリ
ン、ピペリジンおよびピロリジン、例えばモノ
−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミンまたは
モノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ−低級アル
キルアミン、例えばモノ−、ジ−またはトリ−エ
タノールアミンおよびトリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミンまたはジイソプロパノールアミ
ンの塩が挙げられる。モノ低級アルキルアミンの
例としてはエチルアミンまたは第三級ブチルアミ
ンが挙げられる。ジ−低級アルキルアミンの例と
してはジエチルアミンまたはジプロピルアミンが
挙げられ、トリ低級アルキルアミンとしては例え
ばトリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジ
メチルプロピルアミンが挙げられる。さらに塩基
性アミノ酸、例えばリジン、アルギニン、ヒスチ
ジンまたはオルニチンとの、もしくは単糖類から
誘導されるアミン、例えばＮ−メチル−Ｄ−グル
カミンとの塩を形成することができる。 式（）で表わされる化合物は価値ある薬理的
性質を有する。特にそれら化合物は卓越した抗有
害受容器性（鎮痛）作用を有し、これは例えば、
ラツトにおける酢酸−身もだえ症候群により約
0.1−約30mg／Kg（経口）の投与範囲において、
そしてマウスにおけるフエニル−ｐ−ベンゾキノ
ン−身もだえ試験において約0.1−約30mg／Kg
（経口）の投与範囲において立証することができ
る。 さらに、これら化合物は顕著な抗炎症および抗
関節炎作用を有し、これは正常ラツトにおけるカ
オリン前脚浮腫の抑制において約1.0−100mg／Kg
（経口）の投与範囲において立証することができ、
そしてそれに加えてラツトにおけるカラゲーニン
前脚浮腫の抑制によりパスカル（Pasquale）ら
〔エージエント アンド アクシヨンズ（Agents
and Actions）、５、256（1976）〕により記述され
た方法と同様にして、約３−約300mg／Kg（経口）
の投与量で立証することができる。 さらに、約10−100mg／Kg（経口）の４回投与
による治癒的投与において、式（）で表わされ
る化合物はアジユバント（adjuvant）関節炎を
持つたラツトのカオリン前脚浮腫を抑制する。 従つて式（）で表わされる化合物は、炎症性
疾病、特にリウマチおよび関節炎分野の疾病の治
療のための薬剤として、消炎剤および（または）
末梢鎮痛剤として極めて適当である。 本発明は例えば、式（）で表わされる式中に
おいてR1は置換されていないかまたはｐ−位に
おいて４個以下の炭素原子を有する低級アルカン
スルフイニル基例えばメタンスルフイニル基か４
個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ基例え
ばメトキシ基は原子番号35以下のハロゲン原子例
えばフツ素原子かによつて置換されているフエニ
ル基、チエニル基例えば２−チエニル基、または
置換されていないかまたは４個以下の炭素原子を
有する低級アルキル基例えばメチル基によつて置
換されているピリジル基または２−ピリジル基を
表わし、R2はカルボキシメチル基を表わすか、
または５個以下の炭素原子を有する低級アルコキ
シカルボニルメチル基例えばエトキシカルボニル
メチル基を表わし、Phは置換されていないか、
または窒素原子に対してｐ−位において４個以下
の炭素原子を有する低級アルコキシル基例えばメ
トキシ基か、原子番号35以下のハロゲン原子例え
ばフツ素原子によつて置換されている１，２−フ
エニレン基を表わす。 ただし条件として、R1がフエニル基を表わし、
Phが置換されていない１，２−フエニレン基を
表わすとき、またはR1がｐ−クロロフエニル基
を表わし、Phが窒素原子に対してｐ−位におい
てメトキシル基によつて置換されている１，２−
フエニレン基を表わすときは、それぞれの場合に
おいてR2はエトキシカルボニルメチル基でない
ものとする化合物に関する。 本発明は好ましくは、式（）で表わされ式中
において、R1は置換されていないフエニル基、
ｐ−メトキシフエニル基またはｐ−メタンスルフ
イニルフエニル基を表わし、R2はそれぞれの場
合においてエトキシカルボニルメチル基を表わ
し、Phはそれぞれの場合において窒素原子に対
しｐ−位においてフツ素原子によつて置換されて
いる１，２−フエニレン基を表わすか；あるいは
式中において、R1は２−チエニル基、置換され
ていないフエニル基、ｐ−メタンスルフイニルフ
エニル基またはｐ−メトキシフエニル基を表わ
し、R2はそれぞれの場合においてカルボキシメ
チル基を表わし、Phはそれぞれの場合において
窒素原子に対してｐ−位においてフツ素原子によ
つて置換されている１，２−フエニレン基を表わ
すか；あるいは式中において、R1はそれぞれの
場合において２−チエニル基を表わし、R2はカ
ルボキシメチル基またはエトキシカルボニルメチ
ル基を表わし、Phはそれぞれの場合において置
換されていない１，２−フエニレン基を表わす
か；あるいは式中において、R1は置換されてい
ないフエニル基を表わし、R2はカルボキシメチ
ル基を表わし、Phは置換されていない１，２−
フエニレン基を表わすか；あるいは式中におい
て、R1は２−ピリジル基またはｐ−フルオロフ
エニル基を表わし、R2はそれぞれの場合におい
てカルボキシメチル基またはエトキシカルボニル
メチル基を表わし、Phはそれぞれの場合におい
て窒素原子に対してｐ−位においてメトキシ基に
よつて置換されている１，２−フエニレン基を表
わす化合物、およびその塩に関する。 本発明は好ましくは、式（）で表わされる式
中において、R1は置換されていないフエニル基、
ｐ−メトキシフエニル基またはｐ−メタンスルフ
イニルフエニル基を表わし、R2はそれぞれの場
合においてエトキシカルボニルメチル基を表わ
し、Phはそれぞれの場合において窒素原子に対
してｐ−位においてフツ素原子によつて置換され
ている１，２−フエニレン基を表わすか；または
式中において、R1は置換されていないフエニル
基、ｐ−メタンスルフイニルフエニル基またはｐ
−メトキシフエニル基を表わし、R2はそれぞれ
の場合においてカルボキシメチル基を表わし、
Phはそれぞれの場合において窒素原子に対して
ｐ−位においてフツ素原子によつて置換されてい
る１，２−フエニレン基を表わすか；または式中
において、R1はそれぞれの場合においてチエニ
ル基を表わし、R2はカルボキシメチル基または
エトキシカルボニルメチル基を表わし、Phはそ
れぞれの場合において置換されていない１，２−
フエニレン基を表わすか；または式中において、
R1は置換されていないフエニル基を表わし、R2
はカルボキシメチル基を表わし、Phは置換され
ていない１，２−フエニレン基を表わすか；また
は式中において、R1は２−ピリジル基またはＰ
−フルオロフエニル基を表わし、R2はそれぞれ
の場合においてカルボキシメチル基またはエトキ
シカルボニルメチル基を表わし、Phはそれぞれ
の場合において窒素原子に対してｐ−位において
メトキシ基によつて置換されている１，２−フエ
ニレン基を表わす化合物、およびその塩に関す
る。 本発明は特に、式（）で表わされる式中にお
いてPhは置換されていない１，２−フエニレン
基を表わし、そしてR1はフエニル基を表わし、
R2はカルボキシメチル基を表わすか、またはR1
は２−チエニル基を表わし、R2はカルボキシメ
チル基またはエトキシカルボニルメチル基を表わ
すか；またはPhは窒素原子に対してｐ−位にお
いてフツ素原子によつて置換されている１，２−
フエニレン基を表わし、そしてR1はフエニル基、
ｐ−メタンスルフイニルフエニル基またはｐ−メ
トキシフエニル基を表わし、R2はカルボキシメ
チル基またはエトキシカルボニルメチル基を表わ
すか；またはPhは窒素原子に対してｐ−位にお
いてメトキシ基によつて置換されている１，２−
フエニレン基を表わし、R1はｐ−フルオロフエ
ニル基または２−ピリジル基を表わし、R2はカ
ルボキシメチル基またはエトキシカルボニルメチ
ル基を表わす化合物、およびその塩に関する。 本発明は特に、実施例に記載の式（）で表わ
される化合物、およびその塩、特に薬学的に許容
し得る塩に関する。 式（）で表わされる化合物およびその塩は自
体公知の方法によつて、例えば一般式 （本式はおいてZ1は官能的に変性されているかま
たは変性されていないヒドロキシル基、またはメ
ルカプト基を表わす） で表わされる化合物、またはその塩から、追加の
結合を導入してＨ−Z1を除去し、そして所望なら
ば、本発明によつて得られる化合物を式（）で
表わされる別の化合物に転化し、または本発明に
よつて得られる遊離の化合物を塩に転化し、また
は本方法によつて得られる塩を遊離の化合物は、
または別の塩に転化することによつて製造するこ
とができる。 官能的に変性されたヒドロキシル基は例えば、
低級アルカノール例えばメタノールまたはエタノ
ールか、置換されていないかまたは置換されてい
る芳香族アルコール例えばフエノールかによつて
エーテル化されたヒドロキシ基、または無機酸、
例えば鉱酸例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸に
よつてエステル化されたヒドロキシ基であつて、
例として、低級アルコキシ基例えばメトキシ基、
または置換されているかまたは置換されていない
アリールオキシ基例えばフエノキシ基、またはハ
ロゲン原子例えば塩素原子または臭素原子が挙げ
られる。 Ｈ−Z1は常法によつて、例えば自発的に、熱的
方法により、例えば加熱によつて、そして（また
は）触媒の存在において除去される。熱的除去は
約常約50℃から約200℃の温度範囲において行な
われる。触媒としては、例えば、塩基性または酸
性触媒が使用され、塩基としては、例えば、アル
カリ金属水酸化物、アミドまたは水素化物、例え
ば水酸化カリウム、ナトリウムアミドまたは水素
化ナトリウム、金属酸化物、例えば酸化アルミニ
ウム、または特に有機窒素塩基、例えば第三級ア
ミン、例えばピリジン、キノリンまたはＮ，Ｎ−
ジメチルアニリンが、そして酸性触媒としては例
えば鉱酸またはその酸性塩または無水物、例えば
硫酸またはリン酸、硫酸水素塩、例えばアルカリ
金属硫酸水素塩、例えば硫酸水素カリウム、五酸
化リン、または鉱酸ハロゲン化物、例えば塩化リ
ン（）または塩化リン（）またはオキシ塩化
リン、または硫酸ハロゲン化物、例えば塩化スル
フリルが使用される。操作は、必要ならば、不活
性の溶媒または希釈剤の存在で、密閉器中でそし
て（または）不活性ガス例えば窒素化で行なわれ
る。 不活性溶媒および希釈剤としては、置換されて
いるかまたは置換されていない炭化水素、例えば
ハロゲン化されているかまたはされていない脂肪
族または芳香族炭化水素、例えばクロロホルムま
たはクロロベンゼン、エーテル、例えば脂肪族、
脂環式または芳香族エーテル、例えばジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジフ
エニルエーテルまたはアニソール、ケトン、例え
ば脂肪族ケトン、例えばアセトンまたはメチルエ
チルケトン、アミド、例えばジアルキルアミド、
例えばジメチルホルムアミド、またはスルホキシ
ド、例えばジ−低級アルキルスルホキシド、例え
ばジメチルスルホキシドが挙げられる。 式（）で表わされる出発材料は自体公知の方
法によつて、好ましくは「その場で」製造するこ
とができる。すなわち例えば式 （式中においてX1は水素原子を表わしY1は式−
alk−NH−Ｃ（＝Z1′）（R1）で表わされる基を表
わすか、またはX1は−Ｃ（＝Z1′）（R1）を表わし
Y1は式−alk−NH2で表わされる基を表わし、
Z′1は官能的に変性されているかまたは変性され
ていないオキソ基を表わす） で表わされる化合物を環化し、そして所望なら
ば、生成した式（）で表わされる遊離の化合物
を別の遊離の化合物または塩に転化し、または本
方法によつて得られる塩を遊離の化合物または別
の塩に転化することができる。すなわち例えば遊
離のヒドロキシ基は常法によつてハロゲン原子
に、または低級アルカンカルボン酸によつて、エ
ステル化されたヒドロキシ基に転化することがで
きる。 官能的に変性されたオキソ基としては、例え
ば、チオキソ基、ケタール化またはチオケタール
化されたオキソ基、エステル化されたジオキシ
基、またはイミノ基が挙げられる。ケタール化さ
れたオキソ化合物としては例えば、低級アルカノ
ール例えばメタノールまたはエタノールか、低級
アルカンジオール例えばエチレングリコールまた
はプロピレングリコール例えば１，３−ジヒドロ
キシプロパンかとのケタールが、そしてチオケタ
ールとしては例えば、低級アルカンチオール例え
ばメタンチオールまたはエタンチオールか、低級
アルカンジチオール例えば１，２−エタンジチオ
ール、またはプロパンジチオール例えばプロパン
−１，３−ジチオールかとのチオケタールが挙げ
られる。イミノ基としては例えば、置換されてい
ないかまたは低級アルキル基かフエニル基かによ
つて置換されているイミノ基、例えばＮ−低級ア
ルキルイミノ基例えばＮ−プロピルイミノ基が挙
げられる。 環化は公知の方法によつて、例えば触媒、例え
ば酸性触媒の存在において行なわれる。触媒の例
としては鉱酸、例えば硫酸またはポリリン酸、鉱
酸ハロゲン化物、例えば塩化スルフリル、または
ハロゲン化リン、例えば五塩化リン、または有機
スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸が挙げ
られる。もし必要ならば、環化は前述の不活性溶
媒または希釈剤の一つの中で、好ましくは加熱し
ながら、例えば約20℃から約200℃の温度範囲に
おいて、密閉容器内で、そして（または）不活性
ガス例えば窒素下で行なわれる。 前記方法の有利な一態様においては、式
（Wa）で表わされる化合物が出発材料として使
用され、環化による式（）で表わされる化合物
の生成、および式（）で表わされる化合物から
のＨ−Z1の除去は中間体を単離することなく「そ
の場で」行なわれる。 式（）で表わされる化合物を経由して行なわ
れる上述の方法の特に有利な一態様は、例えば、
式 （本式においてBzは置換されていないかまたは
置換されているα−フエニル−低級アルキル基、
好ましくはベンジル基を表わす） で表わされる化合物を、特にベンジルブロミドに
よつて、第四級化し、第四級窒素原子における結
合をシアン化物、例えばアルカリ金属シアン化
物、例えばシアン化ナトリウムによつて開裂し、
そして得られた式 で表わされる化合物において所望によりシアノ基
を加溶媒分解し、ベンジル基を水素添加触媒例え
ばパラジウムの存在において水素添加分解によつ
て除去し、次に遊離のアミノ化合物を式
たはｐ−位において４個以下の炭素原子を有する
低級アルカンスルフイニル基か、４個以下の炭素
原子を有する低級アルコキシ基か、または原子番
号35以下のハロゲン原子によつて置換されている
フエニル基、あるいはチエニル基または置換され
ていないかまたは４個以下の炭素原子を有する低
級アルキル基によつて置換されているピリジル基
を表し、 R2はカルボキシメチル基を表わすかまたは５
個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカルボ
ニルメチル基を表わし、 Phは置換されていないかまたは窒素原子に対
してｐ−位において４個以下の炭素原子を有する
低級アルコキシ基かまたは原子番号35以下のハロ
ゲン原子かによつて置換されている１，２−フエ
ニレン基を表わす で表わされるＮ，N′−架橋されたカルボン酸ア
ミジン、およびその塩（ただし条件として、R1
がフエニル基を表わしPhが置換されていない１，
２−フエニレン基を表わすとき、またはR1はｐ
−クロロフエニル基を表わしPhが窒素原子に対
してｐ−位においてメトキシ基によつて置換され
ている１，２−フエニレン基を表わすときは、そ
れぞれの場合においてR2はエトキシカルボニル
メチル基でないものとする）、およびその製造方
法、それらを含有する鎮痛製剤に関する。 本発明の記載において、“低級”な有機の基お
よび化合物とは好ましくは７個以下、特に４個以
下の炭素原子を有するものと理解すべきである。 前述および後述において使用される一般的定義
の意味は本発明の記載の範囲内において特に次の
通りである： 低級アルコキシ基の例としては、メトキシ基、
エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、第二級ブトキシ基または第
三級ブトキシ基が挙げられる。 ハロゲン原子の例としては原子番号35以下のハ
ロゲン原子、例えばフツ素原子、塩素原子または
臭素原子、そしてまたヨウ素原子が挙げられる。 低級アルキル基の例としては、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級
ブチル基、そしてまたペンチル基、ヘキシル基、
またはヘプチル基が挙げられる。 チエニル基の例としては、２−または３−チエ
ニル基が、ピリジル基の例としては２−、３−ま
たは４−ピリジル基が挙げられる。 低級アルコキシカルボニル基の例としては、メ
トキシ−、エトキシ−またはｎ−プロポキシ−カ
ルボニル基、そしてまたブトキシ−、ペンチルオ
キシ−、ヘキシルオキシ−またはヘプチルオキシ
−カルボニル基が挙げられる。 本発明による式（）で表わされる化合物の塩
は好ましくは薬学的に許容し得る塩、例えば対応
する酸付加塩、および（または）、R2が１−カル
ボキシメチル基であるときは分子内塩または塩基
との塩である。適当な酸付加塩としては、例え
ば、無機酸例えば鉱酸、または有機酸、例えばス
ルフアミン酸、例えばシクロヘキシルスルフアミ
ン酸、不飽和かまたは飽和のジカルボン酸、また
は追加的にヒドロキシ基によつて置換されていな
いかまたは置換されている。または追加的にオキ
ソ基および（または）カルボキシル基を含有して
いるカルボン酸、またはスルホン酸との塩が挙げ
られる。鉱酸の例としては硫酸またはハロゲン化
水素酸例えば臭化水素酸または塩酸が挙げられ
る。不飽和かまたは飽和のジカルボン酸の例とし
てはシウ酸、マロン酸、フマル酸またはマレイン
酸が挙げられ、追加的にヒドロキシル基によつて
置換されていないかまたは置換されている、また
は追加的にオキソ基および（または）カルボキシ
ル基を含有するカルボン酸としては、例えば酒石
酸、リンゴ酸、ピルビン酸またはクエン酸が使用
される。スルホン酸としては例えばベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンス
ルホン酸が挙げられる。 塩基との適当な塩の例としては、金属、例えば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、例え
ばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカ
ルシウム塩、遷移金属塩、例えば亜鉛または銅
塩、またはアンモニアとの塩、または置換された
有機アミン、例えばモルホリン、チオモルホリ
ン、ピペリジンおよびピロリジン、例えばモノ
−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミンまたは
モノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ−低級アル
キルアミン、例えばモノ−、ジ−またはトリ−エ
タノールアミンおよびトリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミンまたはジイソプロパノールアミ
ンの塩が挙げられる。モノ低級アルキルアミンの
例としてはエチルアミンまたは第三級ブチルアミ
ンが挙げられる。ジ−低級アルキルアミンの例と
してはジエチルアミンまたはジプロピルアミンが
挙げられ、トリ低級アルキルアミンとしては例え
ばトリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジ
メチルプロピルアミンが挙げられる。さらに塩基
性アミノ酸、例えばリジン、アルギニン、ヒスチ
ジンまたはオルニチンとの、もしくは単糖類から
誘導されるアミン、例えばＮ−メチル−Ｄ−グル
カミンとの塩を形成することができる。 式（）で表わされる化合物は価値ある薬理的
性質を有する。特にそれら化合物は卓越した抗有
害受容器性（鎮痛）作用を有し、これは例えば、
ラツトにおける酢酸−身もだえ症候群により約
0.1−約30mg／Kg（経口）の投与範囲において、
そしてマウスにおけるフエニル−ｐ−ベンゾキノ
ン−身もだえ試験において約0.1−約30mg／Kg
（経口）の投与範囲において立証することができ
る。 さらに、これら化合物は顕著な抗炎症および抗
関節炎作用を有し、これは正常ラツトにおけるカ
オリン前脚浮腫の抑制において約1.0−100mg／Kg
（経口）の投与範囲において立証することができ、
そしてそれに加えてラツトにおけるカラゲーニン
前脚浮腫の抑制によりパスカル（Pasquale）ら
〔エージエント アンド アクシヨンズ（Agents
and Actions）、５、256（1976）〕により記述され
た方法と同様にして、約３−約300mg／Kg（経口）
の投与量で立証することができる。 さらに、約10−100mg／Kg（経口）の４回投与
による治癒的投与において、式（）で表わされ
る化合物はアジユバント（adjuvant）関節炎を
持つたラツトのカオリン前脚浮腫を抑制する。 従つて式（）で表わされる化合物は、炎症性
疾病、特にリウマチおよび関節炎分野の疾病の治
療のための薬剤として、消炎剤および（または）
末梢鎮痛剤として極めて適当である。 本発明は例えば、式（）で表わされる式中に
おいてR1は置換されていないかまたはｐ−位に
おいて４個以下の炭素原子を有する低級アルカン
スルフイニル基例えばメタンスルフイニル基か４
個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ基例え
ばメトキシ基は原子番号35以下のハロゲン原子例
えばフツ素原子かによつて置換されているフエニ
ル基、チエニル基例えば２−チエニル基、または
置換されていないかまたは４個以下の炭素原子を
有する低級アルキル基例えばメチル基によつて置
換されているピリジル基または２−ピリジル基を
表わし、R2はカルボキシメチル基を表わすか、
または５個以下の炭素原子を有する低級アルコキ
シカルボニルメチル基例えばエトキシカルボニル
メチル基を表わし、Phは置換されていないか、
または窒素原子に対してｐ−位において４個以下
の炭素原子を有する低級アルコキシル基例えばメ
トキシ基か、原子番号35以下のハロゲン原子例え
ばフツ素原子によつて置換されている１，２−フ
エニレン基を表わす。 ただし条件として、R1がフエニル基を表わし、
Phが置換されていない１，２−フエニレン基を
表わすとき、またはR1がｐ−クロロフエニル基
を表わし、Phが窒素原子に対してｐ−位におい
てメトキシル基によつて置換されている１，２−
フエニレン基を表わすときは、それぞれの場合に
おいてR2はエトキシカルボニルメチル基でない
ものとする化合物に関する。 本発明は好ましくは、式（）で表わされ式中
において、R1は置換されていないフエニル基、
ｐ−メトキシフエニル基またはｐ−メタンスルフ
イニルフエニル基を表わし、R2はそれぞれの場
合においてエトキシカルボニルメチル基を表わ
し、Phはそれぞれの場合において窒素原子に対
しｐ−位においてフツ素原子によつて置換されて
いる１，２−フエニレン基を表わすか；あるいは
式中において、R1は２−チエニル基、置換され
ていないフエニル基、ｐ−メタンスルフイニルフ
エニル基またはｐ−メトキシフエニル基を表わ
し、R2はそれぞれの場合においてカルボキシメ
チル基を表わし、Phはそれぞれの場合において
窒素原子に対してｐ−位においてフツ素原子によ
つて置換されている１，２−フエニレン基を表わ
すか；あるいは式中において、R1はそれぞれの
場合において２−チエニル基を表わし、R2はカ
ルボキシメチル基またはエトキシカルボニルメチ
ル基を表わし、Phはそれぞれの場合において置
換されていない１，２−フエニレン基を表わす
か；あるいは式中において、R1は置換されてい
ないフエニル基を表わし、R2はカルボキシメチ
ル基を表わし、Phは置換されていない１，２−
フエニレン基を表わすか；あるいは式中におい
て、R1は２−ピリジル基またはｐ−フルオロフ
エニル基を表わし、R2はそれぞれの場合におい
てカルボキシメチル基またはエトキシカルボニル
メチル基を表わし、Phはそれぞれの場合におい
て窒素原子に対してｐ−位においてメトキシ基に
よつて置換されている１，２−フエニレン基を表
わす化合物、およびその塩に関する。 本発明は好ましくは、式（）で表わされる式
中において、R1は置換されていないフエニル基、
ｐ−メトキシフエニル基またはｐ−メタンスルフ
イニルフエニル基を表わし、R2はそれぞれの場
合においてエトキシカルボニルメチル基を表わ
し、Phはそれぞれの場合において窒素原子に対
してｐ−位においてフツ素原子によつて置換され
ている１，２−フエニレン基を表わすか；または
式中において、R1は置換されていないフエニル
基、ｐ−メタンスルフイニルフエニル基またはｐ
−メトキシフエニル基を表わし、R2はそれぞれ
の場合においてカルボキシメチル基を表わし、
Phはそれぞれの場合において窒素原子に対して
ｐ−位においてフツ素原子によつて置換されてい
る１，２−フエニレン基を表わすか；または式中
において、R1はそれぞれの場合においてチエニ
ル基を表わし、R2はカルボキシメチル基または
エトキシカルボニルメチル基を表わし、Phはそ
れぞれの場合において置換されていない１，２−
フエニレン基を表わすか；または式中において、
R1は置換されていないフエニル基を表わし、R2
はカルボキシメチル基を表わし、Phは置換され
ていない１，２−フエニレン基を表わすか；また
は式中において、R1は２−ピリジル基またはＰ
−フルオロフエニル基を表わし、R2はそれぞれ
の場合においてカルボキシメチル基またはエトキ
シカルボニルメチル基を表わし、Phはそれぞれ
の場合において窒素原子に対してｐ−位において
メトキシ基によつて置換されている１，２−フエ
ニレン基を表わす化合物、およびその塩に関す
る。 本発明は特に、式（）で表わされる式中にお
いてPhは置換されていない１，２−フエニレン
基を表わし、そしてR1はフエニル基を表わし、
R2はカルボキシメチル基を表わすか、またはR1
は２−チエニル基を表わし、R2はカルボキシメ
チル基またはエトキシカルボニルメチル基を表わ
すか；またはPhは窒素原子に対してｐ−位にお
いてフツ素原子によつて置換されている１，２−
フエニレン基を表わし、そしてR1はフエニル基、
ｐ−メタンスルフイニルフエニル基またはｐ−メ
トキシフエニル基を表わし、R2はカルボキシメ
チル基またはエトキシカルボニルメチル基を表わ
すか；またはPhは窒素原子に対してｐ−位にお
いてメトキシ基によつて置換されている１，２−
フエニレン基を表わし、R1はｐ−フルオロフエ
ニル基または２−ピリジル基を表わし、R2はカ
ルボキシメチル基またはエトキシカルボニルメチ
ル基を表わす化合物、およびその塩に関する。 本発明は特に、実施例に記載の式（）で表わ
される化合物、およびその塩、特に薬学的に許容
し得る塩に関する。 式（）で表わされる化合物およびその塩は自
体公知の方法によつて、例えば一般式 （本式はおいてZ1は官能的に変性されているかま
たは変性されていないヒドロキシル基、またはメ
ルカプト基を表わす） で表わされる化合物、またはその塩から、追加の
結合を導入してＨ−Z1を除去し、そして所望なら
ば、本発明によつて得られる化合物を式（）で
表わされる別の化合物に転化し、または本発明に
よつて得られる遊離の化合物を塩に転化し、また
は本方法によつて得られる塩を遊離の化合物は、
または別の塩に転化することによつて製造するこ
とができる。 官能的に変性されたヒドロキシル基は例えば、
低級アルカノール例えばメタノールまたはエタノ
ールか、置換されていないかまたは置換されてい
る芳香族アルコール例えばフエノールかによつて
エーテル化されたヒドロキシ基、または無機酸、
例えば鉱酸例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸に
よつてエステル化されたヒドロキシ基であつて、
例として、低級アルコキシ基例えばメトキシ基、
または置換されているかまたは置換されていない
アリールオキシ基例えばフエノキシ基、またはハ
ロゲン原子例えば塩素原子または臭素原子が挙げ
られる。 Ｈ−Z1は常法によつて、例えば自発的に、熱的
方法により、例えば加熱によつて、そして（また
は）触媒の存在において除去される。熱的除去は
約常約50℃から約200℃の温度範囲において行な
われる。触媒としては、例えば、塩基性または酸
性触媒が使用され、塩基としては、例えば、アル
カリ金属水酸化物、アミドまたは水素化物、例え
ば水酸化カリウム、ナトリウムアミドまたは水素
化ナトリウム、金属酸化物、例えば酸化アルミニ
ウム、または特に有機窒素塩基、例えば第三級ア
ミン、例えばピリジン、キノリンまたはＮ，Ｎ−
ジメチルアニリンが、そして酸性触媒としては例
えば鉱酸またはその酸性塩または無水物、例えば
硫酸またはリン酸、硫酸水素塩、例えばアルカリ
金属硫酸水素塩、例えば硫酸水素カリウム、五酸
化リン、または鉱酸ハロゲン化物、例えば塩化リ
ン（）または塩化リン（）またはオキシ塩化
リン、または硫酸ハロゲン化物、例えば塩化スル
フリルが使用される。操作は、必要ならば、不活
性の溶媒または希釈剤の存在で、密閉器中でそし
て（または）不活性ガス例えば窒素化で行なわれ
る。 不活性溶媒および希釈剤としては、置換されて
いるかまたは置換されていない炭化水素、例えば
ハロゲン化されているかまたはされていない脂肪
族または芳香族炭化水素、例えばクロロホルムま
たはクロロベンゼン、エーテル、例えば脂肪族、
脂環式または芳香族エーテル、例えばジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジフ
エニルエーテルまたはアニソール、ケトン、例え
ば脂肪族ケトン、例えばアセトンまたはメチルエ
チルケトン、アミド、例えばジアルキルアミド、
例えばジメチルホルムアミド、またはスルホキシ
ド、例えばジ−低級アルキルスルホキシド、例え
ばジメチルスルホキシドが挙げられる。 式（）で表わされる出発材料は自体公知の方
法によつて、好ましくは「その場で」製造するこ
とができる。すなわち例えば式 （式中においてX1は水素原子を表わしY1は式−
alk−NH−Ｃ（＝Z1′）（R1）で表わされる基を表
わすか、またはX1は−Ｃ（＝Z1′）（R1）を表わし
Y1は式−alk−NH2で表わされる基を表わし、
Z′1は官能的に変性されているかまたは変性され
ていないオキソ基を表わす） で表わされる化合物を環化し、そして所望なら
ば、生成した式（）で表わされる遊離の化合物
を別の遊離の化合物または塩に転化し、または本
方法によつて得られる塩を遊離の化合物または別
の塩に転化することができる。すなわち例えば遊
離のヒドロキシ基は常法によつてハロゲン原子
に、または低級アルカンカルボン酸によつて、エ
ステル化されたヒドロキシ基に転化することがで
きる。 官能的に変性されたオキソ基としては、例え
ば、チオキソ基、ケタール化またはチオケタール
化されたオキソ基、エステル化されたジオキシ
基、またはイミノ基が挙げられる。ケタール化さ
れたオキソ化合物としては例えば、低級アルカノ
ール例えばメタノールまたはエタノールか、低級
アルカンジオール例えばエチレングリコールまた
はプロピレングリコール例えば１，３−ジヒドロ
キシプロパンかとのケタールが、そしてチオケタ
ールとしては例えば、低級アルカンチオール例え
ばメタンチオールまたはエタンチオールか、低級
アルカンジチオール例えば１，２−エタンジチオ
ール、またはプロパンジチオール例えばプロパン
−１，３−ジチオールかとのチオケタールが挙げ
られる。イミノ基としては例えば、置換されてい
ないかまたは低級アルキル基かフエニル基かによ
つて置換されているイミノ基、例えばＮ−低級ア
ルキルイミノ基例えばＮ−プロピルイミノ基が挙
げられる。 環化は公知の方法によつて、例えば触媒、例え
ば酸性触媒の存在において行なわれる。触媒の例
としては鉱酸、例えば硫酸またはポリリン酸、鉱
酸ハロゲン化物、例えば塩化スルフリル、または
ハロゲン化リン、例えば五塩化リン、または有機
スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸が挙げ
られる。もし必要ならば、環化は前述の不活性溶
媒または希釈剤の一つの中で、好ましくは加熱し
ながら、例えば約20℃から約200℃の温度範囲に
おいて、密閉容器内で、そして（または）不活性
ガス例えば窒素下で行なわれる。 前記方法の有利な一態様においては、式
（Wa）で表わされる化合物が出発材料として使
用され、環化による式（）で表わされる化合物
の生成、および式（）で表わされる化合物から
のＨ−Z1の除去は中間体を単離することなく「そ
の場で」行なわれる。 式（）で表わされる化合物を経由して行なわ
れる上述の方法の特に有利な一態様は、例えば、
式 （本式においてBzは置換されていないかまたは
置換されているα−フエニル−低級アルキル基、
好ましくはベンジル基を表わす） で表わされる化合物を、特にベンジルブロミドに
よつて、第四級化し、第四級窒素原子における結
合をシアン化物、例えばアルカリ金属シアン化
物、例えばシアン化ナトリウムによつて開裂し、
そして得られた式 で表わされる化合物において所望によりシアノ基
を加溶媒分解し、ベンジル基を水素添加触媒例え
ばパラジウムの存在において水素添加分解によつ
て除去し、次に遊離のアミノ化合物を式
【式】（式中Z′1は官能的に変性されて
いるかまたは変性されていないオキソ基を表わ
し、Halはハロゲン原子を表わす） で表わされる化合物と反応させ、最後に環化剤、
好ましくは鉱酸ハロゲン化物、例えばオキシ塩化
リンまたは塩化リン、すなわち塩化リン（）ま
たは塩化リン（）によつて反応させて式（）
で表わされる化合物を生成させることから成り、
これから式（）で表わされる対応する化合物が
反応条件下で縮合によつて直接生成される。この
反応は特に、対応する３，４−ジヒドロピリミド
〔１，６−ａ〕インドール酢酸または低級アルキ
ルエステルが生成するように行なわれる。従つ
て、これらのジヒドロ誘導体は、式（）で表わ
される目的化合物を生成するために以下に述べる
ようにして脱水素しなければならない。 式（）で表わされる化合物またはその塩は、
さらに、式 （本式においてR′2はR2について記したようにエ
ステル化されているかまたはエステル化されてい
ないカルボキシル基を表わし、R3は水素原子を
表わす） で表わされる化合物、またはその塩を異性化し、
そして所望ならば得られた式（）で表わされる
遊離の化合物を別の遊離の化合物にまたは塩に転
化し、または本方法によつて得られる塩を遊離の
化合物に、または別の塩に転化することによつて
製造することができる。 式（）で表わされる化合物の異性化による式
（）で表わされる化合物の生成は常法により、
必要ならば酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、塩基、
例えばアルカリ金属水酸化物または炭酸塩、例え
ば水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムによつ
て、または有機アミン、例えば第三級アミン、例
えばピリジンによつて、またはエネルギーを加え
て、例えば約100℃以上の温度で、触媒、例えば
ホウ酸塩またはリン酸塩、例えばアルカリ金属ホ
ウ酸塩またはリン酸塩の存在または不在におい
て、そしてもし必要ならば溶媒または希釈剤中
で、密閉器内で、そして（または）不活性ガス例
えば窒素下で、行なわれる。 不活性な溶媒および希釈剤としては、置換され
ていないかまたは置換されている炭化水素、例え
ばハロゲン化されているかまたはされていない脂
肪族または芳香族炭化水素、例えばクロロホルム
またはクロロベンゼン、エーテル、例えば脂肪
族、脂環式または芳香族エーテル、例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサン、ジフエニルエーテルま
たはアニソール、ケトン、例えば脂肪族ケトン例
えばアセトンまたはメチルエチルケトン、アミ
ド、例えばジアルキルアミド、例えばジメチルホ
ルムアミド、またはスルホキシド、例えばジ低級
アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキ
シドが挙げられる。 式（）で表わされる出発材料またはその塩は
自体公知の方法によつて、例えば式 （本式においてX1はオキソ基またはチオキソ基
を表わす） で表わされる化合物を、式Ｐ（Z2）3＝Ｃ（R3）−R2
またはX1＝Ｐ（Z3）2−CH（R3）−R′2で表わされ、
ホスホニウムイリドの形にあつてもホスホランの
形にあつてもよい化合物〔式中X1はオキソ基ま
たはチオキソ基を表わし、Z2はアルキル基および
（または）フエニル基を表わし、Z3はアルキル基
および（または）フエニル基を、またはアルコキ
シ基および（または）フエノキシ基を表わし、
R3は水素原子を表わす〕とそれぞれ反応させて
製造することができる。同様に式（）で表わさ
れる出発材料またはその塩は例えば、式 （本式においてX2は式−Ｃ（R3）＝X2′で表わされ
る基を表わし、X′2は官能的に変性されているか
または変性されていないオキソ基を表わす） で表わされる化合物を、シアン化水素またはその
塩例えばアルカリ金属塩と反応させて製造するこ
とができる。場合によりソルボリシスを行なつた
のち、生成した式 （本式においてZ4は塩の形であるかまたは塩の形
でないチオ基またはヒドロキシル基を表わし、 Z5は式− Ｐ （Z2）3または− Ｐ （Z3）2− Ｏ で表わされる基を表わすか、またはZ4は水素原子
を表わしZ5はヒドロキシル基またはメルカプト基
を表わす）で表わされる中間体から、式Z4−Z5で
表わされる化合物を除去する。 アルコキシ基としては例えば、低級アルコキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基またはブトキシ基が挙げられる。官能的に変性
されているかまたは変性されていないオキソ基と
しては、オキソ基、チオキソ基、または置換され
ていないかまたは低級アルキル基かフエニル基か
によつて置換されているイミノ基が挙げられる。 式（）で表わされる化合物の製造のための前
記方法、例えば出発材料として式（）で表わさ
れる化合物を使用する方法の有利な一態様におい
ては、式（）で表わされる化合物の製造および
本発明によるその異性化は「その場で」実施する
ことができる。 Z4−Z5の除去は常法により、例えばエネルギー
を加えて、例えば約50℃から約200℃の反応温度
を与えて、または触媒の存在で、行なわれる。
かゝる触媒の例としては塩基性または酸性触媒が
挙げられ、塩基としては例えばアルカリ金属水酸
化物、アミド、炭酸塩または水素化物、例えば水
酸化カリウム、ナトリウムアミド、炭酸カリウム
または水素化ナトリウム、金属酸化物、例えば酸
化アルミニウム、または有機窒素塩基、例えば第
三級アミン、例えばピリジン、キノリンまたは、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンが、そして酸性触媒と
しては例えば、鉱酸、例えば硫酸、硫酸水素塩、
例えばアルカリ金属硫酸水素塩、例えば硫酸水素
カリウム、ポリリン酸、鉱酸無水物、例えば五酸
化リン、または鉱酸ハロゲン化物、例えば硫酸ハ
ロゲン化物、例えば塩化スルフリルが使用され
る。 式（）で表わされる出発材料の生成方法は、
必要ならば、不活性な溶媒または希釈剤の存在
で、密閉容器内で、そして（または）不活性ガ
ス、例えば窒素下で、行なわれる。 次に、式（ａ）または（ｂ）で表わされる
化合物の方は、同様の自体公知の方法によつて、
例えば式 で表わされる化合物を縮合剤の存在において縮合
することによつて製造することができる。適当な
縮合剤としては、例えば、酸、例えば鉱酸、例え
ば硫酸、ポリリン酸またはハロゲン化水素酸、例
えば塩酸、またはリン酸ハロゲン化物、例えばオ
キシ塩化リンまたは三塩化リンが挙げられる。 式Ｐ（Z2）3＝Ｃ（R3）−R′2で表わされるホスホラ
ンおよびそのホスホニウムイリドは自体公知の方
法によつて、例えば式Ｐ（Z2）3で表わされるホス
フインを 式R′2−CH（R3）− Ｎ （alk′）3 Ｂ （式中においてalk′はアルキル基、例えば低級ア
ルキル基を表わし、Ｂ はアニオン、例えば塩化
物アニオンまたはヒドロキシアニオンを表わす）
で表わされる第四級アンモニウム塩基と反応さ
せ、続いて強塩基、例えばアルカリ金属オルガリ
ル、例えばブチルリチウムまたはフエニルリチウ
ムと反応させて製造することができる。対応する
第四級アンモニウム塩基は同様にしてホスフイン
Ｐ（Z2）3と式R2−Halで表わされる公知の化合物
とを塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、低級ア
ルコキシド、ヒドリドまたはアミド、例えば水酸
化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化カ
リウムまたはカリウムアミドの存在において反応
させて得られる。 式X1＝Ｐ（Z3）3−CH（R3）−R′2で表わされる化
合物は、例えば、式Ｐ（Z3）3（式中Z3はアルコキシ
基またはフエノキシ基を表わす）で表わされる化
合物を式Hal−CH（R3）−R′2（式中Halはハロゲ
ン原子を表わす）で表わされる化合物と反応させ
て製造することができる。 式（ｄ）で表わされる化合物は式 で表わされる化合物を式
し、Halはハロゲン原子を表わす） で表わされる化合物と反応させ、最後に環化剤、
好ましくは鉱酸ハロゲン化物、例えばオキシ塩化
リンまたは塩化リン、すなわち塩化リン（）ま
たは塩化リン（）によつて反応させて式（）
で表わされる化合物を生成させることから成り、
これから式（）で表わされる対応する化合物が
反応条件下で縮合によつて直接生成される。この
反応は特に、対応する３，４−ジヒドロピリミド
〔１，６−ａ〕インドール酢酸または低級アルキ
ルエステルが生成するように行なわれる。従つ
て、これらのジヒドロ誘導体は、式（）で表わ
される目的化合物を生成するために以下に述べる
ようにして脱水素しなければならない。 式（）で表わされる化合物またはその塩は、
さらに、式 （本式においてR′2はR2について記したようにエ
ステル化されているかまたはエステル化されてい
ないカルボキシル基を表わし、R3は水素原子を
表わす） で表わされる化合物、またはその塩を異性化し、
そして所望ならば得られた式（）で表わされる
遊離の化合物を別の遊離の化合物にまたは塩に転
化し、または本方法によつて得られる塩を遊離の
化合物に、または別の塩に転化することによつて
製造することができる。 式（）で表わされる化合物の異性化による式
（）で表わされる化合物の生成は常法により、
必要ならば酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、塩基、
例えばアルカリ金属水酸化物または炭酸塩、例え
ば水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムによつ
て、または有機アミン、例えば第三級アミン、例
えばピリジンによつて、またはエネルギーを加え
て、例えば約100℃以上の温度で、触媒、例えば
ホウ酸塩またはリン酸塩、例えばアルカリ金属ホ
ウ酸塩またはリン酸塩の存在または不在におい
て、そしてもし必要ならば溶媒または希釈剤中
で、密閉器内で、そして（または）不活性ガス例
えば窒素下で、行なわれる。 不活性な溶媒および希釈剤としては、置換され
ていないかまたは置換されている炭化水素、例え
ばハロゲン化されているかまたはされていない脂
肪族または芳香族炭化水素、例えばクロロホルム
またはクロロベンゼン、エーテル、例えば脂肪
族、脂環式または芳香族エーテル、例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサン、ジフエニルエーテルま
たはアニソール、ケトン、例えば脂肪族ケトン例
えばアセトンまたはメチルエチルケトン、アミ
ド、例えばジアルキルアミド、例えばジメチルホ
ルムアミド、またはスルホキシド、例えばジ低級
アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキ
シドが挙げられる。 式（）で表わされる出発材料またはその塩は
自体公知の方法によつて、例えば式 （本式においてX1はオキソ基またはチオキソ基
を表わす） で表わされる化合物を、式Ｐ（Z2）3＝Ｃ（R3）−R2
またはX1＝Ｐ（Z3）2−CH（R3）−R′2で表わされ、
ホスホニウムイリドの形にあつてもホスホランの
形にあつてもよい化合物〔式中X1はオキソ基ま
たはチオキソ基を表わし、Z2はアルキル基および
（または）フエニル基を表わし、Z3はアルキル基
および（または）フエニル基を、またはアルコキ
シ基および（または）フエノキシ基を表わし、
R3は水素原子を表わす〕とそれぞれ反応させて
製造することができる。同様に式（）で表わさ
れる出発材料またはその塩は例えば、式 （本式においてX2は式−Ｃ（R3）＝X2′で表わされ
る基を表わし、X′2は官能的に変性されているか
または変性されていないオキソ基を表わす） で表わされる化合物を、シアン化水素またはその
塩例えばアルカリ金属塩と反応させて製造するこ
とができる。場合によりソルボリシスを行なつた
のち、生成した式 （本式においてZ4は塩の形であるかまたは塩の形
でないチオ基またはヒドロキシル基を表わし、 Z5は式− Ｐ （Z2）3または− Ｐ （Z3）2− Ｏ で表わされる基を表わすか、またはZ4は水素原子
を表わしZ5はヒドロキシル基またはメルカプト基
を表わす）で表わされる中間体から、式Z4−Z5で
表わされる化合物を除去する。 アルコキシ基としては例えば、低級アルコキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基またはブトキシ基が挙げられる。官能的に変性
されているかまたは変性されていないオキソ基と
しては、オキソ基、チオキソ基、または置換され
ていないかまたは低級アルキル基かフエニル基か
によつて置換されているイミノ基が挙げられる。 式（）で表わされる化合物の製造のための前
記方法、例えば出発材料として式（）で表わさ
れる化合物を使用する方法の有利な一態様におい
ては、式（）で表わされる化合物の製造および
本発明によるその異性化は「その場で」実施する
ことができる。 Z4−Z5の除去は常法により、例えばエネルギー
を加えて、例えば約50℃から約200℃の反応温度
を与えて、または触媒の存在で、行なわれる。
かゝる触媒の例としては塩基性または酸性触媒が
挙げられ、塩基としては例えばアルカリ金属水酸
化物、アミド、炭酸塩または水素化物、例えば水
酸化カリウム、ナトリウムアミド、炭酸カリウム
または水素化ナトリウム、金属酸化物、例えば酸
化アルミニウム、または有機窒素塩基、例えば第
三級アミン、例えばピリジン、キノリンまたは、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンが、そして酸性触媒と
しては例えば、鉱酸、例えば硫酸、硫酸水素塩、
例えばアルカリ金属硫酸水素塩、例えば硫酸水素
カリウム、ポリリン酸、鉱酸無水物、例えば五酸
化リン、または鉱酸ハロゲン化物、例えば硫酸ハ
ロゲン化物、例えば塩化スルフリルが使用され
る。 式（）で表わされる出発材料の生成方法は、
必要ならば、不活性な溶媒または希釈剤の存在
で、密閉容器内で、そして（または）不活性ガ
ス、例えば窒素下で、行なわれる。 次に、式（ａ）または（ｂ）で表わされる
化合物の方は、同様の自体公知の方法によつて、
例えば式 で表わされる化合物を縮合剤の存在において縮合
することによつて製造することができる。適当な
縮合剤としては、例えば、酸、例えば鉱酸、例え
ば硫酸、ポリリン酸またはハロゲン化水素酸、例
えば塩酸、またはリン酸ハロゲン化物、例えばオ
キシ塩化リンまたは三塩化リンが挙げられる。 式Ｐ（Z2）3＝Ｃ（R3）−R′2で表わされるホスホラ
ンおよびそのホスホニウムイリドは自体公知の方
法によつて、例えば式Ｐ（Z2）3で表わされるホス
フインを 式R′2−CH（R3）− Ｎ （alk′）3 Ｂ （式中においてalk′はアルキル基、例えば低級ア
ルキル基を表わし、Ｂ はアニオン、例えば塩化
物アニオンまたはヒドロキシアニオンを表わす）
で表わされる第四級アンモニウム塩基と反応さ
せ、続いて強塩基、例えばアルカリ金属オルガリ
ル、例えばブチルリチウムまたはフエニルリチウ
ムと反応させて製造することができる。対応する
第四級アンモニウム塩基は同様にしてホスフイン
Ｐ（Z2）3と式R2−Halで表わされる公知の化合物
とを塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、低級ア
ルコキシド、ヒドリドまたはアミド、例えば水酸
化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化カ
リウムまたはカリウムアミドの存在において反応
させて得られる。 式X1＝Ｐ（Z3）3−CH（R3）−R′2で表わされる化
合物は、例えば、式Ｐ（Z3）3（式中Z3はアルコキシ
基またはフエノキシ基を表わす）で表わされる化
合物を式Hal−CH（R3）−R′2（式中Halはハロゲ
ン原子を表わす）で表わされる化合物と反応させ
て製造することができる。 式（ｄ）で表わされる化合物は式 で表わされる化合物を式
【式】（式中にお
いてX4はハロゲン原子またはアシル基を表わす）
で表わされる化合物によつてアシル化して得るこ
とができる。 アシル基は、例えばカルボン酸、例えば低級ア
ルカンカルボン酸から誘導され、例えば低級アル
カノイル基、例えばアセチル基、プロピオニル基
またはピバロイル基を表わす。 式（）で表わされる化合物またはその塩はさ
らに、例えば一般式 （本式においてalk′は式−CH＝CH−Z6または−
CH2−CH＝Z′6で表わされる基を表わし、Z6は官
能的に変性されているかまたは変性されていない
ヒドロキシル基またはアミノ基を表わし、Z′6は
オキソ基またはイミノ基を表わす） で表わされる化合物、またはその塩を環化し、所
望ならば、得られた式（）で表わされる遊離の
化合物を別の遊離の化合物にまたは塩に転化し、
または本方法によつて得られる塩を遊離の化合物
または別の塩に転化することによつて製造するこ
とができる。 官能的に変性されたヒドロキシ基は例えば、低
級アルカノール例えばメタノールかまたはエタノ
ールか、置換されているかまたは置換されていな
い芳香族アルコール例えばフエノールかによつて
エーテル化されたヒドロキシ基、または滴当な無
水物、例えば無水酢酸か、有機酸例えばスルホン
酸、例えば低級アルキルスルホン酸または置換さ
れているかまたは置換されていないアリールスル
ホン酸例えばメタンスルホン酸またはｐ−トルエ
ンスルホン酸か、または無機酸、例えば鉱酸、例
えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸かによつてエ
ステル化されたヒドロキシ基であつて、例えば低
級アルコキシ基例えばメトキシ基、置換されてい
るかまたは置換されていないアリールオキシ基例
えばフエノキシ基、または低級アルカノイルオキ
シ基、例えばアセトキシ基、低級アルカンスルホ
ニルオキシ基または置換されているかまたは置換
されていないアリールスルホニルオキシ基、例え
ばメタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基、またはハロゲン原子、例え
ば塩素原子または臭素原子が挙げられる。 環化は自体公知の方法によつて、例えば縮合剤
例えば酸性縮合剤の存在において行なわれる。こ
れらの縮合剤の例としては、酸、例えば鉱酸、例
えば硫酸またはポリリン酸、および鉱酸ハロゲン
化物、例えばリン酸ハロゲン化物、例えばオキシ
塩化リン、三臭化リンまたは五塩化リンが挙げら
れる。反応は必要ならば溶媒または希釈剤中にお
いて、約20℃から約200℃の温度範囲で、密閉器
内で、そして（または）不活性ガス例えば窒素下
で行なわれる。 不活性溶媒および希釈剤としては、置換されて
いないかまたは置換されている炭化水素、例えば
脂肪族または芳香族のハロゲン化炭化水素、例え
ばクロロホルムまたはクロロベンゼン、単独また
は混合エーテル、例えば脂肪族、脂環式または芳
香族エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サン、ジフエニルエーテルまたはアニソール、ケ
トン、例えば脂肪族ケトン、例えばアセトンまた
はメチルエチルケトン、アミド、例えばジアルキ
ルアミド、例えばジメチルホルムアミド、または
スルホキシド、例えば低級アルキルスルホキシ
ド、例えばジメチルスルホキシドが挙げられる。 式（）で表わされる出発材料は自体公知の方
法によつて、例えば式 で表わされる化合物における第一級アミノ基を、
酸の存在におけるアルカリ金属亜硝酸塩によつて
ヒドロキシ基で置換し、このヒドロキシ基を反応
性にエステル化するかまたはエステル化しないで
インドール窒素を式R1−COOHで表わされる化
合物またはその官能的に変性された誘導体によつ
てアシル化し、次にアンモニアにより対応するア
ミジンを生成させて、製造することができる。 インドール窒素のアシル化は自体公知の方法に
よつて、例えば官能的に変性されているかまたは
変性されていないカルボキシル誘導体、例えば
酸、酸無水物または活性化されたエステルとの反
応によつて行なわれる。この方法における無水物
化されたカルボキシル基は、例えば、無機酸例え
ばハロゲン化水素酸か、アジ化水素酸か、シアン
化水素酸は、または有機酸、例えば置換されてい
ないかまたはハロゲン原子によつて置換されてい
る低級アルカン酸例えば酢酸かによつて無水物化
される。これらの例としては、酸ハロゲン化物、
例えば酸塩化物、対応する酸アジド、酸ニトリル
またはアシルオキシカルボニルが挙げられる。 式R1−COOHで表わされる化合物または場合
により官能的に変性されたその誘導体によるアシ
ル化は常法によつて行なわれる。無水物、特に酸
ハロゲン化物を出発材料として使用するときは、
アシル化は好ましくは強塩基、例えばアルカリ金
属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ
金属アミド、例えばナトリウムアミド、またはア
ルカリ金属アルコラート、例えばカリウムメトキ
シドの存在において行なわれる。 アシル化は、次のアンモニアとの反応と同様
に、例えば、不活性溶媒、例えばアルキル化され
たアミド例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ハロゲン化されているかまたはされていない炭化
水素例えばクロロホルムまたはクロロベンゼン、
またはニトリル例えばアセトニトリル、またはこ
れらの混合物中において、必要ならば低温または
高温で、そして（または）不活性ガスふんいき中
で行なわれる。 一方、式（）で表わされる化合物は自体公知
の方法によつて、例えばフイツシヤーのインドー
ル合成と同様にして、フエニルヒドラゾンまたは
対応する１，３−置換された４−ピペリドンを
酸、例えばエタノール性塩酸によつて処理する
か、または対応する置換されたα−ヒドロキシケ
トンをアシル化し、置換されていないかまたは置
換されているアニリンと縮合することによつて製
造することができる。 好ましい一態様においては、式（）で表わさ
れる化合物はさらに、例えば、式 （本式においてBzは置換されていないかまたは
置換されているα−フエニル低級アルキル基、好
ましくはベンジル基を表わす） で表わされる化合物を、特にベンジルブロミドに
よつて第四級化し、そして生成した第四級窒素に
おける結合を求核性剤、好ましくはシアン化物に
よつて開裂し、そして中間体として得られる式 で表わされる化合物において、所望に応じてシア
ノ基を加溶媒分解し、ベンジル基を例えば水素添
加触媒例えばパラジウムの存在で水素添加分解し
て除去することによつて製造することができる。 一般式（）で表わされる化合物またはその塩
はさらに、例えば、式 （本式においてRo2は基R2に転化し得る基を表わ
す） で表わされる化合物またはその塩において、Ro2
をソルボリシスまたは酸化によつて基R2に転化
し、そして所望ならば、得られた式（）で表わ
される遊離の化合物を別の遊離の化合物にまたは
塩に転化し、または本方法によつて得られる塩を
遊離の化合物にまたは別の塩に転化することによ
つて製造することができる。 すなわちRo2は例えば、式−CH（R3）−R″2〔式
中においてR3は水素原子を表わし、R″2はR′2以
外の官能的に変性されたカルボキシル基（ここで
R′2はカルボキシル基または先に定義したR2の低
級アルコキシカルボニル部分に等しいものとす
る）を表わすか、 または式−Ｃ（＝Ｏ）− Ｎ 2 Ｂ （式中においてＢ は鉱酸のアニオン、例えば塩
化物、臭化物またはテトラフルオロホウ酸イオン
を表わす）で表わされる基であるかまたはホルミ
ル段階まで酸化されているかまたは酸化されてい
ないメチル基を表わす〕で表わされる基である。 官能的に変性されたカルボキシル基およびR′2
以外の官能的に変性されたカルボキシル基の例と
しては、対応するエステル化またはアミド化され
たカルボキシル基、官能的に変性されているかま
たは変性されていないオルトエステル基、例えば
トリハロー、ハロージ−低級アルコキシ−または
トリ−低級アルコキシ−メチル基、無水物化され
たカルボキシル基、例えばシアノ基、式＝Ｃ＝Ｏ
で表わされる基、シアノ−、アジド−、またはハ
ロ−カルボニル基、アシルオキシカルボニル基、
低級アルカノイルカルボニル基、例えばアセトキ
シカルボニル基、または式R′1またはR″2で表わさ
れるカルボキシル基の誘導体であつてそのオキソ
基が置換されていないか、またはチオ基か、置換
されていないかまたは置換されているイミノ基か
によつて置換されている基、例えばエステル化さ
れていないかまたはエステル化されているチオカ
ルボキシル基、例えば低級アルキルチオカルボキ
シル基、例えばエチルチオカルボキシル基、アミ
ド化されたチオカルボキシル基、イミノエステ
ル、例えばイミド−またはアミド−ハロゲン化物
基、例えばイミノクロロメチル基またはアミノジ
クロロメチル基、イミノエーテル基、例えば低級
アルキルイミノエーテル基または低級アルキレン
イミノエーテル基、例えばメトキシイミノメチレ
ン基またはエトキシイミノメチレン基、またはア
ミジノ基、例えばアミジノ基または低級アルキル
アミジノ基、例えばメチルアミジノ基が挙げられ
る。 エステル化されたカルボキシル基R″2の例とし
ては、低級アルコキシカルボニル基（置換されて
いないかまたは置換されているアリール基、例え
ばフエニル基かまたはピリジル基かによつてモノ
置換されていても、またはヒドロキシ基かハロゲ
ン原子が低級アルコキシ基かによつてモノ−また
はポリ−置換されていてもよい）：例えばヒドロ
キシ基か、低級アルコキシ基か、および（また
は）ハロゲン原子かによつて置換された低級アル
コキシカルボニル基、例えばモノ−またはジ−ヒ
ドロキシ−低級アルコキシ−、ハロ−または低級
アルコキシ−低級アルコキシカルボニル基、また
は低級アルキル基か低級アルコキシ基かそして
（または）ハロゲン原子かによつて置換されたフ
エニル−低級アルコキシカルボニル基が挙げられ
る。 アミド化されたカルボキシル基R″2は例えば、
カルバモイル基（ヒドロキシル基かアミノ基かに
よつてモノ置換されていても、低級アルキル基か
ヒドロキシ低級アルキル基かフエニル低級アルキ
ル基かによつてモノ−またはジ−置換されていて
も、４員ないし７員の低級アルキレン基か、３−
オキサ−、３−チア−または３−アザ−低級アル
キレン基かによつてジ置換されていてもよい）で
ある。例として次のものが挙げられる：カルバモ
イル基、Ｎ−ヒドロキシ−、Ｎ−アミノ−、Ｎ−
モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−または
Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−ヒドロキシ−低級
アルキル−カルバモイル基。４員ないし７員の低
級アルキレン基によつてＮ−ジ置換されたカルバ
モイル基としては例えば、ピロリジン−１−イル
−またはピペリジノ−カルボニル基、またはモル
ホリノ−、チオモルホリノ−、ピペラジン−１−
イル−またはＮ−低級アルキル−、例えばＮ−メ
チル−ピペラジン−１−イル−カルボニル基が挙
げられる。 ホルミル段階まで酸化されたメチル基、または
その官能的に変性された基としては例えば、反応
性にエステル化またはエーテル化されているかま
たはされていないヒドロキシメチル基または官能
的に変性されているかまたは変性されていないホ
ルミル基、例えばヒドロキシメチル基、モノ−ま
たはジ−ハロメチル基、低級アルコキシメチル
基、ホルミル基またはホルムイミノ基が挙げられ
る。 官能的に変性されたカルボキシル化合物、例え
ばエステル化またはアミド化されたカルボキシル
基、官能的に変性されているかまたは変性されて
いないオルトエステル、無水物化されたカルボキ
シル基またはアシルオキシカルボニル基は、直接
に、または数個のソルボリモス段階で加溶媒分解
して遊離のまたはエステル化されたカルボキシル
基R′2とすることができる。R′2以外のエステル化
されたカルボキシル基は、通常のエステル交換反
応によつて、エステル化されたカルボキシル基
R′2に転化することができる。 R″2のソルボリシスは公知の方法によつて、例
えば、シアノ基または置換されているかまたは置
換されていないカルバモイル基を水による加水分
解またはアルコ−リシスによつて、対応するアル
コールでエステル化されたカルボキシル基R′2と
することによつて行なわれる。エステル交換反応
はまた所望のアルコールによるアルコーリシスに
よつて行なわれる。それぞれの場合に操作は、必
要ならば、触媒の存在において、溶媒または希釈
剤中で、密閉器内で約０℃から約150℃の温度範
囲において、そして（または）不活性ガス例えば
窒素下で行なわれる。 触媒の例としては、塩基性縮合剤、例えばアル
カリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例え
ば水酸化ナトリウム、カリウムまたはカルシウ
ム、または第三級有機アミン、例えばピリジンま
たはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン、または酸性加水分解剤、例えば鉱酸、例えば
ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、または有機カル
ボン酸またはスルホン酸、例えば低級アルカンカ
ルボン酸または置換されていないかまたは置換さ
れているベンゼンスルホン酸、例えば酢酸または
ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。 ホルミル段階まで酸化されているかまたは酸化
されていないメチル基、例えばメチル基、ヒドロ
キシメチル基またはホルミル基、またはその官能
的に変性された誘導体、例えばハロメチル基、例
えばクロロメチル基、メルカプトメチル基、チオ
ホルミル基、または置換されていないかまたは置
換されているホルムイミノ基は、直接にまたは数
段の酸化段階を経て、ヒドロキシメチル基かホル
ミル基かを経由するかまたは経由しないで、酸化
してカルボキシル基とすることができる。エーテ
ル化されたヒドロキシメチル基、好ましくは低級
アルコキシメチル基、例えばエトキシメチル基
は、酸化剤の存在において酸化して低級アルコキ
シカルボニル基とされる。ホルミル基からカルバ
モイル基を生成する反応は、例えば、アミノ化合
物によつて、酸化剤例えば遷移金属酸化物、例え
ば二酸化マンガンの存在において、そして必要な
らば求核性剤、特にシアン化物の存在において行
なわれる。 R2″の酸化は常法によつて、例えば慣用の酸化
剤を使用して行なわれる。これらの酸化剤として
は例えば、接触的に活性化されているかまたは活
性化されていない酸素、アルカリ金属のクロム酸
塩またはマンガン酸塩、例えばクロム酸ナトリウ
ムまたは過マンガン酸カリウム、または遷移金属
酸化物、例えば二酸化マンガンまたは三酸化クロ
ムが挙げられる。酸化は、必要ならば、不活性溶
媒中で、密閉容器内でそして（または）冷却また
は加熱しつゝ、例えば約０℃−約150℃において
行なわれる。 式（）で表わされる出発材料は同様の方法に
よつて、例えば式 （本式においてX1はオキソ基またはチオキソ基
を表わす） で表わされる化合物を、式Ｐ（Z2）3−R2 0で表わさ
れる化合物（これはホスホニウムイリドの形であ
つてもホスホランの形であつてもよい）、または
X1＝Ｐ（Z3）2−R2 0（式中においてZ2はアルキル基
および（または）フエニル基を表わし、Z3はアル
キル基および（または）フエニル基を表わすか、
またはアルコキシ基例えば低級アルコキシ基およ
び（または）フエノキシ基を表わし、R2 0はR2 1
以外の官能的に変性されたカルボキシル基、式−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ 2B で表わされる基、またはホル
ミル段階まで酸化されているかまたは酸化されて
いないメチル基を表わす）で表わされる化合物と
反応させ、このようにして得られる式 （本式においてX′1は−Ｏ または−Ｓ を 表わし、Z4は式− Ｐ （Z2）3または − Ｐ （X′1）（Z3）2で表わされる基をそれぞれ表わ
すものとする） で表わされる中間体から、式X1＝Ｐ（Z2）3または
X1＝Ｐ（X′1）（Z3）2で表わされる化合物をそれぞ
れ除去し、このようにして得られた化合物を異性
化して式（）で表わされる化合物とすることに
よつて製造することができる。 反応は通常不活性溶媒、例えばハロゲン化され
ているかまたはハロゲン化されていない炭化水
素、例えば芳香族化合物、例えばベンゼンまたは
トルエン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン
またはジオキサン、またはアミド、例えばジメチ
ルホルムアミド中において、約20℃から約150℃
の温度範囲で、そして（または）触媒、例えば塩
基、例えばアルカリ金属アルコラート、例えばカ
リウム第三級ブトキシドの存在または不在におい
て行なわれる。 特に、式（）で表わされ、式中R2 0はソルボ
リシスまたは酸化によつてR2に転化し得る基で
ある出発材料が得られ、そして例えば式 （本式においてBzは置換されていないかまたは
置換されているα−フエニル−低級アルキル基、
好ましくはベンジル基を表わす） で表わされる化合物から出発して、第三級窒素原
子を、特にベンジルクロリドによつて、第四級化
し、第四級窒素原子における結合を強塩基によつ
て、例えばシアン化物、例えばシアン化ナトリウ
ムによつて開裂し、そして得られた式 で表わされる化合物においてシアノ基をR2 0に
（例えばソルボリシスによりカルボキシル基また
は低級アルコキシカルボニル基に、次に還元によ
つてそれぞれ、ヒドロキシメチル基または低級ア
ルコキシメチル基に）転化し、そしてBz基を水
素添加触媒の存在において水素添加分解によつて
除去する。このようにして得られた化合物は次に
式
で表わされる化合物によつてアシル化して得るこ
とができる。 アシル基は、例えばカルボン酸、例えば低級ア
ルカンカルボン酸から誘導され、例えば低級アル
カノイル基、例えばアセチル基、プロピオニル基
またはピバロイル基を表わす。 式（）で表わされる化合物またはその塩はさ
らに、例えば一般式 （本式においてalk′は式−CH＝CH−Z6または−
CH2−CH＝Z′6で表わされる基を表わし、Z6は官
能的に変性されているかまたは変性されていない
ヒドロキシル基またはアミノ基を表わし、Z′6は
オキソ基またはイミノ基を表わす） で表わされる化合物、またはその塩を環化し、所
望ならば、得られた式（）で表わされる遊離の
化合物を別の遊離の化合物にまたは塩に転化し、
または本方法によつて得られる塩を遊離の化合物
または別の塩に転化することによつて製造するこ
とができる。 官能的に変性されたヒドロキシ基は例えば、低
級アルカノール例えばメタノールかまたはエタノ
ールか、置換されているかまたは置換されていな
い芳香族アルコール例えばフエノールかによつて
エーテル化されたヒドロキシ基、または滴当な無
水物、例えば無水酢酸か、有機酸例えばスルホン
酸、例えば低級アルキルスルホン酸または置換さ
れているかまたは置換されていないアリールスル
ホン酸例えばメタンスルホン酸またはｐ−トルエ
ンスルホン酸か、または無機酸、例えば鉱酸、例
えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸かによつてエ
ステル化されたヒドロキシ基であつて、例えば低
級アルコキシ基例えばメトキシ基、置換されてい
るかまたは置換されていないアリールオキシ基例
えばフエノキシ基、または低級アルカノイルオキ
シ基、例えばアセトキシ基、低級アルカンスルホ
ニルオキシ基または置換されているかまたは置換
されていないアリールスルホニルオキシ基、例え
ばメタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基、またはハロゲン原子、例え
ば塩素原子または臭素原子が挙げられる。 環化は自体公知の方法によつて、例えば縮合剤
例えば酸性縮合剤の存在において行なわれる。こ
れらの縮合剤の例としては、酸、例えば鉱酸、例
えば硫酸またはポリリン酸、および鉱酸ハロゲン
化物、例えばリン酸ハロゲン化物、例えばオキシ
塩化リン、三臭化リンまたは五塩化リンが挙げら
れる。反応は必要ならば溶媒または希釈剤中にお
いて、約20℃から約200℃の温度範囲で、密閉器
内で、そして（または）不活性ガス例えば窒素下
で行なわれる。 不活性溶媒および希釈剤としては、置換されて
いないかまたは置換されている炭化水素、例えば
脂肪族または芳香族のハロゲン化炭化水素、例え
ばクロロホルムまたはクロロベンゼン、単独また
は混合エーテル、例えば脂肪族、脂環式または芳
香族エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サン、ジフエニルエーテルまたはアニソール、ケ
トン、例えば脂肪族ケトン、例えばアセトンまた
はメチルエチルケトン、アミド、例えばジアルキ
ルアミド、例えばジメチルホルムアミド、または
スルホキシド、例えば低級アルキルスルホキシ
ド、例えばジメチルスルホキシドが挙げられる。 式（）で表わされる出発材料は自体公知の方
法によつて、例えば式 で表わされる化合物における第一級アミノ基を、
酸の存在におけるアルカリ金属亜硝酸塩によつて
ヒドロキシ基で置換し、このヒドロキシ基を反応
性にエステル化するかまたはエステル化しないで
インドール窒素を式R1−COOHで表わされる化
合物またはその官能的に変性された誘導体によつ
てアシル化し、次にアンモニアにより対応するア
ミジンを生成させて、製造することができる。 インドール窒素のアシル化は自体公知の方法に
よつて、例えば官能的に変性されているかまたは
変性されていないカルボキシル誘導体、例えば
酸、酸無水物または活性化されたエステルとの反
応によつて行なわれる。この方法における無水物
化されたカルボキシル基は、例えば、無機酸例え
ばハロゲン化水素酸か、アジ化水素酸か、シアン
化水素酸は、または有機酸、例えば置換されてい
ないかまたはハロゲン原子によつて置換されてい
る低級アルカン酸例えば酢酸かによつて無水物化
される。これらの例としては、酸ハロゲン化物、
例えば酸塩化物、対応する酸アジド、酸ニトリル
またはアシルオキシカルボニルが挙げられる。 式R1−COOHで表わされる化合物または場合
により官能的に変性されたその誘導体によるアシ
ル化は常法によつて行なわれる。無水物、特に酸
ハロゲン化物を出発材料として使用するときは、
アシル化は好ましくは強塩基、例えばアルカリ金
属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ
金属アミド、例えばナトリウムアミド、またはア
ルカリ金属アルコラート、例えばカリウムメトキ
シドの存在において行なわれる。 アシル化は、次のアンモニアとの反応と同様
に、例えば、不活性溶媒、例えばアルキル化され
たアミド例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ハロゲン化されているかまたはされていない炭化
水素例えばクロロホルムまたはクロロベンゼン、
またはニトリル例えばアセトニトリル、またはこ
れらの混合物中において、必要ならば低温または
高温で、そして（または）不活性ガスふんいき中
で行なわれる。 一方、式（）で表わされる化合物は自体公知
の方法によつて、例えばフイツシヤーのインドー
ル合成と同様にして、フエニルヒドラゾンまたは
対応する１，３−置換された４−ピペリドンを
酸、例えばエタノール性塩酸によつて処理する
か、または対応する置換されたα−ヒドロキシケ
トンをアシル化し、置換されていないかまたは置
換されているアニリンと縮合することによつて製
造することができる。 好ましい一態様においては、式（）で表わさ
れる化合物はさらに、例えば、式 （本式においてBzは置換されていないかまたは
置換されているα−フエニル低級アルキル基、好
ましくはベンジル基を表わす） で表わされる化合物を、特にベンジルブロミドに
よつて第四級化し、そして生成した第四級窒素に
おける結合を求核性剤、好ましくはシアン化物に
よつて開裂し、そして中間体として得られる式 で表わされる化合物において、所望に応じてシア
ノ基を加溶媒分解し、ベンジル基を例えば水素添
加触媒例えばパラジウムの存在で水素添加分解し
て除去することによつて製造することができる。 一般式（）で表わされる化合物またはその塩
はさらに、例えば、式 （本式においてRo2は基R2に転化し得る基を表わ
す） で表わされる化合物またはその塩において、Ro2
をソルボリシスまたは酸化によつて基R2に転化
し、そして所望ならば、得られた式（）で表わ
される遊離の化合物を別の遊離の化合物にまたは
塩に転化し、または本方法によつて得られる塩を
遊離の化合物にまたは別の塩に転化することによ
つて製造することができる。 すなわちRo2は例えば、式−CH（R3）−R″2〔式
中においてR3は水素原子を表わし、R″2はR′2以
外の官能的に変性されたカルボキシル基（ここで
R′2はカルボキシル基または先に定義したR2の低
級アルコキシカルボニル部分に等しいものとす
る）を表わすか、 または式−Ｃ（＝Ｏ）− Ｎ 2 Ｂ （式中においてＢ は鉱酸のアニオン、例えば塩
化物、臭化物またはテトラフルオロホウ酸イオン
を表わす）で表わされる基であるかまたはホルミ
ル段階まで酸化されているかまたは酸化されてい
ないメチル基を表わす〕で表わされる基である。 官能的に変性されたカルボキシル基およびR′2
以外の官能的に変性されたカルボキシル基の例と
しては、対応するエステル化またはアミド化され
たカルボキシル基、官能的に変性されているかま
たは変性されていないオルトエステル基、例えば
トリハロー、ハロージ−低級アルコキシ−または
トリ−低級アルコキシ−メチル基、無水物化され
たカルボキシル基、例えばシアノ基、式＝Ｃ＝Ｏ
で表わされる基、シアノ−、アジド−、またはハ
ロ−カルボニル基、アシルオキシカルボニル基、
低級アルカノイルカルボニル基、例えばアセトキ
シカルボニル基、または式R′1またはR″2で表わさ
れるカルボキシル基の誘導体であつてそのオキソ
基が置換されていないか、またはチオ基か、置換
されていないかまたは置換されているイミノ基か
によつて置換されている基、例えばエステル化さ
れていないかまたはエステル化されているチオカ
ルボキシル基、例えば低級アルキルチオカルボキ
シル基、例えばエチルチオカルボキシル基、アミ
ド化されたチオカルボキシル基、イミノエステ
ル、例えばイミド−またはアミド−ハロゲン化物
基、例えばイミノクロロメチル基またはアミノジ
クロロメチル基、イミノエーテル基、例えば低級
アルキルイミノエーテル基または低級アルキレン
イミノエーテル基、例えばメトキシイミノメチレ
ン基またはエトキシイミノメチレン基、またはア
ミジノ基、例えばアミジノ基または低級アルキル
アミジノ基、例えばメチルアミジノ基が挙げられ
る。 エステル化されたカルボキシル基R″2の例とし
ては、低級アルコキシカルボニル基（置換されて
いないかまたは置換されているアリール基、例え
ばフエニル基かまたはピリジル基かによつてモノ
置換されていても、またはヒドロキシ基かハロゲ
ン原子が低級アルコキシ基かによつてモノ−また
はポリ−置換されていてもよい）：例えばヒドロ
キシ基か、低級アルコキシ基か、および（また
は）ハロゲン原子かによつて置換された低級アル
コキシカルボニル基、例えばモノ−またはジ−ヒ
ドロキシ−低級アルコキシ−、ハロ−または低級
アルコキシ−低級アルコキシカルボニル基、また
は低級アルキル基か低級アルコキシ基かそして
（または）ハロゲン原子かによつて置換されたフ
エニル−低級アルコキシカルボニル基が挙げられ
る。 アミド化されたカルボキシル基R″2は例えば、
カルバモイル基（ヒドロキシル基かアミノ基かに
よつてモノ置換されていても、低級アルキル基か
ヒドロキシ低級アルキル基かフエニル低級アルキ
ル基かによつてモノ−またはジ−置換されていて
も、４員ないし７員の低級アルキレン基か、３−
オキサ−、３−チア−または３−アザ−低級アル
キレン基かによつてジ置換されていてもよい）で
ある。例として次のものが挙げられる：カルバモ
イル基、Ｎ−ヒドロキシ−、Ｎ−アミノ−、Ｎ−
モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−または
Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−ヒドロキシ−低級
アルキル−カルバモイル基。４員ないし７員の低
級アルキレン基によつてＮ−ジ置換されたカルバ
モイル基としては例えば、ピロリジン−１−イル
−またはピペリジノ−カルボニル基、またはモル
ホリノ−、チオモルホリノ−、ピペラジン−１−
イル−またはＮ−低級アルキル−、例えばＮ−メ
チル−ピペラジン−１−イル−カルボニル基が挙
げられる。 ホルミル段階まで酸化されたメチル基、または
その官能的に変性された基としては例えば、反応
性にエステル化またはエーテル化されているかま
たはされていないヒドロキシメチル基または官能
的に変性されているかまたは変性されていないホ
ルミル基、例えばヒドロキシメチル基、モノ−ま
たはジ−ハロメチル基、低級アルコキシメチル
基、ホルミル基またはホルムイミノ基が挙げられ
る。 官能的に変性されたカルボキシル化合物、例え
ばエステル化またはアミド化されたカルボキシル
基、官能的に変性されているかまたは変性されて
いないオルトエステル、無水物化されたカルボキ
シル基またはアシルオキシカルボニル基は、直接
に、または数個のソルボリモス段階で加溶媒分解
して遊離のまたはエステル化されたカルボキシル
基R′2とすることができる。R′2以外のエステル化
されたカルボキシル基は、通常のエステル交換反
応によつて、エステル化されたカルボキシル基
R′2に転化することができる。 R″2のソルボリシスは公知の方法によつて、例
えば、シアノ基または置換されているかまたは置
換されていないカルバモイル基を水による加水分
解またはアルコ−リシスによつて、対応するアル
コールでエステル化されたカルボキシル基R′2と
することによつて行なわれる。エステル交換反応
はまた所望のアルコールによるアルコーリシスに
よつて行なわれる。それぞれの場合に操作は、必
要ならば、触媒の存在において、溶媒または希釈
剤中で、密閉器内で約０℃から約150℃の温度範
囲において、そして（または）不活性ガス例えば
窒素下で行なわれる。 触媒の例としては、塩基性縮合剤、例えばアル
カリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例え
ば水酸化ナトリウム、カリウムまたはカルシウ
ム、または第三級有機アミン、例えばピリジンま
たはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン、または酸性加水分解剤、例えば鉱酸、例えば
ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、または有機カル
ボン酸またはスルホン酸、例えば低級アルカンカ
ルボン酸または置換されていないかまたは置換さ
れているベンゼンスルホン酸、例えば酢酸または
ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。 ホルミル段階まで酸化されているかまたは酸化
されていないメチル基、例えばメチル基、ヒドロ
キシメチル基またはホルミル基、またはその官能
的に変性された誘導体、例えばハロメチル基、例
えばクロロメチル基、メルカプトメチル基、チオ
ホルミル基、または置換されていないかまたは置
換されているホルムイミノ基は、直接にまたは数
段の酸化段階を経て、ヒドロキシメチル基かホル
ミル基かを経由するかまたは経由しないで、酸化
してカルボキシル基とすることができる。エーテ
ル化されたヒドロキシメチル基、好ましくは低級
アルコキシメチル基、例えばエトキシメチル基
は、酸化剤の存在において酸化して低級アルコキ
シカルボニル基とされる。ホルミル基からカルバ
モイル基を生成する反応は、例えば、アミノ化合
物によつて、酸化剤例えば遷移金属酸化物、例え
ば二酸化マンガンの存在において、そして必要な
らば求核性剤、特にシアン化物の存在において行
なわれる。 R2″の酸化は常法によつて、例えば慣用の酸化
剤を使用して行なわれる。これらの酸化剤として
は例えば、接触的に活性化されているかまたは活
性化されていない酸素、アルカリ金属のクロム酸
塩またはマンガン酸塩、例えばクロム酸ナトリウ
ムまたは過マンガン酸カリウム、または遷移金属
酸化物、例えば二酸化マンガンまたは三酸化クロ
ムが挙げられる。酸化は、必要ならば、不活性溶
媒中で、密閉容器内でそして（または）冷却また
は加熱しつゝ、例えば約０℃−約150℃において
行なわれる。 式（）で表わされる出発材料は同様の方法に
よつて、例えば式 （本式においてX1はオキソ基またはチオキソ基
を表わす） で表わされる化合物を、式Ｐ（Z2）3−R2 0で表わさ
れる化合物（これはホスホニウムイリドの形であ
つてもホスホランの形であつてもよい）、または
X1＝Ｐ（Z3）2−R2 0（式中においてZ2はアルキル基
および（または）フエニル基を表わし、Z3はアル
キル基および（または）フエニル基を表わすか、
またはアルコキシ基例えば低級アルコキシ基およ
び（または）フエノキシ基を表わし、R2 0はR2 1
以外の官能的に変性されたカルボキシル基、式−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ 2B で表わされる基、またはホル
ミル段階まで酸化されているかまたは酸化されて
いないメチル基を表わす）で表わされる化合物と
反応させ、このようにして得られる式 （本式においてX′1は−Ｏ または−Ｓ を 表わし、Z4は式− Ｐ （Z2）3または − Ｐ （X′1）（Z3）2で表わされる基をそれぞれ表わ
すものとする） で表わされる中間体から、式X1＝Ｐ（Z2）3または
X1＝Ｐ（X′1）（Z3）2で表わされる化合物をそれぞ
れ除去し、このようにして得られた化合物を異性
化して式（）で表わされる化合物とすることに
よつて製造することができる。 反応は通常不活性溶媒、例えばハロゲン化され
ているかまたはハロゲン化されていない炭化水
素、例えば芳香族化合物、例えばベンゼンまたは
トルエン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン
またはジオキサン、またはアミド、例えばジメチ
ルホルムアミド中において、約20℃から約150℃
の温度範囲で、そして（または）触媒、例えば塩
基、例えばアルカリ金属アルコラート、例えばカ
リウム第三級ブトキシドの存在または不在におい
て行なわれる。 特に、式（）で表わされ、式中R2 0はソルボ
リシスまたは酸化によつてR2に転化し得る基で
ある出発材料が得られ、そして例えば式 （本式においてBzは置換されていないかまたは
置換されているα−フエニル−低級アルキル基、
好ましくはベンジル基を表わす） で表わされる化合物から出発して、第三級窒素原
子を、特にベンジルクロリドによつて、第四級化
し、第四級窒素原子における結合を強塩基によつ
て、例えばシアン化物、例えばシアン化ナトリウ
ムによつて開裂し、そして得られた式 で表わされる化合物においてシアノ基をR2 0に
（例えばソルボリシスによりカルボキシル基また
は低級アルコキシカルボニル基に、次に還元によ
つてそれぞれ、ヒドロキシメチル基または低級ア
ルコキシメチル基に）転化し、そしてBz基を水
素添加触媒の存在において水素添加分解によつて
除去する。このようにして得られた化合物は次に
式
【式】（式中においてZ′1は官能的に
変性されているかまたは変性されていないオキソ
基を表わしHalはハロゲン原子を表わす）で表わ
される化合物と反応させ、次に慣用の環化剤、例
えば鉱酸ハロゲン化物、例えばオキシ塩化リンの
存在において環化を行なつて対応する式で表わ
される化合物とする。 この変法の好ましい一態様においては、対応す
る式（ｄ）、（ｅ）およびR1−Ｃ（＝Z′1）−
Halで表わされる出発材料を使用して、第一に中
間体を単離することなしに、式（）で表わされ
式中alkは１，２−エチレン基を表わし、R1、
R2 0およびPhは先に示した意味を有する化合物が
生成される。 特に、式（）で表わされ、式中においてalk
は１，２−エチレン基を表わし、R2 0はシアノメ
チル基またはそれから生成した置換されていない
かまたは置換されているカルバモイルメチル基を
表わす化合物は、最初に以下に述べる脱水素と同
様な方法で脱水素され、次に所望の通り加溶触分
解して式（）で表わされる所望の化合物とされ
る。 従つて、式（ａ）、（ｅ）およびR1−Ｃ（＝
Z′1）−Halで表わされる適当な出発材料を使用し
て、中間体の単離を伴なつて、式（）で表わさ
れ式中R2 0は低級アルコキシカルボニルメチル基
を表わしalkは１，２−エチレン基を表わす３，
４−ジヒドロ化合物が生成される。次の反応段階
において低級アルコキシカルボニル基は、例えば
水素化物錯体、例えば水素化アルミニウムリチウ
ムを使用して還元されて２−ヒドロキシエチル基
R2 0を生じ、ヒドロキシ基は所望の低級アルカノ
ールによつてエーテル化される。対応する方法に
よつて得られる化合物は次に後述の方法によつて
脱水素される。２−低級アルコキシエチル基
R2 0、それから生成する２−ヒドロキシエチル基
およびホルミルメチル基R2 0は前記のように、最
後に所望の方法で酸化してR2とされる。 式（）で表わされる化合物は好ましくは式 （本式においてalk″はエチレン基を表わす） で表わされる対応する化合物を、水素の除去と同
時に追加の結合の生成とによつて脱水素し、次に
所望ならば、本発明によつて得られる化合物を式
（）で表わされる別の化合物に転化し、または
本発明によつて得られる式（）で表わされる遊
離の化合物を塩に、または本方法によつて得られ
る塩を式（）で表わされる遊離の化合物にまた
は別の塩に転化することによつて製造される。 脱水素は自体公知の方法によつて、特に高温
で、例えば室温から約300℃、特に約100゜から約
300℃の温度範囲で、脱水素剤を使用して行なわ
れる。適当な脱水素剤の例としては、脱水素触
媒、例えば亜族元素、好ましくは亜族の元素例
えばパラジウムまたは白金、またはその塩、例え
ばルテニウム−トリフエニル−ホスフイド−クロ
リドが挙げられ、触媒は適当な担体、例えばカー
ボン、酸化アルミニウムまたは二酸化ケイ素上に
担持されているかまたはされていない。その他の
脱水素剤の例としては、キノン例えばｐ−ベンゾ
キノン、例えばテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン
または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ
−ベンゾキノン、またはアントラキノン、例えば
フエナントレン−９，10−キノンが挙げられる。
好ましい脱水素触媒としては適当なセレン誘導
体、特に二酸化セレンまたはジフエニルセレンベ
ス（トリフルオロアセタート）、そしてまたジフ
エニルセレンオキシドが挙げられる。前述の脱水
素の有利な一態様においては、この方法は二酸化
セレンを触媒として使用するときは高温で行なわ
れ、ジフエニルセレンビス（トリフルオロアセタ
ート）を使用する場合は脱水素は室温で行なわれ
る。 反応は不活性な、高沸点かまたは高沸点でない
溶媒、例えばエーテル、例えばジフエニルエーテ
ル中において、必要ならば加圧下で、密閉器内
で、そして（または）不活性ガス例えば窒素下で
行なわれる。 式（XI）で表わされ式中においてalk″は１，２
−エチレン基を表わす出発材料は、式（）、
（）、（）または（）で表わされ、式中alkは
エチレン基であり、alk′は２−Z6−エチル基であ
る対応する化合物から出発して、はじめに述べた
のと同様の方法によつて製造される。例えば、式
（ｄ）で表わされる化合物は、例えばハロゲン
化ベンジルによつて徹底的にアルキル化され、第
四級窒素原子における結合はアルカリ金属シアン
化合物によつて開裂される。得られた式（ｅ）
で表わされる化合物において、シアノ基は常法に
より所望に応じて加溶媒分解することができ、こ
の場合低級アルコキシカルボニル基への転化が好
ましい。脱水素分解によつてベンジル基を除去し
たのち、式R1−Ｃ（＝Z′1）−Halで表わされる化
合物との反応が行なわれ、反応条件下で、環化
剤、例えばオキシ塩化リンの助けにより、式
（）で表わされる対応する化合物が生成し、こ
れは直接に、対応する式（XI）で表わされ式中
alk″は１，２−エチレン基を表わしR2は好まし
くは低級アルコキシカルボニルメチル基を表わす
化合物になる。 次の脱水素の後に遊離の酸誘導体を製造しよう
とする場合には、得られた低級アルキルエステル
を加水分解するのが有利である。 本発明によつて得られる式（）で表わされる
化合物は自体公知の方法によつて式で表わされ
る別の化合物に転化することができる。 基R2が遊離のカルボキシル基を有する場合に
は、これを自体公知のエステル化法によつて、例
えば反応性に変性されているかまたは変性されて
いないカルボキシル基またはその塩をアルコ−リ
シスによつて所望のアルコール、例えばその反応
性誘導体またはそれから誘導されるオレフインと
反応させて、またはジアゾ−低級アルカンにより
アルキル化して、対応するエステル化されたカル
ボキシル基に転化することができる。 適当な反応性官能性のカルボキシル誘導体は例
えば無水物であつて、無水物としては特に混合無
水物、特に無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例
えば塩酸、またはアジ化水素酸またはシアン化水
素酸との、または有機カルボン酸、例えば低級ア
ルカン酸、例えば酢酸との混合無水物が使用され
る。 アルコールの反応性誘導体の例としては、関係
するアルコールのカルボン酸、亜リン酸、亜硫酸
または炭酸のエステル、例えば低級アルカンカル
ボン酸エステル、トリ低級アルキルホスフアイ
ト、ジ低級アルキルサルフアイトまたはピロ炭酸
エステル、または鉱酸またはスルホン酸エステ
ル、例えば塩酸エステル、臭化水素酸エステルま
たは硫酸エステル、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸またはメタンスルホン酸エステルが
挙げられる。 遊離のカルボキシル基のエステル化は縮合剤の
存在において行なわれる。アルコールとのエステ
ル化において触媒作用によつて水を脱離させる適
当な剤の例としては、酸、例えばプロトン酸、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、ベンゼ
ンスルホン酸および（または）トルエンスルホン
酸、またはルイス酸、例えば三フツ化ホウ素エテ
ラートが挙げられる。慣用の水と結合する縮合剤
の例としては、炭化水素基によつて置換されたカ
ルボジイミド、例えばＮ，N′−ジエチルカルボ
ジイミド、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドまたはＮ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−カルボジイミドが挙げられる。
反応性のエステルとのエステル化反応のための縮
合剤の例としては、塩基性縮合剤、例えば無機塩
基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属
水酸化物または炭酸塩、例えばナトリウム、カリ
ウムまたはカルシウムの水酸化物または炭酸塩、
または有機窒素塩基、例えば第三級有機アミン、
例えばトリエチルアミンまたはピリジンが挙げら
れる。エステル化は有利には使用するアルコール
の過剰の存在において行なわれる。エステル化は
好ましくは無水媒質中で、必要ならば不活性溶媒
の存在で、例えばハロゲン化炭化水素、例えばク
ロロホルムまたはクロロベンゼン中で、またはエ
ーテル例えばテトラヒドロフランまたはジオキサ
ン中で行なわれる。 オレフインとの反応は例えば、酸性触媒、例え
ばルイス酸、例えば三フツ化ホウ素、スルホン
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、または特
に、塩基性触媒、例えば水酸化ナトリウムまたは
カリウムの存在において、有利には不活性溶媒、
例えばエーテル、例えばジエチル−エーテルまた
はテトラヒドロフラン中で行なうことができる。 さらに、遊離のカルボキシル基または反応性官
能性カルボキシル誘導体はアンモニアまたは第一
級または第二級アミンによるソルボリシスによつ
て所望のアミド化された形に転化することがで
き、ここでヒドロキシルアミンまたはヒドラジン
も使用することができ、ソルボリシスは常法によ
つて脱水により、縮合剤の存在または不在におい
て行なわれる。縮合剤として好ましくは塩基、例
えば無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、有機窒素
塩基、例えば第三級アミン、例えばピリジン、ト
リブチルアミンまたはＮ−ジメチルアニリン、ま
たはテトラハロシラン、例えばテトラクロロシラ
ンが使用される。 さらに、本発明によつて得られる式（）で表
わされ式中においてR2は置換基としてエステル
化されたカルボキシル基を含有する化合物は、常
法、例えば、対応するアルコールまたはその金属
塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムま
たはカリウム塩との、必要ならば触媒、例えば強
塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物、アミドま
たはアルコラート、例えば水酸化カリウム、ナト
リウムアミドまたはナトリウムメトキシド、また
は強酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸または
塩酸、または有機スルホン酸、例えば芳香族スル
ホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在に
おいての反応によつて、エステル交換を行なうこ
とができる。 エステル化されたカルボキシル基は公知の方法
によつて、例えば触媒の存在における加水分解に
よつて、さらに遊離のカルボキシル基に転化する
ことができる。適当な触媒としては好ましくは塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムが挙げられる。
エステル化されたカルボキシル基はさらに常法に
よつて、例えば触媒、例えば酸性または塩基性の
剤の存在または不在におけるソルボリンスによつ
てカルボキシル基に転化し、またはアンモニアか
第一級または第二級アミンかによるアンモノリシ
スまたはアミノリシスによつてアミド化されたカ
ルボキシル基に転化することができる。塩基とし
ては例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化ナトリウムまたはカリウムが使用され、酸とし
ては例えば、鉱酸、例えば硫酸、リン酸または塩
酸が使用される。同様に、本発明によつて得られ
る式（）で表わされ、式中基R2がアミド化さ
れたカルボキシル置換基を含有する化合物におい
て、自体公知の方法によつてアミド結合を開裂し
かくしてカルバモイル基を遊離のカルボキシル基
に転化することができる。この操作は触媒、例え
ば塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物または炭酸塩、例えばナトリウ
ム、カリウムまたはカルシウムの水酸化物または
炭酸塩、または酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫
酸、またはリン酸の存在において行なわれる。 式（）における基R2がエステル化されたカ
ルボキシル基を含有する場合には、これを、例え
ば慣用のソルボリシスによつて、有利にはアンモ
ニアまたは少くとも１個の水素原子を只むアミン
の過剰によつて、触媒の存在または不在において
転化してアミド化されたカルボキシル基とするこ
とができる。触媒としては、例えば酸、例えば鉱
酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、または塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムまたはカリウムが使用される。 式（）の基R2が置換基としてアミド化され
たカルボキシル基を含有する場合には、これを例
えば触媒の存在におけるアルコールによる慣用の
ソルボリシスによつて転化してエステル化された
カルボキシル基とすることができる。使用される
触媒としては例えば、酸性触媒、例えば鉱酸、例
えばリン酸、塩酸または硫酸が挙げられる。 式（）の置換基R1が低級アルキルチオ基に
よつて置換されている場合には、これを常法によ
つて酸化して対応する低級アルカンスルフイニル
基または低級アルカンスルホニル基とすることが
できる。スルホキシド段階への酸化のための適当
な酸化剤の例としては、無機過酸、例えば鉱酸の
過酸、例えば過ヨウ素酸または過硫酸、有機過
酸、例えば適当な過カルボン酸または過スルホン
酸、例えば過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢
酸、過安息香酸または過ｐ−トルエンスルホン
酸、または過酸化水素と酸との混合物、例えば過
酸化水素と酢酸との混合物が挙げられる。 酸化はしばしば、適当な触媒の存在において行
なわれ、触媒としては適当な酸、例えば置換され
ていないかまたは置換されているカルボン酸、例
えば酢酸またはトリフルオロ酢酸、または遷移金
属酸化物、例えば亜族元素の酸化物、例えばバ
ナジウム、モリブデンまたはタングステン酸化物
が挙げられる。酸化は穏和な条件下で、例えば約
−50℃から約＋100℃の温度で行なわれる。 スルホン段階への酸化もまた、低級アルキルチ
オ基から低級アルカンスルホニル基への直接酸化
と同様に、四酸化二窒素を触媒として酸素の存在
で低温において、対応する方法によつて行なうこ
とができるが、ただしこの場合には通常酸化剤が
過剰に使用される。 式（）で表わされる式中においてR1が低級
アルキルスルフイニル基か低級アルキルスルホニ
ル基かによつて置換された芳香族の基を表わす化
合物は、自体公知の方法によつて対応する低級ア
ルキルチオ基に還元することができ、また低級ア
ルカンスルホニル誘導体から出発して低級アルカ
ンスルフイニル基に還元することもできる。適当
な還元剤は例えば接触的に活性化された水素であ
つてこの場合貴金属または酸化物、例えばパラジ
ウム、白金またはロジウムまたはそれらの酸化物
が適当な担体、例えば活性炭または硫酸バリウム
に担持されまたは担持されないで使用される。ま
た還元性金属イオン、例えばスズ（）、鉛
（）、銅（）、マンガン（）、チタン（）、
バナジウム（）、モリブデン（）またはタン
グステン（）化合物、ハロゲン化水素、例えば
塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、水素化
物、例えば水素化金属錯体、例えば水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび
水素化トリブチルスズ、リン化合物、例えばハロ
ゲン化リン、例えば三塩化リン、三臭化リン、五
塩化リンまたはオキシ塩化リン、ホスフイン、例
えばトリフエニルホスフイン、または五硫化リン
−ピリジン、または硫黄化合物、例えばメルカプ
タン、チオ酸、例えばチオリン酸またはジチオカ
ルボン酸、亜ニチオン酸塩または硫黄／酸素錯
体、例えばヨウ素／ピリジン／二酸化硫黄錯体も
挙げることができる。 得られた塩は自体公知の方法によつて、例えば
酸性の剤、例えば鉱酸、または塩基、例えば水酸
化アルカリ溶液で処理することによつて遊離の化
合物に転化することができる。 出発材料および方法の選択に従つて、本新規化
合物は可能な異性体の一つまたはその混合物の形
で、例えば不斉炭素原子の数に従つて純粋な光学
的異性体、例えば対掌体の形で、または異性体の
混合物、例えばラセミ化合物、ジアステレオマー
異性体の混合物またはラセミ化合物の混合物の形
であつてもよい。 得られたジアステレオマー異性体の混合物およ
びラセミ化合物の混合物は成分間の物理化学的な
差に基づいて公知の方法により例えばクロマトグ
ラフイおよび（または）分別結晶化によつて、純
異性体、ジアステレオマー異性体またはラセミ化
合物に分離することができる。 得られたラセミ化合物はさらに、公知の方法に
よつて、例えば光学的に活性な溶媒からの再結晶
により、微生物の助けにより、または酸性の最終
生成物をラセミ酸と塩を形成する光学的に活性な
塩基と反応させこのようにして得られた塩を、例
えばその溶解性の差に基づいてジアステレオマー
異性体に分離し、これから適当な剤の作用により
対掌体を遊離することによつて、光学的対掌体に
分割することができる。有利には２種の対掌体の
うち、より活性な方が単離される。 本化合物はその塩をも含めて、その水和物の形
でも得ることができ、また他の結晶化に使用した
溶媒を含有することもできる。 遊離の形における新規化合物とその塩の形にお
けるそれとの密接な関係により、本明細書の記載
を通じて遊離の化合物またはその塩は、意義およ
び目的に関し適切であるときは、場合により対応
する塩または遊離の化合物をもそれぞれ意味する
ものと理解すべきである。 本発明はまた、反応の任意の段階で中間体とし
て得られる化合物が出発材料として使用され残り
の工程が行われるが、出発材料が塩の形で使用さ
れるか、または特に、反応条件下で生成されるよ
うな本方法の態様に関する。 本発明の方法においては、頭初に特に価値があ
ると述べた化合物を生成するような出発材料を使
用することが好ましい。本発明はまた、新規な出
発材料およびその製造方法に関する。 式（）で表わされる化合物またはその薬学的
に許容し得る塩を含有する本発明の薬学的製剤
は、温血動物に対する経腸、例えば経口または経
直腸の、および非経腸の投与用、ならびに局所投
与用であつて、薬理的に活性な成分を単独に、ま
たは薬学的に許容し得る担体と共に含有する。活
性成分の投与量は温血動物の種、年令および個個
の状態によつて、また投与方法によつて異なる。
通常の場合、体重約75Kgの温血動物に経口投与す
る場合推定の大約一日投与量は約30−300mgで、
有利には数回に等分して投与される。 本新規薬学的製剤は、例えば、活性成分を約10
％−約80％、好ましくは約20％−約60％含有す
る。本発明による経腸または非経腸投与用の薬学
的製剤は例えば、単位投与形態、例えば糖衣錠、
錠剤、カプセルまたは坐薬、ならびにアンプルの
形のものである。これらは自体公知の方法によつ
て、例えば慣用の場合、造粒、糖衣化、溶解また
は凍結乾燥法によつて製造される。例えば、経口
使用用の薬学的製剤は、活性成分を固体担体と混
合し、場合により生成混合物を造粒し、所望なら
ばまたは必要ならば適当な補助薬を加えたのち
に、その混合物または顆粒を処理して錠剤または
糖衣錠の核を形成することによつて得ることによ
つて得ることができる。 適当な担体としては特に賦形剤、例えば糖、例
えばラクトース、サツカロース、マンニトールま
たはソルビトール、セルロース製品および（また
は）リン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウ
ムまたはリン酸水素カルシウム、ならびに結合
剤、例えばとうもろこし、小麦、米またはじやが
いもデンプンを使用するデンプンのり、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロースおよび（ま
たは）ポリビニルピロリドン、および（または）、
所望ならば崩壊剤、例えば前記のデンプン、なら
びにカルボキシメチルデンプン、橋かけされたポ
リビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、または
その塩例えばアルギン酸ナトリウムが挙げられ
る。補助薬としては特に流動性調節剤および滑沢
剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、およ
びその塩例えばステアリン酸マグネシウムまたは
ステアリン酸カルシウム、および（または）ポリ
エチレングリコールが挙げられる。糖衣錠核は胃
液に耐えるかまたは耐えない適当な被覆が施さ
れ、ここで就中、濃厚糖溶液（アラビアゴム、タ
ルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コール、および（または）二酸化チタンを含有し
てもよい）、適当な有機溶媒または溶媒混合物中
のラツカ−溶液が、また胃液に耐える被覆製造の
ためには、適当なセルロース製品、例えばアセチ
ルセルロースフタラートまたはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタラートの溶液が使用され
る。錠剤または糖衣錠被覆には、例えば識別のた
めまたは活性成分の量の差を示すために、染料ま
たは顔料を加えることができる。 経口投与用のその他の薬学的製剤としては、ゼ
ラチンから成る乾式充てんカプセル、およびゼラ
チンと可塑剤、例えばグリセリンまたはソルビト
ールとから成る軟質の融封カプセルがある。乾式
充てんカプセルは活性成分を顆粒の形で、例え
ば、賦形剤例えばラクトース、結合剤例えばデン
プン、および（または）滑沢剤例えばタルクまた
はステアリン酸マグネシウム、および場合により
安定剤と混合して含有してもよい。軟質カプセル
においては、活性成分は好ましくは、適当な液体
例えば脂肪油、パラフイン油または液体ポリエチ
レングリコール中に溶解または懸濁されており、
安定剤を加えることも可能である。 経直腸で投与し得る薬学的製剤の例としては、
活性成分と坐薬基剤との組合せから成る坐薬が挙
げられる。適当な坐薬基剤としては例えば天然ま
たは合成のトリグリセリド、パラフイン炭化水
素、ポリエチレングリコール、および高級アルカ
ノールが挙げられる。活性成分と基剤との組合せ
を含有するゼラチン直腸カプセルも使用すること
ができ、基剤としては例えば液状トリグリセリ
ド、ポリエチレングリコールおよびパラフイン炭
化水素が挙げられる。 非経腸投与には、水溶性の形の活性成分、例え
ば水溶性塩の水溶液、ならびに活性成分の懸濁
液、例えば対応する注射用油性懸濁液（これには
適当な親油性溶媒またはビヒクル、例えば脂肪油
例えばごま油、または合成脂肪酸エステル、例え
ばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、が使
用される）または注射用水性懸濁（増粘物質、例
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソ
ルビトールおよび（または）デキストランを含有
し、そして場合により安定剤をも含有する）が特
に適当である。 局所用の薬学的製剤としては特にクリーム、軟
膏、泥膏泡沫剤、チンキ剤、および溶液（これら
は活性成分約0.5％−約20％を含有する）が挙ら
れる。 クリームは50％以上の水を含有する水中油型乳
濁液である。油性基剤としては特に脂肪アルコー
ル、例えばラウリル、セチルまたはステアリルア
ルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸またはス
テアリン酸、液状ないし固状のろう、例えばミリ
スチン酸イソプロピル、羊毛ろうまたは蜜ろう、
および（または）炭化水素、例えば石油ゼリー
（ワセリン）またはパラフイン油が挙げられる。
乳化剤としては、親水性を主に有する表面活性
剤、例えば対応する非イオン性乳化剤、例えばポ
リアルコールの脂肪酸エステル、またはそのエチ
レンオキシド付加物、例えばポリグリセリン脂肪
酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル（Tweens）、またポリオキシエ
チレン脂肪アルコールエーテルまたはポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、または対応するイオン
性乳化剤、例えば脂肪アルコール硫酸エステルの
アルカリ金属塩、例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、セチル硫酸ナトリウム、またはステアリル硫
酸ナトリウムが挙げられ、これらは通常脂肪アル
コール、例えばセチルアルコールまたはステアリ
ルアルコールの存在で使用される。水相に対する
添加剤としては就中、クリームの干上り防止剤、
例えばポリアルコール、例えばグリセリン、ソル
ビトール、プロピレングリコールおよび（また
は）ポリエチレングリコール、ならびに防腐剤、
付香料等が挙げられる。 軟膏は70％まで、しかし好ましくは約20％−約
50％の水または水相を含有する油中水型乳濁液で
ある。脂肪相としては特に炭化水素、例えばワセ
リン、パラフイン油および（または）硬質パラフ
インが挙げられ、水を結合する能力を改善するた
めに好ましくは適当なヒドロキシ化合物、例えば
脂肪アルコールまたはそのエステル、例えばセチ
ルアルコールまたは羊毛ろうアルコール、または
羊毛ろうを含有している。乳化剤は対応する親油
性物質、例えばソルビタン脂肪酸エステル
（Spans）、例えばソルビタンオレアートおよび
（または）ソルビタンイソステアラートである。
水相に対する添加剤としては、就中、保湿剤、例
えばポリアルコール、例えばグリセリン、プロピ
レングリコール、ソルビトールおよび（または）
ポリエチレングリコール、ならびに防腐剤、付香
剤等が挙げられる。 脂肪性軟膏は無水であつて、基剤として特に炭
化水素、例えばパラフイン、ワセリンおよび（ま
たは）液状パラフインを、そしてまた天然または
部分合成の脂肪、例えばやし油脂肪酸トリグリセ
リド、または好ましくは硬化油、例えば水素添加
された落花生油またはひまし油、そしてまたグリ
セリンの脂肪酸部分エステル、例えばグリセリン
モノ−およびジ−ステアラート、そしてまた例え
ば、軟膏に関連して述べた、吸水能力を増加させ
る脂肪アルコール、乳化剤および（または）添加
剤を含有する。 泥膏は分沁物を吸収する粉末成分、例えば金属
酸化物、例えば酸化チタンまたは酸化亜鉛、なら
びにタルクおよび（または）ケイ酸アルミニウム
を含有するクリームまたは軟膏で、それらの目的
は水分または分沁物が存在する場合にこれらを結
合することである。 泡末剤は加圧容器から投与され、エアロゾル形
態の液状の水中油型乳濁液であつて、噴射剤とし
てハロゲン化炭化水素、例えばクロロフルオロ低
級アルカン、例えばジクロロジフルオロメタンお
よびジクロロテトラフルオロエタンが使用され
る。油相としては、就中、炭化水素例えばパラフ
イン油、脂肪アルコール例えばセチルアルコー
ル、脂肪酸エステル例えばミリスチン酸イソプロ
ピル、および（または）その他のろうが使用され
る。乳化剤としては、就中、親水性を主に有する
乳化剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル（Tweens）、および親油性を主に
有する乳化剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル
（Spans）の混合物が使用される。そのほかに、
慣用の添加剤、例えば防腐剤等を使用することが
できる。 チンキ剤および溶液は一般に水性エタノール性
の基剤を有し、これに、就中、蒸発を減ずる保湿
剤としてポリアルコール、例えばグリセリン、グ
リコール、および（または）ポリエチレングリコ
ールが添加されそしてエタノールによつて皮膚か
ら奪われる脂肪物質に置換わるために脂肪回復物
質、例えば低級ポリエチレングリコールとの脂肪
酸エステル、すなわち水性混合物中に可溶な親油
性物質が添加され、そして必要ならばその他の補
助薬および添加剤が添加される。 局所投与用の薬学的製剤は自体公知の方法によ
つて、例えば活性成分を基剤中に、または必要な
らばその一部中に溶解または懸濁して製造され
る。溶液の形で活性成分を処理するときは、通常
乳化前に２相中の一つに溶解される。活性成分を
懸濁液の形で処理するときは、乳化後の基剤の一
部と混合され次に配合物の残りに添加される。 本発明はまた、式（）で表わされる化合物お
よび造塩性を有するかかる化合物の塩を、好まし
くは炎症、特にリウマチ型の炎症性疫病、特に慢
性関節炎の治療に使用する方法に関する。 以下実施例により前述の本発明をさらに説明す
るが、これは本発明の範囲を限定するものではな
い。 式（）で表わされる化合物の基礎をなすピリ
ミド−インドール系 における連結点について、文献の表示法は一貫し
ていない。 すなわち、比較的古い文献によればこの環系の
連結点は〔３，４−ａ〕と表示されているのに対
し最近は〔１，６−ａ〕なる表示が使用されてい
る。 原則に対する考慮から、前記環構造に対して今
後次の命名法を使用することにする：ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール。 例 １ ジフエニルエーテル200ml中７−フルオロ−１
−フエニル−３，４−ジヒドロピリミド〔１，６
−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエステル38ｇ
を、かきまぜながら、パラジウム−カーボン（10
％）10ｇの存在において260℃で50分間加熱する。
減圧でジフエニルエーテルを除去し蒸発濃縮後得
られた残分をジエチルエーテル中に取り、触媒を
過し、結晶化が始まるまで濃縮する。結晶をヘ
キサンおよび少量のジエチルエーテルとかきま
ぜ、吸引過する。融点91−93℃ ７−フルオロ
−１−フエニルピリミド〔１，６−ａ〕インドー
ル−５−酢酸エチルエステルを得る。 出発材料は例えば次のようにして製造すること
ができる： (a) ３−ベンジル−６−フルオロテトラヒドロ−
γ−カルボリン131ｇ（0.45モル）をかきまぜ
ながらアセトニトリル1300mlに40℃で溶解し、
ベンジルブロミド94ｇ（0.55モル）を10分間で
加える。短時間後ベンジルアンモニウム誘導体
が晶出し始める。室温で約15時間かきまぜを続
け、次に氷浴中で冷却し晶出物を吸引過す
る。 (b) このようにして得たＮ，Ｎ−ジベンジル−６
−フルオロテトラヒドロ−γ−カルボリニウム
ブロミド464ｇ（１モル）をメタノール4250ml
に65℃に加熱しながら溶解し、かきまぜなが
ら、シアン化ナトリウム196ｇ（４モル）の水
500ml中の溶液を５分間で加える。溶液を還流
下に３時間煮沸する。冷却し結晶核を加える
と、２−（ジベンジルアミノエチル）−３−シア
ノメチル−５−フルオロインドールが無色結晶
として結晶化する。 (c) 前記(b)に述べたようにして製造したニトリル
220ｇ（0.537モル）を無水エタノール300mlに
溶解し、次に−５℃で溶液を乾燥塩化水素で飽
和する。溶液を次に20℃で５ 1/2日かきまぜ
る。晶出した結晶を沈降させ、上澄液をデカン
テーシヨンで除く。沈降物を氷水2000mlに溶解
し、溶液を20゜で約３時間かきまぜる。溶液を
次に氷で冷却しながら濃アンモニア溶液でアル
カリ性とし、トルエン氷水1500mlとかきまぜて
抽出する。分離したトルエン相を水洗し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し酸化アルミニウム（活性
段階３）1000ｇを通して過し次にトルエンで
洗浄する。トルエンを留去し、残つた淡褐色油
状物をそれ以上精製せずに次の(d)に述べるよう
にして水素添加する。 (d) (c)に述べたようにして得た２−ジベンジルア
ミノ−５−フルオロインドール−３−酢酸エチ
ルエステル181.3ｇを無水アルコール1500mlに
溶解し常圧、20−35℃でPd／Ｃ（５％）18ｇを
加えて水素添加する。水素12500mlが吸収され
た後さらに触媒18ｇを加え、水素の吸収（全部
で17300ml）が止むまで水素添加を継続する。
過して触媒を分離し塩化メチレンで洗浄した
後、溶液を蒸発乾固し残分をエーテル250mlに
溶解する。結晶核を加えると、２−アミノエチ
ル−５−フルオロインドール−３−酢酸エチル
エステルは無色の結晶として結晶化する。 (e) (d)に述べたようにして製造した２−アミノエ
チル−５−フルオロインドール−３−酢酸エチ
ルエステル61.0ｇ（0.223モル）を塩化メチレ
ン600mlに溶解し、溶液を2N水酸化ナトリウム
溶液150mlの層で覆う。０−５℃で激しくかき
まぜながら、塩化ベンゾイル43ｇ（0.245モル）
の溶液２ 1/2時間で加え、次にさらに１時間か
きまぜて抽出する。次に塩化メチレン相を分離
し、水洗し、MgSO4上で乾燥し蒸発乾固する。
残分をエーテル中に取ると結晶化する。２−
（２−ベンゾイルアミノエチル）−５−フルオロ
インドール−３−酢酸エチルエステルを得る。 (f) オキシ塩化リン160ml中２−（２−ベンゾイル
アミノエチル）−５−フルオロインドール−３
−酢酸エチルエステル37ｇ（0.154モル）を還
流下に３時間煮沸する。過剰のオキシ塩化リン
を真空、60℃で留去し、残分を氷水650mlとか
きまぜる。水溶液をケイソウ土を通して過し
て清澄し、濃アンモニア溶液でアルカリ性と
し、エーテル400mlで抽出する。エーテル相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残
分をアセトン150mlに溶解し、エーテル中塩化
水素約4Nの溶液16mlを加える。結晶核を加え
ると、７−フルオロ−１−フエニル−３，４−
ジヒドロピリミド〔１，６−ａ〕インドール−
５−酢酸エチルエステルの塩酸塩が黄色結晶と
して結晶化し、これは2N塩酸から再結晶する
ことができる。エーテルから再結晶後すると、
塩から遊離された塩基の融点は56−58℃であ
る。 例 ２ 例１に述べたと同様にして、出発材料として２
−アミノエチル−５−フルオロインドール−３−
酢酸エチルエステルおよびｐ−メタンスルフイニ
ルベンゾイルクロリドを使用し、７−フルオロ−
１−（ｐ−メタンスルフイニルフエニル）−３，４
−ジヒドロピリミド〔１，６−ａ〕インドール−
５−酢酸（塩酸塩の融点＝208−210℃）を経て、
融点133−135℃の７−フルオロ−１−（ｐ−メタ
ンスルフイニルフエニル）−ピリミド〔１，６−
ａ〕インドール−５−酢酸エチルエステルを得
る。 例 ３ 例１に述べたと同様にして、出発材料として２
−アミノエチルインドール−３−酢酸−エチルエ
ステルおよび２−テオニルクロリドを使用し、１
−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエス
テル（塩酸塩の融点＝153−157℃）を経て、融点
94−95℃の１−（２−チエニル）−ピリミド〔１，
６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエステルを
得る。 例 ４ 例１に述べたと同様にして、出発材料として２
−アミノエチル−５−メトキシインドール−３−
酢酸エチルエステルおよび２−ピコリルクロリド
を使用し、７−メトキシ−１−（２−ピコリニル）
−３，４−ジヒドロピリミド〔１，６−ａ〕イン
ドール−５−酢酸エチルエステルを経て、融点
103−104℃の７−メトキシ−１−（２−ピコリニ
ル）−ピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−
酢酸エチルエステルを得る。 例 ５ ２−アミノエチルインドール−３−酢酸エチル
エステルおよび塩化ベンゾイルを出発材料とし１
−フエニル−３，４−ジヒドロピリミド〔１，６
−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエステル（融
点83−84℃）を経て製造した１−フエニルピリミ
ド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエ
ステル（融点59−62℃）12.2ｇをエタノール30ml
および2N水酸化ナトリウム溶液40mlと室温で３
時間かきまぜる。濃塩酸によつて混合物をPH３に
酸性にし、かきまぜながらプロピレンオキシド30
mlを加える。短時間後１−フエニルピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸が晶出する。
これを過し90％エタノールから再結晶する。融
点198−204℃（分解）。 例 ６ 例５に述べたと同様にして、７−フルオロ−１
−（ｐ−メタンスルフイニルフエニル）−ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエス
テルを出発材料として使用して、融点218−224℃
（分解）の７−フルオロ（ｐ−メタンスルフイニ
ルフエニル）−ピリミド〔１，６−ａ〕インドー
ル−５−酢酸を得る。 例 ７ 例５に述べたと同様にして、７−フルオロ−１
−フエニルピリミド〔１，６−ａ〕−インドール
−５−酢酸エチルエステルを出発材料として使用
して、融点217−220℃の７−フルオロ−１−フエ
ニルピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢
酸を得る。 例 ８ 例５に述べたと同様にして、１−（２−チエニ
ル）−ピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−
酢酸エチルエステルを出発材料として使用して、
融点196−200℃（分解）の１−（２−チエニル）−
ピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸を
得る。 例 ９ 例５に述べたと同様にして、７−メトキシ−１
−（２−ピリジル）−ピリミド〔１，６−ａ〕イン
ドール−５−酢酸エチルエステルを出発材料とし
て使用して、融点201−206℃の７−メトキシ−１
−（２−ピリジル）−ピリミド〔１，６−ａ〕イン
ドール−５−酢酸を得る。 例 10 例１および例５に述べたと同様にして次のもの
も得られる。： ７−フルオロ−１−（ｐ−メトキシフエニル）−
ピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸
（融点220−225℃）およびそのエチルエステル、 ７−メトキシ−１−（ｐ−フルオロフエニル）−
ピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸お
よびそのエチルエステル、および ７−フルオロ−１−（２−チエニル）−ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸（融点233−
236℃）。 例 11 ７−フルオロ−１−フエニル−３，４−ジヒド
ロピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸
エチルエステル３ｇを、クロロベンゼン50ml中の
二酸化セレン１ｇおよび氷酢酸５mlと、かきまぜ
ながら1.5時間煮沸する。混合物を蒸発乾固し、
残分を酢酸エチル20ml中に取り、セレンを去
し、溶液を重炭酸ナトリウム溶液で中性になる迄
洗浄し、蒸発乾固する。残分をエーテル中に取
り、シリカゲル80ｇ上でクロマトグラフにかけ
る。７−フルオロ−１−フエニルピリミド〔１，
６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエステルを
ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶離し、エー
テル−ヘキサンから結晶化する。融点91−93℃。 例 12 ジフエニルセレンビス（トリフルオロアセター
ト）〔J.Amer.Chem.Soc.，103，4642（1981）に従
つて製造〕0.01モルの溶液を、ジメトキシエタン
20ml中１−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロピ
リミド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸エチ
ルエステル3.38ｇの溶液に0.5時間かけて滴加す
る。混合物を室温でさらに３時間放置し、蒸発乾
固し、残分をエーテルに取り、重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、シリカゲル80ｇ上でクロマトグラ
フにかける。１−（２−チエニル）−ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエス
テルをヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶離
し、エーテル−ヘキサンから結晶させて黄色結晶
とする。融点94−95℃。 例 13 活性成分、例えば１−チエニル−ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸、またはそ
の塩、例えば塩酸塩、25mgを含む錠剤を次のよう
にして製造することができる： 成分（1000錠に対し） 活性成分 25.0ｇ ラクトース 100.7ｇ 小麦デンプン 7.5ｇ ポリエチレングリコール6000 5.0ｇ タルク 5.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.8ｇ 脱塩水 十分量 製 剤 すべての固形成分は最初に目開き0.6mmのふる
いを強制的に通す。次に活性成分、ラクトース、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびデン
プンの半量を混合する。デンプンの残り半量を水
40mlに懸濁し、この懸濁液を水100ml中のポリエ
チレングリコールの沸騰溶液に加える。生成した
デンプンのりを主量に加え、混合物を、必要なら
ば水を加えて、造粒する。顆粒を35℃で一夜乾燥
し、目開き1.2mmのふるいを強制的に通し、プレ
スして直径約６mmで両面が凹の錠剤とする。 同様にして、例１−13に記載したなかから選ば
れる式（）で表わされる別の化合物25mgづつを
含有する錠剤を製造することができ、ここでその
化合物は酸付加塩、例えば塩酸塩の形であること
も可能であり、R2が１−カルボキシエチル基で
ある化合物の場合には塩基との塩、例えばナトリ
ウム、カリウムまたは亜鉛塩の形であることも可
能である。 例 14 活性成分、例えば１−チエニル−ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸、またはそ
の塩例えば塩酸塩、30mgを含有する、かむことが
できる錠剤は例えば次のようにして製造すること
ができる： 組成（1000錠に対し） 活性成分 30.0ｇ マンニトール 267.0ｇ ラクトース 179.5ｇ タルク 20.0ｇ グリセリン 12.5ｇ ステアリン酸 10.0ｇ サツカリン 1.0ｇ ５％ゼラチン溶液 十分量 製 造 すべての固形成分は最初に目開き0.25mmのふる
いを強制的に通す。マンニトールとラクトースと
を混合し、ゼラチン溶液を加えて造粒し、目開き
２mmのふるいを強制的に通し、50℃で乾燥し、再
び目開き1.7mmのふるいを強制的に通す。活性成
分、グリセリンおよびサツカリンを注意深く混合
し、マンニトール、ラクトース顆粒、ステアリン
酸およびタルクを加え、全体を十分に混合し、プ
レスして、直径約10mm、両面が凹で上面に割線を
有する錠剤とする。同様にして、例１−12に記載
したなかから選ばれる式（）で表わされる別の
化合物30mgづつを含有する、かむことができる錠
剤を製造することもでき、ここでその化合物は酸
付加塩、例えば塩酸塩の形であることも可能であ
り、R2が１−カルボキシルメチル基である化合
物の場合には塩基との塩、例えばナトリウム、カ
リウムまたは亜鉛塩の形であることも可能であ
る。 例 15 活性成分、例えば１−チエニル−ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエス
テル、100mgを含有する錠剤を次のようにして製
造することができる： 組成（1000錠に対し） 活性成分 100.0ｇ ラクトース 248.5ｇ とうもろこしデンプン 17.5ｇ ポリエチレングリコール6000 5.0ｇ タルク 15.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 4.0ｇ 脱塩水 十分量 製 造 固形成分は最初に目開き0.6mmのふるいを強制
的に通す。次に活性成分、ラクトース、タルク、
ステアリン酸マグネシウムおよびデンプンの半分
を緊密に混合する。デンプンの残り半分を水65ml
に懸濁し、この懸濁液を水260ml中のポリエチレ
ングリコールの沸騰溶液に加える。生成したペー
ストを粉状物質に加え全体を混合し、必要ならば
水を加えて造粒する。顆粒を35℃で一夜乾燥し、
目開き1.2mmのふるいを強制的に通し、プレスし
て直径約10mm、両面が凹で上面に割線を有する錠
剤とする。 同様にして、例１−13に記載の式（）で表わ
される別の化合物100mgを含有する錠剤を製造す
ることができ、ここでその化合物は酸付加塩例え
ば塩酸塩の形であることも可能であり、R2が１
−カルボキシメチル基である化合物の場合には、
塩基との塩例えばナトリウム、カリウムまたは亜
鉛塩の形であることも可能である。 例 16 本発明の化合物のマウス急性経口毒性（LD50）
試験結果は次のとおりである。 １−（２−チエニル）−ピリミド［１，６−ａ］イ
ンドール−５酢酸 約600mg／Kg １−フエニル−ピリミド［１，６−ａ］インドー
ル−５酢酸 約600mg／Kg ７−フルオロ−１−フエニル−ピリミド［１，６
−ａ］インドール−５酢酸 ＞1000mg／Kg Krpp等によるSchwiz.Med.Wschr.Vol.105，
p.646（1975）に実質的に記載されている
Schweizer等によるAgents and Actions.Vol.23，
p.29（1988）による、フエニル−ｐ−ベンゾキノ
ン誘導体の身もだえ症候群によつて、有害受容器
性（鎮痛）作用をマウスで検定した。 方 法 雄性マウス（Tif：MAGf／SPF，18〜24ｇ１
匹／各投与量群）を一夜断食させ、供試化合物
（メチルセルロース0.75％液に懸濁）又は担体の
みを経口的に、観察開始の１時間前に投与した。
身もだえ症候群は、トラガカント0.4％中にフエ
ニル−ｐ−ベンゾキノン（米国、ニユーヨーク州
ロチエスターのイートマン．コンダツク社製
「PBQ」）0.02％を懸濁した液0.25mlを腹腔内注射
して誘起させた。その後５分して、刺激原によつ
て誘発された身もだえ行動の回数を10分間にわた
つて電子的に観察した。それに伴い、刺激原の注
射前後において運動性を記録し、自動的に記録し
た。基本の運動性はPBQによる試験の直前５分
間に測定し、それに続く１もしくは２秒以上の長
さの、基本運動性以下の測定値を身もだえ行動と
みなした。PBQの作用を防御した百分率を計算
し、又ED50すなわち、グラフ上で、50％の防御
を達成した用量も算出した。 結 果 結果を次表に要約した。
基を表わしHalはハロゲン原子を表わす）で表わ
される化合物と反応させ、次に慣用の環化剤、例
えば鉱酸ハロゲン化物、例えばオキシ塩化リンの
存在において環化を行なつて対応する式で表わ
される化合物とする。 この変法の好ましい一態様においては、対応す
る式（ｄ）、（ｅ）およびR1−Ｃ（＝Z′1）−
Halで表わされる出発材料を使用して、第一に中
間体を単離することなしに、式（）で表わされ
式中alkは１，２−エチレン基を表わし、R1、
R2 0およびPhは先に示した意味を有する化合物が
生成される。 特に、式（）で表わされ、式中においてalk
は１，２−エチレン基を表わし、R2 0はシアノメ
チル基またはそれから生成した置換されていない
かまたは置換されているカルバモイルメチル基を
表わす化合物は、最初に以下に述べる脱水素と同
様な方法で脱水素され、次に所望の通り加溶触分
解して式（）で表わされる所望の化合物とされ
る。 従つて、式（ａ）、（ｅ）およびR1−Ｃ（＝
Z′1）−Halで表わされる適当な出発材料を使用し
て、中間体の単離を伴なつて、式（）で表わさ
れ式中R2 0は低級アルコキシカルボニルメチル基
を表わしalkは１，２−エチレン基を表わす３，
４−ジヒドロ化合物が生成される。次の反応段階
において低級アルコキシカルボニル基は、例えば
水素化物錯体、例えば水素化アルミニウムリチウ
ムを使用して還元されて２−ヒドロキシエチル基
R2 0を生じ、ヒドロキシ基は所望の低級アルカノ
ールによつてエーテル化される。対応する方法に
よつて得られる化合物は次に後述の方法によつて
脱水素される。２−低級アルコキシエチル基
R2 0、それから生成する２−ヒドロキシエチル基
およびホルミルメチル基R2 0は前記のように、最
後に所望の方法で酸化してR2とされる。 式（）で表わされる化合物は好ましくは式 （本式においてalk″はエチレン基を表わす） で表わされる対応する化合物を、水素の除去と同
時に追加の結合の生成とによつて脱水素し、次に
所望ならば、本発明によつて得られる化合物を式
（）で表わされる別の化合物に転化し、または
本発明によつて得られる式（）で表わされる遊
離の化合物を塩に、または本方法によつて得られ
る塩を式（）で表わされる遊離の化合物にまた
は別の塩に転化することによつて製造される。 脱水素は自体公知の方法によつて、特に高温
で、例えば室温から約300℃、特に約100゜から約
300℃の温度範囲で、脱水素剤を使用して行なわ
れる。適当な脱水素剤の例としては、脱水素触
媒、例えば亜族元素、好ましくは亜族の元素例
えばパラジウムまたは白金、またはその塩、例え
ばルテニウム−トリフエニル−ホスフイド−クロ
リドが挙げられ、触媒は適当な担体、例えばカー
ボン、酸化アルミニウムまたは二酸化ケイ素上に
担持されているかまたはされていない。その他の
脱水素剤の例としては、キノン例えばｐ−ベンゾ
キノン、例えばテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン
または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ
−ベンゾキノン、またはアントラキノン、例えば
フエナントレン−９，10−キノンが挙げられる。
好ましい脱水素触媒としては適当なセレン誘導
体、特に二酸化セレンまたはジフエニルセレンベ
ス（トリフルオロアセタート）、そしてまたジフ
エニルセレンオキシドが挙げられる。前述の脱水
素の有利な一態様においては、この方法は二酸化
セレンを触媒として使用するときは高温で行なわ
れ、ジフエニルセレンビス（トリフルオロアセタ
ート）を使用する場合は脱水素は室温で行なわれ
る。 反応は不活性な、高沸点かまたは高沸点でない
溶媒、例えばエーテル、例えばジフエニルエーテ
ル中において、必要ならば加圧下で、密閉器内
で、そして（または）不活性ガス例えば窒素下で
行なわれる。 式（XI）で表わされ式中においてalk″は１，２
−エチレン基を表わす出発材料は、式（）、
（）、（）または（）で表わされ、式中alkは
エチレン基であり、alk′は２−Z6−エチル基であ
る対応する化合物から出発して、はじめに述べた
のと同様の方法によつて製造される。例えば、式
（ｄ）で表わされる化合物は、例えばハロゲン
化ベンジルによつて徹底的にアルキル化され、第
四級窒素原子における結合はアルカリ金属シアン
化合物によつて開裂される。得られた式（ｅ）
で表わされる化合物において、シアノ基は常法に
より所望に応じて加溶媒分解することができ、こ
の場合低級アルコキシカルボニル基への転化が好
ましい。脱水素分解によつてベンジル基を除去し
たのち、式R1−Ｃ（＝Z′1）−Halで表わされる化
合物との反応が行なわれ、反応条件下で、環化
剤、例えばオキシ塩化リンの助けにより、式
（）で表わされる対応する化合物が生成し、こ
れは直接に、対応する式（XI）で表わされ式中
alk″は１，２−エチレン基を表わしR2は好まし
くは低級アルコキシカルボニルメチル基を表わす
化合物になる。 次の脱水素の後に遊離の酸誘導体を製造しよう
とする場合には、得られた低級アルキルエステル
を加水分解するのが有利である。 本発明によつて得られる式（）で表わされる
化合物は自体公知の方法によつて式で表わされ
る別の化合物に転化することができる。 基R2が遊離のカルボキシル基を有する場合に
は、これを自体公知のエステル化法によつて、例
えば反応性に変性されているかまたは変性されて
いないカルボキシル基またはその塩をアルコ−リ
シスによつて所望のアルコール、例えばその反応
性誘導体またはそれから誘導されるオレフインと
反応させて、またはジアゾ−低級アルカンにより
アルキル化して、対応するエステル化されたカル
ボキシル基に転化することができる。 適当な反応性官能性のカルボキシル誘導体は例
えば無水物であつて、無水物としては特に混合無
水物、特に無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例
えば塩酸、またはアジ化水素酸またはシアン化水
素酸との、または有機カルボン酸、例えば低級ア
ルカン酸、例えば酢酸との混合無水物が使用され
る。 アルコールの反応性誘導体の例としては、関係
するアルコールのカルボン酸、亜リン酸、亜硫酸
または炭酸のエステル、例えば低級アルカンカル
ボン酸エステル、トリ低級アルキルホスフアイ
ト、ジ低級アルキルサルフアイトまたはピロ炭酸
エステル、または鉱酸またはスルホン酸エステ
ル、例えば塩酸エステル、臭化水素酸エステルま
たは硫酸エステル、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸またはメタンスルホン酸エステルが
挙げられる。 遊離のカルボキシル基のエステル化は縮合剤の
存在において行なわれる。アルコールとのエステ
ル化において触媒作用によつて水を脱離させる適
当な剤の例としては、酸、例えばプロトン酸、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、ベンゼ
ンスルホン酸および（または）トルエンスルホン
酸、またはルイス酸、例えば三フツ化ホウ素エテ
ラートが挙げられる。慣用の水と結合する縮合剤
の例としては、炭化水素基によつて置換されたカ
ルボジイミド、例えばＮ，N′−ジエチルカルボ
ジイミド、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドまたはＮ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−カルボジイミドが挙げられる。
反応性のエステルとのエステル化反応のための縮
合剤の例としては、塩基性縮合剤、例えば無機塩
基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属
水酸化物または炭酸塩、例えばナトリウム、カリ
ウムまたはカルシウムの水酸化物または炭酸塩、
または有機窒素塩基、例えば第三級有機アミン、
例えばトリエチルアミンまたはピリジンが挙げら
れる。エステル化は有利には使用するアルコール
の過剰の存在において行なわれる。エステル化は
好ましくは無水媒質中で、必要ならば不活性溶媒
の存在で、例えばハロゲン化炭化水素、例えばク
ロロホルムまたはクロロベンゼン中で、またはエ
ーテル例えばテトラヒドロフランまたはジオキサ
ン中で行なわれる。 オレフインとの反応は例えば、酸性触媒、例え
ばルイス酸、例えば三フツ化ホウ素、スルホン
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、または特
に、塩基性触媒、例えば水酸化ナトリウムまたは
カリウムの存在において、有利には不活性溶媒、
例えばエーテル、例えばジエチル−エーテルまた
はテトラヒドロフラン中で行なうことができる。 さらに、遊離のカルボキシル基または反応性官
能性カルボキシル誘導体はアンモニアまたは第一
級または第二級アミンによるソルボリシスによつ
て所望のアミド化された形に転化することがで
き、ここでヒドロキシルアミンまたはヒドラジン
も使用することができ、ソルボリシスは常法によ
つて脱水により、縮合剤の存在または不在におい
て行なわれる。縮合剤として好ましくは塩基、例
えば無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、有機窒素
塩基、例えば第三級アミン、例えばピリジン、ト
リブチルアミンまたはＮ−ジメチルアニリン、ま
たはテトラハロシラン、例えばテトラクロロシラ
ンが使用される。 さらに、本発明によつて得られる式（）で表
わされ式中においてR2は置換基としてエステル
化されたカルボキシル基を含有する化合物は、常
法、例えば、対応するアルコールまたはその金属
塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムま
たはカリウム塩との、必要ならば触媒、例えば強
塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物、アミドま
たはアルコラート、例えば水酸化カリウム、ナト
リウムアミドまたはナトリウムメトキシド、また
は強酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸または
塩酸、または有機スルホン酸、例えば芳香族スル
ホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在に
おいての反応によつて、エステル交換を行なうこ
とができる。 エステル化されたカルボキシル基は公知の方法
によつて、例えば触媒の存在における加水分解に
よつて、さらに遊離のカルボキシル基に転化する
ことができる。適当な触媒としては好ましくは塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムが挙げられる。
エステル化されたカルボキシル基はさらに常法に
よつて、例えば触媒、例えば酸性または塩基性の
剤の存在または不在におけるソルボリンスによつ
てカルボキシル基に転化し、またはアンモニアか
第一級または第二級アミンかによるアンモノリシ
スまたはアミノリシスによつてアミド化されたカ
ルボキシル基に転化することができる。塩基とし
ては例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化ナトリウムまたはカリウムが使用され、酸とし
ては例えば、鉱酸、例えば硫酸、リン酸または塩
酸が使用される。同様に、本発明によつて得られ
る式（）で表わされ、式中基R2がアミド化さ
れたカルボキシル置換基を含有する化合物におい
て、自体公知の方法によつてアミド結合を開裂し
かくしてカルバモイル基を遊離のカルボキシル基
に転化することができる。この操作は触媒、例え
ば塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物または炭酸塩、例えばナトリウ
ム、カリウムまたはカルシウムの水酸化物または
炭酸塩、または酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫
酸、またはリン酸の存在において行なわれる。 式（）における基R2がエステル化されたカ
ルボキシル基を含有する場合には、これを、例え
ば慣用のソルボリシスによつて、有利にはアンモ
ニアまたは少くとも１個の水素原子を只むアミン
の過剰によつて、触媒の存在または不在において
転化してアミド化されたカルボキシル基とするこ
とができる。触媒としては、例えば酸、例えば鉱
酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、または塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムまたはカリウムが使用される。 式（）の基R2が置換基としてアミド化され
たカルボキシル基を含有する場合には、これを例
えば触媒の存在におけるアルコールによる慣用の
ソルボリシスによつて転化してエステル化された
カルボキシル基とすることができる。使用される
触媒としては例えば、酸性触媒、例えば鉱酸、例
えばリン酸、塩酸または硫酸が挙げられる。 式（）の置換基R1が低級アルキルチオ基に
よつて置換されている場合には、これを常法によ
つて酸化して対応する低級アルカンスルフイニル
基または低級アルカンスルホニル基とすることが
できる。スルホキシド段階への酸化のための適当
な酸化剤の例としては、無機過酸、例えば鉱酸の
過酸、例えば過ヨウ素酸または過硫酸、有機過
酸、例えば適当な過カルボン酸または過スルホン
酸、例えば過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢
酸、過安息香酸または過ｐ−トルエンスルホン
酸、または過酸化水素と酸との混合物、例えば過
酸化水素と酢酸との混合物が挙げられる。 酸化はしばしば、適当な触媒の存在において行
なわれ、触媒としては適当な酸、例えば置換され
ていないかまたは置換されているカルボン酸、例
えば酢酸またはトリフルオロ酢酸、または遷移金
属酸化物、例えば亜族元素の酸化物、例えばバ
ナジウム、モリブデンまたはタングステン酸化物
が挙げられる。酸化は穏和な条件下で、例えば約
−50℃から約＋100℃の温度で行なわれる。 スルホン段階への酸化もまた、低級アルキルチ
オ基から低級アルカンスルホニル基への直接酸化
と同様に、四酸化二窒素を触媒として酸素の存在
で低温において、対応する方法によつて行なうこ
とができるが、ただしこの場合には通常酸化剤が
過剰に使用される。 式（）で表わされる式中においてR1が低級
アルキルスルフイニル基か低級アルキルスルホニ
ル基かによつて置換された芳香族の基を表わす化
合物は、自体公知の方法によつて対応する低級ア
ルキルチオ基に還元することができ、また低級ア
ルカンスルホニル誘導体から出発して低級アルカ
ンスルフイニル基に還元することもできる。適当
な還元剤は例えば接触的に活性化された水素であ
つてこの場合貴金属または酸化物、例えばパラジ
ウム、白金またはロジウムまたはそれらの酸化物
が適当な担体、例えば活性炭または硫酸バリウム
に担持されまたは担持されないで使用される。ま
た還元性金属イオン、例えばスズ（）、鉛
（）、銅（）、マンガン（）、チタン（）、
バナジウム（）、モリブデン（）またはタン
グステン（）化合物、ハロゲン化水素、例えば
塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、水素化
物、例えば水素化金属錯体、例えば水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび
水素化トリブチルスズ、リン化合物、例えばハロ
ゲン化リン、例えば三塩化リン、三臭化リン、五
塩化リンまたはオキシ塩化リン、ホスフイン、例
えばトリフエニルホスフイン、または五硫化リン
−ピリジン、または硫黄化合物、例えばメルカプ
タン、チオ酸、例えばチオリン酸またはジチオカ
ルボン酸、亜ニチオン酸塩または硫黄／酸素錯
体、例えばヨウ素／ピリジン／二酸化硫黄錯体も
挙げることができる。 得られた塩は自体公知の方法によつて、例えば
酸性の剤、例えば鉱酸、または塩基、例えば水酸
化アルカリ溶液で処理することによつて遊離の化
合物に転化することができる。 出発材料および方法の選択に従つて、本新規化
合物は可能な異性体の一つまたはその混合物の形
で、例えば不斉炭素原子の数に従つて純粋な光学
的異性体、例えば対掌体の形で、または異性体の
混合物、例えばラセミ化合物、ジアステレオマー
異性体の混合物またはラセミ化合物の混合物の形
であつてもよい。 得られたジアステレオマー異性体の混合物およ
びラセミ化合物の混合物は成分間の物理化学的な
差に基づいて公知の方法により例えばクロマトグ
ラフイおよび（または）分別結晶化によつて、純
異性体、ジアステレオマー異性体またはラセミ化
合物に分離することができる。 得られたラセミ化合物はさらに、公知の方法に
よつて、例えば光学的に活性な溶媒からの再結晶
により、微生物の助けにより、または酸性の最終
生成物をラセミ酸と塩を形成する光学的に活性な
塩基と反応させこのようにして得られた塩を、例
えばその溶解性の差に基づいてジアステレオマー
異性体に分離し、これから適当な剤の作用により
対掌体を遊離することによつて、光学的対掌体に
分割することができる。有利には２種の対掌体の
うち、より活性な方が単離される。 本化合物はその塩をも含めて、その水和物の形
でも得ることができ、また他の結晶化に使用した
溶媒を含有することもできる。 遊離の形における新規化合物とその塩の形にお
けるそれとの密接な関係により、本明細書の記載
を通じて遊離の化合物またはその塩は、意義およ
び目的に関し適切であるときは、場合により対応
する塩または遊離の化合物をもそれぞれ意味する
ものと理解すべきである。 本発明はまた、反応の任意の段階で中間体とし
て得られる化合物が出発材料として使用され残り
の工程が行われるが、出発材料が塩の形で使用さ
れるか、または特に、反応条件下で生成されるよ
うな本方法の態様に関する。 本発明の方法においては、頭初に特に価値があ
ると述べた化合物を生成するような出発材料を使
用することが好ましい。本発明はまた、新規な出
発材料およびその製造方法に関する。 式（）で表わされる化合物またはその薬学的
に許容し得る塩を含有する本発明の薬学的製剤
は、温血動物に対する経腸、例えば経口または経
直腸の、および非経腸の投与用、ならびに局所投
与用であつて、薬理的に活性な成分を単独に、ま
たは薬学的に許容し得る担体と共に含有する。活
性成分の投与量は温血動物の種、年令および個個
の状態によつて、また投与方法によつて異なる。
通常の場合、体重約75Kgの温血動物に経口投与す
る場合推定の大約一日投与量は約30−300mgで、
有利には数回に等分して投与される。 本新規薬学的製剤は、例えば、活性成分を約10
％−約80％、好ましくは約20％−約60％含有す
る。本発明による経腸または非経腸投与用の薬学
的製剤は例えば、単位投与形態、例えば糖衣錠、
錠剤、カプセルまたは坐薬、ならびにアンプルの
形のものである。これらは自体公知の方法によつ
て、例えば慣用の場合、造粒、糖衣化、溶解また
は凍結乾燥法によつて製造される。例えば、経口
使用用の薬学的製剤は、活性成分を固体担体と混
合し、場合により生成混合物を造粒し、所望なら
ばまたは必要ならば適当な補助薬を加えたのち
に、その混合物または顆粒を処理して錠剤または
糖衣錠の核を形成することによつて得ることによ
つて得ることができる。 適当な担体としては特に賦形剤、例えば糖、例
えばラクトース、サツカロース、マンニトールま
たはソルビトール、セルロース製品および（また
は）リン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウ
ムまたはリン酸水素カルシウム、ならびに結合
剤、例えばとうもろこし、小麦、米またはじやが
いもデンプンを使用するデンプンのり、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロースおよび（ま
たは）ポリビニルピロリドン、および（または）、
所望ならば崩壊剤、例えば前記のデンプン、なら
びにカルボキシメチルデンプン、橋かけされたポ
リビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、または
その塩例えばアルギン酸ナトリウムが挙げられ
る。補助薬としては特に流動性調節剤および滑沢
剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、およ
びその塩例えばステアリン酸マグネシウムまたは
ステアリン酸カルシウム、および（または）ポリ
エチレングリコールが挙げられる。糖衣錠核は胃
液に耐えるかまたは耐えない適当な被覆が施さ
れ、ここで就中、濃厚糖溶液（アラビアゴム、タ
ルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コール、および（または）二酸化チタンを含有し
てもよい）、適当な有機溶媒または溶媒混合物中
のラツカ−溶液が、また胃液に耐える被覆製造の
ためには、適当なセルロース製品、例えばアセチ
ルセルロースフタラートまたはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタラートの溶液が使用され
る。錠剤または糖衣錠被覆には、例えば識別のた
めまたは活性成分の量の差を示すために、染料ま
たは顔料を加えることができる。 経口投与用のその他の薬学的製剤としては、ゼ
ラチンから成る乾式充てんカプセル、およびゼラ
チンと可塑剤、例えばグリセリンまたはソルビト
ールとから成る軟質の融封カプセルがある。乾式
充てんカプセルは活性成分を顆粒の形で、例え
ば、賦形剤例えばラクトース、結合剤例えばデン
プン、および（または）滑沢剤例えばタルクまた
はステアリン酸マグネシウム、および場合により
安定剤と混合して含有してもよい。軟質カプセル
においては、活性成分は好ましくは、適当な液体
例えば脂肪油、パラフイン油または液体ポリエチ
レングリコール中に溶解または懸濁されており、
安定剤を加えることも可能である。 経直腸で投与し得る薬学的製剤の例としては、
活性成分と坐薬基剤との組合せから成る坐薬が挙
げられる。適当な坐薬基剤としては例えば天然ま
たは合成のトリグリセリド、パラフイン炭化水
素、ポリエチレングリコール、および高級アルカ
ノールが挙げられる。活性成分と基剤との組合せ
を含有するゼラチン直腸カプセルも使用すること
ができ、基剤としては例えば液状トリグリセリ
ド、ポリエチレングリコールおよびパラフイン炭
化水素が挙げられる。 非経腸投与には、水溶性の形の活性成分、例え
ば水溶性塩の水溶液、ならびに活性成分の懸濁
液、例えば対応する注射用油性懸濁液（これには
適当な親油性溶媒またはビヒクル、例えば脂肪油
例えばごま油、または合成脂肪酸エステル、例え
ばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、が使
用される）または注射用水性懸濁（増粘物質、例
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソ
ルビトールおよび（または）デキストランを含有
し、そして場合により安定剤をも含有する）が特
に適当である。 局所用の薬学的製剤としては特にクリーム、軟
膏、泥膏泡沫剤、チンキ剤、および溶液（これら
は活性成分約0.5％−約20％を含有する）が挙ら
れる。 クリームは50％以上の水を含有する水中油型乳
濁液である。油性基剤としては特に脂肪アルコー
ル、例えばラウリル、セチルまたはステアリルア
ルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸またはス
テアリン酸、液状ないし固状のろう、例えばミリ
スチン酸イソプロピル、羊毛ろうまたは蜜ろう、
および（または）炭化水素、例えば石油ゼリー
（ワセリン）またはパラフイン油が挙げられる。
乳化剤としては、親水性を主に有する表面活性
剤、例えば対応する非イオン性乳化剤、例えばポ
リアルコールの脂肪酸エステル、またはそのエチ
レンオキシド付加物、例えばポリグリセリン脂肪
酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル（Tweens）、またポリオキシエ
チレン脂肪アルコールエーテルまたはポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、または対応するイオン
性乳化剤、例えば脂肪アルコール硫酸エステルの
アルカリ金属塩、例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、セチル硫酸ナトリウム、またはステアリル硫
酸ナトリウムが挙げられ、これらは通常脂肪アル
コール、例えばセチルアルコールまたはステアリ
ルアルコールの存在で使用される。水相に対する
添加剤としては就中、クリームの干上り防止剤、
例えばポリアルコール、例えばグリセリン、ソル
ビトール、プロピレングリコールおよび（また
は）ポリエチレングリコール、ならびに防腐剤、
付香料等が挙げられる。 軟膏は70％まで、しかし好ましくは約20％−約
50％の水または水相を含有する油中水型乳濁液で
ある。脂肪相としては特に炭化水素、例えばワセ
リン、パラフイン油および（または）硬質パラフ
インが挙げられ、水を結合する能力を改善するた
めに好ましくは適当なヒドロキシ化合物、例えば
脂肪アルコールまたはそのエステル、例えばセチ
ルアルコールまたは羊毛ろうアルコール、または
羊毛ろうを含有している。乳化剤は対応する親油
性物質、例えばソルビタン脂肪酸エステル
（Spans）、例えばソルビタンオレアートおよび
（または）ソルビタンイソステアラートである。
水相に対する添加剤としては、就中、保湿剤、例
えばポリアルコール、例えばグリセリン、プロピ
レングリコール、ソルビトールおよび（または）
ポリエチレングリコール、ならびに防腐剤、付香
剤等が挙げられる。 脂肪性軟膏は無水であつて、基剤として特に炭
化水素、例えばパラフイン、ワセリンおよび（ま
たは）液状パラフインを、そしてまた天然または
部分合成の脂肪、例えばやし油脂肪酸トリグリセ
リド、または好ましくは硬化油、例えば水素添加
された落花生油またはひまし油、そしてまたグリ
セリンの脂肪酸部分エステル、例えばグリセリン
モノ−およびジ−ステアラート、そしてまた例え
ば、軟膏に関連して述べた、吸水能力を増加させ
る脂肪アルコール、乳化剤および（または）添加
剤を含有する。 泥膏は分沁物を吸収する粉末成分、例えば金属
酸化物、例えば酸化チタンまたは酸化亜鉛、なら
びにタルクおよび（または）ケイ酸アルミニウム
を含有するクリームまたは軟膏で、それらの目的
は水分または分沁物が存在する場合にこれらを結
合することである。 泡末剤は加圧容器から投与され、エアロゾル形
態の液状の水中油型乳濁液であつて、噴射剤とし
てハロゲン化炭化水素、例えばクロロフルオロ低
級アルカン、例えばジクロロジフルオロメタンお
よびジクロロテトラフルオロエタンが使用され
る。油相としては、就中、炭化水素例えばパラフ
イン油、脂肪アルコール例えばセチルアルコー
ル、脂肪酸エステル例えばミリスチン酸イソプロ
ピル、および（または）その他のろうが使用され
る。乳化剤としては、就中、親水性を主に有する
乳化剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル（Tweens）、および親油性を主に
有する乳化剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル
（Spans）の混合物が使用される。そのほかに、
慣用の添加剤、例えば防腐剤等を使用することが
できる。 チンキ剤および溶液は一般に水性エタノール性
の基剤を有し、これに、就中、蒸発を減ずる保湿
剤としてポリアルコール、例えばグリセリン、グ
リコール、および（または）ポリエチレングリコ
ールが添加されそしてエタノールによつて皮膚か
ら奪われる脂肪物質に置換わるために脂肪回復物
質、例えば低級ポリエチレングリコールとの脂肪
酸エステル、すなわち水性混合物中に可溶な親油
性物質が添加され、そして必要ならばその他の補
助薬および添加剤が添加される。 局所投与用の薬学的製剤は自体公知の方法によ
つて、例えば活性成分を基剤中に、または必要な
らばその一部中に溶解または懸濁して製造され
る。溶液の形で活性成分を処理するときは、通常
乳化前に２相中の一つに溶解される。活性成分を
懸濁液の形で処理するときは、乳化後の基剤の一
部と混合され次に配合物の残りに添加される。 本発明はまた、式（）で表わされる化合物お
よび造塩性を有するかかる化合物の塩を、好まし
くは炎症、特にリウマチ型の炎症性疫病、特に慢
性関節炎の治療に使用する方法に関する。 以下実施例により前述の本発明をさらに説明す
るが、これは本発明の範囲を限定するものではな
い。 式（）で表わされる化合物の基礎をなすピリ
ミド−インドール系 における連結点について、文献の表示法は一貫し
ていない。 すなわち、比較的古い文献によればこの環系の
連結点は〔３，４−ａ〕と表示されているのに対
し最近は〔１，６−ａ〕なる表示が使用されてい
る。 原則に対する考慮から、前記環構造に対して今
後次の命名法を使用することにする：ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール。 例 １ ジフエニルエーテル200ml中７−フルオロ−１
−フエニル−３，４−ジヒドロピリミド〔１，６
−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエステル38ｇ
を、かきまぜながら、パラジウム−カーボン（10
％）10ｇの存在において260℃で50分間加熱する。
減圧でジフエニルエーテルを除去し蒸発濃縮後得
られた残分をジエチルエーテル中に取り、触媒を
過し、結晶化が始まるまで濃縮する。結晶をヘ
キサンおよび少量のジエチルエーテルとかきま
ぜ、吸引過する。融点91−93℃ ７−フルオロ
−１−フエニルピリミド〔１，６−ａ〕インドー
ル−５−酢酸エチルエステルを得る。 出発材料は例えば次のようにして製造すること
ができる： (a) ３−ベンジル−６−フルオロテトラヒドロ−
γ−カルボリン131ｇ（0.45モル）をかきまぜ
ながらアセトニトリル1300mlに40℃で溶解し、
ベンジルブロミド94ｇ（0.55モル）を10分間で
加える。短時間後ベンジルアンモニウム誘導体
が晶出し始める。室温で約15時間かきまぜを続
け、次に氷浴中で冷却し晶出物を吸引過す
る。 (b) このようにして得たＮ，Ｎ−ジベンジル−６
−フルオロテトラヒドロ−γ−カルボリニウム
ブロミド464ｇ（１モル）をメタノール4250ml
に65℃に加熱しながら溶解し、かきまぜなが
ら、シアン化ナトリウム196ｇ（４モル）の水
500ml中の溶液を５分間で加える。溶液を還流
下に３時間煮沸する。冷却し結晶核を加える
と、２−（ジベンジルアミノエチル）−３−シア
ノメチル−５−フルオロインドールが無色結晶
として結晶化する。 (c) 前記(b)に述べたようにして製造したニトリル
220ｇ（0.537モル）を無水エタノール300mlに
溶解し、次に−５℃で溶液を乾燥塩化水素で飽
和する。溶液を次に20℃で５ 1/2日かきまぜ
る。晶出した結晶を沈降させ、上澄液をデカン
テーシヨンで除く。沈降物を氷水2000mlに溶解
し、溶液を20゜で約３時間かきまぜる。溶液を
次に氷で冷却しながら濃アンモニア溶液でアル
カリ性とし、トルエン氷水1500mlとかきまぜて
抽出する。分離したトルエン相を水洗し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し酸化アルミニウム（活性
段階３）1000ｇを通して過し次にトルエンで
洗浄する。トルエンを留去し、残つた淡褐色油
状物をそれ以上精製せずに次の(d)に述べるよう
にして水素添加する。 (d) (c)に述べたようにして得た２−ジベンジルア
ミノ−５−フルオロインドール−３−酢酸エチ
ルエステル181.3ｇを無水アルコール1500mlに
溶解し常圧、20−35℃でPd／Ｃ（５％）18ｇを
加えて水素添加する。水素12500mlが吸収され
た後さらに触媒18ｇを加え、水素の吸収（全部
で17300ml）が止むまで水素添加を継続する。
過して触媒を分離し塩化メチレンで洗浄した
後、溶液を蒸発乾固し残分をエーテル250mlに
溶解する。結晶核を加えると、２−アミノエチ
ル−５−フルオロインドール−３−酢酸エチル
エステルは無色の結晶として結晶化する。 (e) (d)に述べたようにして製造した２−アミノエ
チル−５−フルオロインドール−３−酢酸エチ
ルエステル61.0ｇ（0.223モル）を塩化メチレ
ン600mlに溶解し、溶液を2N水酸化ナトリウム
溶液150mlの層で覆う。０−５℃で激しくかき
まぜながら、塩化ベンゾイル43ｇ（0.245モル）
の溶液２ 1/2時間で加え、次にさらに１時間か
きまぜて抽出する。次に塩化メチレン相を分離
し、水洗し、MgSO4上で乾燥し蒸発乾固する。
残分をエーテル中に取ると結晶化する。２−
（２−ベンゾイルアミノエチル）−５−フルオロ
インドール−３−酢酸エチルエステルを得る。 (f) オキシ塩化リン160ml中２−（２−ベンゾイル
アミノエチル）−５−フルオロインドール−３
−酢酸エチルエステル37ｇ（0.154モル）を還
流下に３時間煮沸する。過剰のオキシ塩化リン
を真空、60℃で留去し、残分を氷水650mlとか
きまぜる。水溶液をケイソウ土を通して過し
て清澄し、濃アンモニア溶液でアルカリ性と
し、エーテル400mlで抽出する。エーテル相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残
分をアセトン150mlに溶解し、エーテル中塩化
水素約4Nの溶液16mlを加える。結晶核を加え
ると、７−フルオロ−１−フエニル−３，４−
ジヒドロピリミド〔１，６−ａ〕インドール−
５−酢酸エチルエステルの塩酸塩が黄色結晶と
して結晶化し、これは2N塩酸から再結晶する
ことができる。エーテルから再結晶後すると、
塩から遊離された塩基の融点は56−58℃であ
る。 例 ２ 例１に述べたと同様にして、出発材料として２
−アミノエチル−５−フルオロインドール−３−
酢酸エチルエステルおよびｐ−メタンスルフイニ
ルベンゾイルクロリドを使用し、７−フルオロ−
１−（ｐ−メタンスルフイニルフエニル）−３，４
−ジヒドロピリミド〔１，６−ａ〕インドール−
５−酢酸（塩酸塩の融点＝208−210℃）を経て、
融点133−135℃の７−フルオロ−１−（ｐ−メタ
ンスルフイニルフエニル）−ピリミド〔１，６−
ａ〕インドール−５−酢酸エチルエステルを得
る。 例 ３ 例１に述べたと同様にして、出発材料として２
−アミノエチルインドール−３−酢酸−エチルエ
ステルおよび２−テオニルクロリドを使用し、１
−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエス
テル（塩酸塩の融点＝153−157℃）を経て、融点
94−95℃の１−（２−チエニル）−ピリミド〔１，
６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエステルを
得る。 例 ４ 例１に述べたと同様にして、出発材料として２
−アミノエチル−５−メトキシインドール−３−
酢酸エチルエステルおよび２−ピコリルクロリド
を使用し、７−メトキシ−１−（２−ピコリニル）
−３，４−ジヒドロピリミド〔１，６−ａ〕イン
ドール−５−酢酸エチルエステルを経て、融点
103−104℃の７−メトキシ−１−（２−ピコリニ
ル）−ピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−
酢酸エチルエステルを得る。 例 ５ ２−アミノエチルインドール−３−酢酸エチル
エステルおよび塩化ベンゾイルを出発材料とし１
−フエニル−３，４−ジヒドロピリミド〔１，６
−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエステル（融
点83−84℃）を経て製造した１−フエニルピリミ
ド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエ
ステル（融点59−62℃）12.2ｇをエタノール30ml
および2N水酸化ナトリウム溶液40mlと室温で３
時間かきまぜる。濃塩酸によつて混合物をPH３に
酸性にし、かきまぜながらプロピレンオキシド30
mlを加える。短時間後１−フエニルピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸が晶出する。
これを過し90％エタノールから再結晶する。融
点198−204℃（分解）。 例 ６ 例５に述べたと同様にして、７−フルオロ−１
−（ｐ−メタンスルフイニルフエニル）−ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエス
テルを出発材料として使用して、融点218−224℃
（分解）の７−フルオロ（ｐ−メタンスルフイニ
ルフエニル）−ピリミド〔１，６−ａ〕インドー
ル−５−酢酸を得る。 例 ７ 例５に述べたと同様にして、７−フルオロ−１
−フエニルピリミド〔１，６−ａ〕−インドール
−５−酢酸エチルエステルを出発材料として使用
して、融点217−220℃の７−フルオロ−１−フエ
ニルピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢
酸を得る。 例 ８ 例５に述べたと同様にして、１−（２−チエニ
ル）−ピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−
酢酸エチルエステルを出発材料として使用して、
融点196−200℃（分解）の１−（２−チエニル）−
ピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸を
得る。 例 ９ 例５に述べたと同様にして、７−メトキシ−１
−（２−ピリジル）−ピリミド〔１，６−ａ〕イン
ドール−５−酢酸エチルエステルを出発材料とし
て使用して、融点201−206℃の７−メトキシ−１
−（２−ピリジル）−ピリミド〔１，６−ａ〕イン
ドール−５−酢酸を得る。 例 10 例１および例５に述べたと同様にして次のもの
も得られる。： ７−フルオロ−１−（ｐ−メトキシフエニル）−
ピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸
（融点220−225℃）およびそのエチルエステル、 ７−メトキシ−１−（ｐ−フルオロフエニル）−
ピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸お
よびそのエチルエステル、および ７−フルオロ−１−（２−チエニル）−ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸（融点233−
236℃）。 例 11 ７−フルオロ−１−フエニル−３，４−ジヒド
ロピリミド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸
エチルエステル３ｇを、クロロベンゼン50ml中の
二酸化セレン１ｇおよび氷酢酸５mlと、かきまぜ
ながら1.5時間煮沸する。混合物を蒸発乾固し、
残分を酢酸エチル20ml中に取り、セレンを去
し、溶液を重炭酸ナトリウム溶液で中性になる迄
洗浄し、蒸発乾固する。残分をエーテル中に取
り、シリカゲル80ｇ上でクロマトグラフにかけ
る。７−フルオロ−１−フエニルピリミド〔１，
６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエステルを
ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶離し、エー
テル−ヘキサンから結晶化する。融点91−93℃。 例 12 ジフエニルセレンビス（トリフルオロアセター
ト）〔J.Amer.Chem.Soc.，103，4642（1981）に従
つて製造〕0.01モルの溶液を、ジメトキシエタン
20ml中１−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロピ
リミド〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸エチ
ルエステル3.38ｇの溶液に0.5時間かけて滴加す
る。混合物を室温でさらに３時間放置し、蒸発乾
固し、残分をエーテルに取り、重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、シリカゲル80ｇ上でクロマトグラ
フにかける。１−（２−チエニル）−ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエス
テルをヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶離
し、エーテル−ヘキサンから結晶させて黄色結晶
とする。融点94−95℃。 例 13 活性成分、例えば１−チエニル−ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸、またはそ
の塩、例えば塩酸塩、25mgを含む錠剤を次のよう
にして製造することができる： 成分（1000錠に対し） 活性成分 25.0ｇ ラクトース 100.7ｇ 小麦デンプン 7.5ｇ ポリエチレングリコール6000 5.0ｇ タルク 5.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.8ｇ 脱塩水 十分量 製 剤 すべての固形成分は最初に目開き0.6mmのふる
いを強制的に通す。次に活性成分、ラクトース、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびデン
プンの半量を混合する。デンプンの残り半量を水
40mlに懸濁し、この懸濁液を水100ml中のポリエ
チレングリコールの沸騰溶液に加える。生成した
デンプンのりを主量に加え、混合物を、必要なら
ば水を加えて、造粒する。顆粒を35℃で一夜乾燥
し、目開き1.2mmのふるいを強制的に通し、プレ
スして直径約６mmで両面が凹の錠剤とする。 同様にして、例１−13に記載したなかから選ば
れる式（）で表わされる別の化合物25mgづつを
含有する錠剤を製造することができ、ここでその
化合物は酸付加塩、例えば塩酸塩の形であること
も可能であり、R2が１−カルボキシエチル基で
ある化合物の場合には塩基との塩、例えばナトリ
ウム、カリウムまたは亜鉛塩の形であることも可
能である。 例 14 活性成分、例えば１−チエニル−ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸、またはそ
の塩例えば塩酸塩、30mgを含有する、かむことが
できる錠剤は例えば次のようにして製造すること
ができる： 組成（1000錠に対し） 活性成分 30.0ｇ マンニトール 267.0ｇ ラクトース 179.5ｇ タルク 20.0ｇ グリセリン 12.5ｇ ステアリン酸 10.0ｇ サツカリン 1.0ｇ ５％ゼラチン溶液 十分量 製 造 すべての固形成分は最初に目開き0.25mmのふる
いを強制的に通す。マンニトールとラクトースと
を混合し、ゼラチン溶液を加えて造粒し、目開き
２mmのふるいを強制的に通し、50℃で乾燥し、再
び目開き1.7mmのふるいを強制的に通す。活性成
分、グリセリンおよびサツカリンを注意深く混合
し、マンニトール、ラクトース顆粒、ステアリン
酸およびタルクを加え、全体を十分に混合し、プ
レスして、直径約10mm、両面が凹で上面に割線を
有する錠剤とする。同様にして、例１−12に記載
したなかから選ばれる式（）で表わされる別の
化合物30mgづつを含有する、かむことができる錠
剤を製造することもでき、ここでその化合物は酸
付加塩、例えば塩酸塩の形であることも可能であ
り、R2が１−カルボキシルメチル基である化合
物の場合には塩基との塩、例えばナトリウム、カ
リウムまたは亜鉛塩の形であることも可能であ
る。 例 15 活性成分、例えば１−チエニル−ピリミド
〔１，６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエス
テル、100mgを含有する錠剤を次のようにして製
造することができる： 組成（1000錠に対し） 活性成分 100.0ｇ ラクトース 248.5ｇ とうもろこしデンプン 17.5ｇ ポリエチレングリコール6000 5.0ｇ タルク 15.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 4.0ｇ 脱塩水 十分量 製 造 固形成分は最初に目開き0.6mmのふるいを強制
的に通す。次に活性成分、ラクトース、タルク、
ステアリン酸マグネシウムおよびデンプンの半分
を緊密に混合する。デンプンの残り半分を水65ml
に懸濁し、この懸濁液を水260ml中のポリエチレ
ングリコールの沸騰溶液に加える。生成したペー
ストを粉状物質に加え全体を混合し、必要ならば
水を加えて造粒する。顆粒を35℃で一夜乾燥し、
目開き1.2mmのふるいを強制的に通し、プレスし
て直径約10mm、両面が凹で上面に割線を有する錠
剤とする。 同様にして、例１−13に記載の式（）で表わ
される別の化合物100mgを含有する錠剤を製造す
ることができ、ここでその化合物は酸付加塩例え
ば塩酸塩の形であることも可能であり、R2が１
−カルボキシメチル基である化合物の場合には、
塩基との塩例えばナトリウム、カリウムまたは亜
鉛塩の形であることも可能である。 例 16 本発明の化合物のマウス急性経口毒性（LD50）
試験結果は次のとおりである。 １−（２−チエニル）−ピリミド［１，６−ａ］イ
ンドール−５酢酸 約600mg／Kg １−フエニル−ピリミド［１，６−ａ］インドー
ル−５酢酸 約600mg／Kg ７−フルオロ−１−フエニル−ピリミド［１，６
−ａ］インドール−５酢酸 ＞1000mg／Kg Krpp等によるSchwiz.Med.Wschr.Vol.105，
p.646（1975）に実質的に記載されている
Schweizer等によるAgents and Actions.Vol.23，
p.29（1988）による、フエニル−ｐ−ベンゾキノ
ン誘導体の身もだえ症候群によつて、有害受容器
性（鎮痛）作用をマウスで検定した。 方 法 雄性マウス（Tif：MAGf／SPF，18〜24ｇ１
匹／各投与量群）を一夜断食させ、供試化合物
（メチルセルロース0.75％液に懸濁）又は担体の
みを経口的に、観察開始の１時間前に投与した。
身もだえ症候群は、トラガカント0.4％中にフエ
ニル−ｐ−ベンゾキノン（米国、ニユーヨーク州
ロチエスターのイートマン．コンダツク社製
「PBQ」）0.02％を懸濁した液0.25mlを腹腔内注射
して誘起させた。その後５分して、刺激原によつ
て誘発された身もだえ行動の回数を10分間にわた
つて電子的に観察した。それに伴い、刺激原の注
射前後において運動性を記録し、自動的に記録し
た。基本の運動性はPBQによる試験の直前５分
間に測定し、それに続く１もしくは２秒以上の長
さの、基本運動性以下の測定値を身もだえ行動と
みなした。PBQの作用を防御した百分率を計算
し、又ED50すなわち、グラフ上で、50％の防御
を達成した用量も算出した。 結 果 結果を次表に要約した。
【表】
【表】
する投薬量
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （上式において、R1は置換されていないか、ま
たはｐ−位において４個以下の炭素原子を有する
低級アルカンスルフイニル基か、４個以下の炭素
原子を有する低級アルコキシ基か、または原子番
号35以下のハロゲン原子によつて置換されている
フエニル基、あるいはチエニル基または置換され
ていないかまたは４個以下の炭素原子を有する低
級アルキル基によつて置換されているピリジル基
を表し；R2はカルボキシメチル基であるかまた
は５個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカ
ルボニルメチル基であり；Phは置換されていな
いかまたは窒素原子に対してｐ−位において４個
以下の炭素原子を有する低級アルコキシ基か、ま
たは原子番号35以下のハロゲン原子によつて置換
されている１，２−フエニレン基を表す。 ただし条件として、R1がフエニル基であり、
そしてPhが置換されていない１，２−フエニレ
ン基を表すか、またはR1がｐ−クロロフエニル
基であり、そしてPhが窒素原子に対してｐ−位
においてメトキシ基によつて置換されている１，
２−フエニレン基を表すときは、R2はそれぞれ
の場合においてエトキシカルボニルメチル基とは
異なるものとする） で表されるＮ，N′−架橋されたカルボン酸アミ
ジン及びその塩。 ２ 式（）において、R1が置換されていない
フエニル基、ｐ−メトキシフエニル基またはｐ−
メタンスルフイニルフエニル基を表し、R2がそ
れぞれの場合にエトキシカルボニルメチル基であ
り、Phがそれぞれの場合にＮ−原子に対してｐ
−位においてフツ素原子によつて置換された１，
２−フエニレン基であるか； あるいは、R1がチエニル基、置換されていな
いフエニル基、ｐ−メタンスルフイニルフエニル
基またはｐ−メトキシフエニル基を表し、R2が
それぞれの場合にカルボキシメチル基であり、
Phがそれぞれの場合にＮ−原子に対してｐ−位
においてフツ素原子によつて置換された１，２−
フエニレン基であるか； あるいは、R1がそれぞれの場合にチエニル基
を表し、R2がカルボキシメチル基またはエトキ
シカルボニルメチル基であり、Phがそれぞれの
場合に置換されていない１，２−フエニレン基で
あるか； あるいは、R1が置換されていないフエニル基
を表し、R2がカルボキシメチル基であり、Phが
置換されていない１，２−フエニレン基である
か； あるいは、R1が２−ピリジル基またはｐ−フ
ルオロフエニル基を表し、R2がそれぞれの場合
にカルボキシメチル基またはエトキシカルボニル
メチル基であり、Phがそれぞれの場合にＮ−原
子に対してｐ−位においてメトキシ基によつて置
換されている１，２−フエニレン基である、特許
請求の範囲第１項記載の化合物及びその塩。 ３ 式（）において、Phが置換されていない
１，２−フエニレン基を表し、そしてR1がフエ
ニル基、R2がカルボキシメチル基を、またはR1
が２−チエニル基、R2がカルボキシメチル基ま
たはエトキシカルボニルメチル基を表すか； あるいはPhがＮ−原子に対してｐ−位におい
てフツ素原子によつて置換されている１，２−フ
エニレン基を表し、そしてR1がフエニル基、ｐ
−メタンスルフイニルフエニル基またはｐ−メト
キシフエニル基を、R2がカルボキシメチル基ま
たはエトキシカルボニルメチル基を表すか； あるいはPhがＮ−原子に対してｐ−位におい
てメトキシ基によつて置換された１，２−フエニ
レン基を表し、そしてR1がｐ−フルオロフエニ
ル基または２−ピリジル基を、R2がカルボキシ
メチル基またはエトキシカルボニルメチル基を表
す、特許請求の範囲第１項記載の化合物、及びそ
の塩。 ４ １−（２−チエニル）−ピリミド［１，６−
ａ］インドール−５−酢酸エチルエステルである
特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその
塩。 ５ １−（２−チエニル）−ピリミド［１，６−
ａ］インドール−５−酢酸である特許請求の範囲
第１項記載の化合物またはその塩。 ６ ７−フルオロ−１−（２−チエニル）−ピリミ
ド［１，６−ａ］インドール−５−酢酸である特
許請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。 ７ 一般式 （上式において、R1は置換されていないか、ま
たはｐ−位において４個以下の炭素原子を有する
低級アルカンスルフイニル基か、４個以下の炭素
原子を有する低級アルコキシ基か、または原子番
号35以下のハロゲン原子によつて置換されている
フエニル基、あるいはチエニル基または置換され
ていないかまたは４個以下の炭素原子を有する低
級アルキル基によつて置換されているピリジル基
を表し；R2はカルボキシメチル基であるかまた
は５個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカ
ルボニルメチル基であり；Phは置換されていな
いかまたは窒素原子に対してｐ−位において４個
以下の炭素原子を有する低級アルコキシ基か、ま
たは原子番号35以下のハロゲン原子によつて置換
されている１，２−フエニレン基を表す。 ただし条件として、R1がフエニル基であり、
そしてPhが置換されていない１，２−フエニレ
ン基を表すか、またはR1がｐ−クロロフエニル
基であり、そしてPhが窒素原子に対してｐ−位
においてメトキシ基によつて置換されている１，
２−フエニレン基を表すときは、R2はそれぞれ
の場合においてエトキシカルボニルメチル基とは
異なるものとする） で表されるＮ，N′−架橋されたカルボン酸アミ
ジンまたはその薬学的に許容しうる塩を有効成分
とし、慣用の製薬用助剤または担体と共に含有す
る鎮痛製剤。 ８ 一般式 （上式において、R1は置換されていないか、ま
たはｐ−位において４個以下の炭素原子を有する
低級アルカンスルフイニル基か、４個以下の炭素
原子を有する低級アルコキシ基か、または原子番
号35以下のハロゲン原子によつて置換されている
フエニル基、あるいはチエニル基または置換され
ていないかまたは４個以下の炭素原子を有する低
級アルキル基によつて置換されているピリジル基
を表し；R2はカルボキシメチル基であるかまた
は５個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカ
ルボニルメチル基であり；Phは置換されていな
いかまたは窒素原子に対してｐ−位において４個
以下の炭素原子を有する低級アルコキシ基か、ま
たは原子番号を35以下のハロゲン原子によつて置
換されている１，２−フエニレン基を表す。 ただし条件として、R1がフエニル基であり、
そしてPhが置換されていない１，２−フエニレ
ン基を表すか、またはR1がｐ−クロロフエニル
基であり、そしてPhが窒素原子に対してｐ−位
においてメトキシ基によつて置換されている１，
２−フエニレン基を表すときは、R2はそれぞれ
の場合においてエトキシカルボニルメチル基とは
異なるものとする） で表される化合物の製法であつて、 (a) 一般式 （式中、R1、R2及びPhは前述と同じ） で表される化合物を水素の脱離によつて脱水素
し、追加の結合を同時に形成させ、 (b) R2がカルボキシメチル基である式（）の
化合物を製造する場合には、R2が炭素数５以
下を有する低級アルコキシカルボニルメチル基
である式（）の化合物を加水分解するか、あ
るいは、 (c) R2が炭素数５以下を有する低級アルコキシ
カルボニルメチル基である式（）の化合物を
製造する場合には、R2がカルボキシメチル基
である式（）の化合物をエステル化し、 そしてもし所望ならば、本発明の方法によつて
得られる式（）の遊離の化合物を塩に変換する
か、または発明の方法で得られる塩を式（）の
遊離の化合物に変換する製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH500481 | 1981-08-03 | ||
| CH5004/81-1 | 1981-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5826889A JPS5826889A (ja) | 1983-02-17 |
| JPH0340031B2 true JPH0340031B2 (ja) | 1991-06-17 |
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