JPH0341456B2 - - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は一般式
式中、R1，R2およびR3はそれぞれ低級アルキ
ル基であり、Ｙは水素原子または
The present invention is based on the general formula In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are each a lower alkyl group, and Y is a hydrogen atom or
【式】（ここで、Ｒは低級アルキル基または
シクロアルキル基例えばｄ−10−カンフオリル基
である）である、
で表わされる１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−２−オキシ−１−アルカノンアセタールに関す
る。
前記一般式（）で表わされる化合物は新規化
合物である。前記一般式（）で表わされる化合
物のうち、Ｙが1-(6-methoxy-2-naphthyl) of the formula: (wherein R is a lower alkyl group or a cycloalkyl group, such as d-10-camphoryl group)
-2-oxy-1-alkanone acetal. The compound represented by the general formula () is a new compound. Among the compounds represented by the above general formula (), Y is
【式】（ここで、Ｒは前記に
同じである）である化合物は、これを加水分解反
応に付すことにより、一般式
式中、R3は前記に同じであり、R4は水素原子
または低級アルキル基である、
で表わされるα−（６−メトキシ−２−ナフチル）
アルカン酸またはそのエステルに容易に導くこと
ができる（後記参考例参照）。また、前記一般式
（）で表わされる化合物のうち、Ｙが水素原子
である化合物は、Ｏ−スルホニル化試剤を作用さ
せることにより、前記一般式（）で表わされる
Ｙが[Formula] (wherein R is the same as above) is obtained by subjecting it to a hydrolysis reaction to produce a compound having the general formula In the formula, R 3 is the same as above, and R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, α-(6-methoxy-2-naphthyl) represented by
It can be easily converted into alkanoic acid or its ester (see Reference Examples below). Furthermore, among the compounds represented by the above general formula (), compounds in which Y is a hydrogen atom can be prepared by reacting with an O-sulfonylation reagent, whereby Y represented by the above general formula () is
【式】（ここで、Ｒは前記に同じであ
る）
である化合物に導くことができ、さらにこれを加
水分解反応に付すことにより、前記一般式（）
で表わされるα−（６−メトキシ−２−ナフチル）
アルカン酸またはそのエステルを製造することが
できる。
前記一般式（）で表わされる化合物において
R3がメチル基であるα−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロピオン酸は顕著な抗炎症および沈痛
作用を有する医薬として知られている（米国特許
第3904682号）。α−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸の従来の製造法としては以下の
方法が報告されている。
１） ２−メトキシナフタレンと塩化アセチルと
のフリーデル−クラフツ（Friedel−Crafts）
反応で得られる２−アセチル−６−メトキシナ
フタレンを、硫黄とモルホリンを用いる所謂ウ
イルゲロツト−キンドラー（Willgerodt−
Kindler）反応に付して（６−メトキシ−２−
ナフチル）酢酸とし、さらにこれをメチルエス
テルに導いた後に、水素化ナトリウムとヨウ化
メチルによりメチル化してα−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸メチルとし、こ
れをアルカリ加水分解してα−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸とする方法［I.
T.Harrison，B.Lewis，P.Nelson，W.Rooks，
A.Roszkowski，A.Tomolonis，and J.H.
Fried，J.Med.Chem.，13，203（1970）参照］。
２） トランス−６−メトキシ−２−（１−プロ
ペニル）ナフタレンを硝酸タリウム（）によ
り酸化して、２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロパナールとし、さらにこれをクロム酸
により酸化してα−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロピオン酸を製造する方法（特開昭49
−48648号公報参照）。
３） ２−ブロモ−６−メトキシナフタレンと金
属マグネシウムとより調製したグリニヤール試
剤と、α−ブロモプロピオン酸と臭化メチルマ
グネシウムより調製した錯体とを、所謂カツプ
リング反応に付してα−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロピオン酸を製造する方法（特開
昭53−111018号公報参照）。
これらの従来の製造法のうち、方法１）は工程
数が多く、また苛酷な反応条件を必要とするウイ
ルゲロツトーキンドラー反応を用いているので、
工業的に不利な方法である。また、方法２）は有
害物質である硝酸タリウム（）および６価クロ
ムを用いている点で工業的に実施し難い方法であ
る。さらに方法３）は高価なグリニヤール試剤を
多量に使用するので経済的に不利な方法である。
本発明者らは、このようなα−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸の従来の製造法に
おける欠点を克服すべく鋭意検討を重ねた結果、
本発明の化合物を活用することにより、安全かつ
短工程で、更には高収率で、高純度のα−（６−
メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸およびそ
のエステルを製造することのできる、本発明の化
合物を用いた新規な方法を見い出すに至つた。
本発明の化合物は、塩化α−ハロアルカノイル
と２−メトキシナフタレンとのフリーデルークラ
フツ反応や１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
１−アルカノンと臭素やピリジニウムハイドロブ
ロミドパーブロミドの如き臭素化試剤との反応に
より容易に合成できる後記一般式（）で表わさ
れるα−ハロケトンを出発原料として、下記反応
式に従い製造することができる。
式中、Ｒ、R1、R2およびR3は前記に同じであ
り、Ｘはハロゲン原子である。
ここに化合物（ａ）は前記一般式（）にお
いて、Ｙが水素原子である化合物に相当し、そし
て化合物（ｂ）は前記一般式（）においてＹ
が[Formula] (where R is the same as above) can be derived, and by further subjecting this to a hydrolysis reaction, the above general formula ()
α-(6-methoxy-2-naphthyl) represented by
Alkanoic acids or esters thereof can be produced. In the compound represented by the general formula ()
α-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid, in which R 3 is a methyl group, is known as a drug having significant anti-inflammatory and analgesic effects (US Pat. No. 3,904,682). The following method has been reported as a conventional method for producing α-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid. 1) Friedel-Crafts of 2-methoxynaphthalene and acetyl chloride
The 2-acetyl-6-methoxynaphthalene obtained by the reaction is processed using the so-called Willgerodt-Kindler method using sulfur and morpholine.
(Kindler) reaction (6-methoxy-2-
Naphthyl) acetic acid, which is further led to a methyl ester, methylated with sodium hydride and methyl iodide to give methyl α-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate, which is then alkaline hydrolyzed to α -(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid method [I.
T.Harrison, B.Lewis, P.Nelson, W.Rooks,
A. Roszkowski, A. Tomolonis, and J.H.
See Fried, J.Med.Chem., 13 , 203 (1970)]. 2) Trans-6-methoxy-2-(1-propenyl)naphthalene is oxidized with thallium nitrate () to give 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propanal, which is further oxidized with chromic acid. Method for producing α-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
-Refer to Publication No. 48648). 3) A Grignard reagent prepared from 2-bromo-6-methoxynaphthalene and metallic magnesium and a complex prepared from α-bromopropionic acid and methylmagnesium bromide are subjected to a so-called coupling reaction to form α-(6- Methoxy-2-
A method for producing (naphthyl) propionic acid (see JP-A-53-111018). Among these conventional production methods, method 1) involves a large number of steps and uses the Will-Gerott-Kindler reaction, which requires harsh reaction conditions.
This is an industrially disadvantageous method. Furthermore, method 2) is difficult to implement industrially because it uses thallium nitrate () and hexavalent chromium, which are harmful substances. Furthermore, method 3) is economically disadvantageous since it uses a large amount of an expensive Grignard reagent. The present inventors have conducted intensive studies to overcome the drawbacks of the conventional production method of α-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid, and as a result,
By utilizing the compound of the present invention, α-(6-
It has now been found that a new process using the compounds of the invention allows the production of methoxy-2-naphthyl)propionic acid and its esters. The compounds of the present invention can be used in the Friedel-Crafts reaction between α-haloalkanoyl chloride and 2-methoxynaphthalene or in 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-
It can be produced according to the reaction formula below using as a starting material an α-haloketone represented by the general formula (), which can be easily synthesized by reacting a 1-alkanone with a brominating reagent such as bromine or pyridinium hydrobromide perbromide. In the formula, R, R 1 , R 2 and R 3 are the same as above, and X is a halogen atom. Here, the compound (a) corresponds to a compound in which Y is a hydrogen atom in the general formula (), and the compound (b) corresponds to a compound in which Y is a hydrogen atom in the general formula ().
but
【式】（ここで、Ｒは前記に同じである）
である化合物に相当する。
第一工程
本工程は、前記一般式（）で表わされるα−
ハロケトンに、一般式R1OM（式中、R1は前記に
同じであり、Ｍはアルカリ金属原子である）で表
わされるアルカリ金属アルコキシドを、対応する
アルコール（R1OH）の存在下に反応させ、前記
一般式（ａ）で表わされる１−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−１−アルカ
ノンアセタールを製造する工程である。
この方法で製造できる前記一般式（ａ）で表
わされる化合物においてはR1とR2は同一である。
アルカリ金属アルコキシドとしては、リチウムア
ルコキシド、ナトリウムアルコキシドあるいはカ
リウムアルコキシドがいずれも好適に使用できる
が、安価な点からナトリウムアルコキシドの使用
が特に好ましい。その使用量はα−ハロケトン
（）に対して等モル量以上必要であり、1.5〜３
倍モル量用いれば反応を充分速かに完結させるこ
とができる。また、共存させるアルコールの量は
α−ハロケトン（）に対して等モル量以上必要
であり、過剰量を溶媒的に用いることが望まし
い。また、反応に関与しないジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン
の如き非プロトン性溶媒を添加することも可能で
ある。反応は−20℃〜50℃で円滑に進行するが、
操作が簡便な点から室温で行なうのが好ましい。
本工程実施の別の態様として、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タンの如き非プロトン性溶媒中でα−ハロケトン
（）にアルカリ金属アルコキシド（R1OM）を
作用させて、一般式
式中、R1およびR3は前記に同じである、
で表わされるエポキシ体をいつたん生成せしめ、
これに触媒量のアルカリ金属アルコキシド
（R2OM）の存在下でアルコール（R2OH）を反
応させて本発明の化合物１−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−２−ヒドロキシ−１−アルカノン
アセタール（ａ）を得る方法であり、この方法
によれば前記一般式（ａ）においてR1とR2が
異なる化合物も製造することができる。
第二工程
本工程は、第一工程で得られる１−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−１−ア
ルカノンアセタール（ａ）にＯ−スルホニル化
試剤を反応させ、前記一般式（ｂ）で表わされ
る本発明の化合物に導く工程である。
Ｏ−スルホニル化試剤としては、塩化ベンゼン
スルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化
ｐ−ブロモベンゼンスルホニルのような芳香族ス
ルホニル化試剤や、塩化メタンスルホニル、塩化
ブタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸のようなアルカンスルホニル化試剤を使用
することができる。反応は中性乃至塩基性条件で
行なうことが必須であり、この観点から例えばト
リエチルアミンやピリジンの如き第三級アミンを
等モル量以上共存させることにより、０℃〜室温
で反応を好適に遂行することができる。また、反
応に関与しない塩化メチレンやジエチルエーテル
の如き非プロトン性溶媒を添加することも可能で
ある。
これらの方法により、本発明の化合物を収率よ
く製造することができるが、さらに次の例に示す
ようにして合成することも可能である。すなわ
ち、１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ア
シロキシ−１−アルカノンアセタールをアルカリ
加水分解に付す方法；１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１−アルコキシ−１−アルケンを酸
化してエポキシ体（）としてこれとアルコール
とを反応させる方法；一般式
式中、R1、R2およびR3は前記に同じである、
で表わされる１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−２−オキソ−１−アルカノンアセタールを還元
する方法等によつても本発明の化合物を得ること
ができる。
前記一般式（ｂ）で表わされる化合物を、中
性または塩基性条件下に含水極性溶媒中で加熱す
ると、スルホニルオキシ基の脱離と、６−メトキ
シ−２−ナフチル基の１，２−転位を伴う全く新
規な反応が生起し、前記一般式（）で表わされ
るα−（６−メトキシ−２−ナフチル）アルカン
酸あるいはそのエステルが高収率で生成する。こ
のようにして、前記一般式（）で表わされる１
−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキシ−
１−アルカノンアセタールは、簡便な操作によ
り、容易にα−（６−メトキシ−２−ナフチル）
アルカン酸に導くことができる極めて有用な化合
物である。
以下、実施例および参考例により本発明を更に
詳細に説明する。
実施例 １
ナトリウムメトキシド1.32gを無水メタノール
20mlに溶かし、アルゴン雰囲気下に室温で撹拌し
た。これに１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
２−ブロモ−１−プロパノン1.47gの無水エーテ
ル溶液（15ml）を20分間で滴下した。室温でさら
に５時間撹拌後、水50mlを加えてエーテル抽出
（20ml×３回）した。抽出液を水洗（20ml）し、
無水硫酸マグネシウムと無水炭酸カリウムで乾燥
後、少量の無水炭酸カリウム存在下に減圧濃縮し
て１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ヒド
ロキシ−１−プロパノンジメチルアセタール
1.38gを無色油状物質として得た。収率100％。こ
れをカラムクロマトグラフイー（フロリジール、
塩化メチレン）で精製し、室温で放置すると結晶
化した。
無色結晶、mp：56〜59℃。
IR（KBr）：3500，1637，1610，1488，1276，
1215，1175，1118，1106，1040，859cm-1.
NMR（CDCl3）：δ0.97（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），2.48
（1H，broad ｓ），3.20（3H，ｓ），3.36（3H，
ｓ），3.82（3H，ｓ），4.14（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），7.00〜7.24（2H，ｍ），7.40〜7.98（4H，
ｍ）．
C16H20O4として
計算値：C69.54；H7.30％
測定値：C69.25；H7.28％
本化合物の出発原料である１−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−２−ブロモ−１−プロパノン
は次の方法により製造した。
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１−プロ
パノン（米国特許2683738号参照）。8.57gを無水
ジオキサン60mlに溶かし、室温で撹拌した。これ
にピリジニウムハイドロブロミドパーブロミド
13.57gを加えて更に１時間撹拌した。３％亜硫酸
水素ナトリウム水溶液200mlを加えて室温で３時
間撹拌後、析出した結晶を濾取し、水洗後、水酸
化カリウム上で真空乾燥して１−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−２−ブロモ−１−プロパノン
11.66gをmp73〜75℃の淡黄色結晶として得た。
収率99％。
mp：68〜69℃（ベンゼンから）。
NMR（CDCl3）：δ1.90（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.85
（3H，ｓ），5.36（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），6.9〜
7.3（2H，ｍ），7.5〜8.1（3H，ｍ），8.38（1H，
broad ｓ）．
C14H13BrO2として
計算値：C57.35；H4.47；Br27.26％
測定値：C57.27；H4.66；Br27.23％
実施例 ２
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ヒド
ロキシ−１−プロパノンジメチルアセタール
1.020gを無水ピリジン５mlに溶かし、氷冷下撹拌
した。これに塩化メタンスルホニル0.847gの無水
ピリジン溶液（４ml）を10分間で滴下し、次に室
温でさらに１時間撹拌した。水20mlを加えて塩化
メチレン抽出（10ml×３回）した。抽出液を水洗
（30ml）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少
量の無水炭酸カリウム存在下に減圧濃縮した。油
状残留物をカラムクロマトグラフイー（フロリジ
ール、塩化メチレン）にて精製して１−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−２−メタンスルホニル
オキシ−１−プロパノンジメチルアセタール
1.105gを無色油状物質として得た。収率84％。
IR（neat）；1640，1615，1492，1360，1280，
1182，901，820cm-1.
NMR（CDCl3）；δ1.19（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.09
（3H，ｓ），3.22（3H，ｓ），3.31（3H，ｓ），
3.87（3H，ｓ），5.05（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
7.04〜7.24（2H，ｍ），7.42〜7.94（4H，ｍ）．
実施例 ３
金属ナトリウム350mgを無水メタノール40mlの
溶かし、室温で撹拌した。これに１−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−２−ブロモ−１−プロパ
ノン2.93gを加えて24時間撹拌した。水50mlを加
えて塩化メチレン抽出（15ml×４回）し、抽出液
を無水硫酸マグネシウムと無水炭酸カリウムで乾
燥後、減圧濃縮して１−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンジメ
チルアセタールの粗生成物2.845gを得た。この粗
生成物1.11gを無水ピリジン３mlに溶かし、室温
で撹拌した。これに塩化ｄ−10−カンフア−スル
ホニル993mgを加えて40分間撹拌した。水20mlを
加えて塩化メチレン抽出（10ml×３回）し、抽出
液に無水硫酸マグネシウム、無水炭酸カリウムを
順次加えて乾燥後、減圧濃縮した。残留油状物質
をカラムクロマトグラフイー（フロリジール、塩
化メチレン）にて精製して、１−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−２−（ｄ−10−カンフアースル
ホニルオキシ）−１−プロパノンジメチルアセタ
ール1.467gを無色ガラス状物質として得た。収率
76.8％［１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２
−ブロモ−１−プロパノンから］。このものは高
速液体クロマトグラフイーとNMRスペクトルか
ら２種類のジアステレオマーの１：１混合物であ
ることがわかつた。このもの1.067gをメタノール
４mlに溶かして２〜４℃で２日間放置してmp90
〜95℃の無色結晶355mgを得た。これを更にメタ
ノールから再結晶して、一方のジアステレオマー
220mgを純品として得た。
mp：102〜105℃。
［α］25 D＋32.5゜（ｃ＝１、クロロホルム）
IR（KBr）；2950，1753，1634，1611，1487，
1354，1273，1219，1180，1166，1068，1042，
990，919，899，862，840cm-1.
NMR（CDCl3）：δ0.87（3H，ｓ），1.12（3H，ｓ），
1.23（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.3〜2.7（7H，ｍ），
3.04（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），3.24（3H，ｓ），
3.35（3H，ｓ），3.86（3H，ｓ），3.86（1H，ｄ，
Ｊ＝15Hz），5.15（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz），7.04〜
7.26（2H，ｍ），7.46〜7.98（4H，ｍ）．
C26H33O7Sとして
計算値：C63.78；H6.79；S6.55％
測定値：C63.66；H7.06；S6.57％
また、他方のジアステレオマーは、高速液体ク
ロマトグラフイー［担体：ウオータース社製マイ
クロボラシル、カラムサイズ：7.8mm×30cm、展
開溶媒：ヘキサン＋酢酸エチル（９：１）］によ
り混合物から分取し無色油状物質として得た。
［α］25 D＋4.2゜（ｃ＝0.143，クロロホルム）
IR（KBr）：2950，1750，1631，1608，1485，
1352，1271，1216，
1172，1062，1040，985，
914，892，855，810cm
-1.
NMR（CDCl3）：δ0.91（3H，ｓ），1.14（3H，ｓ），
1.26（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.3〜2.7（7H，ｍ），
3.29（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），3.30（3H，ｓ），
3.42（3H，ｓ），3.74（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），
3.96（3H，ｓ），5.20（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz），
7.10〜7.30（2H，ｍ）．
参考例 １
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタ
ンスルホニルオキシ−１−プロパノンジメチルア
セタール0.490gと炭酸カルシウム0.140gとを、水
とDMFの混合溶媒（重量比１：４）10ml中で５
時間加熱還流した。水20mlを加えて塩化メチレン
抽出（７ml×４回）した。抽出液を水洗（10ml×
４回）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル、塩化メチレン）にて精製してα−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸メ
チル0.323gをmp65〜68℃の無色結晶として得た。
収率94％。このものは標品とIR、NMRが完全に
一致した。
参考例 ２
実施例３で得られたジアステレオマー、mp102
〜105℃、［α］25 D＋32.5゜（ｃ＝１，クロロホルム）
である１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−
（ｄ−10−カンフアースルホニルオキシ−１−プ
ロパノンジメチルアセタール170mgと炭酸カルシ
ウム40mgとを水とDMFとの混合溶媒（重量比
１：４）５ml中、浴温110℃で14時間加熱した。
水20mlを加えてエーテル抽出（10ml×４回）し、
抽出液を水洗（10ml×４回）後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル、塩化メチレ
ン）にて精製して、（−）−α−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロピオン酸メチル68mgを無色結
晶として得た。収率80.2％。
mp：94.5〜95℃．
［α］20 D−78.2゜（ｃ＝１、クロロホルム）
IR（KBr）：2970，1739，1602，1450，1334，
1270，1431，1205，1172，1158，1028，893，
856，823cm-1。It corresponds to a compound of the formula: (wherein R is the same as above). First step This step consists of α-
A haloketone is reacted with an alkali metal alkoxide represented by the general formula R 1 OM (wherein R 1 is the same as above and M is an alkali metal atom) in the presence of the corresponding alcohol (R 1 OH). This is a step for producing 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-1-alkanone acetal represented by the general formula (a). In the compound represented by the general formula (a) that can be produced by this method, R 1 and R 2 are the same.
As the alkali metal alkoxide, any of lithium alkoxide, sodium alkoxide, and potassium alkoxide can be suitably used, but the use of sodium alkoxide is particularly preferred from the viewpoint of low cost. The amount used must be at least equimolar to α-haloketone (), and is 1.5 to 3
If twice the molar amount is used, the reaction can be completed quickly enough. Further, the amount of alcohol to be allowed to coexist is required to be at least equimolar to the α-haloketone (), and it is desirable to use an excess amount as a solvent. In addition, diethyl ether, which does not participate in the reaction,
It is also possible to add aprotic solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. The reaction proceeds smoothly at -20℃ to 50℃,
It is preferable to carry out the reaction at room temperature for ease of operation. As another embodiment of carrying out this step, α-haloketone () is reacted with an alkali metal alkoxide (R 1 OM) in an aprotic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or 1,2-dimethoxyethane, and the general formula In the formula, R 1 and R 3 are the same as above, once an epoxy body represented by is produced,
This was reacted with alcohol (R 2 OH) in the presence of a catalytic amount of alkali metal alkoxide (R 2 OM) to form the compound 1-(6-methoxy-2
-naphthyl)-2-hydroxy-1-alkanone acetal (a). According to this method, compounds in the general formula (a) in which R 1 and R 2 are different can also be produced. Second step In this step, the 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-1-alkanone acetal (a) obtained in the first step is reacted with an O-sulfonylation reagent, and the general formula This is a step leading to the compound of the present invention represented by (b). Examples of O-sulfonylation reagents include aromatic sulfonylation reagents such as benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, and p-bromobenzenesulfonyl chloride, and methanesulfonyl chloride, butanesulfonyl chloride, and trifluoromethanesulfonic acid anhydride. Alkanesulfonylating agents can be used. It is essential that the reaction be carried out under neutral or basic conditions, and from this point of view, the reaction can be suitably carried out at 0°C to room temperature by coexisting an equimolar amount or more of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine. be able to. It is also possible to add an aprotic solvent such as methylene chloride or diethyl ether, which does not participate in the reaction. Although the compound of the present invention can be produced in good yield by these methods, it is also possible to synthesize it as shown in the following example. That is, a method of subjecting 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-acyloxy-1-alkanone acetal to alkaline hydrolysis; 1-(6-methoxy-2-
A method of oxidizing naphthyl)-1-alkoxy-1-alkene to form an epoxy compound () and reacting it with alcohol; general formula In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are the same as above, 1-(6-methoxy-2-naphthyl) represented by
The compound of the present invention can also be obtained by a method of reducing -2-oxo-1-alkanone acetal. When the compound represented by the general formula (b) is heated in a water-containing polar solvent under neutral or basic conditions, the sulfonyloxy group is eliminated and the 6-methoxy-2-naphthyl group undergoes 1,2-rearrangement. A completely new reaction occurs, and α-(6-methoxy-2-naphthyl)alkanoic acid represented by the above general formula () or its ester is produced in high yield. In this way, 1 expressed by the general formula ()
-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-
1-Alkanone acetal can be easily converted into α-(6-methoxy-2-naphthyl) by simple operations.
It is an extremely useful compound that can be converted into alkanoic acids. Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Reference Examples. Example 1 1.32g of sodium methoxide was added to anhydrous methanol.
The solution was dissolved in 20 ml and stirred at room temperature under an argon atmosphere. To this, 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-
A solution of 1.47 g of 2-bromo-1-propanone in anhydrous ether (15 ml) was added dropwise over 20 minutes. After further stirring at room temperature for 5 hours, 50 ml of water was added and extracted with ether (20 ml x 3). Wash the extract with water (20ml),
After drying with anhydrous magnesium sulfate and anhydrous potassium carbonate, it was concentrated under reduced pressure in the presence of a small amount of anhydrous potassium carbonate to give 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-1-propanone dimethyl acetal.
Obtained 1.38g as a colorless oil. Yield 100%. This was performed using column chromatography (Florisil,
(methylene chloride) and crystallized upon standing at room temperature. Colorless crystals, mp: 56-59℃. IR (KBr): 3500, 1637, 1610, 1488, 1276,
1215, 1175, 1118, 1106, 1040, 859cm -1 . NMR (CDCl 3 ): δ0.97 (3H, d, J = 7Hz), 2.48
(1H, broad s), 3.20 (3H, s), 3.36 (3H,
s), 3.82 (3H, s), 4.14 (1H, q, J=7
Hz), 7.00-7.24 (2H, m), 7.40-7.98 (4H,
m). Calculated value as C 16 H 20 O 4 : C69.54; H7.30% Measured value: C69.25; H7.28% 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2- which is the starting material of this compound Bromo-1-propanone was produced by the following method. 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanone (see US Pat. No. 2,683,738). 8.57 g was dissolved in 60 ml of anhydrous dioxane and stirred at room temperature. Pyridinium hydrobromide perbromide
13.57g was added and further stirred for 1 hour. After adding 200 ml of 3% aqueous sodium bisulfite solution and stirring at room temperature for 3 hours, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and vacuum dried over potassium hydroxide to give 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2. -bromo-1-propanone
Obtained 11.66 g as pale yellow crystals, mp 73-75°C.
Yield 99%. mp: 68-69℃ (from benzene). NMR (CDCl 3 ): δ1.90 (3H, d, J=7Hz), 3.85
(3H, s), 5.36 (1H, q, J=7Hz), 6.9~
7.3 (2H, m), 7.5-8.1 (3H, m), 8.38 (1H,
broad s). Calculated value as C 14 H 13 BrO 2 : C57.35; H4.47; Br27.26% Measured value: C57.27; H4.66; Br27.23% Example 2 1-(6-methoxy-2-naphthyl )-2-hydroxy-1-propanone dimethyl acetal
1.020 g was dissolved in 5 ml of anhydrous pyridine and stirred under ice cooling. A solution of 0.847 g of methanesulfonyl chloride in anhydrous pyridine (4 ml) was added dropwise to this over 10 minutes, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. 20 ml of water was added and extracted with methylene chloride (10 ml x 3). The extract was washed with water (30 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure in the presence of a small amount of anhydrous potassium carbonate. The oily residue was purified by column chromatography (Florisil, methylene chloride) to give 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-methanesulfonyloxy-1-propanone dimethyl acetal.
Obtained 1.105g as a colorless oil. Yield 84%. IR (neat); 1640, 1615, 1492, 1360, 1280,
1182, 901, 820 cm -1 . NMR (CDCl 3 ); δ1.19 (3H, d, J = 7Hz), 3.09
(3H, s), 3.22 (3H, s), 3.31 (3H, s),
3.87 (3H, s), 5.05 (1H, q, J=7Hz),
7.04-7.24 (2H, m), 7.42-7.94 (4H, m). Example 3 350 mg of sodium metal was dissolved in 40 ml of anhydrous methanol and stirred at room temperature. To this was added 2.93 g of 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-bromo-1-propanone, and the mixture was stirred for 24 hours. Add 50 ml of water and extract with methylene chloride (15 ml x 4 times), dry the extract over anhydrous magnesium sulfate and anhydrous potassium carbonate, and concentrate under reduced pressure to 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy- 2.845 g of crude 1-propanone dimethyl acetal was obtained. 1.11 g of this crude product was dissolved in 3 ml of anhydrous pyridine and stirred at room temperature. To this was added 993 mg of d-10-camphorsulfonyl chloride, and the mixture was stirred for 40 minutes. 20 ml of water was added and extracted with methylene chloride (10 ml x 3). Anhydrous magnesium sulfate and anhydrous potassium carbonate were successively added to the extract, dried, and concentrated under reduced pressure. The residual oily substance was purified by column chromatography (Florisil, methylene chloride) to obtain 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(d-10-camphorsulfonyloxy)-1-propanone dimethyl. 1.467 g of acetal was obtained as a colorless glass. yield
76.8% [1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2
- from bromo-1-propanone]. This product was found to be a 1:1 mixture of two diastereomers based on high performance liquid chromatography and NMR spectra. Dissolve 1.067g of this substance in 4ml of methanol and leave it at 2-4℃ for 2 days to obtain mp90.
355 mg of colorless crystals at ~95°C were obtained. This was further recrystallized from methanol to obtain one diastereomer.
220mg of pure product was obtained. mp: 102-105℃. [α] 25 D +32.5° (c = 1, chloroform) IR (KBr); 2950, 1753, 1634, 1611, 1487,
1354, 1273, 1219, 1180, 1166, 1068, 1042,
990, 919, 899, 862, 840 cm -1 . NMR (CDCl 3 ): δ0.87 (3H, s), 1.12 (3H, s),
1.23 (3H, d, J=6Hz), 1.3~2.7 (7H, m),
3.04 (1H, d, J=15Hz), 3.24 (3H, s),
3.35 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.86 (1H, d,
J=15Hz), 5.15 (1H, q, J=6Hz), 7.04~
7.26 (2H, m), 7.46-7.98 (4H, m). Calculated value as C 26 H 33 O 7 S: C63.78; H6.79; S6.55% Measured value: C63.66; H7.06; S6.57% In addition, the other diastereomer was It was fractionated from the mixture using Graphie [carrier: Microboracil manufactured by Waters Co., Ltd., column size: 7.8 mm x 30 cm, developing solvent: hexane + ethyl acetate (9:1)] to obtain a colorless oily substance. [α] 25 D +4.2° (c=0.143, chloroform) IR (KBr): 2950, 1750, 1631, 1608, 1485,
1352, 1271, 1216,
1172, 1062, 1040, 985,
914, 892, 855, 810cm
-1 . NMR (CDCl 3 ): δ0.91 (3H, s), 1.14 (3H, s),
1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.3~2.7 (7H, m),
3.29 (1H, d, J = 15Hz), 3.30 (3H, s),
3.42 (3H, s), 3.74 (1H, d, J=15Hz),
3.96 (3H, s), 5.20 (1H, q, J=6Hz),
7.10-7.30 (2H, m). Reference Example 1 0.490 g of 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-methanesulfonyloxy-1-propanone dimethyl acetal and 0.140 g of calcium carbonate were mixed in a mixed solvent of water and DMF (weight ratio 1:4). 5 in 10ml
The mixture was heated to reflux for an hour. 20 ml of water was added and extracted with methylene chloride (7 ml x 4 times). Wash the extract with water (10ml x
4 times), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride) to obtain α-
0.323 g of methyl (6-methoxy-2-naphthyl)propionate was obtained as colorless crystals, mp 65-68°C.
Yield 94%. The IR and NMR of this product were completely identical to the standard. Reference example 2 Diastereomer obtained in Example 3, mp102
~105°C, [α] 25 D +32.5° (c=1, chloroform)
1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-
(170 mg of d-10-camphorsulfonyloxy-1-propanone dimethyl acetal and 40 mg of calcium carbonate were heated in 5 ml of a mixed solvent of water and DMF (weight ratio 1:4) at a bath temperature of 110°C for 14 hours.
Add 20ml of water and extract with ether (10ml x 4 times).
The extract was washed with water (10 ml x 4 times), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride) to give (-)-α-(6-methoxy-
68 mg of methyl 2-naphthyl)propionate was obtained as colorless crystals. Yield 80.2%. mp: 94.5-95℃. [α] 20 D −78.2° (c=1, chloroform) IR (KBr): 2970, 1739, 1602, 1450, 1334,
1270, 1431, 1205, 1172, 1158, 1028, 893,
856, 823cm -1 .
Claims (1)
ル基であり、Ｙは水素原子または【式】（こ こで、Ｒは低級アルキル基またはシクロアルキル
基である）である、 で表わされる１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−２−オキシ−１−アルカノンアセタール。[Claims] 1. General formula In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are each a lower alkyl group, and Y is a hydrogen atom or [Formula] (where R is a lower alkyl group or a cycloalkyl group). -(6-methoxy-2-naphthyl)
-2-oxy-1-alkanone acetal.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18017288A JPS6470431A (en) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18017288A JPS6470431A (en) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6470431A JPS6470431A (en) | 1989-03-15 |
| JPH0341456B2 true JPH0341456B2 (en) | 1991-06-24 |
Family
ID=16078654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18017288A Granted JPS6470431A (en) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6470431A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2797777T3 (en) | 2017-04-24 | 2020-12-03 | Igm Group B V | Simple oxidative functionalization of alkyl aryl ketones |
-
1988
- 1988-07-21 JP JP18017288A patent/JPS6470431A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6470431A (en) | 1989-03-15 |
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