JPH0342252B2 - - Google Patents
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Description
（技術分野）
本発明は医薬として有効な新規のテトラリン誘
導体に関する。 （従来技術） 例えば西独特許出願公開第2854354号及び同第
3202118号公報により、ビニル安息香酸誘導体が
腫瘍、〓瘡、乾癬及びその他の皮膚疾患の局所的
治療に際し薬理的効果を示すことは公知である。
しかしながらこのビニル安息香酸誘導体は必ずし
も満足すべき効果を示さない。これは、上記誘導
体において、相当する下記の式(1)におけるＸが酸
素を含有しないことに起因するものであると考え
られる。 （発明の要約） しかるに、以下の式（） 〔式中、R1は水素原子、R2はC1-6のアルキル
基を意味し、Ｘは−CH2−CO−、−CH2−
CHOH−及び−CHOH−CHOH−を意味し、R3
はCN、CO2N、COOC1-8−アルキル、CH2OH、
CHO、CON3、CONH−C1-6−アルキル或は
CONH−C2-6−ヒドロキシアルキルを意味する〕
で表わされるテトラリン誘導体或はその薬学的に
容認される塩が改善された薬効スペクトルを示す
ことが見出された。 （発明の構成） 本発明化合物の典型的例は、フエニル環のパラ
位に更に導入される残基（上記式中のR3）で
置換された以下の如きテトラリン誘導体である。 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
４−テトラメチル−３−オキソ−６−（１−メチ
ル−２−フエニルエテニル）−ナフタリン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
４−テトラメチル−２−オキソ−６−（１−メチ
ル−２−フエニルエテニル）−ナフタリン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
４−テトラメチル−２−ヒドロキシ−６−（１−
メチル−２−フエニルエテニル）−ナフタリン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
４−テトラメチル−３−ヒドロキシ−６−（１−
メチル−２−フエニルエテニル）−ナフタリン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
４−テトラメチル−２，３−ジヒドロキシ−６−
（１−メチル−２−フエニルエテニル）−ナフタリ
ン、 上記化合物は上記式中R2としてメチル基を有
するものである。本発明化合物は、R2としてエ
チル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、３−
メチルプロピル、ペンチル或はヘキシルの各基を
持つことができる。 これら化合物はフエニル環のパラ位で以下の如
き基（一般式のR3）で更に置換されることが
できる。すなわち、カルボキシル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、（１−メチル）エトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、オクチルオキシカルボニ
ル、シアノ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチ
ル、エチル、プロピル、アジドホルミル、（Ｎ−
メチル−カルバモイル）、（Ｎ−エチル）カルバモ
イル）、（Ｎ−ヘキシル）−カルバモイル等の如き
基である。 本発明による新規化合物は、以下の式（） （式中、Ｘ、R1及びR2は上述の意味を有する）
の化合物を、以下の式（） （式中、R16はC1-13のアルキル基をR17はC1-2
のアルキル基、カルボ−C1-8のアルコキシ基或は
（C1-4アルコキシ）メチル基を表わす）の燐化合
物をウイテイツヒ−ホルナー反応に服せしめるこ
とにより製造される。 このウイテイツヒ−ホルナー反応は100℃まで
の温度、ことに20℃乃至50℃の温度で行われる。
該反応は常圧下或は密閉容器内で加圧下、上記温
度範囲に加熱して行われる。 また上記反応は、希釈剤或は溶剤、例えばジエ
チルエーテル、エチル−tert−ブチルエーテル、
１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如き低級飽和ジアルキルエーテ
ル、ジアルキルグリコールエーテル或は環式エー
テル、ベンゼンの如き芳香族炭化水素、トルエン
或はキシレンの如きアルキルベンゼン、ヘキサ
ン、ヘプタン、イソオクタンの如き脂肪族炭化水
素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンの如き低級脂胞族ケトン、ジメチル
或はジエチルホルムアミドの如きジアルキルホル
ムアミド、或は上記溶媒混合物の存在下に行うこ
とができる。ことにジオキサン或はテトラヒドロ
フランの如き環式エーテル、ならびに特にジメチ
ルホルムアミド或はこれらの混合物を使用するこ
とが好ましく、この場合反応は一般に30℃までの
温度で行われる。 反応は燐酸塩（）のための脱プロトン剤の存
在下に行われる。アルカリ金属の、ことにナトリ
ウム及びカリウムのヒドリド及びアミド、ジメチ
ルスルホキシドのナトリウム及びカリウム塩、或
はｎ−ブチルリチウムの如きアルキルリチウム化
合物、ナトリウムメタノラート及びナトリウムエ
タノラートの如きアルカリ金属アルコラートが使
用される。 式（）においてR3がカルボアルコキシ基を
意味する酸エステルは、必要に応じて、エステル
鹸化により遊離カルボン酸に変えられる。遊離酸
は当然に公知の方法でエステルに変えられる。 加水分解は慣用の方法で一般的に120℃までの
温度において行われ、好ましくは室温において実
施される。これは大気圧下に、或は密閉容器中で
加圧下に行われる。 鹸化／エステル化は、希釈剤乃至溶剤、例えば
１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
或はジオキサンの如きジアルキルグリコールエー
テルもしくは環式エーテル、例えばアセトン、メ
チルエチルケトン或はメチルイソブチルケトンの
如き低級脂肪族ケトンの存在下に行うのが好まし
く、ことにエステル化はメタノール、エタノー
ル、プロパノールもしくはイソプロパノール、場
合により水の、或は水と上記溶媒との混合物の存
在下に行われる。 特に好ましい溶媒はエタノール及びメタノール
と水の混合物であつて、反応は反応混合物の沸点
において行われる。 鹸化は、アルカリ金属、ことにナトリウム及び
カリウムのヒドロキシド、カルボナート及び炭酸
水素アルカリ金属の如き塩基、ピリシンの如き有
機３級塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ンの如きトリアルキルアミンと水との混合物の存
在下に行われることが好ましい。この場合、使用
される塩基のエステルに対する量割合は化学量論
的量、或はわずかにこれをこえる程度が好まし
い。こことにナトリウムヒドロキシド或はカリウ
ムヒドロキシドの使用が好ましい。 エステル化は、反応混合物中に塩化水素ガスを
導入しつつ行われるのが好ましい。メチルエステ
ルは、また遊離酸にジアゾメタンを作用させても
得られる。 式（）においてR3がCOOHである場合のカ
ルボン酸誘導体は、以下の式（） （式中、Ｘ、R1及びR2は前述の意味を有し、
Ｙは混合される酸アンヒドリドの一般的な反応性
残基或は水素原子を意味する）の反応性酸誘導体
に変えることができる。これは溶媒中において、
また場合により酸結合剤の存在下に、アミン
導体に関する。 （従来技術） 例えば西独特許出願公開第2854354号及び同第
3202118号公報により、ビニル安息香酸誘導体が
腫瘍、〓瘡、乾癬及びその他の皮膚疾患の局所的
治療に際し薬理的効果を示すことは公知である。
しかしながらこのビニル安息香酸誘導体は必ずし
も満足すべき効果を示さない。これは、上記誘導
体において、相当する下記の式(1)におけるＸが酸
素を含有しないことに起因するものであると考え
られる。 （発明の要約） しかるに、以下の式（） 〔式中、R1は水素原子、R2はC1-6のアルキル
基を意味し、Ｘは−CH2−CO−、−CH2−
CHOH−及び−CHOH−CHOH−を意味し、R3
はCN、CO2N、COOC1-8−アルキル、CH2OH、
CHO、CON3、CONH−C1-6−アルキル或は
CONH−C2-6−ヒドロキシアルキルを意味する〕
で表わされるテトラリン誘導体或はその薬学的に
容認される塩が改善された薬効スペクトルを示す
ことが見出された。 （発明の構成） 本発明化合物の典型的例は、フエニル環のパラ
位に更に導入される残基（上記式中のR3）で
置換された以下の如きテトラリン誘導体である。 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
４−テトラメチル−３−オキソ−６−（１−メチ
ル−２−フエニルエテニル）−ナフタリン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
４−テトラメチル−２−オキソ−６−（１−メチ
ル−２−フエニルエテニル）−ナフタリン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
４−テトラメチル−２−ヒドロキシ−６−（１−
メチル−２−フエニルエテニル）−ナフタリン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
４−テトラメチル−３−ヒドロキシ−６−（１−
メチル−２−フエニルエテニル）−ナフタリン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
４−テトラメチル−２，３−ジヒドロキシ−６−
（１−メチル−２−フエニルエテニル）−ナフタリ
ン、 上記化合物は上記式中R2としてメチル基を有
するものである。本発明化合物は、R2としてエ
チル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、３−
メチルプロピル、ペンチル或はヘキシルの各基を
持つことができる。 これら化合物はフエニル環のパラ位で以下の如
き基（一般式のR3）で更に置換されることが
できる。すなわち、カルボキシル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、（１−メチル）エトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、オクチルオキシカルボニ
ル、シアノ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチ
ル、エチル、プロピル、アジドホルミル、（Ｎ−
メチル−カルバモイル）、（Ｎ−エチル）カルバモ
イル）、（Ｎ−ヘキシル）−カルバモイル等の如き
基である。 本発明による新規化合物は、以下の式（） （式中、Ｘ、R1及びR2は上述の意味を有する）
の化合物を、以下の式（） （式中、R16はC1-13のアルキル基をR17はC1-2
のアルキル基、カルボ−C1-8のアルコキシ基或は
（C1-4アルコキシ）メチル基を表わす）の燐化合
物をウイテイツヒ−ホルナー反応に服せしめるこ
とにより製造される。 このウイテイツヒ−ホルナー反応は100℃まで
の温度、ことに20℃乃至50℃の温度で行われる。
該反応は常圧下或は密閉容器内で加圧下、上記温
度範囲に加熱して行われる。 また上記反応は、希釈剤或は溶剤、例えばジエ
チルエーテル、エチル−tert−ブチルエーテル、
１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如き低級飽和ジアルキルエーテ
ル、ジアルキルグリコールエーテル或は環式エー
テル、ベンゼンの如き芳香族炭化水素、トルエン
或はキシレンの如きアルキルベンゼン、ヘキサ
ン、ヘプタン、イソオクタンの如き脂肪族炭化水
素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンの如き低級脂胞族ケトン、ジメチル
或はジエチルホルムアミドの如きジアルキルホル
ムアミド、或は上記溶媒混合物の存在下に行うこ
とができる。ことにジオキサン或はテトラヒドロ
フランの如き環式エーテル、ならびに特にジメチ
ルホルムアミド或はこれらの混合物を使用するこ
とが好ましく、この場合反応は一般に30℃までの
温度で行われる。 反応は燐酸塩（）のための脱プロトン剤の存
在下に行われる。アルカリ金属の、ことにナトリ
ウム及びカリウムのヒドリド及びアミド、ジメチ
ルスルホキシドのナトリウム及びカリウム塩、或
はｎ−ブチルリチウムの如きアルキルリチウム化
合物、ナトリウムメタノラート及びナトリウムエ
タノラートの如きアルカリ金属アルコラートが使
用される。 式（）においてR3がカルボアルコキシ基を
意味する酸エステルは、必要に応じて、エステル
鹸化により遊離カルボン酸に変えられる。遊離酸
は当然に公知の方法でエステルに変えられる。 加水分解は慣用の方法で一般的に120℃までの
温度において行われ、好ましくは室温において実
施される。これは大気圧下に、或は密閉容器中で
加圧下に行われる。 鹸化／エステル化は、希釈剤乃至溶剤、例えば
１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
或はジオキサンの如きジアルキルグリコールエー
テルもしくは環式エーテル、例えばアセトン、メ
チルエチルケトン或はメチルイソブチルケトンの
如き低級脂肪族ケトンの存在下に行うのが好まし
く、ことにエステル化はメタノール、エタノー
ル、プロパノールもしくはイソプロパノール、場
合により水の、或は水と上記溶媒との混合物の存
在下に行われる。 特に好ましい溶媒はエタノール及びメタノール
と水の混合物であつて、反応は反応混合物の沸点
において行われる。 鹸化は、アルカリ金属、ことにナトリウム及び
カリウムのヒドロキシド、カルボナート及び炭酸
水素アルカリ金属の如き塩基、ピリシンの如き有
機３級塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ンの如きトリアルキルアミンと水との混合物の存
在下に行われることが好ましい。この場合、使用
される塩基のエステルに対する量割合は化学量論
的量、或はわずかにこれをこえる程度が好まし
い。こことにナトリウムヒドロキシド或はカリウ
ムヒドロキシドの使用が好ましい。 エステル化は、反応混合物中に塩化水素ガスを
導入しつつ行われるのが好ましい。メチルエステ
ルは、また遊離酸にジアゾメタンを作用させても
得られる。 式（）においてR3がCOOHである場合のカ
ルボン酸誘導体は、以下の式（） （式中、Ｘ、R1及びR2は前述の意味を有し、
Ｙは混合される酸アンヒドリドの一般的な反応性
残基或は水素原子を意味する）の反応性酸誘導体
に変えることができる。これは溶媒中において、
また場合により酸結合剤の存在下に、アミン
【式】と、或はアルコールHOR13と反応さ
せ、アミド及びエステルに変えるのが好ましい。
上記式（）においてＹはハロゲン原子、ことに
塩素もしくは臭素、或はＮ−オキシスクシンイミ
ド残基を意味する。この式（）の置換は50℃ま
での温度において、大気圧下に或は密閉容器中で
加圧下に行われる。 この置換は、例えばジエチルエーテル、エチル
−tert−ブチルエーテル、１，２−ジエトキシエ
タン、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如き低
級飽和ジアルキルエーテル、ジアルキルグリコー
ルエーテル或は環式エーテル、ベンゼンの如き芳
香族炭化水素、トルエン、キシレンの如きアルキ
ルベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン
の如き飽和脂肪族炭化水素、アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトンの如き低級
脂肪族ケトン、ジメチル及びジエチルホルムアミ
ドの如きジアルキルホルムアミド、或は上記溶媒
の混合物のような稀釈剤乃至溶媒の存在下に行わ
れ得る。ことに直鎖性或は環式のエーテル、例え
ばジエチルエーテル或はテトラヒドロフランと、
ことにジメチルホルムアミドとを使用することが
好ましく、この場合の反応は一般に30℃までの温
度において行われる。 この反応は一般的に酸結合剤として塩基を使用
することにより行われる。適当な塩基は、ことに
ナトリウム及びカリウムのアルカリ金属カルボナ
ート、炭酸水素アルカリ金属、ピリジンの如き有
機３級塩基、トリメチルアミン或はトリエチルア
ミンの如き低級アルキルアミンである。この場合
使用される塩基の添加されるべき安息香酸ハロゲ
ニドに対する量割合は、化学量論的量或はわずか
に過剰量である。 本発明化合物製造のための他の可能性はＹが
OHを表わす上記式（）の相当する酸から出発
して、反応性水分裂剤のカルボキシル基の存在
下、溶媒中においてアミン
上記式（）においてＹはハロゲン原子、ことに
塩素もしくは臭素、或はＮ−オキシスクシンイミ
ド残基を意味する。この式（）の置換は50℃ま
での温度において、大気圧下に或は密閉容器中で
加圧下に行われる。 この置換は、例えばジエチルエーテル、エチル
−tert−ブチルエーテル、１，２−ジエトキシエ
タン、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如き低
級飽和ジアルキルエーテル、ジアルキルグリコー
ルエーテル或は環式エーテル、ベンゼンの如き芳
香族炭化水素、トルエン、キシレンの如きアルキ
ルベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン
の如き飽和脂肪族炭化水素、アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトンの如き低級
脂肪族ケトン、ジメチル及びジエチルホルムアミ
ドの如きジアルキルホルムアミド、或は上記溶媒
の混合物のような稀釈剤乃至溶媒の存在下に行わ
れ得る。ことに直鎖性或は環式のエーテル、例え
ばジエチルエーテル或はテトラヒドロフランと、
ことにジメチルホルムアミドとを使用することが
好ましく、この場合の反応は一般に30℃までの温
度において行われる。 この反応は一般的に酸結合剤として塩基を使用
することにより行われる。適当な塩基は、ことに
ナトリウム及びカリウムのアルカリ金属カルボナ
ート、炭酸水素アルカリ金属、ピリジンの如き有
機３級塩基、トリメチルアミン或はトリエチルア
ミンの如き低級アルキルアミンである。この場合
使用される塩基の添加されるべき安息香酸ハロゲ
ニドに対する量割合は、化学量論的量或はわずか
に過剰量である。 本発明化合物製造のための他の可能性はＹが
OHを表わす上記式（）の相当する酸から出発
して、反応性水分裂剤のカルボキシル基の存在
下、溶媒中においてアミン
【式】と反応さ
せることである。
この反応性水分裂剤としては、ペプチド合成に
慣用される試薬が使用され得る。これは例えば
「ザ、ペプチド」（The Piptides）第１巻77乃至
128頁（1965年ニユーヨーク在、アカデミツクプ
レス刊）に記載されている。反応の一般的原理
は、例えばN9N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの如きカルボジイミドで処理することによ
り、或は相当するカルボン酸（）の混合アンヒ
ドリド（例えば炭酸モノエステルの）、活性エス
テル（例えばｐ−ニトロフエニルエステルの）、
或は複素環式アミド（例えばイミダゾリドの）の
酸アジド介在形成により、上記カルボキシル基を
活性化することに在る。 カルボキシル基において活性化された化合物の
アミン
慣用される試薬が使用され得る。これは例えば
「ザ、ペプチド」（The Piptides）第１巻77乃至
128頁（1965年ニユーヨーク在、アカデミツクプ
レス刊）に記載されている。反応の一般的原理
は、例えばN9N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの如きカルボジイミドで処理することによ
り、或は相当するカルボン酸（）の混合アンヒ
ドリド（例えば炭酸モノエステルの）、活性エス
テル（例えばｐ−ニトロフエニルエステルの）、
或は複素環式アミド（例えばイミダゾリドの）の
酸アジド介在形成により、上記カルボキシル基を
活性化することに在る。 カルボキシル基において活性化された化合物の
アミン
【式】による処理で本発明化合物が
形成される。この活性化反応乃至カツプリング反
応は、溶媒、ことにN9N−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチレン
クロリド、ニトロメタン、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホン酸トリアミド中におい
て行われることができる。２段階、すなわち酸と
カツプリング剤との反応段階及び活性化中間生成
物とアミン
応は、溶媒、ことにN9N−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチレン
クロリド、ニトロメタン、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホン酸トリアミド中におい
て行われることができる。２段階、すなわち酸と
カツプリング剤との反応段階及び活性化中間生成
物とアミン
【式】との反応段階の温度は
20゜乃至100℃の間にある。この場合、活性化中間
生成物をアミン添加前において分離する段階的方
法によるか或は中間段階の分離を行うことなく反
応干与体をそのまま反応させるかの何れかであ
る。好ましいカツプリング法においては、Ｎ，Ｎ
−カルボニルジイミダゾールを使用し、ジメチル
ホルムアミド中において処理し、両段階における
反応温度を20゜乃至60℃に認定する。 上記R15が水素原子を表わす場合の本発明によ
るアミド化合物を製造するためには、エステル
（残基−OR13を有する）を、溶媒の不存在下に或
はアルコール、エーテル、ジアルキルホルムアミ
ド或はこれらの混合物の如き有機溶媒の存在下
に、室温において、１級アミンH2N−R15により
直接アミノリシス処理に附すことが好ましい。 上記式（）のカルボン酸ハロゲン化物、こと
にクロリドは、２−アミノエタノール或は２−ア
ミノ−２−メチルプロパノール−１との反応を経
て閉環することにより、式（）のオキサゾリン
誘導体を得ることができる。 式（）のカルボン酸、カルボン酸エステル或
はカルボン酸アミドは、それ自体公知の方法によ
り環元して式（）のアルコール或はアミンとす
ることができる。この環元は適当な溶媒の存在下
において金属ヒドリド乃至アルカリ金属ヒドリド
により処理することで行われる。金属ヒドリドと
してリチウムアルミニウムヒドリド或はジイソブ
チルアルミニウムヒドリドの如き金属ヒドリド錯
化合物を使用することが好ましい。溶媒として
は、リチウムアルミニウムヒドリドで処理する場
合には、ジエチルエーテル、ジオキサン或はテト
ラヒドロフランの如きエーテルが使用される。し
かしながらこの還元がジイソブチルアルミニウム
により行われる場合には、ヘキサン或はトルエン
の如き炭化水素が使用される。 式（）のアミン或はアルコールは、それ自体
公知の方法により、好ましくは不活性の稀釈剤乃
至溶剤、例えばアセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトンの如き低級脂肪族ケト
ン、ジアルキルアミド、或は稀釈剤乃至溶剤とし
ての過剰量のアミン化剤の存在下に、アルカノイ
ルハロゲン化物乃至アルカノイルアンヒドリド、
アルキルハロゲン化物乃至アルキルアンヒドリド
或はアルオイルハロゲン化物もしくは複素アルオ
イルハロゲン化物或はアルオイルアンヒドリドも
しくは複素アルオイルアンヒドリドにより処理し
て、式（）の本発明によるアミド及びエステル
とすることができる。この反応は、好ましくは酸
結合剤としての塩基の存在下に、−20℃と反応混
合物の沸点との温範囲において行われる。適当な
塩基はアルカリ金属カルボナート、炭酸水素アル
カリ金属、アルカリ金属ヒドロキシド或はアルカ
リ金属アルコラートであつて、アルカリ金属とし
てはことにナトリウム、カリウムが好ましい。好
ましい塩基としては、更にアルミニウムオキシ
ド、カルシウムオキシドの如き塩基性酸化物、ピ
リジンの如き有機３級塩基、トリメチルアミン、
トリエチルアミンの如き低級トリアルキルアミン
が挙げられる。この場合、塩基は使用されるアル
キル化剤に対し触媒的量もしくは化学量論的量、
或はわずか過剰量において使用される。 式（）のアルコールは、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メ
チル−tert−ブチルエーテルの如き有機溶媒中に
おいて、ナトリウムヒドリドの如きアルカリ金属
ヒドリドの存在下或はｎ−ブチルリチウムの如き
アルキルリチウム化合の存在下においてアルキル
ハロゲン化物R10−Ｊ、R10−Br或はR10−Clによ
り、或はジメチルホルムアミド中においてナトリ
ウムヒドリドを使用し、−10゜乃至40℃の温度範囲
において式（）のエーテルに変えられることが
できる。 式（）のアルコールは、適当な酸化剤、こと
に酸化マンガン（）、或は場合によりシリガゲ
ル或はアルミニウムオキシドの如き無機担体上に
置かれ酸化マンガン（）により、式（）のア
ルデヒドに変えられることができる。ことに不活
性溶媒、例えばヘキサンの如き炭化水素或はテト
ラヒドロフランの如きエーテル或は上述の溶媒乃
至稀釈剤の混合物中において、−10゜乃至30℃の温
度範囲において処理するのが適当である。必要な
反応時間は使用される酸化マンガン（）の酸化
能力により変化する。 式（）のアルデヒドは、トルエン、ヘキサ
ン、テトラヒドロフランの如き溶媒或はこれら溶
媒の混合物中において−40℃乃至室温間の温度範
囲において式（）のニトリルを還元することに
よつても得られる。 出発材料として使用される式（）のカルボニ
ル化合物は、種々の態様で製造され得るが、その
原理はそれぞれ公知である。ことに好ましい方法
は、下記の式（） （式中、Ｘ及びR1は上述の意味を有する）の
基本化合物を、典型的態様においてフリーデルク
ラフツ反応によりカルボニル化合物に変えること
が好ましい。 式（）の本発明化合物は、シス構造或はトラ
ンス構造の何れか一方のみであることもでき、或
はＥ及びＺ両異性体の混合体であることもでき
る。また上述した反応に際して、異性化を排除す
ることができない。そして、このようにして生じ
た式（）の本発明化合物である異性混合体は、
HPLCの分析或は13C−NMRスペクトルにより定
量分析し、それぞれの場合に必要とする異性体
を、或は分別結晶法により、或はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー法により、或は調整用
HPLクロマトグラフイー法により単離する。 本発明化合物中若干のものは、酸性水素を有す
るが、これは慣用の方法で塩基により生理学的に
容認し得る水溶性塩にすることができる。適当な
塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、ことに
ナトリウム、カリウム及びリチウムの塩、土類ア
ルカリ金属塩、ことにカルシウム或はマグネシウ
ムの塩、適当な有機塩基、例えばメチルアミン、
エチルアミンのような低級アルキルアミン、置換
低級アルキルアミン、ことにヒドロキシ置換され
たアルキルアミン、例えばジエタノールアミン、
トリエタノールアミン、トリス−（ヒドロキシメ
チル）−アミノメタン、ピペリジン或はモルホリ
ンを有する塩である。 本発明による式（）のアミンは、生理学的に
容認し得る酸により公知の方法で酸附加塩に変え
ることができる。生理学的に容認し得る無機酸と
して、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸が挙
げられ、有機酸としてはオキサル酸、マレイン
酸、フマル酸、酪酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン
酸、サリチル酸、アジピン酸、安息香酸、その他
バーゼル及びシユツツトガルト在ビルクホイゼ
ル、フエルラーク（Birkhauser Verlag）1966年
刊、フオルトシユリツテ、デル、アルツナイミツ
テルフオルシユング（Fortschritte der
Arzneimittelforschung）10巻224乃至225頁所載
のものが挙げられる。 本発明化合物及びその生理学的に容認し得る塩
は、皮膚、粘膜及び内部臓器の前癌性疾患及びの
局部的及び組織的治療及び予防、〓瘡、乾癬その
他の病的角質化に随伴して生起する皮膚の科学的
疾患の局部的及び組織的治療、リユーマチ性疾
患、ことに関節、筋肉、腱その他の運動器部位に
生起する炎症性乃至変性疾患の処置において薬理
学的効果を示すものとして使用され得る。ことに
好適な適用範囲は、皮膚科学的疾患の治療のほか
に、前癌性疾患及び腫瘍の予防的及び治療的処置
にある。 皮膚化学的効果は、以下に示されるテストモデ
ルに例示される。本発明化合物はビタミンＡ欠除
により角質化させたハムスタの試験管内気管組織
に対して用いられた。この角質化は発癌の初期相
に相当するものであつて、これは類似する手法で
化学物質により、ネルギ線照射により、或はビル
スにより体内で生起する組織変化と同様に式
（）の本発明化合物により抑圧される。上記手
法については「キヤンサーリサーチ」（Cancer
Res）36号（1976）964−972頁或は「ネイチユ
ア」（Nature）253号（1975年）47−50頁に記載
されている。 更に本発明化合物により一定の悪性変質細胞の
増殖率が抑制された。この手法は「ジヤーナル、
オブ、ナシヨナル、キヤンサー、インスチチユー
ト」（J.Natl.Cancer Inst.）60号（1978年）103−
1041頁、「エクスペリメンタル、セル、リサーチ」
（Experi−mental Cell Research）117号（1978
年）15−22頁及び「ユナイテツド、ステイツ、プ
ロク、ナシヨナル、アカデミツク、ソサエテイ」
（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.）77号（1980年）
2936−2940頁に記載されている。 本発明化合物の対関節炎効果は、補助関節炎モ
デル（Adjuvans−Arthritis−Modell）中の動物
実験により確認される。皮膚科学的効果、例えば
〓瘡治療の効果は対面皮包活性及び性能により実
証することができ、これはリーノマウスの嚢腫の
数から推測できる。 上記の手法は「ザ、ジヤーナル、オブ、インヴ
エステイゲイテイブ、ダーマトロジー」（The
Journal of Investigative Dermatology）73号
（1979年）354−358頁におけるエル、エイチ、ク
リグマン等（L.H.Kligman et alの論稿及び「モ
デルズ、オブ、ダーマトロジー」（Models of
Dermatology）1985年バーゼル在カルゲル社刊、
２号、59−63頁におけるジエイ、エイ、メジク等
（J.A.Mezick et al）の論稿に記載されている。 試験試料は、適当な賦形剤としてリーノマウス
の背中に毎日１度、毎週連続５日、２週間にわた
り局所的に投与（100μl）し、最後の投与から約
72時間後、背中の皮膚を剥離し、0.5％醋酸中に
4゜−５℃で18時間放置した。次いで約２×５cm2大
の面積に切断し、表皮を剥離しスライドガラス上
に載置した（皮膚側を上にして）。次いで表皮が
透明となるまで無水アルコール／キシレンにより
洗浄した。試験片を展張固定し顕微鏡で観察し
た。自由に選択された５区劃中のそれぞれ10個の
嚢胞の直径を測定し、これを未処理の対象群と比
較することにより嚢胞直径の平均縮少度を計算し
た。以下の表は上記した所から得られた結果を示
す。 表 試料 投与量mg／ml 嚢胞直径の縮少 実施例３ 0.2 76.5 0.02 65.4 実施例５ 0.02 52.6 実施例９ 0.01 52.5 上述した所に相応して本発明化合物は局所的及
び組織治療剤として使用され、これは有効物質と
しての式（）の化合物のほかに慣用の基剤及至
稀釈剤が附加される。 治療剤の製造乃至調合は、慣用の液状乃至固状
の基剤乃至稀釈剤と、製薬のために慣用されてい
るその他の助剤とを添加して行なう。所望の投与
方法に相応して、また適当な投与量を勘案して、
本発明により有効物質とこのような調剤に慣用の
固状或は液状の基剤乃至稀釈剤を混合して製剤に
なされる。 製剤は経口的に、腸管外或は局所的に用いられ
る。従つてその形態は錠剤、フイルムタブレツ
ト、糖衣錠、カプセル、ピル、粉末、溶液、懸濁
液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨ
ン、パウダ、乳濁液、スプレー等である。 本発明により治療剤として使用されるべき化合
物の量は、局所的治療の場合には0.0001乃１％、
ことに0.0001乃至１％程度であり、組織的治療の
場合には１回量0.1乃至50mgを疾病の種類、疾状
に応じて１日１回乃至数回を与える。 前述した製薬助剤としては、局所的治療剤用の
イソプロパノール、オキシエチルヒマシ油乃至オ
キシエチル水素添加ヒマシ油、ポリアクリル酸、
グリセリンモノステアラート、パラフイン油、ワ
セリン、ラノリン、ポリエチレングリコール400、
ポリエチレングリコール400ステアラート、組織
的治療剤用には乳糖、プロピレングリコール、エ
タノール、スターチ、タルク、ポリビニルピロリ
ドンなどがある。場合により製剤には更にトコフ
エロール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチル
ヒドロキシトルエンの如き酸化防止剤、味覚改良
添加剤、安定化剤、乳化剤、滑剤等も添加され得
る。要するに有毒性の懸念がなく、有効物質と併
存し得るものであれば、必要に応じあらゆる物が
添加され得る。 以下の実施例により本発明を更に具体的に説明
する。 Ａ 出発物質の調製 ６−アセチル−１，１，４，４−テトラメチル
−２−テトラロン及び６−アセチル−１，１，
４，４−テトラメチル−３−テトラロン メチレンクロリド200mlにアセチルクロリド47
mlを添加した溶液中に、塩化アルミニウム（）
117.6ｇを分割添加する。メチレンクロリド120ml
に１，１，４，４−テトラメチル−２−テトラロ
ン80ｇを添加した溶液を１時間にわたり滴下す
る。次いで室温において１夜攪拌し、翌日300ml
の氷水上に注下して沈澱物をメチレンクロリドで
３回抽出する。有機層を硫化ナトリウムにより乾
燥させる。溶液を蒸発濃縮し、残渣を蒸溜に附す
る。104゜と125゜（0.2バール）の間で沸蓑する。上
記両化合物の１：１混合物80ｇが得られた。 Ｂ 本発明化合物の調製 実施例 １ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息
香酸エチルエステル あらかじめ20％のパラフイン分を含有する石油
エーテルで処理されたジメチルスルホキシド480
c.c.及び80％ナトリウムヒドリド18ｇの懸濁液に、
DMSO120ml中にｐ−カルボキシエチルベンジン
ホスホルン酸ジエチルエステル180を溶解させた
溶液を約35℃において１時間にわたり滴下した。
次いで45分間室温において攪拌し、テトラヒドロ
フラン180c.c.中に６−アセチル−１，１，４，４
−テトラメチル−２，３−テトラロンのケトン混
合物73.2ｇを溶解させた溶液を25分間にわたり滴
下した。 翌日２の氷水上に滴下し、稀釈塩酸で酸性化
する。生成する固体相を濾別し、得られる６−オ
キソ−及び７−オキソ−安息香酸エチルエステル
混合物を水及びエタノールで洗浄し、醋酸エチル
エステルで両結晶させる。昌出分をメチレンクロ
リド160c.c.中に投入し、これにｎ−ペプタン1.6
を添加する。生成沈澱物を濾別し、乾燥して表掲
の目的物27.1ｇを得た。173゜−174℃。 実施例 ２ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息
香酸 (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ−２
−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸エ
チルエステル２ｇをカリウムヒドロキシド0.7ｇ
と共に、エタノール25ml及び水1.5mlの混合物中
に入れ、80℃において３時間攪拌した。反応生成
混合物を100mlの水に入れて2N塩酸で酸性化し、
生成沈澱物を冷メタノールで洗浄する。乾燥後表
掲の目的化合物1.3ｇが得られた。沸点260゜−261
℃。 実施例 ３ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕
ベンジルアルコール ジエチルエーテル330ml中にリチウムアルミニ
ウムヒドリド１ｇを加えた攪拌懸濁液中に、テト
ラヒドロフラン200ml中に(E)−４−〔２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ
メチル−７−オキソ−２−ナフタレニル）−１−
プロペニル〕安息香酸エチルエステル8.8ｇを溶
解させた溶液8.8ｇを滴下する。還流温度におい
て４時間後、飽和酒石酸溶液滴下し、ジエチルエ
ーテルで何回か抽出を行う。合併有機相を中性洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸散さ
せる。残留固体沈澱物を約80℃において、テトラ
ヒドロフラン10ml及びメタノール100ml中に溶解
させ、これに水400mlを添加する。生成混合物を
濾別し、乾燥して表掲の目的物4.7ｇを得た。
184゜−185℃ 実施例 ４ (a)(E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−６−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕ベン
ゾニトリル あらかじめ20％パラフイン分を含有する石油エ
ーテルで処理された、80％ナトリウムヒドリド７
ｇとジメチルスルホオキシド230mlの懸濁液中に、
DMSO115ml中にｐ−シアノ−ベンジル−ホスホ
ン酸エチルエステル56ｇを溶解させた溶液を約40
℃で１時間にわたり滴下する。次いで室温におい
て30分間にわたり攪拌し、６−アセチル−１，
１，４，４−テトラメチル−３−テトラロン及び
６−アセチル−１，１，４，４−テトラメチル−
２−テトラロンケトン混合物38ｇをジメチルホキ
シド50ml及びテトラヒドロフラン150ml中に溶解
させた溶液を10分間にわたり滴下する。３時間後
氷水上に注下し、稀釈塩酸で酸性化する。生成固
体分を濾別し、メタノール及び醋酸エチルエステ
ルにより相次いで洗浄する。 次いで固体相をアセトン350ml及びテトラヒド
ロフラン350mlの混合溶媒中に溶解させ、この溶
液に水350mlを除々に添加する。７−オキソ化合
物の７部と表掲の目的物３部との混合物25ｇが得
られる。NO装置により構造整合を行い、母液よ
りの晶出により表掲の目的物3.3ｇを得た。沸点
170゜−171℃。 (b)(E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕ベン
ゾニトリル ７−オキソベンゾニトリル７部と６−オキソベ
ンゾニトリル３部とから成る上記混合物25ｇか
ら、醋酸エステルで何回か再結晶させ、表掲の目
的物15.1ｇを得た。沸点222゜−223℃。 実施例 ５ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−６−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息
香酸 実施例２と同様にして、(E)−４−〔２−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ
トラメチル−６−オキソ−２−ナフタレニル）−
１−プロペニル〕ベンゾニトリル2.1ｇ、1ON苛
性ソーダ30ml及び30mlのプロパノール−２から、
７時間の反応時間経過後において、表掲の目的物
2.5ｇを得た。沸点259゜−260℃。 実施例 ６ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕
ベンツアルデヒド (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ−
２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕ベンゾニ
トリル5.1ｇの攪拌懸濁液に、DIBAL1.2モルのト
ルエン浴液50mlを添加する。室温において２時間
経過後、飽和酒石酸溶液を添加し、エーテルで何
回か抽出する。合併有機相を水で中性洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸散させる。残
留する粗製生成物をシリカゲルのフラツシユクロ
マトグラフイー処理し、表掲の無定形目的物3.2
ｇを得た。これは場合により直ちに継続処理に附
される。 実施例 ７ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕
ベンジルアルコール 実施例６におけると同様にして、アルデヒド
3.2ｇを、実施例３と同様にイソプロパノール中
でナトリウムボルヒドリドにより還元して表掲の
目的物1.3ｇを得た。沸点182゜−183℃。 実施例 ８ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕
ベンゾニトリル アルミニウムイソプロピラート（30mモル）
6.1ｇ、イソプロパノール30ml及びトルエン30ml
の混合物に、還流温度で実施例４(b)のケトンニト
リル（6.5モル）2.2ｇを添加する。約100mlの混
合溶液を８時間にわたり溜去し、同量のイソプロ
パノール及びトルエン（９：１）を添加する。こ
の処理は溜分中にもはやアセトンが認められなく
なるまで反覆する（ジニトロフエニルヒドラジ
ン）。 放冷し、乾燥濃縮し、20ｇの氷及び2N塩酸20
mlを添加する。強く攪拌し、固体相を濾別し、メ
タノール50mlで洗浄した後乾燥することにより、
表掲の目的物2.1ｇを得た。沸点163゜−165℃。 実施例 ９ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕
安息香酸 実施例２におけるようにして、(E)−４−〔２−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
８−テトラメチル−７−ヒドロキシ−２−ナフタ
レニル）−１−プロペニル〕ベンゾニトリル2.1ｇ
（実施例８）、1ON苛性ソーダ42ml及びエタノー
ル42mlから、約５時間の反応時間を経て、表掲の
目的物1.5ｇを得た。沸点250゜−252℃。 実施例 10 (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息
香酸アジド (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ−
２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸
（350mモル）12.7ｇ（実施例２）のアセトン60ml
水20ml中分散液中に、アセトン30ml中にトリエチ
ルアミン６mlを溶解させた溶液を0゜−５℃で添加
する。０℃においてクロル蟻酸エチルエステル
（5.2ｇ、55mモル）4.5mlを滴下し、10分間攪拌し
し、次いで水7.5ml中にナトリウムアジド（55m
モル）3.5ｇを溶解させた溶液を濯下する。０℃
において２時間攪拌し、微結晶の固体相を吸引
し、僅少量の水及びエタノールで洗浄し乾燥し
て、更に精製処理を行うことなく表掲の目的物
10.8ｇを得た（実施例11参照）。 実施例 11 (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕ベン
ツ（２−ヒドロキシエチル）アミド 実施例10の酸アジド1.9ｇ（5mモル）の
100THF溶液に、エタノールアミン10mlを添加す
る。短時間攪拌し、20分間室温において放置す
る。この証明溶液を水400ml中に添加し、酸性化
した後、生成沈澱物を吸引する。メタノール５ml
で洗浄乾燥し、醋酸エステル／トルエン（３：
１）により再結晶に附した所、表掲目的物1.1ｇ
を得た。沸点201゜−203℃。 実施例 12 (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕ベン
ツ（ｎ−ブチル）アミド (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ−
２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸
（実施例２）3.6ｇ（10mモル）、トリエチルアミ
ン1.8ml（12.5モル）及びアセトン40mlの混合物
に、０℃のアセトン10ml中にクロル蟻酸エチルエ
ステル（1.6ｇ、15mモル）1.4mlを溶解させた溶
液を滴下する。０℃において30分間攪拌し、次い
で０℃においてアセトン20ml中にｎ−ブチルアミ
ン1.5（20mモル）を溶解させた溶液を滴下する。
次いで室温においてアセトン30mlで稀釈し、２時
間後にｎ−ブチルアミン３ｇ（40mモル）を更に
添加し、１夜攪拌を続ける。 水400ml中に添加して、2N塩酸で酸性化し、水
及びメタノールで洗浄し、乾燥する。得られた粗
製生成分を（3.6ｇ）を200mlのメタノールから再
結晶させ、次いでフラツシユクロマトグラフイー
（200ｇSi60；相当量の醋酸エステル含有ｎ−ヘプ
タン）処理することにより、表掲の目的物１ｇを
得た。沸点点172゜−174℃。
生成物をアミン添加前において分離する段階的方
法によるか或は中間段階の分離を行うことなく反
応干与体をそのまま反応させるかの何れかであ
る。好ましいカツプリング法においては、Ｎ，Ｎ
−カルボニルジイミダゾールを使用し、ジメチル
ホルムアミド中において処理し、両段階における
反応温度を20゜乃至60℃に認定する。 上記R15が水素原子を表わす場合の本発明によ
るアミド化合物を製造するためには、エステル
（残基−OR13を有する）を、溶媒の不存在下に或
はアルコール、エーテル、ジアルキルホルムアミ
ド或はこれらの混合物の如き有機溶媒の存在下
に、室温において、１級アミンH2N−R15により
直接アミノリシス処理に附すことが好ましい。 上記式（）のカルボン酸ハロゲン化物、こと
にクロリドは、２−アミノエタノール或は２−ア
ミノ−２−メチルプロパノール−１との反応を経
て閉環することにより、式（）のオキサゾリン
誘導体を得ることができる。 式（）のカルボン酸、カルボン酸エステル或
はカルボン酸アミドは、それ自体公知の方法によ
り環元して式（）のアルコール或はアミンとす
ることができる。この環元は適当な溶媒の存在下
において金属ヒドリド乃至アルカリ金属ヒドリド
により処理することで行われる。金属ヒドリドと
してリチウムアルミニウムヒドリド或はジイソブ
チルアルミニウムヒドリドの如き金属ヒドリド錯
化合物を使用することが好ましい。溶媒として
は、リチウムアルミニウムヒドリドで処理する場
合には、ジエチルエーテル、ジオキサン或はテト
ラヒドロフランの如きエーテルが使用される。し
かしながらこの還元がジイソブチルアルミニウム
により行われる場合には、ヘキサン或はトルエン
の如き炭化水素が使用される。 式（）のアミン或はアルコールは、それ自体
公知の方法により、好ましくは不活性の稀釈剤乃
至溶剤、例えばアセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトンの如き低級脂肪族ケト
ン、ジアルキルアミド、或は稀釈剤乃至溶剤とし
ての過剰量のアミン化剤の存在下に、アルカノイ
ルハロゲン化物乃至アルカノイルアンヒドリド、
アルキルハロゲン化物乃至アルキルアンヒドリド
或はアルオイルハロゲン化物もしくは複素アルオ
イルハロゲン化物或はアルオイルアンヒドリドも
しくは複素アルオイルアンヒドリドにより処理し
て、式（）の本発明によるアミド及びエステル
とすることができる。この反応は、好ましくは酸
結合剤としての塩基の存在下に、−20℃と反応混
合物の沸点との温範囲において行われる。適当な
塩基はアルカリ金属カルボナート、炭酸水素アル
カリ金属、アルカリ金属ヒドロキシド或はアルカ
リ金属アルコラートであつて、アルカリ金属とし
てはことにナトリウム、カリウムが好ましい。好
ましい塩基としては、更にアルミニウムオキシ
ド、カルシウムオキシドの如き塩基性酸化物、ピ
リジンの如き有機３級塩基、トリメチルアミン、
トリエチルアミンの如き低級トリアルキルアミン
が挙げられる。この場合、塩基は使用されるアル
キル化剤に対し触媒的量もしくは化学量論的量、
或はわずか過剰量において使用される。 式（）のアルコールは、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メ
チル−tert−ブチルエーテルの如き有機溶媒中に
おいて、ナトリウムヒドリドの如きアルカリ金属
ヒドリドの存在下或はｎ−ブチルリチウムの如き
アルキルリチウム化合の存在下においてアルキル
ハロゲン化物R10−Ｊ、R10−Br或はR10−Clによ
り、或はジメチルホルムアミド中においてナトリ
ウムヒドリドを使用し、−10゜乃至40℃の温度範囲
において式（）のエーテルに変えられることが
できる。 式（）のアルコールは、適当な酸化剤、こと
に酸化マンガン（）、或は場合によりシリガゲ
ル或はアルミニウムオキシドの如き無機担体上に
置かれ酸化マンガン（）により、式（）のア
ルデヒドに変えられることができる。ことに不活
性溶媒、例えばヘキサンの如き炭化水素或はテト
ラヒドロフランの如きエーテル或は上述の溶媒乃
至稀釈剤の混合物中において、−10゜乃至30℃の温
度範囲において処理するのが適当である。必要な
反応時間は使用される酸化マンガン（）の酸化
能力により変化する。 式（）のアルデヒドは、トルエン、ヘキサ
ン、テトラヒドロフランの如き溶媒或はこれら溶
媒の混合物中において−40℃乃至室温間の温度範
囲において式（）のニトリルを還元することに
よつても得られる。 出発材料として使用される式（）のカルボニ
ル化合物は、種々の態様で製造され得るが、その
原理はそれぞれ公知である。ことに好ましい方法
は、下記の式（） （式中、Ｘ及びR1は上述の意味を有する）の
基本化合物を、典型的態様においてフリーデルク
ラフツ反応によりカルボニル化合物に変えること
が好ましい。 式（）の本発明化合物は、シス構造或はトラ
ンス構造の何れか一方のみであることもでき、或
はＥ及びＺ両異性体の混合体であることもでき
る。また上述した反応に際して、異性化を排除す
ることができない。そして、このようにして生じ
た式（）の本発明化合物である異性混合体は、
HPLCの分析或は13C−NMRスペクトルにより定
量分析し、それぞれの場合に必要とする異性体
を、或は分別結晶法により、或はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー法により、或は調整用
HPLクロマトグラフイー法により単離する。 本発明化合物中若干のものは、酸性水素を有す
るが、これは慣用の方法で塩基により生理学的に
容認し得る水溶性塩にすることができる。適当な
塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、ことに
ナトリウム、カリウム及びリチウムの塩、土類ア
ルカリ金属塩、ことにカルシウム或はマグネシウ
ムの塩、適当な有機塩基、例えばメチルアミン、
エチルアミンのような低級アルキルアミン、置換
低級アルキルアミン、ことにヒドロキシ置換され
たアルキルアミン、例えばジエタノールアミン、
トリエタノールアミン、トリス−（ヒドロキシメ
チル）−アミノメタン、ピペリジン或はモルホリ
ンを有する塩である。 本発明による式（）のアミンは、生理学的に
容認し得る酸により公知の方法で酸附加塩に変え
ることができる。生理学的に容認し得る無機酸と
して、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸が挙
げられ、有機酸としてはオキサル酸、マレイン
酸、フマル酸、酪酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン
酸、サリチル酸、アジピン酸、安息香酸、その他
バーゼル及びシユツツトガルト在ビルクホイゼ
ル、フエルラーク（Birkhauser Verlag）1966年
刊、フオルトシユリツテ、デル、アルツナイミツ
テルフオルシユング（Fortschritte der
Arzneimittelforschung）10巻224乃至225頁所載
のものが挙げられる。 本発明化合物及びその生理学的に容認し得る塩
は、皮膚、粘膜及び内部臓器の前癌性疾患及びの
局部的及び組織的治療及び予防、〓瘡、乾癬その
他の病的角質化に随伴して生起する皮膚の科学的
疾患の局部的及び組織的治療、リユーマチ性疾
患、ことに関節、筋肉、腱その他の運動器部位に
生起する炎症性乃至変性疾患の処置において薬理
学的効果を示すものとして使用され得る。ことに
好適な適用範囲は、皮膚科学的疾患の治療のほか
に、前癌性疾患及び腫瘍の予防的及び治療的処置
にある。 皮膚化学的効果は、以下に示されるテストモデ
ルに例示される。本発明化合物はビタミンＡ欠除
により角質化させたハムスタの試験管内気管組織
に対して用いられた。この角質化は発癌の初期相
に相当するものであつて、これは類似する手法で
化学物質により、ネルギ線照射により、或はビル
スにより体内で生起する組織変化と同様に式
（）の本発明化合物により抑圧される。上記手
法については「キヤンサーリサーチ」（Cancer
Res）36号（1976）964−972頁或は「ネイチユ
ア」（Nature）253号（1975年）47−50頁に記載
されている。 更に本発明化合物により一定の悪性変質細胞の
増殖率が抑制された。この手法は「ジヤーナル、
オブ、ナシヨナル、キヤンサー、インスチチユー
ト」（J.Natl.Cancer Inst.）60号（1978年）103−
1041頁、「エクスペリメンタル、セル、リサーチ」
（Experi−mental Cell Research）117号（1978
年）15−22頁及び「ユナイテツド、ステイツ、プ
ロク、ナシヨナル、アカデミツク、ソサエテイ」
（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.）77号（1980年）
2936−2940頁に記載されている。 本発明化合物の対関節炎効果は、補助関節炎モ
デル（Adjuvans−Arthritis−Modell）中の動物
実験により確認される。皮膚科学的効果、例えば
〓瘡治療の効果は対面皮包活性及び性能により実
証することができ、これはリーノマウスの嚢腫の
数から推測できる。 上記の手法は「ザ、ジヤーナル、オブ、インヴ
エステイゲイテイブ、ダーマトロジー」（The
Journal of Investigative Dermatology）73号
（1979年）354−358頁におけるエル、エイチ、ク
リグマン等（L.H.Kligman et alの論稿及び「モ
デルズ、オブ、ダーマトロジー」（Models of
Dermatology）1985年バーゼル在カルゲル社刊、
２号、59−63頁におけるジエイ、エイ、メジク等
（J.A.Mezick et al）の論稿に記載されている。 試験試料は、適当な賦形剤としてリーノマウス
の背中に毎日１度、毎週連続５日、２週間にわた
り局所的に投与（100μl）し、最後の投与から約
72時間後、背中の皮膚を剥離し、0.5％醋酸中に
4゜−５℃で18時間放置した。次いで約２×５cm2大
の面積に切断し、表皮を剥離しスライドガラス上
に載置した（皮膚側を上にして）。次いで表皮が
透明となるまで無水アルコール／キシレンにより
洗浄した。試験片を展張固定し顕微鏡で観察し
た。自由に選択された５区劃中のそれぞれ10個の
嚢胞の直径を測定し、これを未処理の対象群と比
較することにより嚢胞直径の平均縮少度を計算し
た。以下の表は上記した所から得られた結果を示
す。 表 試料 投与量mg／ml 嚢胞直径の縮少 実施例３ 0.2 76.5 0.02 65.4 実施例５ 0.02 52.6 実施例９ 0.01 52.5 上述した所に相応して本発明化合物は局所的及
び組織治療剤として使用され、これは有効物質と
しての式（）の化合物のほかに慣用の基剤及至
稀釈剤が附加される。 治療剤の製造乃至調合は、慣用の液状乃至固状
の基剤乃至稀釈剤と、製薬のために慣用されてい
るその他の助剤とを添加して行なう。所望の投与
方法に相応して、また適当な投与量を勘案して、
本発明により有効物質とこのような調剤に慣用の
固状或は液状の基剤乃至稀釈剤を混合して製剤に
なされる。 製剤は経口的に、腸管外或は局所的に用いられ
る。従つてその形態は錠剤、フイルムタブレツ
ト、糖衣錠、カプセル、ピル、粉末、溶液、懸濁
液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨ
ン、パウダ、乳濁液、スプレー等である。 本発明により治療剤として使用されるべき化合
物の量は、局所的治療の場合には0.0001乃１％、
ことに0.0001乃至１％程度であり、組織的治療の
場合には１回量0.1乃至50mgを疾病の種類、疾状
に応じて１日１回乃至数回を与える。 前述した製薬助剤としては、局所的治療剤用の
イソプロパノール、オキシエチルヒマシ油乃至オ
キシエチル水素添加ヒマシ油、ポリアクリル酸、
グリセリンモノステアラート、パラフイン油、ワ
セリン、ラノリン、ポリエチレングリコール400、
ポリエチレングリコール400ステアラート、組織
的治療剤用には乳糖、プロピレングリコール、エ
タノール、スターチ、タルク、ポリビニルピロリ
ドンなどがある。場合により製剤には更にトコフ
エロール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチル
ヒドロキシトルエンの如き酸化防止剤、味覚改良
添加剤、安定化剤、乳化剤、滑剤等も添加され得
る。要するに有毒性の懸念がなく、有効物質と併
存し得るものであれば、必要に応じあらゆる物が
添加され得る。 以下の実施例により本発明を更に具体的に説明
する。 Ａ 出発物質の調製 ６−アセチル−１，１，４，４−テトラメチル
−２−テトラロン及び６−アセチル−１，１，
４，４−テトラメチル−３−テトラロン メチレンクロリド200mlにアセチルクロリド47
mlを添加した溶液中に、塩化アルミニウム（）
117.6ｇを分割添加する。メチレンクロリド120ml
に１，１，４，４−テトラメチル−２−テトラロ
ン80ｇを添加した溶液を１時間にわたり滴下す
る。次いで室温において１夜攪拌し、翌日300ml
の氷水上に注下して沈澱物をメチレンクロリドで
３回抽出する。有機層を硫化ナトリウムにより乾
燥させる。溶液を蒸発濃縮し、残渣を蒸溜に附す
る。104゜と125゜（0.2バール）の間で沸蓑する。上
記両化合物の１：１混合物80ｇが得られた。 Ｂ 本発明化合物の調製 実施例 １ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息
香酸エチルエステル あらかじめ20％のパラフイン分を含有する石油
エーテルで処理されたジメチルスルホキシド480
c.c.及び80％ナトリウムヒドリド18ｇの懸濁液に、
DMSO120ml中にｐ−カルボキシエチルベンジン
ホスホルン酸ジエチルエステル180を溶解させた
溶液を約35℃において１時間にわたり滴下した。
次いで45分間室温において攪拌し、テトラヒドロ
フラン180c.c.中に６−アセチル−１，１，４，４
−テトラメチル−２，３−テトラロンのケトン混
合物73.2ｇを溶解させた溶液を25分間にわたり滴
下した。 翌日２の氷水上に滴下し、稀釈塩酸で酸性化
する。生成する固体相を濾別し、得られる６−オ
キソ−及び７−オキソ−安息香酸エチルエステル
混合物を水及びエタノールで洗浄し、醋酸エチル
エステルで両結晶させる。昌出分をメチレンクロ
リド160c.c.中に投入し、これにｎ−ペプタン1.6
を添加する。生成沈澱物を濾別し、乾燥して表掲
の目的物27.1ｇを得た。173゜−174℃。 実施例 ２ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息
香酸 (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ−２
−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸エ
チルエステル２ｇをカリウムヒドロキシド0.7ｇ
と共に、エタノール25ml及び水1.5mlの混合物中
に入れ、80℃において３時間攪拌した。反応生成
混合物を100mlの水に入れて2N塩酸で酸性化し、
生成沈澱物を冷メタノールで洗浄する。乾燥後表
掲の目的化合物1.3ｇが得られた。沸点260゜−261
℃。 実施例 ３ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕
ベンジルアルコール ジエチルエーテル330ml中にリチウムアルミニ
ウムヒドリド１ｇを加えた攪拌懸濁液中に、テト
ラヒドロフラン200ml中に(E)−４−〔２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ
メチル−７−オキソ−２−ナフタレニル）−１−
プロペニル〕安息香酸エチルエステル8.8ｇを溶
解させた溶液8.8ｇを滴下する。還流温度におい
て４時間後、飽和酒石酸溶液滴下し、ジエチルエ
ーテルで何回か抽出を行う。合併有機相を中性洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸散さ
せる。残留固体沈澱物を約80℃において、テトラ
ヒドロフラン10ml及びメタノール100ml中に溶解
させ、これに水400mlを添加する。生成混合物を
濾別し、乾燥して表掲の目的物4.7ｇを得た。
184゜−185℃ 実施例 ４ (a)(E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−６−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕ベン
ゾニトリル あらかじめ20％パラフイン分を含有する石油エ
ーテルで処理された、80％ナトリウムヒドリド７
ｇとジメチルスルホオキシド230mlの懸濁液中に、
DMSO115ml中にｐ−シアノ−ベンジル−ホスホ
ン酸エチルエステル56ｇを溶解させた溶液を約40
℃で１時間にわたり滴下する。次いで室温におい
て30分間にわたり攪拌し、６−アセチル−１，
１，４，４−テトラメチル−３−テトラロン及び
６−アセチル−１，１，４，４−テトラメチル−
２−テトラロンケトン混合物38ｇをジメチルホキ
シド50ml及びテトラヒドロフラン150ml中に溶解
させた溶液を10分間にわたり滴下する。３時間後
氷水上に注下し、稀釈塩酸で酸性化する。生成固
体分を濾別し、メタノール及び醋酸エチルエステ
ルにより相次いで洗浄する。 次いで固体相をアセトン350ml及びテトラヒド
ロフラン350mlの混合溶媒中に溶解させ、この溶
液に水350mlを除々に添加する。７−オキソ化合
物の７部と表掲の目的物３部との混合物25ｇが得
られる。NO装置により構造整合を行い、母液よ
りの晶出により表掲の目的物3.3ｇを得た。沸点
170゜−171℃。 (b)(E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕ベン
ゾニトリル ７−オキソベンゾニトリル７部と６−オキソベ
ンゾニトリル３部とから成る上記混合物25ｇか
ら、醋酸エステルで何回か再結晶させ、表掲の目
的物15.1ｇを得た。沸点222゜−223℃。 実施例 ５ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−６−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息
香酸 実施例２と同様にして、(E)−４−〔２−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ
トラメチル−６−オキソ−２−ナフタレニル）−
１−プロペニル〕ベンゾニトリル2.1ｇ、1ON苛
性ソーダ30ml及び30mlのプロパノール−２から、
７時間の反応時間経過後において、表掲の目的物
2.5ｇを得た。沸点259゜−260℃。 実施例 ６ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕
ベンツアルデヒド (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ−
２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕ベンゾニ
トリル5.1ｇの攪拌懸濁液に、DIBAL1.2モルのト
ルエン浴液50mlを添加する。室温において２時間
経過後、飽和酒石酸溶液を添加し、エーテルで何
回か抽出する。合併有機相を水で中性洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸散させる。残
留する粗製生成物をシリカゲルのフラツシユクロ
マトグラフイー処理し、表掲の無定形目的物3.2
ｇを得た。これは場合により直ちに継続処理に附
される。 実施例 ７ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕
ベンジルアルコール 実施例６におけると同様にして、アルデヒド
3.2ｇを、実施例３と同様にイソプロパノール中
でナトリウムボルヒドリドにより還元して表掲の
目的物1.3ｇを得た。沸点182゜−183℃。 実施例 ８ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕
ベンゾニトリル アルミニウムイソプロピラート（30mモル）
6.1ｇ、イソプロパノール30ml及びトルエン30ml
の混合物に、還流温度で実施例４(b)のケトンニト
リル（6.5モル）2.2ｇを添加する。約100mlの混
合溶液を８時間にわたり溜去し、同量のイソプロ
パノール及びトルエン（９：１）を添加する。こ
の処理は溜分中にもはやアセトンが認められなく
なるまで反覆する（ジニトロフエニルヒドラジ
ン）。 放冷し、乾燥濃縮し、20ｇの氷及び2N塩酸20
mlを添加する。強く攪拌し、固体相を濾別し、メ
タノール50mlで洗浄した後乾燥することにより、
表掲の目的物2.1ｇを得た。沸点163゜−165℃。 実施例 ９ (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕
安息香酸 実施例２におけるようにして、(E)−４−〔２−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
８−テトラメチル−７−ヒドロキシ−２−ナフタ
レニル）−１−プロペニル〕ベンゾニトリル2.1ｇ
（実施例８）、1ON苛性ソーダ42ml及びエタノー
ル42mlから、約５時間の反応時間を経て、表掲の
目的物1.5ｇを得た。沸点250゜−252℃。 実施例 10 (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息
香酸アジド (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ−
２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸
（350mモル）12.7ｇ（実施例２）のアセトン60ml
水20ml中分散液中に、アセトン30ml中にトリエチ
ルアミン６mlを溶解させた溶液を0゜−５℃で添加
する。０℃においてクロル蟻酸エチルエステル
（5.2ｇ、55mモル）4.5mlを滴下し、10分間攪拌し
し、次いで水7.5ml中にナトリウムアジド（55m
モル）3.5ｇを溶解させた溶液を濯下する。０℃
において２時間攪拌し、微結晶の固体相を吸引
し、僅少量の水及びエタノールで洗浄し乾燥し
て、更に精製処理を行うことなく表掲の目的物
10.8ｇを得た（実施例11参照）。 実施例 11 (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕ベン
ツ（２−ヒドロキシエチル）アミド 実施例10の酸アジド1.9ｇ（5mモル）の
100THF溶液に、エタノールアミン10mlを添加す
る。短時間攪拌し、20分間室温において放置す
る。この証明溶液を水400ml中に添加し、酸性化
した後、生成沈澱物を吸引する。メタノール５ml
で洗浄乾燥し、醋酸エステル／トルエン（３：
１）により再結晶に附した所、表掲目的物1.1ｇ
を得た。沸点201゜−203℃。 実施例 12 (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ
−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕ベン
ツ（ｎ−ブチル）アミド (E)−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ−
２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸
（実施例２）3.6ｇ（10mモル）、トリエチルアミ
ン1.8ml（12.5モル）及びアセトン40mlの混合物
に、０℃のアセトン10ml中にクロル蟻酸エチルエ
ステル（1.6ｇ、15mモル）1.4mlを溶解させた溶
液を滴下する。０℃において30分間攪拌し、次い
で０℃においてアセトン20ml中にｎ−ブチルアミ
ン1.5（20mモル）を溶解させた溶液を滴下する。
次いで室温においてアセトン30mlで稀釈し、２時
間後にｎ−ブチルアミン３ｇ（40mモル）を更に
添加し、１夜攪拌を続ける。 水400ml中に添加して、2N塩酸で酸性化し、水
及びメタノールで洗浄し、乾燥する。得られた粗
製生成分を（3.6ｇ）を200mlのメタノールから再
結晶させ、次いでフラツシユクロマトグラフイー
（200ｇSi60；相当量の醋酸エステル含有ｎ−ヘプ
タン）処理することにより、表掲の目的物１ｇを
得た。沸点点172゜−174℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 以下の式（） 〔式中、R1は水素原子、R2はC1-6のアルキル
基を意味し、Ｘは−CH2−CO−、−CH2−
CHOH−及び−CHOH−CHOH−を意味し、R3
はCN、CO2H、COOC1-8−アルキル、CH2OH、
CHO、CON3、CONH−C1-6−アルキル或は
CONH−C2-6−ヒドロキシアルキルを意味する〕
で表わされるテトラリン誘導体或はその薬学的に
容認される塩。
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