JPH0343252B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は哺乳動物の呼吸困難症候群（respi−
ratovy distress syndrome）（RDS）の症状を軽
減するのに用いる薬剤組成物に関し、かかる呼吸
困難症候群は新生児、特に早期新生児、多くの場
合においては成人において、疾病または機能障害
が肺表面活性薬（lung surfactant）の欠乏によ
る肺不全（lung failure）にかかる場合に生ず
る。本発明の組成物は適当な肺性機能
（pulmonary function）に必要とされる表面活性
薬を一時的に与える被検者の肺に導入することが
できる。

本発明はナシヨナル インステイテウツ オブ
ヘルツ（National Institutes of Health）から
の許可により達成したものである。

過去、数10年間において、多くの研究発表は、
特に内層組識（lining tissues）を横切り肺の空
気空間から下側脈管系にガスを輸送する機構に関
する哺乳動物の肺の生理学のメデイカル コミユ
ニテイにおいて著しく理解が探められている。こ
れらの研究は組識表面に配列する液体被膜によつ
て作用する臨界的役割を開示している。この役割
は数百年間にわたつて知られている基本的な物理
的理論に基づくものであるが、しかし哺乳動物の
肺の手術への適用は一般に過去20年間において行
われたに過ぎない。

特に、基本的な物理理論は表面張力の作用、す
なわち、分子間力によりもたらされ、「皮膚・様」
作用を生ずる液体表面に現われる物理現象を含ん
でいる。この現象は肺の気嚢または肺胞が呼吸サ
イクル中の全期間においてガスを駆出する傾向に
よる。低い表面張力が空気−肺組識界面に十分に
維持されない場合には、肺胞は呼気中つぶれる。
気管支を通して空気を吸気してもつぶれた肺胞を
ふくらますには効果がなく、肺性循環系へのガス
交換は不適当になる。

肺胞表面に低い表面張力を確立および維持する
ことは肺胞の肺組識に関連する複雑な生物学的シ
ステムにより達成される。肺胞タイプとして知
られている特別の細胞は脂質、蛋白質、グリセリ
ドおよび脂肪酸の複合体混合物を合成する。この
複合体は肺胞タイプ細胞内の層板状体（lamell
−ar bodies）の形態で貯蔵されている。僅かに
解明されている機構によれば、かかる層板状体は
肺胞タイプ細胞から肺胞管腔に押出され、ここ
で層板状体は解かれて脂質、蛋白質、グリセリド
等の分子を肺胞壁の全細胞被覆を浸す液体被膜に
分配する。一般に肺表面活性薬と称されるこれら
の分子は液体被膜の表面に移行し、ここでこれら
の分子はその上に全体に広がつた実質的に単分子
の層を生ずる。

表面活性薬はかかる液体被膜の表面張力を呼吸
サイクルの全期間中肺胞脹膨を維持するのに十分
に低い値（約10ニユートロン／メーター）に効果
的に低下する。

肺表面活性薬の化学組成は研究されており、こ
の結果は多くの文献、例えば「呼吸困難症候群
（Respiratory Dietress Syndrome）」アカデミツ
ク プレス インコーポレーシヨン、77〜98ペー
ジ、1973年に発表されている。これらの研究は自
然の肺表面活性薬が多くの成分の複合体混合物で
あり、その主成分は脂質、ジパルミトイル ホス
フアチジルコリン（最近、命名基準により正確に
された命名：１，２−ジパルミトイル−sn−３−
グリセロホスホリルコリン）である。DPPCとし
て通常省略されるジパルミトイル ホスフアチジ
ルコリンは肺表面活性薬に約41重量％の割合で生
じている。混合モネノイツクレシチン（mixed
monenoic leci−thins）は約25重量％であり、コ
レステロールは約９重量％であり、混合蛋白質は
約９重量％であり、ホスフアチジル エタノール
アミンは約５重量％であり、種々のグリセリドお
よびホスフアチジルセリンおよびホスフアチジル
グリセロールはそれぞれ約４重量％であり、リ
ゾレシチンは約２重量％であり、およびスフイン
ゴミニリンおよび脂肪酸はそれぞれ約１重量％で
ある。上述した材料およびその分量％は犬の肺か
ら抽出した表面活性薬についてのものであるが、
しかし一般に材料およびその分量は高等哺乳動物
については正しく保持されている。例えば、牛お
よび人間の肺表面活性薬は約40重量％の同じ範囲
のDPPCを有する類似する混合物からなる。

呼吸困難症候群は、必要な表面活性薬が肺胞空
間の液体内層から欠乏するか、または液体内層に
おいて著しく消耗した場合に起る。この症候群
は、一般に新生児、特に肺胞タイプ細胞の発達
が必要な表面活性薬材料を発生するのに十分な段
階にはまだ到達していない早期新生児に起る。通
常、肺胞タイプ細胞の熟成は全妊娠期の最後の
数週間に起る。しかし、ある場合には先天性欠損
症が肺胞タイプ細胞の熟成を妨げおよび／また
は遅らせるが、最も一般的に早産の場合には必要
な表面活性薬を発生するのに十分な程度に熟成が
まだ進んでいない。

他の場合としては、表面活性薬の発生の中断が
疾病および／または傷害の衝撃によつて熟成体お
よび／または成人に生ずる。

上述するところから明らかなように、新生児、
特に早期新生児における表面活性薬発生機構は熟
成の欠陥を招き、または疾病または傷害から生ず
る表面活性薬発生機構は肺胞空間の内層における
必要な表面活性薬の欠乏または減少を招く。必要
な表面活性薬の欠乏は呼吸の開始に際して新生児
肺を適当に膨脹する能力を無くすかまたは著しく
妨げる。同様に、表面活性薬の供給が疾病または
傷害のために断絶または減少する場合には、肺胞
空間のつぶれまたはガス放出が熟成肺に生ずる。

肺表面活性薬の不存在または損失は猛烈な呼吸
困難が現われ、医師関与により管理しない場合に
は死を招くことになる。従来において、かかる医
師関与には酸素の高い供給レベル；適当な肺性換
気を得るための肺への正圧適用；栄養、流体バラ
ンス、血液容量および血圧等の維持に対する適切
な注意を調べることが含まれている。更に、早期
新生児の場合においては、活性的なコルチコステ
ロイドの導入が自然表面活性薬生成系の熟成をす
みやかにすることが確められている。しかし、こ
のステロイド治療は表面活性薬の早期熟成の達成
を有効にするために実際早産の起る前に使用する
必要がある。羊水を分析する最近の技術により、
胎内の胎児の適当量の表面活性薬を測定する試験
が考案されている。早産の起るのを予想する場合
に、この試験を実施することができ、表面活性薬
の不適当なレベルを確めた場合には、かかるステ
ロイド治療は自然表面活性薬の熟成をすみやかに
することができる。

出産後、むしろ偶然にコルチコステロイド系が
始まりおよび／またはコルチコステロイドの生成
が増加し、個体を数日間の比較的に短期間にわた
つて維持できる場合には、表面活性薬系の熟成が
起る。これらの環境下において、十分な表面活性
薬が肺胞表面にすみやかに解放されて普通呼吸作
用を維持するために完全自立で膨脹するのに必要
な低い表面張力を生ずる。

このために、自然表面活性薬系が肺胞空間の正
常な膨脹を維持するようになるまで、比較的短期
間（通常は数日間）呼吸困難をどうかして極めて
厳格に管理することになる。

上述するように、従来において管理は正圧、肺
性換気並びに二次作用の警告および維持を含んで
いる。しかし、肺表面活性薬の特性の発見には欠
乏表面活性薬を外因性表面活性薬成分で置換する
には数週間かかる。一般的に云つて、この試みは
フジワラ氏および共同研究者が自然肺表面活性薬
の主成分のDPPCおよびホスフアチジルグリセロ
ールで強めた牛肺抽出物を用いるまでは成功して
いなかつた。

動物の肺抽出物から誘導した代用表面活性薬の
可能性のある１つの欠点はその性質が未確認であ
ること、微生物による汚染の可能性のあること、
および特にかかる抽出物を投与した個体に可能性
のある感作を導びく異種蛋白質が存在することで
ある。このために、組成が完全に確認され、生成
が微生物汚染の可能性がなく、かつ抗原性蛋白質
が完全に存在しない肺表面活性薬代用品の開発が
要求されている。

蛋白質の存在しない人工肺表面活性薬組成物の
調製に関して、I.L.メトカルフエ氏および同共研
究者は70％DPPC、20％卵ホスフアチジルコリ
ン、10ホスフアチジルイノシトールおよび１％パ
ルミチン酸からなる組成物が許容されうる特性を
示すことを報告している（J.Applied
pbysiology：呼吸環境運動生理学（Respiratory
Enviromental Exercise physiology）49：34，
1980）。同様に1980年９月、パルセロナにおいて
開設された第16回小児科医の国際会議において
G.J.モルレイ氏はDPPCおよび不飽和ホスフアチ
ジルグリコールからなる人工表面活性薬が成功の
見込のあることを報告している。

上述する合成表面活性薬の報告にもかかわら
ず、自然肺表面活性薬の物理化学特性は複雑で、
時々予盾するから自然肺表面活性薬に対する一時
的な置換物として適当な蛋白質の存在しない合成
肺表面活性薬代用品の調製は全く困難である。肺
表面活性薬の主な特性は１）かかる肺表面活性薬
をバルク相（bulk phase）から肺胞組織を内層
する液体界面に極めてすみやかに吸収し、その上
に被膜を展開することである。この被膜は新生児
が高い呼吸度を有しているからすみやかに形成す
る必要があり、たゞ検査中１秒の数十分の一が空
気空間を膨脹しながら被膜を形成するのに利用さ
れる。２）表面活性薬表面被膜は、表面張力を呼
吸中低い値（10mN／ｍ以下）に維持するような
安定性にする必要がある。この安定な被膜はトラ
ンス肺性圧（transpulmonary pressure）が降下
する際に肺胞空間な膨脹状態に維持し、かつ作用
させ、および残留容量を零に低下しない作用をす
る。３）必然的に、ある表面活性薬材料は呼吸中
に界面被膜から押圧されるから、表面活性薬は次
の呼吸中界面に再進入するのに十分な移動性を有
する必要がある。表面活性薬のこれらの特性は界
面被膜からのかかる表面活性薬の損失が過剰の投
与容量および／または割合を必要とするようには
高くならないようにする。

上述するように表面活性薬についてのある要件
は肺表面活性薬材料の物理化学特性に関する限り
において矛盾することである。それ故、界面被膜
へのすみやかな吸着および呼吸に要求される高い
分子移動性は安定で、かつ持続性の被膜について
必要とされる低い移動性と矛盾する。自然肺表面
活性薬において、この矛盾は特殊な蛋白質におい
て有機化する上述する多数の成分の複合性によつ
て解決されている。この複合体材料は明らかに矛
盾する物理化学的要件を満足するのに要求される
必要な分子類（molecular sorting）および相変
化を自然に受ける能力を有する。このために、簡
単に有効な合成肺表面活性薬を調製するには、ま
た困難性を有するものと思われる。

本発明は合成肺表面活性薬、特に一般工業資源
から獲得できる既知の成分から簡単、容易かつ安
価に製造された蛋白質を含まない表面活性薬組成
物に関する。

合成肺表面活性薬組成物は主として２成分から
なり、特にジパルミトイル ホスフアチジルコリ
ンおよび脂肪アルコールの混合物から誘導された
合成肺表面活性薬材料からなる。ジパルミトイル
ホスフアチジルコリン（DPPC）は表面活性薬
組成物の主成分を構成し、脂肪アルコールはその
小成分を構成する。組成物の脂肪アルコール成分
は14〜18個の炭素原子を有する任意の多数の脂肪
アルコールでよく、飽和または不飽和アルコール
にすることができる。しかし、好ましい脂肪アル
コールはヘキサデカノーン、例えばｎ−ヘキサデ
カン１−オールである。また、オレインアルコー
ルのような不飽和脂肪アルコールを表面活性薬組
成物に用いることができる。また、、他の脂肪ア
ルコールは上述する合成肺表面活性薬に対する基
準を満す限り用いることができる。

合成肺表面活性薬の懸濁液は、表面活性薬の懸
濁液（水性または塩水（saline）性）を被検者の
肺に直接に投与することによつて哺乳動物の呼吸
困難症候群の治療に用いることができる。

DPPCおよび脂肪アルコール成分は特殊な部分
（specific moiety）として共に生じないけれども
哺乳動物の組識に自然に生ずる物質である。事実
DPPCは自然肺表面活性薬における主成分として
生ずるが、しかし組成物の脂肪アルコールは肺組
識に自然に生ずることが知られていない。表面活
性薬組成物の両成分は哺乳動物の組識内に自然に
生ずるけれども、これらの成分はまた代謝により
転換して得られ、被検者からのこれらの最終的な
除去は通常のプロセスによつて達成する。同様
に、外来物質の有機体への導入による危険性は組
成物によつては考慮していない。

本発明の合成肺表面活性薬組成物は蛋白質を含
んでおらず、主として２成分からなる。主成分は
ジパルミトイル ホスフアチジルコリン
（DPPC）であり、このコリンはまた自然に生ず
る肺表面活性薬の主成分である。DPPCは研究室
で合成されている。脂質、すなわち、有機化合物
の広い分類の脂質は細胞に見出されており、この
脂質はクロロホルム、エーテルおよびベンゼンの
ような非極性溶剤によつて抽出することができ
る。脂質はホスホーグリセリド部分に結合した２
つのパルミト−部分、ホスフアチジルコリンから
なる。簡単な構造式を次に示す： 脂質は市販から高純度で入手することができ
る。

ジパルミトイル ホスフアチジル コリンは合
成表面活性薬組成物の主成分であり、肺表面活性
薬のある所望特性を考慮して、37℃で極めて安定
な単分子層を形成し、自然肺表面活性薬の主成分
である。DPPCは、いかなる場合においても主成
分であるけれども、広範囲にわたつて合成組成物
中に存在する。表面活性薬の試験管内の特性に変
化しない場合82重量％のように少量および94重量
％のように多量の割合で確められている。一般
に、DPPCは表面活性薬組成物に約90重量％の割
合が好ましい。

合成表面活性薬組成物の第２成分は約14〜18の
範囲の炭素原子を有する脂肪アルコールである。
かかる脂肪アルコールは飽和または不飽和にする
ことができるが、飽和アルコール、例えばヘキサ
デカノール（ｎ−ヘキサデカン−１−オール）が
極めて好ましい。また、不飽和アルコール、例え
ばオレインアルコールはDPPCと結合し、生成す
る表面活性薬は必要な特性を有するものと思われ
る。

また、Ｃ−14〜Ｃ−18の範囲の極めて関係する
任意の脂肪アルコールは、生成表面活性薬が上述
する所望特性を満足させる限り用いることができ
る。

脂肪アルコールは市販から高純度の状態で入手
することができる。アルコール成分は表面活性薬
組成物の小部分を構成し、組成物の約５または６
重量％〜約18または20重量％の範囲の分量で存在
する。本発明の合成表面活性薬の好ましい組成物
は約90重量％のDPPCおよび約10重量％のヘキサ
デカノールである。しかし、これら成分の割合は
所望特性に悪影響を及ぼさない限り上述する範囲
で変えることができる。

本発明の合成肺表面活性薬組成物はジパルミト
イル ホスフアチジル コリン成分および脂肪ア
ルコール成分の単純混合物である。表面活性薬組
成物の調製および貯蔵は以下に記載する例により
理解できる。

次に、本発明を例について説明する。

例 合成肺表面活性薬をクロマトグラフイー的純度
（99％以上）のジパルミトイル ホスフアチジド
コリンおよびヘキサデカノールから作つた。両材
料は一般に市販されており、多数の薬品供給会社
から入手することができる。特に、DPPCはフル
カコンパニー（Fluka Company）およびシグマ
ケミカル コンパニー（Siqma Cbemical
Company）から販売されている。ヘキサデカノ
ールはヌユ チエツク プレパレーシヨン コン
パニー（Nu Chek Prep.Company）から販売さ
れている。すべての販売されている材料はクロマ
トグラフイー分析によつて純度を検査した。

肺表面活性薬組成物は314mgのDPPCおよび
33.6mgのヘキサデカノールを10mlの１／１クロロ
ホルム／メタノール（Ｖ／Ｖ，C.P.）に溶解して
作つた。次いで、この溶液を1000mlの丸底フラス
コに移した。このフラスコを回転真空蒸発器に取
付け、クロロホルム／メタノール溶剤を37℃で蒸
発して合成表面活性薬脂質はフラスコの壁の下半
分上に乾燥した薄いフイルム状態で残留した。多
数のきれいなガラス ビーズ（５mm直径）および
５mlの塩水（saline）をフラスコに導入した。次
いで、フラスコに栓をし、次いでガラスビーズを
すべての脂質残留物がフラスコ壁からかき落し、
塩水中に分散するまで、ガラスビーズを手で揺動
して渦巻き状に循環させた。この分散処理は水道
水を流しながら50〜52℃で行つた。塩水中に脂質
を最初に懸濁した後、18mlの付加塩水を添加して
全容量を23mlにした。生成懸濁液は約15mg／mlの
肺表面活性薬の濃度を有していた。懸濁液は分散
するために30ml注射器に移した。

放置して、懸濁液は約５分で沈降したが、５℃
で１週間貯蔵後でも渦巻状に揺動することによつ
て容易に再分散した。懸濁液は−70℃に冷凍した
場合に無期限に保在することができた。

上述するようにして調製した組成物の１部分を
蒸留水に再び懸濁してその特性を調べた。懸濁液
の外観は塩水におけるように純白であり、無味ま
たは無臭であり、しかも口および鼻の粘膜および
舌に対して気持よいやわらかに作用し、刺戟を全
く与えないことを確めた。

例 合成肺表面活性薬を他の方法により次のように
して作つた： 合成１，２−ジパルミトイル−sn−３−グリセ
ロホスホリルコリン（純度99％）（DPPC）を
Sigma Co.，St.Louis，Mo.またはApplied
Science Labs.State College，Paから入手し、
薄層および気液クロマトグラフイーによつて汚染
物および減成生成物を調べた。クロマトグラフイ
ーにより少なくとも99％純度のものだけを用い
た。燐は3.9〜4.1重量％の範囲にし、比旋光度は
α^D ₂₀＋5.7゜（クロロホルムにおいて10％）にした。

合成ｎ−ヘキサデカン−１−オール（＞99％純
度）をヌユ チエツク プレパレーシヨン コン
パニーから入手し、他の脂肪アルコールについて
気液クロマトグラフイーにより調べた。他の脂肪
アルコール１％以下含有する場合には許容するこ
とができた。

DPPCおよび脂肪アルコールを９：１の重量比
で再蒸留クロロホルムに溶解して20ml中全体で
1.125ｇを含有する溶液を作つた。この溶液を無
菌ビルテイス（Virtis）の150ml凍結乾燥フラス
コに入れ、クロロホルムを回転真空蒸発器により
完全に除去してフラスコの底三分の一上に脂質が
フイルム状に堆積した。これに100mlの殺菌
0.10N塩化ナトリウム（SUP）溶液を添加し、脂
質を懸濁液が均質になるまで常温で間歇的ソニケ
ーシヨン（Sonication）（ブランソン ソニフイ
アー（Branson sonifier）185、大型プローペ，
スケール セツテング50）により懸濁した。溶液
の温度を35℃を越えないように注意した。次い
で、この溶液の半分をドライアイス・アルコール
浴を用いて２個の各無菌300mlビルテイス フラ
スコの壁上に凍結させ、次いで凍結乾燥した。各
フラスコ内の802mg表面活性薬および421mg塩化ナ
トリウムを含有する全量1224mgの残留物をへらで
粉砕し、次いで７個の無菌10ml真空小びんに粉砕
生成物175mgづつ入れた。この小びんを排気し、
ビルテイス装置の真空密ゴムシールで栓をし、蓋
で覆つた。これらの小びんを必要とするまで５℃
またはこれ以下の温度で貯蔵した。

肺表面活性薬組成物の投与 上記例およびで作つた組成物を被検者の肺
に直接投与した。

例による調製の場合においては、凍結組成物
を周囲温度に温め、この時に渦巻状揺動を与えて
脂質を塩水媒質に再分散した。次いで、この再分
散組成物および塩水を気管内管（endotracheal
tube）を介して肺に直接導入した。被検者体重の
約7.5ml／Kg（112mg／Kg）の投与割合が適当であ
る。

例による調製の場合においては、材料を使用
前に短時間で再分散した。特に、使用前15分内で
材料は10mlの蒸留水に溶解した。次に示す部品を
含むキツトを作つた： 表面活性薬115mg、塩化ナトリウム60mgの小び
ん１個； 殺菌蒸留水15mlのアンプル１個およびアンプル
ナイフ１個； 30ml使い捨て注射器１個、３−方向活栓および
ゲージ方針２個； アルコール ガーゼ パツド（２×２）１個；
医薬品位の酸素のタンクを使用する。

真空小びんから蓋を取り、ゴム シールをアル
コールで清浄にした。アンプルを清浄にし、割目
を付け、開放して10mlの蒸留水を30ml注射器に吸
出した。真空小びんのシールに針を刺して蒸留水
を表面活性薬に入れた。第２の20ゲージ針をシー
ルを通して導入し、このために表面活性薬の懸濁
液を小びんと注射器との間を少なくとも５個激し
く通すことができ、最後に注射器に通した。10ml
の酸素を活栓の側部入口を介して引入れた。

次いで、被検者の体重を調べ、懸濁液を再び混
合し、７ml／Kgを小びんに入れ、活栓を閉じた。
80mg／Kg表面活性薬を含有する残留物（肺胞
DPPCの普通の量の約15倍）を酸素によつて注射
器内でよく振動した。懸濁液、泡および酸素をカ
フド（cufbed）気管内管を介し、次いで激しい
蘇生器により投与した。

試験 合成表面活性薬組成物を試験管内および生体内
で試験した。勿論、合成表面活性薬組成物の二三
の要件は成分自身により固有的に満足にする。特
にDPPCおよび脂肪アルコールは成分を合成す
る。供給原から確定されるから、成分を保証され
た純度で試験でき、蛋白質を組成物に存在しない
ようにすることができる。かようにして、処理被
検者による抗体の変化を除去することができる。
第二に、成分は動物源から誘導していないから、
細菌またはウイルスによる汚染により変化が生じ
ない。第三に、成分は高純度状態にするから、表
面活性薬のバツチ間で標準化された反復再生しう
る混合物を容易に調製することができる。このた
めに、品質制御が極めて簡単化することができ
る。最後に、両成分は自然に生ずるから、関連し
なくても、動物組識内で、最終的除去についての
代謝経路が常に確立され、生物学的外来物質を被
検者に導入することがない。

上述するかかる表面活性薬組成物に要求される
特殊な特性に関して、比較的に簡単な試験管内試
験が案出されている。この試験は羊膜液における
自然表面活性薬について試験する目的のために本
発明者が案出した手段から修正した「振動試験」
である。このの試験は「ザ ニユー イングラン
ド ジヤーナル オブ メデシン」286、ページ
1077〜1081，1972に記載されている。

この試験は次のように行う： 約400ミクログラムの表面活性薬を含有する例
により調製した注意して混合した合成表面活性
薬組成物の試料を20mlを培養管に入れる。２mlの
塩水を添加し、培養管をねじ蓋で気密に蓋をす
る。蓋をした培養管を37℃に保持した水浴に試料
の温度がかかる浴の温度と平衡するのに十分な時
間（５分）にわたり浸す。次いで、培養管を取除
き、15分間手で激しく振動し、次いで浴に再び入
れる。

凹面（meniscus）における多量の泡の存在が、
表面活性薬組成物が液相から表面に吸収され、そ
の上に被膜を生ずることを確めた。泡が小さく、
15分間またはこれ以上にわたり維持される場合に
は、表面被膜が安定になり、低い表面張力を維持
することを確めた。

本発明の組成物により作つたすべての試料は
「振動試験」に通した。試験は全く簡単であるが、
肺表面活性薬組成物により必要とされる二三の特
性を正確に分析することができる。

また、表面活性薬組成物は妊娠120〜130日で早
期分娩子羊について生体内で試験することができ
る。妊娠のこの段階において、内因性の肺表面活
性薬は欠乏しており、呼収機能は不十分である。

90％DPPC−10％ヘキサデカノール懸濁液を気
管に体重Kg当り約90mgの投与量で直接に導入し、
こ結果人工血液分析は良好なCO₂およびO₂交換を
示すことを確めた。また、すみやかな肺膨脹を確
めた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ジパルミトイル ホスフアチジルコリンおよ
   び脂肪アルコールから主としてなることを特徴と
   する哺乳動物の肺表面活性薬組成物。 ２ 脂肪アルコールは約14〜18個の炭素原子を有
   する特許請求の範囲第１項記載の哺乳動物の肺表
   面活性薬組成物。 ３ 脂肪アルコールをヘキサデカノールとする特
   許請求の範囲第２項記載の哺乳動物の肺表面活性
   薬組成物。 ４ 脂肪アルコールをオレインアルコールとする
   特許請求の範囲第２項記載の哺乳動物の肺表面活
   性薬組成物。 ５ ジパルミトイル ホスフアチジルコリンを組
   成物の大部分の重量割合で含み、脂肪アルコール
   を小部分の割合で含み特許請求の範囲第１項記載
   の哺乳動物の肺表面活性薬組成物。 ６ 脂肪アルコールを約６〜18重量％の範囲で存
   在させ、ジパルミトイル ホスフアチジルコリン
   を約82〜94重量％の範囲で存在させる特許請求の
   範囲第５項記載の哺乳動物の肺表面活性薬組成
   物。 ７ ジパルミトイル ホスフアチジルコリンおよ
   びヘキサデカノールを塩水に懸濁した懸濁液から
   主としてなることを特徴とする哺乳動物の肺胞空
   間に投与する肺表面活性薬組成物。 ８ ジパルミトイル ホスフアチジルコリン、脂
   肪アルコールおよび塩から主としてなることを特
   徴とする哺乳動物の肺表面活性薬組成物。 ９ 前記塩を塩化ナトリウムとした特許請求の範
   囲第８項記載の哺乳動物の肺表面活性薬組成物。 １０ 哺乳動物により普通生成する自然肺表面活
   性薬が存在しないか、または欠乏している哺乳動
   物における呼吸困難症候群の治療方法において、
   肺胞空間に大部分の分量の１，２−ジパルミトイ
   ル−sn−３−グリセロホスホリルコリンおよび小
   部分の分量の脂肪アルコールを含むある量の組成
   物を導入することを特徴とする哺乳動物（人を除
   く）における呼吸困難症候群の治療方法。 １１ 脂肪アルコールをｎ−ヘキサデカン−１−
   オールとする特許請求の範囲第１０項記載の治療
   方法。