JPH0345074B2 - - Google Patents
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- JPH0345074B2 JPH0345074B2 JP16746682A JP16746682A JPH0345074B2 JP H0345074 B2 JPH0345074 B2 JP H0345074B2 JP 16746682 A JP16746682 A JP 16746682A JP 16746682 A JP16746682 A JP 16746682A JP H0345074 B2 JPH0345074 B2 JP H0345074B2
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- formula
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は一般式（）：
Ｐ−（CH2）o−Ｏ−R1 （）
（式中、Ｐは一般式：
【式】（式
中、Ｒは水素原子を表わす）で表わされるヒドロ
キシプリン残基、ｎは１〜６の整数およびR1は
一般式：
キシプリン残基、ｎは１〜６の整数およびR1は
一般式：
【式】（式中、R2はα−
アミノ酸のα−炭素に結合している基、R3は水
素原子である）で表わされる残基、一般式：
素原子である）で表わされる残基、一般式：
【式】
（式中、ｍは２〜６の整数、R2は前記と同じ、
R4はOHである）で表わされる残基もしくは一般
式：
R4はOHである）で表わされる残基もしくは一般
式：
【式】（式中、R2および
R4は前記と同じ）で表わされる残基または一般
式： （ただし、このとき一般式（）中、ｎは２であ
る）で表わされる残基である）で表わされる化合
物その製造法および有効成分として前記一般式
（）で表わされる化合物を少なくとも一種含む
免疫調節剤に関する。 本発明の「免疫調節作用」とは免疫能力を有す
る細胞と相互作用してその細胞の免疫能力を賦活
化する作用のことである。 最近の免疫薬理学の分野では胸腺ホルモン作用
を有する一連の抽出ポリプペチドの研究が進んで
おり、それらは抗原補強剤としていくつかの感染
症とくにウイルス性感染症または悪性腫瘍の治療
などの臨床医学の分野で使われている。 たとえば、牛胸腺から抽出された12個の異なる
ポリペプチドを含む薬剤が知られている。該薬剤
はウイルス、細菌さらには腫瘍細胞の攻撃に対す
る免疫調節作用を増進させることを目的としてい
る。前記の抽出されたポリペプチドのアミノ酸配
列はいまだ解明していないし、ポリペプチドが免
疫作用の制御においていかなる特異的な作用を有
しているかも明らかでない。 その他の免疫薬理学の研究として、アデノシン
誘導体または臨床的な結果として多くのウイルス
DNAまたはウイルスRNAに対する免疫賦活作用
を有するヒトの免疫機構に有効な成分の誘導体の
合成に成功している。 しかしながら前記のようなばあいでも、免疫機
構の賦活化は非特異的であり、１種以上のリンパ
球の機能に対する選択性を欠いているようである
（たとえば、免疫応答の刺激または抑圧作用な
ど）。 同様に、前記薬剤による非特異的なリンパ球機
能の賦活化も不定である。 それゆえ、本発明の主たる目的は特異的な機能
を有する細胞分画のみを賦活化できるような特異
的な免疫調節作用を有する化合物を提供すること
にある。 前記一般式（）で表わされる化合物中のR2
が結合している炭素をα−炭素とするα−アミノ
酸はそれが光学活性なｄ体またはラセミ体であつ
ても使えるが、光学活性なｌ体が好ましい。前記
一般式（）で表わされる化合物中のR2が結合
している炭素をα−炭素とするα−アミノ酸とし
ては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、シス
テイン、シスチン、メチオニン、フエニルアラニ
ン、チロシン、トリプトフアン、プロリン、ヒス
チジンがあげられる。 本発明のプリン誘導体のヒドロキシピリミジン
環は一般式（）で表わされるようなエノール型
でもよいし、ケト型あるいはエノール型とケト型
の混合物でもよい。 プリン環に結合しているアミノ酸の配列および
性質はホルモン様メツセージを質的に変化させ、
それにより化合物（）は化学的に細胞へ作用す
る。 ゆえに一般式（）で表わされるような化合物
を用いることにより特異機能を有する細胞分画の
みを賦活することができる。また公知の類似化合
物と比較して本発明の化合物は、免疫欠損症、免
疫不活性症あるいは自己免疫疾患の病理学および
悪性腫瘍そのものに対してより限定的な臨床的利
用が可能である。 前述したごとく本発明は一般式（）で表わさ
れる化合物の製造法に関するものであり、つぎに
示すように要約できる。 すなわち、一般式（）： Ｐ−（CH2）o−OH （） （式中、Ｐは一般式：
式： （ただし、このとき一般式（）中、ｎは２であ
る）で表わされる残基である）で表わされる化合
物その製造法および有効成分として前記一般式
（）で表わされる化合物を少なくとも一種含む
免疫調節剤に関する。 本発明の「免疫調節作用」とは免疫能力を有す
る細胞と相互作用してその細胞の免疫能力を賦活
化する作用のことである。 最近の免疫薬理学の分野では胸腺ホルモン作用
を有する一連の抽出ポリプペチドの研究が進んで
おり、それらは抗原補強剤としていくつかの感染
症とくにウイルス性感染症または悪性腫瘍の治療
などの臨床医学の分野で使われている。 たとえば、牛胸腺から抽出された12個の異なる
ポリペプチドを含む薬剤が知られている。該薬剤
はウイルス、細菌さらには腫瘍細胞の攻撃に対す
る免疫調節作用を増進させることを目的としてい
る。前記の抽出されたポリペプチドのアミノ酸配
列はいまだ解明していないし、ポリペプチドが免
疫作用の制御においていかなる特異的な作用を有
しているかも明らかでない。 その他の免疫薬理学の研究として、アデノシン
誘導体または臨床的な結果として多くのウイルス
DNAまたはウイルスRNAに対する免疫賦活作用
を有するヒトの免疫機構に有効な成分の誘導体の
合成に成功している。 しかしながら前記のようなばあいでも、免疫機
構の賦活化は非特異的であり、１種以上のリンパ
球の機能に対する選択性を欠いているようである
（たとえば、免疫応答の刺激または抑圧作用な
ど）。 同様に、前記薬剤による非特異的なリンパ球機
能の賦活化も不定である。 それゆえ、本発明の主たる目的は特異的な機能
を有する細胞分画のみを賦活化できるような特異
的な免疫調節作用を有する化合物を提供すること
にある。 前記一般式（）で表わされる化合物中のR2
が結合している炭素をα−炭素とするα−アミノ
酸はそれが光学活性なｄ体またはラセミ体であつ
ても使えるが、光学活性なｌ体が好ましい。前記
一般式（）で表わされる化合物中のR2が結合
している炭素をα−炭素とするα−アミノ酸とし
ては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、シス
テイン、シスチン、メチオニン、フエニルアラニ
ン、チロシン、トリプトフアン、プロリン、ヒス
チジンがあげられる。 本発明のプリン誘導体のヒドロキシピリミジン
環は一般式（）で表わされるようなエノール型
でもよいし、ケト型あるいはエノール型とケト型
の混合物でもよい。 プリン環に結合しているアミノ酸の配列および
性質はホルモン様メツセージを質的に変化させ、
それにより化合物（）は化学的に細胞へ作用す
る。 ゆえに一般式（）で表わされるような化合物
を用いることにより特異機能を有する細胞分画の
みを賦活することができる。また公知の類似化合
物と比較して本発明の化合物は、免疫欠損症、免
疫不活性症あるいは自己免疫疾患の病理学および
悪性腫瘍そのものに対してより限定的な臨床的利
用が可能である。 前述したごとく本発明は一般式（）で表わさ
れる化合物の製造法に関するものであり、つぎに
示すように要約できる。 すなわち、一般式（）： Ｐ−（CH2）o−OH （） （式中、Ｐは一般式：
【式】（式
中、Ｒは水素原子である）で表わされるヒドロキ
シプリン残基、ｎは１〜６の整数である）で表わ
される６−ヒドロキシプリンと一般式（）： （式中、R2は前記と同じ、R5はペプチド合成に
通常用いられるアミノ基の保護基、たとえばｔ−
ブトキシカルボニル（Boc）基などである）で表
わされるアミノ基が保護されているα−アミノ酸
とを公知の縮合剤、たとえばＮ，N′−カルボニ
ルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどを用いてカルボキシル基を活性化するこ
とにより反応させて一般式（）： （式中、Ｐ，ｎ，R2およびR5は前記と同じ）で
表わされる中間体を作製し、ついでアミノ基の保
護をはずすことからなる一般式（ａ）： （式中、Ｐ，ｎ，R2およびR3は前記と同じ）で
表わされる化合物の製造法、前記一般式（）で
表わされる化合物を活性化されたジカルボン酸誘
導体とを反応させて一般式（）： Ｐ−（CH2）o−Ｏ−CO−（CH2）n−COOH
（） （式中、Ｐ，ｎ，ｍは前記と同じ）で表わされる
中間体を作製し、ついでこの中間体のカルボキシ
ル基を公知の方法で活性化し、もし必要ならカル
ボキシル基を、たとえばベンジル基などの保護基
で保護してアミノ酸と反応させることからなる一
般式（ｂ）： （式中、Ｐ，ｎ，ｍ，R2およびR4は前記と同じ）
で表わされる化合物の製造法および前記一般式
（）で表わされる化合物とホスゲン（COCl2）
とを反応させ、ついでα−アミノ酸または一般式
（′）： （式中、R2は前記と同じ、R6はカルボキシル基
の保護基、たとえばベンジル基などである）で表
わされるカルボキシル基が保護されているα−ア
ミノ酸と反応させることにより一般式（）： （式中、Ｐ，ｎ，R2およびR6は前記と同じ）で
表わされる中間体を作製し、さらに保護基をはず
すことからなる一般式（ｃ）： （式中、Ｐ，ｎ，R2およびR4は前記と同じ）で
表わされる化合物の製造法である。 その他にも前記と類似した製造法にしたがつて
前記に示したものとは異なる側鎖を有する一般式
（）で表わされる化合物が製造される。 さらに、ピリミジン環に水酸基のかわりに塩素
原子がついている類似の化合物を出発物質として
用い、その塩素原子を公知の求核置換反応により
水酸基に換えることによつても本発明の化合物ま
たは相当する中間体が製造される。 出発物質である一般式（）： Ｐ−（CH2）o−OH （） （式中、ｎおよびＰは前記と同じ）で表わされる
化合物はシエーフアーH.S.ら（Schaeffer H.S.et
al.）（J.Med.Chem.、21、（1968））の方法にした
がつて製造される。つぎにその反応式を示す。 つぎに一般式（1）： P1−（CH2）o−OH （1） （式中、P1は
シプリン残基、ｎは１〜６の整数である）で表わ
される６−ヒドロキシプリンと一般式（）： （式中、R2は前記と同じ、R5はペプチド合成に
通常用いられるアミノ基の保護基、たとえばｔ−
ブトキシカルボニル（Boc）基などである）で表
わされるアミノ基が保護されているα−アミノ酸
とを公知の縮合剤、たとえばＮ，N′−カルボニ
ルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどを用いてカルボキシル基を活性化するこ
とにより反応させて一般式（）： （式中、Ｐ，ｎ，R2およびR5は前記と同じ）で
表わされる中間体を作製し、ついでアミノ基の保
護をはずすことからなる一般式（ａ）： （式中、Ｐ，ｎ，R2およびR3は前記と同じ）で
表わされる化合物の製造法、前記一般式（）で
表わされる化合物を活性化されたジカルボン酸誘
導体とを反応させて一般式（）： Ｐ−（CH2）o−Ｏ−CO−（CH2）n−COOH
（） （式中、Ｐ，ｎ，ｍは前記と同じ）で表わされる
中間体を作製し、ついでこの中間体のカルボキシ
ル基を公知の方法で活性化し、もし必要ならカル
ボキシル基を、たとえばベンジル基などの保護基
で保護してアミノ酸と反応させることからなる一
般式（ｂ）： （式中、Ｐ，ｎ，ｍ，R2およびR4は前記と同じ）
で表わされる化合物の製造法および前記一般式
（）で表わされる化合物とホスゲン（COCl2）
とを反応させ、ついでα−アミノ酸または一般式
（′）： （式中、R2は前記と同じ、R6はカルボキシル基
の保護基、たとえばベンジル基などである）で表
わされるカルボキシル基が保護されているα−ア
ミノ酸と反応させることにより一般式（）： （式中、Ｐ，ｎ，R2およびR6は前記と同じ）で
表わされる中間体を作製し、さらに保護基をはず
すことからなる一般式（ｃ）： （式中、Ｐ，ｎ，R2およびR4は前記と同じ）で
表わされる化合物の製造法である。 その他にも前記と類似した製造法にしたがつて
前記に示したものとは異なる側鎖を有する一般式
（）で表わされる化合物が製造される。 さらに、ピリミジン環に水酸基のかわりに塩素
原子がついている類似の化合物を出発物質として
用い、その塩素原子を公知の求核置換反応により
水酸基に換えることによつても本発明の化合物ま
たは相当する中間体が製造される。 出発物質である一般式（）： Ｐ−（CH2）o−OH （） （式中、ｎおよびＰは前記と同じ）で表わされる
化合物はシエーフアーH.S.ら（Schaeffer H.S.et
al.）（J.Med.Chem.、21、（1968））の方法にした
がつて製造される。つぎにその反応式を示す。 つぎに一般式（1）： P1−（CH2）o−OH （1） （式中、P1は
【式】ｎは２〜６の
整数）で表わされる化合物およびそれらをピリジ
ン中無水コハク酸と反応させることによりえられ
る一般式（1）： P1−（CH2）o−Ｏ−CO−（CH2）2−COOH
（1） （式中、P1およびｎは前記と同じ）で表わされ
るヘミコハク酸エステルの融点および元素分析置
を第１表に示す。 参 考 化合物（1） mp：262℃、コンドウら（Kondo et al） （Makromol.Chem.298−301（1969））
ン中無水コハク酸と反応させることによりえられ
る一般式（1）： P1−（CH2）o−Ｏ−CO−（CH2）2−COOH
（1） （式中、P1およびｎは前記と同じ）で表わされ
るヘミコハク酸エステルの融点および元素分析置
を第１表に示す。 参 考 化合物（1） mp：262℃、コンドウら（Kondo et al） （Makromol.Chem.298−301（1969））
【表】
【表】
(A) 無水コハク酸1.24ｇ（12.3m mole）を20ml
の温ピリジンに溶解し、これに９−（２−ヒド
ロキシエチル）−６−ヒドロキシプリン0.74ｇ
（4.1m mole）とスパーテルで少量のジメチル
アミノピリミジン（以下、DMAPという）を
加えたのち撹拌下に22時間還流した。ついでピ
リジンを留去し、残渣をアルコールで洗浄して
過剰のコハク酸を除いた。さらに過したのち
残渣を乾固することにより表題の化合物
（mp：210〜215℃）をえた。さらに該化合物を
薄層クロマトグラフイー（以下、TLCという）
（エタノール80％−トリエチルアミン20％）に
より精製し、構造をIRスペクトル分析により
決定した。 (B) ９−（２−ヒドロキシエチル）−６−クロロプ
リン0.20ｇ（1m mole）と無水コハク酸１ｇと
を前記製造例(A)と同様に反応させ、ピリジンを
留去したののち残渣をギ酸10mlに溶かし、30分
間還流した。冷却後、メタノール20mlを加え、
析出する沈殿を吸引過することにより表題の
化合物205mgをえた。 実施例 ２ 〔一般式：P1−（CH2）2−Ｏ−CO−（CH2）2−
COCl・HCl（式中、P1は前記と同じ）で表わされ
る６−ヒドロキシ−９−（２−（２−クロロカルボ
ニルエチル）−カルボニルオキシエチル）−プリン
塩酸塩の製造〕 一般式（V1−２）で表わされるヘミコハク酸
エステル100mgを室温で塩化チオニル５mlに溶解
し、室温で24時間撹拌した。ついで過剰の塩化チ
オニルを減圧留去し、えられた白色固体を無水エ
チルエーテルに溶解し、吸引過によりエチルエ
ーテルで数回洗浄して白色の微細結晶の表題の化
合物をえた。（崩壊温度：200℃を越える） 該化合物の構造は、該化合物をメチルエステル
（mp：183〜185℃）にしてNMRおよび質量分析
により決定した。 実施例 ３ 〔一般式（ａ−１）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされる６−ヒ
ドロキシ−９−（２−（２−アミノ−３−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロピオニルオキシ））−エチ
ルプリンの製造〕 (A) Ｏ−ベンジル−Ｎ−Boc−チロシン371mg
（1m mole）を無水ジメチルスルホキシド（以
下、DMSOという）に溶解し、さらにカルボ
ニルジイミダゾール368mg（2m mole）を加え
て70℃で５時間加熱した。ついで反応混合物を
４−ジメチルアミノピリジン20mgを含むあらか
じめ70℃に加熱しておいたDMSO ５mlに９−
（２−ヒドロキシエチル）−６−ヒドロキシプリ
ン280mｇ（1m mole）を溶かした溶液に加え
た。えられた反応混合物を70〜80℃で約２時間
加熱したのち冷却し、水50mlを加えた。分離し
てくる油状物を酢酸エチル25mlで２回抽出し、
抽出されたものを乾燥し、減圧留去することに
より酢酸エチルを除いた。油状の残渣はそれ以
上は精製せずにエタノール20mlに溶解し、つい
でシクロヘキサン５mlおよびパラジウン／チヤ
ーコール120mgを加えて撹拌下に２時間還流し
た。還流中に析出してくる沈殿を酢酸に溶解
し、さらにチヤーコールを別したのちトリフ
ルオロ酢酸４〜５滴を加えて30分間還流した。
ついで酢酸を真空留去し、残渣をメタノールで
洗浄することにより無色の結晶の表題の化合物
をえた。（収率：87％、mp：235〜240℃） つぎに表題の化合物の特性値を示す。 NMRスペクトル（DMSO中、内部標準：
TMS） 3.0δ 2H（doublet） CH 2−CH 4.0δ 1H（triplet） CH−CH2 4.10δ 4H（singlet） CH 2−CH2 6.6〜7.0δ 4H（AA′BB′）C6H4 7.9および8.0δ 2H（singlets）プリン水素原子 11.0δ 4H（broad band）可変水素原子 (B) Ｏ−ベンジル−Ｎ−Boc−チロシン371mg
（1m mole）を無水アセトニトリルに溶解した
ものに９−（２−ヒドロキシエチル）−６−クロ
ロプリン198mg、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド210mgおよび４−ピロリジノピリジン25mg
を加えて60℃で12時間加熱した。えられた反応
混合物を冷却後、ジシクロヘキシルウレアを
別し、液中の溶媒を減圧下に蒸留して除い
た。残渣はそれ以上精製しないでメタノール：
酢酸（50：50）混液に溶解し、これにパラジウ
ム／チヤーコール100mgおよびギ酸アンモニウ
ム500mgを加えた。室温で30分間撹拌したのち、
パラジウム／チヤーコールを別し、さらに溶
媒を減圧下に留去した。残渣は10％アニソール
ルを含む50％トリフルオロ酢酸で１時間処理し
たのち、メタノール15mlを加えて５℃で24時間
置いた。えられた沈殿を過することにより表
題の化合物をえた。 実施例 ４ 〔一般式（Ib−１）： P1−（CH2）2−Ｏ−CO−（CH2）2−CO−NH
−CH2−COOH（Ib−１） （式中、P1は前記と同じ）で表わされる６−ヒ
ドロキシ−９−（２−（２−（カルボキシメチルア
ミノカルボニル）エチル）カルボニルオキシエチ
ル）プリンの製造〕 (A) 実施例１でえられた９−（２−ヒドロキシエ
チル）−６−ヒドロキシプリンのヘミコハク酸
エステル2.8ｇ（10m mole）を実施例２に示し
た方法で塩化物の塩酸塩にした。えられた無定
形の粉体を無水塩化メチレン20mlに懸濁させ、
無水塩化メチレン30mlに溶かしたグリシンベン
ジルエステル4.95ｇ（30m mole）を加えた。
えられた反応混合物を室温で３時間撹拌したの
ち過した。液は飽和炭酸水素ナトリウム溶
液30mlおよび飽和食塩水30mlで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥したのち減圧下に留去した。
残渣はシリカゲルのカラムクロマトグラフイー
により溶出液として酢酸：メタノール（１：
１）を用いて精製した。さらにエタノールから
結晶化することにより白色の粉末結晶である６
−ヒドロキシ−９−（２−（２−（ベンジルオキ
シ）カルボニルメチルアミノカルボニル）エチ
ル）カルボニルオキシ）エチルプリン2.3ｇ
（収率：52％、mp：158〜160℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C20H21N5O6 計算値（％）：C56.20 H4.91 N16.39 実測値（％）：C56.31 H4.73 N15.98 NMRスペクトル（（CDCl3＋DMSO−d6）中、
内部標準：TMS） 2.65δ 4H（singlet） CO−CH2−CH2−CO 3.95δ 2H（singlet） NH−CH 2−CO 4.40δ 4H（broad singlet） Ｎ−CH2−CH2
−Ｏ 5.23δ 2H（singlet） CH 2−C6H5 7.26δ 5H（singlet） C6H5 7.95および8.10δ 2H（singlets）プリン水素原
子 10δ 2H（broad band）NHおよびOH (B) 前記実施例４の(A)でえられた化合物の220mg
（0.5m mole）をメタノールに溶解し、さらに
撹拌下にギ酸アンモニウム86mg（1.6m mole）
およびパラジウム／チヤーコール100mgを加え
た。えられた反応混合物はさらに40℃で１時間
撹拌したのちギ酸アンモニウム40mgを加え、さ
らにもう１時間撹拌を続けた。TLC（酢酸エチ
ル：メタノール（１：１））により脱ベンジル
化反応の完了を確かめたのち、反応混合物をシ
ーライト（celite）で過し、液は留去し
た。えられた粗生成物をエタノールで処理し、
過することによりえられる沈殿をメタノー
ル：水（90：10）混液から結晶化して白色結晶
である表題の化合物（Ib−１）97mg（収率：55
％、mp：186〜190℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C13H15N5O6 計算値（％）：C46.29 H4.45 N20.75 実測値（％）：C46.39 H4.25 N20.97 NMRスペクトル（（CD3OD＋TFA）中、内部
標準：TMS） 2.63δ 4H（singlet） CO−CH2−CH2−CO 3.98δ 2H（singlet） NH−CH 2−CO 4.65δ 4H（multiplet） Ｎ−CH2−CH2−Ｏ 8.2および9.25δ 2H（singlets）プリン水素原
子 実施例 ５ 〔一般式（Ib−２）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされる６−ヒ
ドロキシ−９−（２−（２−（１−カルボキシ）エ
チルアミノカルボニルエチル）カルボニルオキシ
エチルプリンの製造〕 (A) 前記一般式（V1−２）で表わされる９−（２
−ヒドロキシエチル）−６−ヒドロキシプリン
ヘミコハク酸エステル2.8ｇ（10m mole）を実
施例２に示した方法により塩化物の塩酸塩にし
て、dl−アラニンベンジルエステル5.2ｇ
（30m mole）を溶かしこんだ塩化メチレン30
mlに加えた。えられた反応混合物を室温で６時
間撹拌したのち実施例４の(A)と同様な方法によ
り処理し、水から結晶化することにより白色結
晶の６−ヒドロキシ−９−（２−（２−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルエチルアミノカルボニ
ル）−エチル）カルボニルオキシ）エチルプリ
ン2.6ｇ（収率：57％、mp：140〜142℃）をえ
た。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C21H23N5O6 計算値（％）：C57.14 H5.21 N15.87 実測値（％）：C57.01 H5.01 N15.69 NMRスペクトル（（CDCl3＋DMSO）中、内
部標準：TMS） 1.45δ 3H（doublet） CH 3−CH 2.65δ 4H（singlet） CO−OH2−CH2−CO 4.45δ 1H（quartet） CH−CH3 4.58δ 4H（broad singlet） Ｎ−CH2−CH2
−Ｏ 5.23δ 2H（singlet） CH 2−C6H5 7.25δ 5H（singlet） C6H5 7.95および8.08δ 2H（singlets）プリン水素原
子 10〜11δ 2H（broad signal） NHおよび
OH (B) 前記実施例５の(A)でえられた化合物226mg
（0.5m mole）をメタノール20mlに溶かし実施
例４の(B)と同様の方法で脱ベンジル化した。つ
いでエタノールから再結晶して白色の結晶状固
体の表題の化合物103mg（収率：57％、mp：
172〜178℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C14H17N5O6 計算値（％）：C47.86 H4.88 N21.30 実測値（％）：C48.18 H4.70 N21.60 NMRスペクトル（（CD3OD＋TFA）中、内部
標準：TMS） 1.45δ 3H（doublet） CH 3−CH 2.60δ 4H（singlet） CO−CH2−CH2−CO 4.40δ 1H（quartet） CH−CH3 4.65δ 4H（broad singlet） Ｎ−CH2−CH2
−Ｏ 8.10δ 2H（singlets）プリン水素原子 実施例 ６ 〔一般式（Ib−３）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされるN〓−（３
−（２−（６−ヒドロキシプリニル−９）−エトキ
シ−カルボニル）−プロピオニル）リジンの製造〕 (A) N〓−カルボベンジルオキシ−ｌ−リジン−
ベンジルエステル3.70ｇ（10m mole）および
トリエチルアミン0.25mlを無水塩化メチレン50
mlに溶解して一般式（V1−２）で表わされる
ヒドロキシエチル誘導体2.8ｇ（10m mole）か
らえられる塩化物の塩酸塩を塩化メチレン中に
懸濁させたものに加えた。えられた反応混合物
を室温で４時間撹拌したのち過した。液は
減圧下に留去し、残渣をエタノール処理して白
色の沈殿とし、さらにエタノール：水（90：
10）から結晶化することによりN〓−カルボベ
ンジルオキシ−N〓−（３−（２−（６−ヒドロキ
シプリニル−９）エトキシ−カルボニル）プロ
ピオニル）リジンベンジルエステル3.28ｇ（収
率：52％、mp：134〜136℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C32H36N6O8 計算値（％）：C60.75 H5.69 N13.29 実測値（％）：C60.35 H5.73 N13.20 NMRスペクトル（（CDCl3＋DMSO）中、内
部標準：TMS） １〜1.6δ 6H（multiplet） CH2−CH2−
CH2 2.6δ 4H（singlet） CO−CH2−CH2−CO 3.1δ 2H（triplet） CH 2−NH 4.4δ 5H（broad singlet） Ｎ−CH2−CH2
−Ｏ＋CH−COOBz 5.03および5.13δ 4H（double singlet）CH2−
C6H5 7.3δ 10H（singlet） C6H5 7.95δ 2H（singlet） プリン水素原子 ９〜11δ 3H（broad sisnal） NH，OH (B) 前記実施例６の(A)でえられた化合物を実施例
４の(B)と同様の方法で脱ベンジル化して表題の
化合物の粗成物403mgをえた。さらにこれを水
から結晶化することにより白色、吸湿性の粉末
状の表題の化合物345mg（収率：76％、mpは不
明）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 NMRスペクトル（DMSO＋D2O）中、内部標
準：TMS） 1.8δ 6H（multiplet） CH2−CH2−CH2 2.6δ 4H（multiplet） CO−CH2−CH2−
CO 3.2δ 2H（triplet） CH 2−NM2 3.6δ 1H（triplet） CH−CH2 4.45δ 4H（singlet） Ｏ−CH2−CH2−Ｎ 8.05δ 2H（singlet） プリン水素原子 実施例 ７ 〔一般式（Ib−４）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされるＮ−（３
−（２−（６−ヒドロキシプリニル−９）−エトキ
シカルボニル）−プロピオニル）−N′−（４−カル
ボキシ−４−アミノブチル）グアニジンの製造〕 前記一般式（V1−２）で表わされる化合物300
mgからえられた塩化物の塩酸塩を無水ジメチルホ
ルムアミド５mlに懸濁させたものにN〓−ｚ−ｌ
−アルギニン330mg（1.07m mole）およびジメチ
ルホルムアミド４mlにトリエチルアミン0.2mlを
溶かしこんだものを撹拌下に加えた。えられた反
応混合物を３時間撹拌したのち溶媒を除くことに
よりえられる粗成物をさらにゲル過により精製
した。溶出物はまず凍結乾燥し、さらにメタノー
ル30mlに溶解し、これにギ酸アンモニウム100mg
およびパラジウム／チヤーコール50mgを加えて40
〜45℃で３時間撹拌した。えられた反応混合物を
シーライトで過し、溶媒をHClで飽和させた。
ついで生じる沈殿を過し、イソプロパノールで
洗浄して五酸化リンの存在下に真空乾燥させるこ
とにより白色、無定形で吸湿性の表題の化合物
195mg（崩壊温度：200℃を越える）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 NMRスペクトル（（DMSO＋D2O）中、内部
標準：TMS） 1.78δ 4H（multiplet） −CH2−CH2− 2.55δ 4H（singlet） CO−CH2−CH2−CO 3.35δ 2H（triplet） CH 2−NH− 3.55δ 1H （triplet） CH−CH2 4.40δ 4H（singlet） Ｎ−CH2−CH2−Ｏ 8.03および8.06δ 2H（singlet）プリン水素原
子 実施例 ８ 〔一般式（Ib−５）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされるN〓−（３
−（２−（６−ヒドロキシプリニル−９）エトキシ
−カルボニル）−プロピオニル）−チロシンの製
造〕 ｌ−チロシン181mg（1m mole）を脱イオン水
10mlに炭酸水素ナトリウム400mgを溶かしたもの
に加え、これに実施例２でえられた塩化物の塩酸
塩340mgを加えた。ただし前記反応は10℃以下で
行なつた。 反応が完結したら（およそ30分かかる）、５％
塩酸でPHを７に調整し、凍結乾燥した。ついで凍
結乾燥されたものを温無水メタノールに溶かし、
冷却後遠心沈降させ、えられた上清から溶媒を真
空下に留去することにより白色の微細結晶がえら
れた。このものの特性値は一般式（Ib−５）で表
わされる化合物の特性値と一致した。 つぎにその特性値を示す。 NMRスペクトル（DMSO中、内部標準：
TMS） 2.5δ 4H（singlet） CO−CH2−CH2−CO 3.05δ 2H（doublet） CH 2−CH 3.98δ 1H（multiplet） CH−CH2 4.45δ Ｈ（singlet） Ｎ−CH2−CH2−Ｏ 6.6〜7.0δ 4H（AA′，BB′）−C6H4− 7.9および8.0δ 2H（singlets）プリン水素原子 9δ 1H（doublet） NH 11.5δ 2H（broad band） OH 実施例 ９ 〔一般式（Ic−１）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされる６−ヒ
ドロキシ−９−（６−（２−（カルボキシエチル）
アミノカルバモイルオキシ）ヘキシル）プリンの
製造〕 (A) 無水トルエン50mlに式（1−６）で表わさ
れる９−（６−ヒドロキシヘキシル）−ヒポキサ
ンチン2.2ｇ（9m mole）を懸濁させたものに
20％ホスゲン溶液（トルエン中）５mlを撹拌下
に加えた。えられた反応混合物を室温で３時間
撹拌したのち過剰のホスゲンを除くため窒素雰
囲気下に置きdl−アラニンベンジルエステル
5.2ｇ（30m mole）を塩化メチレン30mlに溶か
したものに加えた。１時間撹拌したのち、生じ
た沈殿を過し、液を減圧下に留去した。残
渣をエタノールに溶かし過して水から結晶化
することにより白色の結晶状粉末をえた。（収
率：７％、mp：167〜168℃） つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C22H27N5O5 計算値（％）：C59.86 H6.12 N15.87 実測値（％）：C59.60 H6.02 N15.63 NMRスペクトル（DMSO中、内部標準：
TMS） 1.35δ 8H（singlet） Ｃ−（CH2）4−Ｃ 1.48δ 3H（doublet） CH3−CH 4.00δ 4H（2triplets） CH2−ＯおよびCH2
−Ｎ 4.43δ 1H（quartet） CH−CH3 5.23δ 2H（singlet） CH2−C6H5 7.30δ 5H（singlet） C6H5 7.80および8.30δ 2H（singlets）プリン水素原
子 ９〜11δ 2H（broad signal） OH、NH (B) 前記(A)でえられた化合物440mg（1m mole）
を実施例４の(B)と同様の方法で脱ベンジル化す
ることにより白色粉末の表題の化合物318mg
（収率：90％、mp：＞220℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C15H21N5O5 計算値（％）：C51.28 H5.98 N19.94 実測値（％）：C51.00 H6.02 N20.31 NMRスペクトル（（DMSO＋D2O）中、内部
標準：TMS） 1.33δ 8H（broad singlet） Ｃ−（CH2）4−
Ｃ 1.45δ 3H（doublet） CH 3−CH 3.94δ 2H（triplet） CH2−Ｎ） 4.12δ 2H（triplet） CH2−Ｏ 4.40δ 1H（quartet） CH−CH3 7.95および8.12δ 2H（singlets）プリン水素原
子 実施例 10 〔一般式（Ic−２）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされる６−ヒ
ドロキシ−９−（５−（２−（カルボキシエチル）
アミノ−カルバモイルオキシ）ペンチル）プリン
の製造〕 (A) 式（1−５）で表わされる９−（５−ヒドロ
キシペンチル）−ヒポキサンチンを用いて実施
例９の(A)と同様の方法により６−ヒドロキシ−
９−（５−（２−（ベンジルオキシカルボニル−
エチルアミノ−カルバモイル）オキシ）ペンチ
ル）プリン（mp、184℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C21H25N5O5 計算値（％）：C57.66 H5.72 N16.01 実測値（％）：C57.31 H5.62 N16.20 NMRスペクトル（DMSO中、内部標準：
TMS） 1.36δ 6H（broad singlet） Ｃ−（CH2）3−
Ｃ 1.45δ 3H（doublet） CH 3−CH 4.03δ 4H（2triplets） CH2−Ｏおよび
CH2N 4.43δ 1H（quartet） CH−CH3 5.23δ 2H（singlet） CH2−C6H5 7.3δ 5H（singlet） C6H5 7.80および8.28δ 2H（singlet）プリン水素原
子 ９〜11δ 2H（broad signal） OH、NH (B) 前記(A)でえられた化合物を用いて実施例９の
(B)と同様の方法により表題の化合物（崩壊温
度：200℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C14H19N5O5 計算値（％）：C49.85 H5.63 N20.87 実測値（％）：C49.80 H5.82 N20.45 NMRスペクトル（DMSO、D2O中、内部標
準：TMS） 1.35δ 6H（broad singlet） Ｃ−（CH2）3−
Ｃ 1.45δ 3H（doublet） CH 3−CH 3.95δ 2H（triplet） CH2−Ｎ 4.12δ 2H（triplet） CH2−Ｏ 4.40δ 1H（quartet） CH−CH3 7.95および8.10δ 2H（singlets）プリン水素原
子 実施例 11 〔一般式（Ic−３）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされるN2−（５
−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アルギニンの製造〕 無水トルエン200mlに式（1−５）で表わされ
る９−（５−ヒドロキシペンチル）ヒポキサンチ
ン（40ミリモル）を懸濁させたものに20％ホスゲ
ン溶液（トルエン中）25mlを撹拌下に加えた。え
られた反応混合物を室温で24時間撹拌したのち、
減圧下で溶媒を留去した。 えられた粗クロロカルボネート・塩酸をトルエ
ン100ml中に懸濁させ、この懸濁液に、Ｌ−アル
ギニン13.6ｇを熱湯70mlに溶かした溶液を加え
た。反応混合物を室温で12時間撹拌した。 水層を分取し、そのPH値をNaHCO3で７に調
整した。水を減圧下で留去し、残渣を溶離液とし
てメタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフ
イー（粗生成物／シリカゲル＝１：40）により精
製した（収率：65％）。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 〔α〕＝4.1゜（Ｃ＝２％、水中） MS分析（FDモード）：423（MH+） 本発明の化合物はすでに広く臨床医学の分野で
使用されているメチソプリノール
（（methisoprinol）のような薬剤よりも優れた特
異的な免疫調節作用を有する。 第１図はホジキン病（Hodgkin disease）の患
者で治療をやめてから少なくとも17カ月たつた数
人からえたリンパ球をフイトヘマグルチニン
（phytohemagglutinin）（以下、PHAという）に
より幼若化したばあいに化合物（Ib−４）と比較
物メチソプリノールがリンパ球の幼若化におよぼ
す効果の一般的傾向を示すグラフである。グラフ
の横軸は培地に加えた化合物（Ib−４）および比
較物メチソプリノールの濃度（γ／ml）を示し、
縦軸は幼若化したリンパ球が培地に加えた3Hで
標識したチミジン（以下、3H−チミジンという）
をとりこむ量をcpm（count per minute）で示す
ものである。 なおPHAは濃度0.01ml／mlで用いた。PHAに
よるリンパ球の幼若化反応はホジキン病の患者の
リンパ球では正常範囲より低くなつている。 PHAによるリンパ球の幼若化におよぼす化合
物（Ib−４）およびメチソプリノールのin vitro
での効果はPHAで幼若化させたリンパ球をこれ
ら化合物の濃度を種々に変化させたものの存在下
で培養することにより調べた。用いた濃度は、メ
チソプリノール：100、200、400γ／ml；化合物
（Ib−４）：0.1、0.5、１、5γ／ml。 第１図から明らかなように化合物（Ib−４）は
0.1γ／mlという濃度ですでにPHAによるリンパ
球の幼若化反応を増進させるのに対し、メチソプ
リノールは200〜400γ／mlでも化合物（Ib−４）
よりも低い増進効果しか示さない。 さらに重要なことは、化合物（Ib−４）が増進
効果を示す0.1〜1γ／mlという濃度は生理的な濃
度であり、生体内に適用できるものである。一
方、メチソプリノールが最大効果を示す濃度は生
体に用いるには高すぎるものである。 それゆえこの実験結果は、本発明の化合物の１
つである化合物（Ib−４）はメチソプリノールに
比してより効果的な治療に利用できることを示し
ている。 第２図は幼若化された多形核リンパ球の膜の酸
化的代謝活性におよぼす化合物（Ib−４）の効果
を示すグラフである。 すなわち、多形核白血球（2.5個×104／ml）を
リン酸緩衝液（以下、PBSという）中で、
PHA50μlを加えたのち0.125mg／mlのスーパーオ
キシドジスムターゼ（以下、SODという）の存
在下または不存在下にフエリチトクロームＣ（1.5
mg／ml）とともに37℃で15分間インキユベートし
た。ついで細胞が除去されている（cellfree）上
清中の還元されたチトクロームＣの量を550nmに
おける吸光度で測定し、標準式にしたがつてO2 -
放出量を算出した。グラフ横軸は化合物（Ib−
４）の濃度（γ／ml）、縦軸は550nmにおける吸
光度を示す。 以上のようにしてえられたデータをＴ試験によ
り統計的に処理した結果から化合物（Ib−４）は
1γ／mlの濃度で統計学的にみて充分な超酸化物
生成の増進効果を有することが明らかとなつた。
それよりも高濃度になるとおそらく代謝制御の複
合機構のためO2 -生成量はゆるやかに減少する。
超酸化物陰イオン生成量の増化はより効果的な貪
食作用を示すものである。 また化合物（ｂ−４）は、0.001〜40μｇ／ml
の濃度において、８〜10週のBALB／Ｃマウス
の脾細胞をPHAまたはリポポリサツカライド
（lypopolysaccharides）（以下、LPSという）に
より幼若化したものの3H−チミジンの取りこみ
を阻害する効果もある。化合物（Ib−４）のin
vitroにおける前記脾細胞増殖の阻害作用は用量
依存（dose−dependent）性であり、おそらくこ
の効果はサプレツサー細胞機構によるものであ
る。 つぎに前記BALB／Ｃマウスの脾細胞をPHA
およびLPSで幼若化したものの106細胞／ml培養
液中における3H−チミジンの取りこみにおよぼ
す化合物（Ib−４）の効果を調べた結果を第２表
に示す。
の温ピリジンに溶解し、これに９−（２−ヒド
ロキシエチル）−６−ヒドロキシプリン0.74ｇ
（4.1m mole）とスパーテルで少量のジメチル
アミノピリミジン（以下、DMAPという）を
加えたのち撹拌下に22時間還流した。ついでピ
リジンを留去し、残渣をアルコールで洗浄して
過剰のコハク酸を除いた。さらに過したのち
残渣を乾固することにより表題の化合物
（mp：210〜215℃）をえた。さらに該化合物を
薄層クロマトグラフイー（以下、TLCという）
（エタノール80％−トリエチルアミン20％）に
より精製し、構造をIRスペクトル分析により
決定した。 (B) ９−（２−ヒドロキシエチル）−６−クロロプ
リン0.20ｇ（1m mole）と無水コハク酸１ｇと
を前記製造例(A)と同様に反応させ、ピリジンを
留去したののち残渣をギ酸10mlに溶かし、30分
間還流した。冷却後、メタノール20mlを加え、
析出する沈殿を吸引過することにより表題の
化合物205mgをえた。 実施例 ２ 〔一般式：P1−（CH2）2−Ｏ−CO−（CH2）2−
COCl・HCl（式中、P1は前記と同じ）で表わされ
る６−ヒドロキシ−９−（２−（２−クロロカルボ
ニルエチル）−カルボニルオキシエチル）−プリン
塩酸塩の製造〕 一般式（V1−２）で表わされるヘミコハク酸
エステル100mgを室温で塩化チオニル５mlに溶解
し、室温で24時間撹拌した。ついで過剰の塩化チ
オニルを減圧留去し、えられた白色固体を無水エ
チルエーテルに溶解し、吸引過によりエチルエ
ーテルで数回洗浄して白色の微細結晶の表題の化
合物をえた。（崩壊温度：200℃を越える） 該化合物の構造は、該化合物をメチルエステル
（mp：183〜185℃）にしてNMRおよび質量分析
により決定した。 実施例 ３ 〔一般式（ａ−１）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされる６−ヒ
ドロキシ−９−（２−（２−アミノ−３−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロピオニルオキシ））−エチ
ルプリンの製造〕 (A) Ｏ−ベンジル−Ｎ−Boc−チロシン371mg
（1m mole）を無水ジメチルスルホキシド（以
下、DMSOという）に溶解し、さらにカルボ
ニルジイミダゾール368mg（2m mole）を加え
て70℃で５時間加熱した。ついで反応混合物を
４−ジメチルアミノピリジン20mgを含むあらか
じめ70℃に加熱しておいたDMSO ５mlに９−
（２−ヒドロキシエチル）−６−ヒドロキシプリ
ン280mｇ（1m mole）を溶かした溶液に加え
た。えられた反応混合物を70〜80℃で約２時間
加熱したのち冷却し、水50mlを加えた。分離し
てくる油状物を酢酸エチル25mlで２回抽出し、
抽出されたものを乾燥し、減圧留去することに
より酢酸エチルを除いた。油状の残渣はそれ以
上は精製せずにエタノール20mlに溶解し、つい
でシクロヘキサン５mlおよびパラジウン／チヤ
ーコール120mgを加えて撹拌下に２時間還流し
た。還流中に析出してくる沈殿を酢酸に溶解
し、さらにチヤーコールを別したのちトリフ
ルオロ酢酸４〜５滴を加えて30分間還流した。
ついで酢酸を真空留去し、残渣をメタノールで
洗浄することにより無色の結晶の表題の化合物
をえた。（収率：87％、mp：235〜240℃） つぎに表題の化合物の特性値を示す。 NMRスペクトル（DMSO中、内部標準：
TMS） 3.0δ 2H（doublet） CH 2−CH 4.0δ 1H（triplet） CH−CH2 4.10δ 4H（singlet） CH 2−CH2 6.6〜7.0δ 4H（AA′BB′）C6H4 7.9および8.0δ 2H（singlets）プリン水素原子 11.0δ 4H（broad band）可変水素原子 (B) Ｏ−ベンジル−Ｎ−Boc−チロシン371mg
（1m mole）を無水アセトニトリルに溶解した
ものに９−（２−ヒドロキシエチル）−６−クロ
ロプリン198mg、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド210mgおよび４−ピロリジノピリジン25mg
を加えて60℃で12時間加熱した。えられた反応
混合物を冷却後、ジシクロヘキシルウレアを
別し、液中の溶媒を減圧下に蒸留して除い
た。残渣はそれ以上精製しないでメタノール：
酢酸（50：50）混液に溶解し、これにパラジウ
ム／チヤーコール100mgおよびギ酸アンモニウ
ム500mgを加えた。室温で30分間撹拌したのち、
パラジウム／チヤーコールを別し、さらに溶
媒を減圧下に留去した。残渣は10％アニソール
ルを含む50％トリフルオロ酢酸で１時間処理し
たのち、メタノール15mlを加えて５℃で24時間
置いた。えられた沈殿を過することにより表
題の化合物をえた。 実施例 ４ 〔一般式（Ib−１）： P1−（CH2）2−Ｏ−CO−（CH2）2−CO−NH
−CH2−COOH（Ib−１） （式中、P1は前記と同じ）で表わされる６−ヒ
ドロキシ−９−（２−（２−（カルボキシメチルア
ミノカルボニル）エチル）カルボニルオキシエチ
ル）プリンの製造〕 (A) 実施例１でえられた９−（２−ヒドロキシエ
チル）−６−ヒドロキシプリンのヘミコハク酸
エステル2.8ｇ（10m mole）を実施例２に示し
た方法で塩化物の塩酸塩にした。えられた無定
形の粉体を無水塩化メチレン20mlに懸濁させ、
無水塩化メチレン30mlに溶かしたグリシンベン
ジルエステル4.95ｇ（30m mole）を加えた。
えられた反応混合物を室温で３時間撹拌したの
ち過した。液は飽和炭酸水素ナトリウム溶
液30mlおよび飽和食塩水30mlで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥したのち減圧下に留去した。
残渣はシリカゲルのカラムクロマトグラフイー
により溶出液として酢酸：メタノール（１：
１）を用いて精製した。さらにエタノールから
結晶化することにより白色の粉末結晶である６
−ヒドロキシ−９−（２−（２−（ベンジルオキ
シ）カルボニルメチルアミノカルボニル）エチ
ル）カルボニルオキシ）エチルプリン2.3ｇ
（収率：52％、mp：158〜160℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C20H21N5O6 計算値（％）：C56.20 H4.91 N16.39 実測値（％）：C56.31 H4.73 N15.98 NMRスペクトル（（CDCl3＋DMSO−d6）中、
内部標準：TMS） 2.65δ 4H（singlet） CO−CH2−CH2−CO 3.95δ 2H（singlet） NH−CH 2−CO 4.40δ 4H（broad singlet） Ｎ−CH2−CH2
−Ｏ 5.23δ 2H（singlet） CH 2−C6H5 7.26δ 5H（singlet） C6H5 7.95および8.10δ 2H（singlets）プリン水素原
子 10δ 2H（broad band）NHおよびOH (B) 前記実施例４の(A)でえられた化合物の220mg
（0.5m mole）をメタノールに溶解し、さらに
撹拌下にギ酸アンモニウム86mg（1.6m mole）
およびパラジウム／チヤーコール100mgを加え
た。えられた反応混合物はさらに40℃で１時間
撹拌したのちギ酸アンモニウム40mgを加え、さ
らにもう１時間撹拌を続けた。TLC（酢酸エチ
ル：メタノール（１：１））により脱ベンジル
化反応の完了を確かめたのち、反応混合物をシ
ーライト（celite）で過し、液は留去し
た。えられた粗生成物をエタノールで処理し、
過することによりえられる沈殿をメタノー
ル：水（90：10）混液から結晶化して白色結晶
である表題の化合物（Ib−１）97mg（収率：55
％、mp：186〜190℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C13H15N5O6 計算値（％）：C46.29 H4.45 N20.75 実測値（％）：C46.39 H4.25 N20.97 NMRスペクトル（（CD3OD＋TFA）中、内部
標準：TMS） 2.63δ 4H（singlet） CO−CH2−CH2−CO 3.98δ 2H（singlet） NH−CH 2−CO 4.65δ 4H（multiplet） Ｎ−CH2−CH2−Ｏ 8.2および9.25δ 2H（singlets）プリン水素原
子 実施例 ５ 〔一般式（Ib−２）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされる６−ヒ
ドロキシ−９−（２−（２−（１−カルボキシ）エ
チルアミノカルボニルエチル）カルボニルオキシ
エチルプリンの製造〕 (A) 前記一般式（V1−２）で表わされる９−（２
−ヒドロキシエチル）−６−ヒドロキシプリン
ヘミコハク酸エステル2.8ｇ（10m mole）を実
施例２に示した方法により塩化物の塩酸塩にし
て、dl−アラニンベンジルエステル5.2ｇ
（30m mole）を溶かしこんだ塩化メチレン30
mlに加えた。えられた反応混合物を室温で６時
間撹拌したのち実施例４の(A)と同様な方法によ
り処理し、水から結晶化することにより白色結
晶の６−ヒドロキシ−９−（２−（２−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルエチルアミノカルボニ
ル）−エチル）カルボニルオキシ）エチルプリ
ン2.6ｇ（収率：57％、mp：140〜142℃）をえ
た。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C21H23N5O6 計算値（％）：C57.14 H5.21 N15.87 実測値（％）：C57.01 H5.01 N15.69 NMRスペクトル（（CDCl3＋DMSO）中、内
部標準：TMS） 1.45δ 3H（doublet） CH 3−CH 2.65δ 4H（singlet） CO−OH2−CH2−CO 4.45δ 1H（quartet） CH−CH3 4.58δ 4H（broad singlet） Ｎ−CH2−CH2
−Ｏ 5.23δ 2H（singlet） CH 2−C6H5 7.25δ 5H（singlet） C6H5 7.95および8.08δ 2H（singlets）プリン水素原
子 10〜11δ 2H（broad signal） NHおよび
OH (B) 前記実施例５の(A)でえられた化合物226mg
（0.5m mole）をメタノール20mlに溶かし実施
例４の(B)と同様の方法で脱ベンジル化した。つ
いでエタノールから再結晶して白色の結晶状固
体の表題の化合物103mg（収率：57％、mp：
172〜178℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C14H17N5O6 計算値（％）：C47.86 H4.88 N21.30 実測値（％）：C48.18 H4.70 N21.60 NMRスペクトル（（CD3OD＋TFA）中、内部
標準：TMS） 1.45δ 3H（doublet） CH 3−CH 2.60δ 4H（singlet） CO−CH2−CH2−CO 4.40δ 1H（quartet） CH−CH3 4.65δ 4H（broad singlet） Ｎ−CH2−CH2
−Ｏ 8.10δ 2H（singlets）プリン水素原子 実施例 ６ 〔一般式（Ib−３）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされるN〓−（３
−（２−（６−ヒドロキシプリニル−９）−エトキ
シ−カルボニル）−プロピオニル）リジンの製造〕 (A) N〓−カルボベンジルオキシ−ｌ−リジン−
ベンジルエステル3.70ｇ（10m mole）および
トリエチルアミン0.25mlを無水塩化メチレン50
mlに溶解して一般式（V1−２）で表わされる
ヒドロキシエチル誘導体2.8ｇ（10m mole）か
らえられる塩化物の塩酸塩を塩化メチレン中に
懸濁させたものに加えた。えられた反応混合物
を室温で４時間撹拌したのち過した。液は
減圧下に留去し、残渣をエタノール処理して白
色の沈殿とし、さらにエタノール：水（90：
10）から結晶化することによりN〓−カルボベ
ンジルオキシ−N〓−（３−（２−（６−ヒドロキ
シプリニル−９）エトキシ−カルボニル）プロ
ピオニル）リジンベンジルエステル3.28ｇ（収
率：52％、mp：134〜136℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C32H36N6O8 計算値（％）：C60.75 H5.69 N13.29 実測値（％）：C60.35 H5.73 N13.20 NMRスペクトル（（CDCl3＋DMSO）中、内
部標準：TMS） １〜1.6δ 6H（multiplet） CH2−CH2−
CH2 2.6δ 4H（singlet） CO−CH2−CH2−CO 3.1δ 2H（triplet） CH 2−NH 4.4δ 5H（broad singlet） Ｎ−CH2−CH2
−Ｏ＋CH−COOBz 5.03および5.13δ 4H（double singlet）CH2−
C6H5 7.3δ 10H（singlet） C6H5 7.95δ 2H（singlet） プリン水素原子 ９〜11δ 3H（broad sisnal） NH，OH (B) 前記実施例６の(A)でえられた化合物を実施例
４の(B)と同様の方法で脱ベンジル化して表題の
化合物の粗成物403mgをえた。さらにこれを水
から結晶化することにより白色、吸湿性の粉末
状の表題の化合物345mg（収率：76％、mpは不
明）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 NMRスペクトル（DMSO＋D2O）中、内部標
準：TMS） 1.8δ 6H（multiplet） CH2−CH2−CH2 2.6δ 4H（multiplet） CO−CH2−CH2−
CO 3.2δ 2H（triplet） CH 2−NM2 3.6δ 1H（triplet） CH−CH2 4.45δ 4H（singlet） Ｏ−CH2−CH2−Ｎ 8.05δ 2H（singlet） プリン水素原子 実施例 ７ 〔一般式（Ib−４）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされるＮ−（３
−（２−（６−ヒドロキシプリニル−９）−エトキ
シカルボニル）−プロピオニル）−N′−（４−カル
ボキシ−４−アミノブチル）グアニジンの製造〕 前記一般式（V1−２）で表わされる化合物300
mgからえられた塩化物の塩酸塩を無水ジメチルホ
ルムアミド５mlに懸濁させたものにN〓−ｚ−ｌ
−アルギニン330mg（1.07m mole）およびジメチ
ルホルムアミド４mlにトリエチルアミン0.2mlを
溶かしこんだものを撹拌下に加えた。えられた反
応混合物を３時間撹拌したのち溶媒を除くことに
よりえられる粗成物をさらにゲル過により精製
した。溶出物はまず凍結乾燥し、さらにメタノー
ル30mlに溶解し、これにギ酸アンモニウム100mg
およびパラジウム／チヤーコール50mgを加えて40
〜45℃で３時間撹拌した。えられた反応混合物を
シーライトで過し、溶媒をHClで飽和させた。
ついで生じる沈殿を過し、イソプロパノールで
洗浄して五酸化リンの存在下に真空乾燥させるこ
とにより白色、無定形で吸湿性の表題の化合物
195mg（崩壊温度：200℃を越える）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 NMRスペクトル（（DMSO＋D2O）中、内部
標準：TMS） 1.78δ 4H（multiplet） −CH2−CH2− 2.55δ 4H（singlet） CO−CH2−CH2−CO 3.35δ 2H（triplet） CH 2−NH− 3.55δ 1H （triplet） CH−CH2 4.40δ 4H（singlet） Ｎ−CH2−CH2−Ｏ 8.03および8.06δ 2H（singlet）プリン水素原
子 実施例 ８ 〔一般式（Ib−５）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされるN〓−（３
−（２−（６−ヒドロキシプリニル−９）エトキシ
−カルボニル）−プロピオニル）−チロシンの製
造〕 ｌ−チロシン181mg（1m mole）を脱イオン水
10mlに炭酸水素ナトリウム400mgを溶かしたもの
に加え、これに実施例２でえられた塩化物の塩酸
塩340mgを加えた。ただし前記反応は10℃以下で
行なつた。 反応が完結したら（およそ30分かかる）、５％
塩酸でPHを７に調整し、凍結乾燥した。ついで凍
結乾燥されたものを温無水メタノールに溶かし、
冷却後遠心沈降させ、えられた上清から溶媒を真
空下に留去することにより白色の微細結晶がえら
れた。このものの特性値は一般式（Ib−５）で表
わされる化合物の特性値と一致した。 つぎにその特性値を示す。 NMRスペクトル（DMSO中、内部標準：
TMS） 2.5δ 4H（singlet） CO−CH2−CH2−CO 3.05δ 2H（doublet） CH 2−CH 3.98δ 1H（multiplet） CH−CH2 4.45δ Ｈ（singlet） Ｎ−CH2−CH2−Ｏ 6.6〜7.0δ 4H（AA′，BB′）−C6H4− 7.9および8.0δ 2H（singlets）プリン水素原子 9δ 1H（doublet） NH 11.5δ 2H（broad band） OH 実施例 ９ 〔一般式（Ic−１）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされる６−ヒ
ドロキシ−９−（６−（２−（カルボキシエチル）
アミノカルバモイルオキシ）ヘキシル）プリンの
製造〕 (A) 無水トルエン50mlに式（1−６）で表わさ
れる９−（６−ヒドロキシヘキシル）−ヒポキサ
ンチン2.2ｇ（9m mole）を懸濁させたものに
20％ホスゲン溶液（トルエン中）５mlを撹拌下
に加えた。えられた反応混合物を室温で３時間
撹拌したのち過剰のホスゲンを除くため窒素雰
囲気下に置きdl−アラニンベンジルエステル
5.2ｇ（30m mole）を塩化メチレン30mlに溶か
したものに加えた。１時間撹拌したのち、生じ
た沈殿を過し、液を減圧下に留去した。残
渣をエタノールに溶かし過して水から結晶化
することにより白色の結晶状粉末をえた。（収
率：７％、mp：167〜168℃） つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C22H27N5O5 計算値（％）：C59.86 H6.12 N15.87 実測値（％）：C59.60 H6.02 N15.63 NMRスペクトル（DMSO中、内部標準：
TMS） 1.35δ 8H（singlet） Ｃ−（CH2）4−Ｃ 1.48δ 3H（doublet） CH3−CH 4.00δ 4H（2triplets） CH2−ＯおよびCH2
−Ｎ 4.43δ 1H（quartet） CH−CH3 5.23δ 2H（singlet） CH2−C6H5 7.30δ 5H（singlet） C6H5 7.80および8.30δ 2H（singlets）プリン水素原
子 ９〜11δ 2H（broad signal） OH、NH (B) 前記(A)でえられた化合物440mg（1m mole）
を実施例４の(B)と同様の方法で脱ベンジル化す
ることにより白色粉末の表題の化合物318mg
（収率：90％、mp：＞220℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C15H21N5O5 計算値（％）：C51.28 H5.98 N19.94 実測値（％）：C51.00 H6.02 N20.31 NMRスペクトル（（DMSO＋D2O）中、内部
標準：TMS） 1.33δ 8H（broad singlet） Ｃ−（CH2）4−
Ｃ 1.45δ 3H（doublet） CH 3−CH 3.94δ 2H（triplet） CH2−Ｎ） 4.12δ 2H（triplet） CH2−Ｏ 4.40δ 1H（quartet） CH−CH3 7.95および8.12δ 2H（singlets）プリン水素原
子 実施例 10 〔一般式（Ic−２）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされる６−ヒ
ドロキシ−９−（５−（２−（カルボキシエチル）
アミノ−カルバモイルオキシ）ペンチル）プリン
の製造〕 (A) 式（1−５）で表わされる９−（５−ヒドロ
キシペンチル）−ヒポキサンチンを用いて実施
例９の(A)と同様の方法により６−ヒドロキシ−
９−（５−（２−（ベンジルオキシカルボニル−
エチルアミノ−カルバモイル）オキシ）ペンチ
ル）プリン（mp、184℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C21H25N5O5 計算値（％）：C57.66 H5.72 N16.01 実測値（％）：C57.31 H5.62 N16.20 NMRスペクトル（DMSO中、内部標準：
TMS） 1.36δ 6H（broad singlet） Ｃ−（CH2）3−
Ｃ 1.45δ 3H（doublet） CH 3−CH 4.03δ 4H（2triplets） CH2−Ｏおよび
CH2N 4.43δ 1H（quartet） CH−CH3 5.23δ 2H（singlet） CH2−C6H5 7.3δ 5H（singlet） C6H5 7.80および8.28δ 2H（singlet）プリン水素原
子 ９〜11δ 2H（broad signal） OH、NH (B) 前記(A)でえられた化合物を用いて実施例９の
(B)と同様の方法により表題の化合物（崩壊温
度：200℃）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 元素分析値：C14H19N5O5 計算値（％）：C49.85 H5.63 N20.87 実測値（％）：C49.80 H5.82 N20.45 NMRスペクトル（DMSO、D2O中、内部標
準：TMS） 1.35δ 6H（broad singlet） Ｃ−（CH2）3−
Ｃ 1.45δ 3H（doublet） CH 3−CH 3.95δ 2H（triplet） CH2−Ｎ 4.12δ 2H（triplet） CH2−Ｏ 4.40δ 1H（quartet） CH−CH3 7.95および8.10δ 2H（singlets）プリン水素原
子 実施例 11 〔一般式（Ic−３）： （式中、P1は前記と同じ）で表わされるN2−（５
−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アルギニンの製造〕 無水トルエン200mlに式（1−５）で表わされ
る９−（５−ヒドロキシペンチル）ヒポキサンチ
ン（40ミリモル）を懸濁させたものに20％ホスゲ
ン溶液（トルエン中）25mlを撹拌下に加えた。え
られた反応混合物を室温で24時間撹拌したのち、
減圧下で溶媒を留去した。 えられた粗クロロカルボネート・塩酸をトルエ
ン100ml中に懸濁させ、この懸濁液に、Ｌ−アル
ギニン13.6ｇを熱湯70mlに溶かした溶液を加え
た。反応混合物を室温で12時間撹拌した。 水層を分取し、そのPH値をNaHCO3で７に調
整した。水を減圧下で留去し、残渣を溶離液とし
てメタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフ
イー（粗生成物／シリカゲル＝１：40）により精
製した（収率：65％）。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 〔α〕＝4.1゜（Ｃ＝２％、水中） MS分析（FDモード）：423（MH+） 本発明の化合物はすでに広く臨床医学の分野で
使用されているメチソプリノール
（（methisoprinol）のような薬剤よりも優れた特
異的な免疫調節作用を有する。 第１図はホジキン病（Hodgkin disease）の患
者で治療をやめてから少なくとも17カ月たつた数
人からえたリンパ球をフイトヘマグルチニン
（phytohemagglutinin）（以下、PHAという）に
より幼若化したばあいに化合物（Ib−４）と比較
物メチソプリノールがリンパ球の幼若化におよぼ
す効果の一般的傾向を示すグラフである。グラフ
の横軸は培地に加えた化合物（Ib−４）および比
較物メチソプリノールの濃度（γ／ml）を示し、
縦軸は幼若化したリンパ球が培地に加えた3Hで
標識したチミジン（以下、3H−チミジンという）
をとりこむ量をcpm（count per minute）で示す
ものである。 なおPHAは濃度0.01ml／mlで用いた。PHAに
よるリンパ球の幼若化反応はホジキン病の患者の
リンパ球では正常範囲より低くなつている。 PHAによるリンパ球の幼若化におよぼす化合
物（Ib−４）およびメチソプリノールのin vitro
での効果はPHAで幼若化させたリンパ球をこれ
ら化合物の濃度を種々に変化させたものの存在下
で培養することにより調べた。用いた濃度は、メ
チソプリノール：100、200、400γ／ml；化合物
（Ib−４）：0.1、0.5、１、5γ／ml。 第１図から明らかなように化合物（Ib−４）は
0.1γ／mlという濃度ですでにPHAによるリンパ
球の幼若化反応を増進させるのに対し、メチソプ
リノールは200〜400γ／mlでも化合物（Ib−４）
よりも低い増進効果しか示さない。 さらに重要なことは、化合物（Ib−４）が増進
効果を示す0.1〜1γ／mlという濃度は生理的な濃
度であり、生体内に適用できるものである。一
方、メチソプリノールが最大効果を示す濃度は生
体に用いるには高すぎるものである。 それゆえこの実験結果は、本発明の化合物の１
つである化合物（Ib−４）はメチソプリノールに
比してより効果的な治療に利用できることを示し
ている。 第２図は幼若化された多形核リンパ球の膜の酸
化的代謝活性におよぼす化合物（Ib−４）の効果
を示すグラフである。 すなわち、多形核白血球（2.5個×104／ml）を
リン酸緩衝液（以下、PBSという）中で、
PHA50μlを加えたのち0.125mg／mlのスーパーオ
キシドジスムターゼ（以下、SODという）の存
在下または不存在下にフエリチトクロームＣ（1.5
mg／ml）とともに37℃で15分間インキユベートし
た。ついで細胞が除去されている（cellfree）上
清中の還元されたチトクロームＣの量を550nmに
おける吸光度で測定し、標準式にしたがつてO2 -
放出量を算出した。グラフ横軸は化合物（Ib−
４）の濃度（γ／ml）、縦軸は550nmにおける吸
光度を示す。 以上のようにしてえられたデータをＴ試験によ
り統計的に処理した結果から化合物（Ib−４）は
1γ／mlの濃度で統計学的にみて充分な超酸化物
生成の増進効果を有することが明らかとなつた。
それよりも高濃度になるとおそらく代謝制御の複
合機構のためO2 -生成量はゆるやかに減少する。
超酸化物陰イオン生成量の増化はより効果的な貪
食作用を示すものである。 また化合物（ｂ−４）は、0.001〜40μｇ／ml
の濃度において、８〜10週のBALB／Ｃマウス
の脾細胞をPHAまたはリポポリサツカライド
（lypopolysaccharides）（以下、LPSという）に
より幼若化したものの3H−チミジンの取りこみ
を阻害する効果もある。化合物（Ib−４）のin
vitroにおける前記脾細胞増殖の阻害作用は用量
依存（dose−dependent）性であり、おそらくこ
の効果はサプレツサー細胞機構によるものであ
る。 つぎに前記BALB／Ｃマウスの脾細胞をPHA
およびLPSで幼若化したものの106細胞／ml培養
液中における3H−チミジンの取りこみにおよぼ
す化合物（Ib−４）の効果を調べた結果を第２表
に示す。
【表】
【表】
さらに化合物（Ib−４）のサプレツサー細胞に
対する効果を健常者のボランテイアからえたリン
パ球を用いて混合リンパ球反応により調べた。す
なわち、各種濃度の化合物（Ib−４）と前記リン
パ球を48時間インキユベイトしたのち洗浄し、つ
いでコンカナバリンＡ（以下、Con Ａという）で
幼若化した自己リンパ球と共に３日間、あるいは
マイトマイシン処理した異種リンパ球と共に５日
間インキユベイトした。用いた化合物（Ib−４）
の濃度は0.1〜1.5μｇ／mlであり、コントロール
と比較して増殖阻害効果はおよそ60％であつた。
また本発明の化合物のＴ−リンパ球の活性Ｅ−ロ
ゼツト（Ｅ−rosettes）形成能におよぼす効果は
パシーノら（Pasino ｅ coll）（Boll.Isc.
Sieroter.Mil.60，４，297−301（1981））にしたが
つて調べた。 すなわち、リンパ球を４℃で24時間インキユベ
イトし、ついで単離し、分析する前にあらかじめ
試験化合物の各種濃度の存在下または不存在下で
90分インキユベイトした。結果はロゼツトを形成
した細胞の割合（％）で表わした。化合物（Ib−
２）は１〜3μｇ／mlで35〜50％であり、それよ
りも高濃度になると活性ロゼツトの割合は減少し
た。 また本発明の化合物はin vivoで（C57Be／６
マウスに0.1〜５mg／Kg投与したばあい）抗羊赤
血球細胞抗体および抗TNF（トリニトロフエニ
ル）−LPS抗体を増加させる作用がある。 トリパンブル−排除試験によると、本発明の化
合物は、ヒト単核末梢血液細胞の培養細胞におい
て60〜120μｇ／mlという非常に高濃度でも細胞
毒性がない（生存率98％以上）ことがわかつた。 ネズミおよびヒトの単核細胞による3H−チミ
ジン取り込みの化合物（Ic−３）による調節につ
いて調べた。ヒト末梢血血球および／またはネズ
ミ脾細胞による3H−チミジン取り込みを増大さ
せるかどうか、そしてどのように増大させるかを
理解するのは困難であつた。これはおそらく、各
アツセイにおいて付着性細胞（adherent cells）
の絶対数が変わりやすいことがテストに有意に影
響を及ぼすという事実によると思われる。しかし
ながら、培地に化合物（Ic−３）を加えると、化
合物（Ic−３）により正常ボランテイアの約12〜
18％において、最適量以下のPHAの投与による
リンパ球の反応が増進した。それぞれのPHA反
応性（PHA responsiveness）は低かつた。高齢
糖尿病患者において、献血者はすべて低い初期の
PHA反応性を示していたが、そのうちの40〜45
％がPHA反応の増進を示した。同様の結果が実
験前７〜10日間の抗腫瘍治療を受けた患者の群に
おいてえられた。 つぎに、ヒト多形核白血球（PMN）および肺
胞マクロフアージによる化学ルミネツセンス
（CL）および化学走性の増大について調べた。被
験献血者の83％が反応し、化合物（Ic−３）がヒ
トPMNによるCLを調節することが示された。気
管支吸引液からえられ、精製された肺胞マクロフ
アージを用いて行なつた２つの実験でも同様の結
果がえられた。化合物（Ic−３）は、Ca2+および
Mg2+の不存在下に試験したばあい、タフトシン
（Tuftsin）と同様に不活性であつた。さらに、高
濃度（10〜15％）の血清は、タフトシン、サブス
タンスＰおよび化合物（Ic−３）活性に影響を及
ぼした。実際、化合物（Ic−３）とタフトシン両
方により引き起こされたCLのPMNにおける増大
は、濃度が10％以上のウシ胎児血清（FCS）また
はヒトAB血清により有意に阻害された。 PMNの化学走性は、化合物（Ic−３）を下の
ボイデンチヤンバーに加えたとき増大し、細胞と
一緒に上のチヤンバーで混合したとき阻害され
た。高齢のポスト−細胞傷害性疾患患者（post−
cytotoxic patients）におけるマイトジエンおよ
び抗原に対するインビトロでの反応を、総数46個
体で評価した。抗原誘発増殖は化合物（Ic−３）
によつて影響をうけないが、PMN誘発化学ルミ
ネツセンスは有意に増大することが示された。
対する効果を健常者のボランテイアからえたリン
パ球を用いて混合リンパ球反応により調べた。す
なわち、各種濃度の化合物（Ib−４）と前記リン
パ球を48時間インキユベイトしたのち洗浄し、つ
いでコンカナバリンＡ（以下、Con Ａという）で
幼若化した自己リンパ球と共に３日間、あるいは
マイトマイシン処理した異種リンパ球と共に５日
間インキユベイトした。用いた化合物（Ib−４）
の濃度は0.1〜1.5μｇ／mlであり、コントロール
と比較して増殖阻害効果はおよそ60％であつた。
また本発明の化合物のＴ−リンパ球の活性Ｅ−ロ
ゼツト（Ｅ−rosettes）形成能におよぼす効果は
パシーノら（Pasino ｅ coll）（Boll.Isc.
Sieroter.Mil.60，４，297−301（1981））にしたが
つて調べた。 すなわち、リンパ球を４℃で24時間インキユベ
イトし、ついで単離し、分析する前にあらかじめ
試験化合物の各種濃度の存在下または不存在下で
90分インキユベイトした。結果はロゼツトを形成
した細胞の割合（％）で表わした。化合物（Ib−
２）は１〜3μｇ／mlで35〜50％であり、それよ
りも高濃度になると活性ロゼツトの割合は減少し
た。 また本発明の化合物はin vivoで（C57Be／６
マウスに0.1〜５mg／Kg投与したばあい）抗羊赤
血球細胞抗体および抗TNF（トリニトロフエニ
ル）−LPS抗体を増加させる作用がある。 トリパンブル−排除試験によると、本発明の化
合物は、ヒト単核末梢血液細胞の培養細胞におい
て60〜120μｇ／mlという非常に高濃度でも細胞
毒性がない（生存率98％以上）ことがわかつた。 ネズミおよびヒトの単核細胞による3H−チミ
ジン取り込みの化合物（Ic−３）による調節につ
いて調べた。ヒト末梢血血球および／またはネズ
ミ脾細胞による3H−チミジン取り込みを増大さ
せるかどうか、そしてどのように増大させるかを
理解するのは困難であつた。これはおそらく、各
アツセイにおいて付着性細胞（adherent cells）
の絶対数が変わりやすいことがテストに有意に影
響を及ぼすという事実によると思われる。しかし
ながら、培地に化合物（Ic−３）を加えると、化
合物（Ic−３）により正常ボランテイアの約12〜
18％において、最適量以下のPHAの投与による
リンパ球の反応が増進した。それぞれのPHA反
応性（PHA responsiveness）は低かつた。高齢
糖尿病患者において、献血者はすべて低い初期の
PHA反応性を示していたが、そのうちの40〜45
％がPHA反応の増進を示した。同様の結果が実
験前７〜10日間の抗腫瘍治療を受けた患者の群に
おいてえられた。 つぎに、ヒト多形核白血球（PMN）および肺
胞マクロフアージによる化学ルミネツセンス
（CL）および化学走性の増大について調べた。被
験献血者の83％が反応し、化合物（Ic−３）がヒ
トPMNによるCLを調節することが示された。気
管支吸引液からえられ、精製された肺胞マクロフ
アージを用いて行なつた２つの実験でも同様の結
果がえられた。化合物（Ic−３）は、Ca2+および
Mg2+の不存在下に試験したばあい、タフトシン
（Tuftsin）と同様に不活性であつた。さらに、高
濃度（10〜15％）の血清は、タフトシン、サブス
タンスＰおよび化合物（Ic−３）活性に影響を及
ぼした。実際、化合物（Ic−３）とタフトシン両
方により引き起こされたCLのPMNにおける増大
は、濃度が10％以上のウシ胎児血清（FCS）また
はヒトAB血清により有意に阻害された。 PMNの化学走性は、化合物（Ic−３）を下の
ボイデンチヤンバーに加えたとき増大し、細胞と
一緒に上のチヤンバーで混合したとき阻害され
た。高齢のポスト−細胞傷害性疾患患者（post−
cytotoxic patients）におけるマイトジエンおよ
び抗原に対するインビトロでの反応を、総数46個
体で評価した。抗原誘発増殖は化合物（Ic−３）
によつて影響をうけないが、PMN誘発化学ルミ
ネツセンスは有意に増大することが示された。
第１図はホジキン病の患者で治療をやめてから
少ななくとも17カ月たつた数人からえたリンパ球
をPHAにより幼若化したばあいに化合物（Ib−
４）と比較物メチソプリノールがリンパ球の幼若
化におよぼす効果の一般的傾向を示すグラフ、第
２図は幼若化されたリンパ球の膜の酸化的代謝活
性におよぼす化合物（Ib−４）の効果を示すグラ
フである。
少ななくとも17カ月たつた数人からえたリンパ球
をPHAにより幼若化したばあいに化合物（Ib−
４）と比較物メチソプリノールがリンパ球の幼若
化におよぼす効果の一般的傾向を示すグラフ、第
２図は幼若化されたリンパ球の膜の酸化的代謝活
性におよぼす化合物（Ib−４）の効果を示すグラ
フである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： Ｐ−（CH2）o−０−R1 （） （式中、Ｐは一般式：【式】（式 中、Ｒは水素原子である）で表わされるヒドロキ
シプリン基、ｎは１〜６の整数およびR1は一般
式：【式】（式中、R2はα−アミ ノ酸のα−炭素に結合している基、R3は水素原
子である）で表わされる残基、一般式： 【式】（式中、 ｍは２〜６の整数。R2は前記と同じ、R4はOHを
表わす）で表わされる残基、一般式：
【式】（式中、R2およびR4は 前記と同じ）で表わされる残基または一般式： （ただし、このとき一般式（）中、ｎは２であ
る）で表わされる残基である）で表わされる化合
物。 ２ R2が水素原子、メチル基、Ｐ−ヒドロキシ
ベンジル基またはアミノブチル基である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ３ R2が結合している炭素をα−炭素とするα
−アミノ酸が光学活性のｌ体またはｄ体であるか
またはラセミ体である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ４ R2が結合している炭素をα−炭素とするα
−アミノ酸が天然アミノ酸である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ５ 前記ｎが２、Ｒが水素原子、R1が 【式】である特許請求の 範囲第１項記載の化合物。 ６ 前記ｎが２、Ｒが水素原子、R1が −CO−（CH2）2−CO−NH−CH2−COOHである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 前記ｎが２、Ｒが水素原子、R1が である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 前記ｎが２、Ｒが水素原子、R1が である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 前記ｎが２、Ｒが水素原子、R1が である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 前記ｎが６、Ｒが水素原子、R1が 【式】である特許請求の 範囲第１項記載の化合物。 １１ 前記ｎが５、Ｒが水素原子、R1が 【式】である特許請求の 範囲第１項記載の化合物。 １２ 一般式（）： Ｐ−（CH2）o−OH （） （式中、Ｐは一般式：【式】（式 中、Ｒは水素原子である）で表わされるヒドロキ
シプリン残基、ｎは１〜６の整数である）で表わ
される６−ヒドロキシプリンと一般式（）： （式中、R2はα−アミノ酸のα−炭素に結合し
ている基、R5はペプチド合成に通常用いられる
アミノ基の保護基である）で表わされるアミノ基
が保護されているα−アミノ酸とを縮合剤を用い
て反応させて一般式（）： （式中、Ｐ，ｎ，R2およびR5は前記と同じ）で
表わされる中間体を作製し、ついで公知の方法に
よりアミノ基の保護基をはずすことからなる一般
式（）： Ｐ−（CH2）o−Ｏ−R1 （） （式中、Ｐおよびｎは前記と同じ、R1は一般
式：【式】（式中、R2は前記と同 じ、R3は水素原子である）で表わされる残基で
ある）で表わされる化合物の製造法。 １３ 一般式（）： Ｐ−（CH2）o−OH （） （式中、Ｐは一般式：【式】（式 中、Ｒは水素原子である）で表わされるヒドロキ
シプリン残基、ｎは１〜６の整数である）で表わ
される６−ヒドロキシプリンと活性化されたジカ
ルボン酸誘導体とを反応させて一般式（）： （式中、Ｐおよびｎは前記と同じ、ｍは２〜６の
整数である）で表わされる中間体を作製し、つい
でこの中間体とα−アミノ酸または一般式
（）：【式】（）（式中、R2は α−アミノ酸のα−炭素に結合している基、R9
はカルボキシル基の保護基である）で表わされる
カルボキシル基が保護されているα−アミノ酸と
を反応させ、ついでカルボキシル基が保護されて
いるものについては公知の方法によりカルボキシ
ル基の保護基をはずすことからなる一般式
（）： Ｐ−（CH2）o−Ｏ−R1 （） （式中、Ｐおよびｎは前記と同じ、R1は一般
式：【式】 （式中、ｍ，R2は前記と同じ、R4はOHである）
で表わされる残基である）で表わされる化合物の
製造法。 １４ 一般式（）： Ｐ−（CH2）o−OH （） （式中、Ｐは一般式：【式】（式 中、Ｒは水素原子を表わす）で表わされるヒドロ
キシプリン残基、ｎは１〜６の整数である）で表
わされる６−ヒドロキシプリンとホスゲンとを反
応させ、ついでα−アミノ酸または一般式 （′）：【式】（′）（式中、R2 はα−アミノ酸のα−炭素に結合している基、
R6はカルボキシル基の保護基である）で表わさ
れるカルボキシル基が保護されているα−アミノ
酸と反応させ、ついで公知の方法によりカルボキ
シル基の保護基をはずすことからなる一般式
（）： Ｐ−（CH2）o−Ｏ−R1 （） （式中、Ｐおよびｎは前記と同じ、R1は一般
式：【式】（式中、R2は前記 と同じ、R4はOHである）で表わされる残基であ
る）で表わされる化合物の製造法。 １５ 有効成分として一般式（）： Ｐ−（CH2）o−Ｏ−R1 （） （式中、Ｐは一般式：【式】（式 中、Ｒは水素原子を表わす）で表わされるヒドロ
キシプリン基、ｎは１〜６の整数およびR1は一
般式：【式】（式中、R2はα−ア ミノ酸のα−炭素に結合している基、R3は水素
原子である）で表わされる残基、一般式： 【式】（式中、 ｍは２〜６の整数、R2は前記と同じ、R4はOHを
表わす）で表わされる残基、一般式： 【式】（式中、R2およびR4は 前記と同じ）で表わされる残基または一般式： （ただし、このとき一般式（）中、ｎは２であ
る）で表わされる残基である）で表わされる化合
物を少なくとも一種含む免疫調節剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24120/81A IT1140205B (it) | 1981-09-24 | 1981-09-24 | Composti immuno-modulatori specifici, procedimento per la loro preparazone e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT24120A/81 | 1981-09-24 | ||
| IT22848A/82 | 1982-08-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5877882A JPS5877882A (ja) | 1983-05-11 |
| JPH0345074B2 true JPH0345074B2 (ja) | 1991-07-09 |
Family
ID=11212069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16746682A Granted JPS5877882A (ja) | 1981-09-24 | 1982-09-24 | 免疫調節作用を有する新規化合物、その製造法およびそれを有効成分とする免疫調節剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5877882A (ja) |
| IT (1) | IT1140205B (ja) |
| ZA (1) | ZA826630B (ja) |
-
1981
- 1981-09-24 IT IT24120/81A patent/IT1140205B/it active
-
1982
- 1982-09-09 ZA ZA826630A patent/ZA826630B/xx unknown
- 1982-09-24 JP JP16746682A patent/JPS5877882A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1140205B (it) | 1986-09-24 |
| IT8124120A0 (it) | 1981-09-24 |
| ZA826630B (en) | 1983-07-27 |
| JPS5877882A (ja) | 1983-05-11 |
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