JPH034525B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は筋弛緩剤に関する。 〔従来の技術〕 中枢性筋弛緩作用を有するβ−アミノケトン誘
導体例えばβ−アミノプロピオフエノン誘導体と
しては例えば２−メチル−１−（４−メチルフエ
ニル）−３−ピペリジノ−１−プロパノン（一般
名トルペリゾン）が知られている（特公昭40−
20390）。このトルペリゾンは痙性麻痺や筋緊張亢
進による運動麻痺などの治療に広く使用されてい
る。 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、トルペリゾンは効果、持続性な
どの点で必ずしも十分でなく、その改善が要望さ
れている。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は一般式 〔式中、R₁はｐ−トリハロゲノメチル基を示す〕
で示される新規アミノケトン誘導体又はその塩を
有効成分とする筋弛緩剤に関する。 上記一般式〔〕においてトリハロゲノメチル
基としてはトリクロロメチル基、トリフルオロメ
チル基などがあげられる。 本発明化合物は一般式(a) 〔式中、R₁は前記と同じ〕 で表される化合物にホルムアルデヒド及びピロリ
ジンを反応させることにより得ることができる。 上記反応における各原料化合物の使用割合は、
一般式(a)で示される化合物１当量に対し、ホルム
アルデヒドは通常0.5当量以上好ましくは１当量
〜10当量、より好ましくは1.5〜６当量であり、
一般式(b)のアミン又はその酸付加塩は通常0.5〜
10当量、好ましくは１〜３当量程度である。 反応は好ましくは触媒量の酸、より好ましくは
塩酸の存在下、通常のマンニツヒ反応条件下にお
こなえばよい。 即ち反応は無溶媒でも行えるが、溶媒を用いた
方が良く、溶媒としてはプロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール、イソブタノール等のアル
コール類、アセトン、メチルエチルケトンなどの
ケトン類又は酢酸エチルなどの不活性溶媒があげ
られる。 反応は０℃〜200℃好ましくは10℃から溶媒の
沸点付近で約0.5〜48時間、好ましくは３〜48時
間程度行うのが好ましい結果を与える。 一般式（）の本発明化合物は、反応液から通
常の方法で精製、単離され、又、反応条件、又処
理する方法によつて遊離塩基又は酸付加塩として
得られる。 遊離塩基は所望により常法により酸付加塩にす
ることができる。酸付加塩としては、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又
ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、メタンスルホン
酸塩等の有機酸塩にすることができる。 なお、本発明の化合物は分子中に不斉炭素を１
つ有しているため、理論上２個の光学異性体が存
在するので、本発明はそれらのラセミ体及び光学
異性体を包含するものである。光学活性体はラセ
ミ体から、例えば光学活性の酸とジアステレオマ
ー塩を生成させ分離精製し、それぞれのジアステ
レオマー塩から光学異性体を単離することにより
得ることができる。 以上のようにして得られた本発明化合物を中枢
性の筋弛緩剤として使用する場合、経口投与ある
いは非経口投与いずれでも投与することができ
る。投与量は、投与する患者の症状、年令、投与
方法によつても異なるが、通常0.1〜20mg／Kg／
日である。 本発明化合物は、適当な製剤用担体と混合して
調製した製剤の形で投与される。製剤の形として
は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、
注射型、坐剤等が用いられる。 〔効果〕 次に、本発明化合物の効果について説明する。 １ 脊髄反射（屈曲反射）抑制作用 ウイスター（Wistar）系雄性ラツトにウレタ
ンα−クロラロース麻酔下、脛骨神経を剥離して
電子管刺激装置（日本光電；MSE−３型）によ
り刺激（0.1msec，0.1Hz、超最大刺激）をして同
側前頚骨筋（屈筋）に刺入した斜電極を介して記
録される誘発筋電図を増幅し、ブラウン管オシロ
スコープ上に描記した。この筋電図の振幅を屈曲
反射の指標として自製のピークホールダーを介し
てペンレコーダー上に記録した。薬物の効果は持
続性を加味した屈曲反射抑制率で表現した。 すなわち、試験化合物を投与する前10分間の筋
電図の平均振幅を(a)とし、試験化合物を生理食塩
水に溶解し、５mg／Kg静脈内投与（iv）した後30
分間の筋電図の平均振幅を(b)として、式(A)により
屈曲反射抑制率を算出した。 抑制率＝ａ−ｂ／ａ×100（％） (A) その結果、抑制率は40.3％であつた。 ２ ラツトの貧血性除脳固縮に対する作用 福田らの方法〔H.Fukuda，T.Ito，S.
Hashimoto，andY.Kudo，J.Pharmacol.，24，
810（1974）〕を用い、貧血性除脳固縮に対する本
発明化合物の固縮緩解作用を検討した。同標本は
特にα−運動系の亢進により四肢（特に前肢）に
固縮を生じ、臨床における痙縮等の筋緊張の異常
亢進に対するすぐれた病態モデルとされている。
同標本に対する緩解作用を有する化合物は脳幹お
よび脊髄レベルに作用して中枢性筋弛緩作用を示
すものと考えられる。 〔方法〕 Wistar系雄性ラツト（350〜500ｇ）を用い、
福田らの方法に従つてエーテル麻酔下に気管カニ
ユーレ挿入後、両側総頚動脈を結紮し、基底動脈
を双極性凝固器（瑞穂医科工業、MICRO−IC）
で焼灼して血流を止め、固縮標本を作成する。固
縮の記録は以下のように行つた。 ラツトを固定台に背位に固定し、両面にストレ
インゲージを装着したセルロイド板の一端に前肢
をつかまらせた。前肢の固縮によりセルロイド板
を押し上げる力に対応して生じた抵抗の変化をプ
リツジ回路を通して張力として自動平衡記録計
（島津Ｒ−12M）上に記録した。 投与前のテンシヨンを100％として、固縮の抑
制率を式〔Ｂ〕により算出した。 〔100−最大反応時10分間のテンシヨンの平均
（ｇ）／投与前10分間のテンシヨンの平均（ｇ）×100
〕〔Ｂ〕 試験化合物は生理食塩水に溶解し、3.5mg／Kg
を静脈内に投与した。その結果抑制率は23.6％で
あつた。 ３ 急性毒性 マウスを用いて、静脈内投与時のおよその50％
致死量を求めた（LD₅₀，mg／Kg）ところ61.1mg／
Kgであつた。 このように本発明の化合物は優れた脊髄反射
（屈曲反射）抑制作用を有し、又、毒性も低い。
又、本発明化合物は持続性を有し、さらに痙性麻
痺の病態モデルの一つと言われている除脳固縮標
本において固縮緩解作用を有し、さらには抗けい
れん作用も有し、中枢性筋弛緩剤として脳血管疾
患、脳性麻痺、脊椎症等からくる痙性麻痺あるい
は種々の疾患における筋緊張亢進状態の改善に優
れた治療効果が期待される。 製剤例 １ 参考例で得られた有効成分50部、乳糖77部、コ
ンスターチ19部及びポリビニルピロリドン３部を
十分混合し、適量の蒸留水を用いて練合後、造粒
する。乾燥顆粒149部にステアリン酸マグネシウ
ム１部を加え、十分混合する。 混合顆粒を7.5mm径の打錠杵で１錠当り150mgの
重量で錠剤とする。 製剤例 ２ 参考例で得られた有効成分50部、乳糖93.5部、
ポテトスターチ31部及びHPC−sl4部を十分混合
し、適量の水を加えて練合、造粒する。乾燥後、
顆粒178.5部にステアリン酸マグネシウム1.5部を
加え、十分混合後、φ8mmの杵で１錠当り180mgの
重量で打錠する。 参考例 １−（４−トリフルオロメチルフエニル）−２−
メチル−３−ピロリジノ−１−プロパノン（化合
物No.４−１）塩酸塩 １−（４−α，α，α−トリフルオロメチルフ
エニル）−１−プロパノン2.50ｇ、パラホルムア
ルデヒド1.11ｇ、ピロリジン塩酸塩1.60ｇ及びイ
ソプロピルアルコール20mlとの混合液に濃塩酸
0.1mlを加え16時間加熱還流する。反応終了後、
反応液を減圧下に濃縮しイソプロピルアルコール
を留去する。得られた残渣に水を加え酢酸エチル
で洗浄する。その水層をアンモニア水でアルカリ
性とし、酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を
別し、液を減圧下に濃縮する。油状物とし
て、１−（４−α，α，α−トリフルオロメチル
フエニル）−２−メチル−３−ピロリジノ−１−
プロパノン1.58ｇ（44.8％）を得る。 IR ν^neat _naxcm^-1：1690 NMR δ（CDCl₃，TMS）：1.25（ｄ，3H，Ｊ
＝7.0Hz、−COCH（CH₃ ）CH₂−）、1.4〜2.1
（ｍ，4H，

【式】）、2.3〜3.2（ｍ， 6H，

【式】）、3.65（1H，

【式】）。 7.70（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，aromaticH）、 8.05（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，aromaticH）、 Mass ｍ／ｚ（relative intensity）：285（2.21，
M⁺）、214（100）、173（100）、145（100）、95
（29.7）、84（100） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩
化水素ガスを導入すると塩酸塩が得られる。 mp.154〜156℃（アセトン−酢酸エチル）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R₁はｐ−トリハロゲノメチル基を示す〕
   で示される新規アミノケトン誘導体又はその塩を
   有効成分とする筋弛緩剤。