JPH034550B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は優れたアルドース還元酵素阻害活性お
よび血小板凝集抑制作用を有する新規な縮合チオ
ラクタム−Ｎ−酢酸誘導体に関する。本発明の化
合物は糖尿病性白内障、網膜症、腎症、神経症な
どの糖尿病合併症の予防・治療剤として有用であ
る。 ［従来の技術］ 特開昭61−40264には種々の３−チオキソ−１，
４−ベンゾオキサジン−４−酢酸誘導体、３−チ
オキソ−１，４−ベンゾチアジン−４−酢酸誘導
体がアルドース還元酵素抑制作用を有し、糖尿病
に起因する末梢部異常（白内障、糖尿病性神経
症）の治療に有用であることが記載されている。
しかしながらここに具体的に記載されている化合
物はいずれも、糖尿病動物に経口投与した時のソ
ルビトール蓄積抑制作用は弱く、医薬品として実
用化するためには十分満足されるものではない。 ［発明が解決しようとする問題点］ 本発明者らは上記の化合物およびその類縁化合
物につき種々検討した結果、特開昭61−40264に
具体的に記載されていない特定の化合物が強いソ
ルビトール蓄積抑制作用および血小板凝集抑制作
用を示すことを見いだした。 ［問題点を解決するための手段］ 本発明は １ 一般式 ［式中、R¹，R²は同一または異なつて水素、
ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低
級アルコキシ、フエニルアルキルオキシ、トリ
フルオロメチルを、R³は水素またはメチルを、
R⁴はエステル化されていてもよいカルボキシ
ルを、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。］
で表わされる化合物またはその塩、 ２ 一般式（）で表わされる化合物またはその
薬理学的に許容される塩を含有してなる糖尿病
合併症治療剤、 および ３ 一般式 ［式中、R¹，R²，R³およびＸは前記と同意義
であり、R⁵はエステル化されたカルボキシル
を示す。］で表わされる化合物を加水分解する
ことを特徴とする一般式 ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表
わされる化合物またはその塩の製造法、 である。 一般式（）中、R¹，R²で示される低級アル
キルとしては、直鎖状または分枝状の炭素数１〜
６のものが好ましく、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシルなどが、低級アルコキシとして
は上記アルキルと酸素原子が結合したものがあげ
られる。R¹，R²で示されるシクロアルキル基と
しては炭素数３〜７のものが好ましく、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられ
る。R¹，R²で示されるハロゲンとしてはたとえ
ばフツ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられる
が、なかでもフツ素、塩素が好ましい。R¹，R²
で示されるフエニルアルキルオキシとしては炭素
数７〜９のものが好ましく、例えばベンジルオキ
シ基、１−フエニルエトキシ基、２−フエニルエ
トキシ基、１−フエニルプロピルオキシ基、２−
フエニルプロピルオキシ基、３−フエニルプロピ
ルオキシ基などがあげられ、これらはそのベンゼ
ン環上に置換基を有していてもよく、かかる置換
基としてはハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素、
ヨウ素）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピルなど）、低級アルコキシ
基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシなど）、メチレンジオキシ基、トリフ
ルオロメチル基などがあげられる。これらの置換
基は、ベンゼン環上の任意の位置に１〜３個置換
していてもよく、２個以上置換している場合それ
らは同一でも異なつているものでもよい。また
R¹，R²は（）式中のベンゼン環上の任意の位
置に置換していてもよく、中でも６位、７位また
は８位が好ましい。特にR¹，R²のうちの一方が
アルキルまたはシクロアルキルの場合、これらが
８位に置換されているものが最も好ましい。 一般式（）中、Ｘは酸素または硫黄原子を示
すが、Ｘが酸素で示される１，４−ベンゾオキサ
ジンがより好ましい。 また、一般式（）、（ｂ）中、R⁴，R⁵で示
されるエステル化されたカルボキシルの例として
は、メトキシカルボニル、カトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ルなど炭素数２〜６のアルコキシカルボニル、フ
エノキシカルボニルなど炭素数７〜９のアリール
オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルな
ど炭素数８〜10のアラルキルオキシカルボニルな
どがあげられる。 一般式（ａ）で表わされる化合物の塩、特に
薬理学的に許容される塩としては、たとえばアル
カリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩な
ど）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩な
ど）、アルミニウム塩などがあげられる。 さらにまた一般式（）で表わされる化合物ま
たはその塩は不斉炭素原子を有し、したがつて鏡
像異性体またはジアステレオマーとして存在する
ことができ、必要により純粋な異性体に分割する
ことができる。ジアステレオマーの混合物は通常
の方法、たとえば適当な溶媒を用いる分別再結晶
法、あるいは例えばシリカゲルを用いるクロマト
グラフイーなどにより分離することができる。ラ
セミ化合物の場合も同様に通常の方法、例えば光
学活性の塩基（例、キニン、キニジン、シンコニ
ン、シンコニジン、１−フエニルエチルアミンな
ど）と塩を形成させ、選択的結晶化を行うか分別
再結晶し、再び適宜の酸（例、塩酸、臭化水素
酸、硫酸など）で中和して遊離の酸とする方法な
どにより、それぞれの鏡像異性体に分割すること
ができる。化合物（ａ）の光学分割は(1)化合物
（ａ）を光学活性アルコール（例、乳酸メチル、
乳酸エチル、１−フエニルエチルアルコール、メ
ントールなど）とのエステルに変換し、(2)生成し
たジアステレオエステル混合物を再結晶またはク
ロマトグラフイーにより分離し、ついで(3)それぞ
れのジアステレオエステルを加水分解して（
ａ）を再出することによつてそれぞれの鏡像異性
体に分割することができる。化合物（ａ）と光
学活性アルコールとの縮合はたとえば適当な溶媒
（例、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤
（例、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を
用い、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、約
０℃〜60℃で行うことができる。化合物（ａ）
のジアステレオエステルから化合物（ａ）の光
学活性に導びく加水分解反応は後述の化合物（
ｂ）の加水分解反応と同様な方法で行なうことが
できる。アルドース還元酵素阻害作用に関しては
（Ｓ）−異性体の方が（Ｒ）−異性体より好ましい。 一般式（）で表わされる化合物またはその塩
は文献に記載されていない新規化合物で、哺乳動
物（例、マウス、ラツト、ウサギ、犬、ネコ、
牛、ヒトなど）のアルドース還元酵素に対して強
い抑制作用を示す。アルドース還元酵素は例えば
グルコースをソルビトールに還元し、血管、神
経、水晶体などの組織へのソルビトールの蓄積を
促進する結果として、糖尿病患者における種々の
合併症を誘発することが知られている。本発明化
合物（）またはその塩はin vitro試験で本酵素
を強く抑制するのみならず、化学的に安定で、消
化管からもよく吸収され、かつ組織移行性も高い
ので、ストレプトゾトシンなどで人工的に糖尿病
を発病させたラツトに経口投与した場合でも優れ
た効果を発揮し、組織内へのソルビトール蓄積を
強く抑制することがわかつた。化合物（）また
はその塩は血小板凝集抑制作用も示す。糖尿病患
者では血小板凝集能が亢進していることが知ら
れ、これも網膜症、腎症などの細小血管障害の発
症原因のひとつになつていると考えられているの
で、本発明化合物（）はこの面からも有用性が
高いと考えられている。 また一般式（）で表わされる化合物またはそ
の薬理的に許容される塩は急性毒性、連続投与に
よる毒性ともに低いので、ヒトにおける糖尿病合
併症（白内障、網膜症、腎症、神経症など）の予
防・治療薬としての有用性が高い。 一般式で表わされる化合物またはその薬理学的
に許容される塩を上記の医薬品として用いる場
合、適宜の薬理学的に許容され得る担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的
に投与することができる他、白内障の治療薬とし
て用いる場合は点眼剤、眼軟膏とすることもでき
る。投与量は化合物の種類、投与ルート、症状、
患者の年令、体重などによつても異なるが、例え
ば成人の糖尿病患者に経口的に投与する場合、１
日量は約50〜1500mgで、この量は１日１〜３回に
分割投与するのが好ましい。また点眼剤として用
いる場合は、有効成分を約0.001〜１％含有する
点眼液または懸濁液として、１回量１〜数滴を１
日３〜５回投与することが望ましい。眼軟膏剤の
場合は、通常用いられる眼軟膏基剤中に有効成分
を約0.001〜１％程度混和して製剤化し、症状に
応じて１日１〜４回程度投与する。 一般式（ａ）で表わされる化合物またはその
塩は一般式（ｂ）で表わされる化合物を加水分
解することによつて製造することができる。本加
水分解反応は溶媒の存在下に水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムなどのアルカリの存在下に行
うことが好ましく、溶媒としてはメタノール、エ
タノール、プロパノール、２−プロパノール、メ
トキシエタノールなどのアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
のエーテル類、およびこれらと水との混合溶媒な
どが用いられる。本反応は通常約0゜〜100℃、好
ましくは約10゜〜60℃で行うことができ、アルカ
リの使用量は化合物（ｂ）１モルに対し約１〜
５モル、好ましくは約1.1〜３モルである。なお
通常２位が無置換であるか、あるいは２位に直鎖
アルキル基を有する３，４−ジヒドロ−３−チオ
キソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢
酸エステルの場合、エステルの加水分解に際し２
−チオキソ基も同時に加水分解された２−オキソ
体が多量副生するため低収率で、精製も困難であ
る。これに対してＸが酸素原子である化合物（
ｂ）は２位置換基がα位で分枝した構造を有する
ためそのような副反応は起りにくく、好収率で目
的物（ａ）を与えるのみならず、（ａ）の精
製も容易に行うことができるという製造上の利点
も有している。例えば反応液を濃縮し、水で希釈
後塩酸で酸性化することにより結晶として得る
か、あるいは酸性化後適宜の溶媒（例、酢酸エチ
ル）で抽出し、これを濃縮することによつても結
晶として得ることができ、これらはさらに再結晶
するか、あるいは必要によりクロマトグラフイー
を行うことによりさらに精製することができる。
Ｘが硫黄原子である化合物（ａ）も化学的に安
定で、同様に単離精製できる。また化合物（
ａ）は遊離のカルボン酸基を有するので塩の形に
導くことができる。さらにまた光学活性な原料化
合物（ｂ）を用いれば光学活性な化合物（
ａ）またはその塩を製造することができる。 一般式（ｂ）で表わされる化合物はつぎのよ
うにして製造することができる。 ［式中、Y¹はハロゲンを示し、他の記号は前記
と同意義である。］ 上記式中、Y¹で示されるハロゲンとしてはた
とえば塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。 （工程１） 化合物（）とハロゲノ酢酸エステル（）と
を反応させることにより化合物（）を製造する
ことができる。本反応は適宜の溶媒中、塩基の存
在下に行われる。溶媒としては例えばテトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどが、塩基としては例えばナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブト
キシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムアミ
ドなどがそれぞれ用いられる。本反応ではまず化
合物（）と塩基とを反応させて化合物（）の
アニオンを形成させ、ついでこれに化合物（）
を反応させるのが好ましく、反応温度は約−10゜
〜100℃、好ましくは約0゜〜60℃である。塩基お
よび化合物（）の使用量は、化合物（）１モ
ルに対してそれぞれ約１〜1.5モルである。 （工程２） （工程１）で製造した化合物（）をついでチ
オン化剤（thionating agent）と反応させること
により化合物（ｂ）を製造することができる。
本反応は溶媒の存在下にチオン化剤を用いて行う
ことができ、溶媒としてはベンゼン、トルエン、
キシレン、クロルベンゼンなどの芳香族炭化水素
類、テトラヒドロフラン、メトキシエタンなどの
エーテル類、クロロホルム、ジクロルメタン、ジ
クロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類、およ
びピリジンなどが用いられ、チオン化剤としては
例えば五硫化りん、ローソン試薬（Lawesson
reagent）、デービー試薬（Davy reagent）など
が用いられる。反応は通常約10゜〜150℃、好まし
くは約20゜〜130℃で行われる。チオン化剤の使用
量は化合物（）１モルに対して約0.5〜３モル、
好ましくは約１〜２モルである。 一般式（）中、Ｘが酸素原子である化合物は
たとえばジヤーナル オブ メデイシナル アン
ド フアーマシユーテイカル ケミストリー
（Journal of Medicinal and Pharmaceutical
Chemistry）、５巻、1378頁（1962年）に記載の
方法あるいはこれに準じて、下式に示すルート
（Ａ法）によつて製造することができる。 ［式中、Ｚは塩素または臭素を示し、他の記号は
前記と同意義である。］ 一般式（）中、Ｘが硫黄原子である場合は例
えば次式に示す方法（Ｂ法またはＣ法）によつて
製造することができる。 ［式中、R⁶は水素または炭素数１〜４の低級ア
ルキル基を示し、他の記号は前記と同意義であ
る。］ ［式中、Y²はハロゲンを示し、他の記号は前記
と同意義である。］ 上記式中、R⁶で示される低級アルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルなどが、Y²で示されるハロゲンとし
てはフツ素、塩素、臭素などがそれぞれあげられ
る。 Ｂ法においては（）と（）とを適宜の溶媒
（例、メタノール、エタノール、プロパノール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなど）中、必要により塩基（例、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン
など）の存在下に約0゜〜約100℃で行われる。本
反応では中間体としてまず式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる化合
物（）が生成し、ついで閉環して（−２）
を与えるので、本閉環反応が遅い場合は（）
を単離するか、あるいは単離することなく反応液
をそのまま適宜加熱するか、あるいは酸（例、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、酢酸など）を加えることに
より閉環反応を促進させてもよい。 Ｃ法においては（）と（XI）とを塩基の存在
下に反応させて（XII）を製造し、ついでこれを環
元することにより（−２）を製造する。（）
と（XI）との反応はＢ法におけると同様の溶媒
中、塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエ
チルアミンなど）の存在下に約0゜〜約100℃で行
われる。（XII）の環元は金属と酸を用いることに
より有利に行われ、例えば鉄−酢酸、鉄−塩酸、
亜鉛−酢酸、すず−塩酸などがあげられる。この
場合も中間体としては一たん（）が生成する
ので、（−２）への閉環反応を促進するために
はＢ法におけると同様の操作を行えばよい。 上記Ａ〜Ｃ法において光学活性な原料（），
（），（XI）を用いれば光学活性な（）を製造
できるが、Ａ法では（）の閉環反応の際に、Ｂ
法では（）と（）との反応で（−２）を生
成する際にそれぞれ絶対配置が反転するのに対し
て、Ｃ法では（XI）の絶対配置がそのまま保持さ
れる。 以下に本発明化合物（）の有効性を示す薬理
試験の結果を対照化合物と比較して示す。 １ アルドース還元酵素阻害作用（in vitro試
験） 人胎盤からとつた部分的に精製されたアルドー
ス還元酵素を用い、ハイマン（S.Hayman）ら、
ジヤーナル オブ バイオロジカル ケミストリ
ー（Journal of Biological Chemistry）、240巻、
877頁（1965年）およびキノシタ（J.H.
Kinoshita）ら、メタボリズム（Metabolism）、
28巻、補遺１、462頁（1979年）に記載された方
法によりアルドース還元酵素阻害作用を調べた。
各化合物についての10^-6および10^-7モル濃度
（Ｍ）での阻害活性を阻害％として表１に示す。 ２ 実験的糖尿病ラツトにおける組織内ソルビ
トール蓄積抑制作用 Sprague−Dawley ラツト（雄、５−７週令、
１群５匹）を18時間絶食し、エーテル麻酔下でス
トレプトゾシン（Cal Biochem 社）70mg／Kg
を尾静脈に注射して糖尿病ラツトを作成した。こ
のラツトにストレプトゾシン投与直後から被検化
合物50mg／Kgおよび30mg／Kgを、それぞれ５％ア
ラビアゴム懸濁液として１日２回（午前10時と午
後５時）、２日間経口投与した。この間ラツトは
CE−２飼料（日本クレア）と水を自由に与えて
飼育した。３日目の朝（午前９時）ラツトを屠殺
（断頭放血）し、速やかに坐骨神経を摘出し、ピ
ーターソン（M.J.Peterson）ら、メタボリズム
（Metabolism）、28巻、456頁（1979）に記載さ
れた方法でソルビトールを抽出した罪、クレメン
ツ（P.S.Clements）ら、サイエンス（Science）
166巻、1007頁（1969年）に記載の酵素法にした
がつて含量を定量した。結果は薬物非投与コント
ロール群の値を100とした時の百分率（％）とし
て表１に示す。

【表】

【表】 （結果ならびに考察） 表１から明らかなように、本発明化合物（）
は、対照化合物とほぼ同等ないしやや弱いin
vitroアルドース還元酵素阻害作用しか示さない
が、in vivoにおけるソルビトール蓄積抑制作用
は対照化合物より優れていた。特にそれぞれ対応
する置換基を有する２とＡ、９、11とＢ、Ｃを比
較すればその差は歴然としている。糖尿病患者は
通常長期間にわたる治療を必要とするので、より
少量の投薬量で優れた効果の期待できる本発明化
合物の医薬としての有用性は高い。 ３ 血小板凝集抑制作用 (1)試験方法 エーテル麻酔下で、６−７週齢、雄性
Sprague‐Dawleyラツトの腹部大動脈から
採血したクエン酸加血（3.8％クエン酸を10
％を含む）を室温で150×ｇ、15分間遠心し、
多血小板血漿を分離した。この血漿を1500×
ｇ、10分間さらに遠心し、沈澱した血小板を
タイロード緩衝液で再懸だくし、血小板数が
７×10⁵細胞／mm³になるように調整した。こ
の標本液250μに種々濃度の３，４−ジヒ
ドロ−２，８−ジイソプロピル−３−チオキ
ソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−４−
酢酸の水溶液10μを添加し、37℃で３分離
インキユベーシヨンし、次いでコラーゲン
（最終濃度５〜10μg／ml、二光バイオサイエ
ンス社製）あるいはADP（最終濃度10μM、
シグマ社製）を加えて、血小板凝集をアグリ
ゴメーター（二光バイオサイエンス社製、モ
デルPAR−4M）を用いて測定した。結果は
対照の水添加時の凝集を100として、パーセ
ントで示した。 (2) 試験結果 本化合物はコラーゲンあるいはADPによ
る血小板凝集を用量に応じ抑制し、ADP誘
起性凝集に関してはインドメタシンより強か
つた（表２）。

【表】 ４ 急性毒性試験 (1) 試験方法 (1) １群５匹の雄性ICRマウス（４週齢）およ
びWistar系ラツト（５週齢）に、５％アラ
ビアゴム溶液に懸だくした３，４−ジヒドロ
−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−
2H−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸
を経口投与し、その後14日間にわたり観察し
た。この間餌と水は自由に摂取させた。 (2) 結果 本化合物の50％致死量（LD₅₀値）はつぎ
のとおりであつた（表３）

【表】 実施例 １ (1) ２−イソプロピル−2H−１，４−ベンゾオ
キサジン−３（4H）−オン（19.1g）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（200ml）溶液に水素化
ナトリウム（60％in oil、4.0ｇ）を加え室温で
30分かき混ぜた後、氷冷下にブロム酢酸メチル
（10ml）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20
ml）溶液を滴加した。１時間氷冷下にかき混ぜ
た後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出
液は水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去する
ことにより３，４−ジヒドロ−２−イソプロピ
ル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾオキサ
ジン−４−酢酸メチルを油状物として得た。収
量26.0ｇ（98.9％）。 (2) ３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−４
−酢酸メチル（26.0ｇ）、五硫化リン（44.4
ｇ）、トルエン（250ml）の混合物をかき混ぜな
がら３時間加熱還流した。冷却後不溶物をろ去
し溶媒を留去した。残留物にイソプロピルエー
テル（200ml）を加え、不溶物をろ去した。溶
媒を留去しヘキサンを加えて３，４−ジヒドロ
−２−イソプロピル−３−チオキソ−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−４−酢酸メチルを結晶
として得た。収量22.5ｇ（80.6％）イソプロピ
ルアルコールから再結晶することによりmp60
−61℃を示す黄色プリズム晶を得た。 元素分析値 C₁₄H₁₄NO₃S 計算値 Ｃ、60.19；Ｈ、6.13；Ｎ、5.01 実験値 Ｃ、59.98；Ｈ、6.18；Ｎ、4.96 (3) ３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−３−
チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−
４−酢酸メチル（16.7ｇ）のメタノール−ジオ
キサン（２：３、150ml）溶液にかき混ぜなが
ら2NNaOH（60ml）を10分間で滴加した。滴加
後さらに15分間かき混ぜた後、水で希釈し
2NHClで酸性とし酢酸エチルで抽出した。抽
出液は水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去し
た。残留物にヘキサンを加えることにより３，
４−ジヒドロ−２−イソプロピル−３−チオキ
ソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢
酸を結晶として得た。収量12.6ｇ（79.2％）。
イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶す
ることによりmp99−100℃を示す黄色プリズム
晶を得た。収量11.2ｇ（70.6％）。 元素分析値 C₁₃H₁₅NO₃S 計算値 Ｃ、58.85；Ｈ、5.70；Ｎ、5.28 実験値 Ｃ、58.85；Ｈ、5.69；Ｎ、5.30 実施例 ２ 実施例１と全く同様の方法により６−フルオロ
−２−イソプロピル−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン−３（4H）−オンを出発原料として、６−
フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル
−３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジ
ン−４−酢酸を淡黄色プリズム晶（イソプロピル
エーテル−ヘキサンから再結晶）として得た。
mp132−133℃、通算収率60.0％。 元素分析値 C₁₃H₁₄FNO₃S 計算値 Ｃ、55.11；Ｈ、4.98；Ｎ、4.94 実験値 Ｃ、55.13；Ｈ、4.98；Ｎ、4.95 実施例 ３ 実施例１と全く同様の方法により８−クロル−
３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オンを出発原
料として８−クロル−３，４−ジヒドロ−２−イ
ソプロピル−３−チオキソ−2H−１，４−ベン
ゾオキサジン−４−酢酸を淡黄色プリズム晶（イ
ソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶）とし
て得た。mp144−145℃、通算収率69.5％。 元素分析値 C₁₃H₁₄ClNO₃ 計算値 Ｃ、52.09；Ｈ、4.71；Ｎ、4.67 実験値 Ｃ、52.40；Ｈ、4.76；Ｎ、4.63 実施例 ４ 実施例１と全く同様の方法により８−フルオロ
−２−イソプロピル−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン−３（4H）−オンを出発原料として８−フ
ルオロ−３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−
３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン
−４−酢酸を淡黄色プリズム晶（イソプロピルエ
ーテル−ヘキサンから再結晶）として得た。
mp125−127℃、通算収率70.7％。 元素分析値 C₁₃H₁₄FNO₃S 計算値 Ｃ、55.11；Ｈ、4.98；Ｎ、4.94 実験値 Ｃ、55.36；Ｈ、5.05；Ｎ、4.96 実施例 ５ 実施例１と全く同様の方法により２−イソプロ
ピル−８−メトキシ−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン−３（4H）−オンを出発原料として３，４
−ジヒドロ−２−イソプロピル−８−メトキシ−
３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン
−４−酢酸を淡黄色プリズム晶（イソプロピルエ
ーテルから再結晶）として得た。mp159−160℃、
通算収率69.9％。 元素分析値 C₁₄H₁₇NO₃S 計算値 Ｃ、56.93；Ｈ、5.80；Ｎ、4.74 実験値 Ｃ、56.99；Ｈ、5.83；Ｎ、4.73 実施例 ６ 実施例１と全く同様の方法により２−イソプロ
ピル−８−メチル−2H−１，４−ベンゾオキサ
ジン−３（4H）−オンを祝発原料として３，４−
ジヒドロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−
チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−４
−酢酸を黄色針状晶（イソプロピルエーテル−ヘ
キサンから再結晶）とした得た。mp148−149℃、
通算収率71.7％。 元素分析値 C₁₄H₁₇NO₃S 計算値 Ｃ、60.19；Ｈ、6.13；Ｎ、5.01 実験値 Ｃ、60.30；Ｈ、6.18；Ｎ、5.01 実施例 ７ 実施例１と全く同様の方法により２−イソプロ
ピル−７−メトキシ−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン−３（4H）−オンを出発原料として３，４
−ジヒドロ−２−イソプロピル−７−メトキシ−
３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン
−４−酢酸を黄色プリズム晶（イソプロピルエー
テル−ヘキサンから再結晶）として得た。mp
128−129℃、通算収率68.2％。 元素分析値 C₁₄H₁₇NO₄S 計算値 Ｃ、56.93；Ｈ、5.80；Ｎ、4.74 実験値 Ｃ、57.11；Ｈ、5.98；Ｎ、4.71 実施例 ８ 実施例１と全く同様の方法により２，８−ジイ
ソプロピル−2H−１，４−ベンゾオキサジン−
３（4H）−オンを出発原料として３，４−ジヒド
ロ−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−
2H−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸を黄
色プリズム晶（イソプロピルエーテル−ヘキサン
から再結晶）として得た。mp158−159℃、通算
収率72.4％。 元素分析値 計算値 Ｃ、62.51；Ｈ、6.98；Ｎ、4.56 実験値 Ｃ、62.80；Ｈ、6.90；Ｎ、4.51 実施例 ９ (1) ２−イソプロピル−2H−１，４−ベンゾオ
キサジン−３（4H）−オン（62.1ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（150ml）溶液を、水
素化ナトリウム（60％in oil、12.0ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（180ml）懸濁液中
にかき混ぜながら滴加した。混合物を30分かき
混ぜた後、これにブロム酢酸メチル（30ml）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（60ml）溶液を
氷冷下に滴加した。混合物をさらに１時間氷冷
下にかき混ぜた後氷水１中に注ぎ酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（MgSO₄）後濃縮し、残留物をヘキサンから結
晶化することにより３，４−ジヒドロ−２−イ
ソプロピル−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン−４−酢酸メチルを結晶として得
た。収量60.3ｇ（72.0％）。２−プロパノール
−ヘキサンから再結晶し、mp81−82℃を示す
無色プリズム晶を得た。 元素分析値 C₁₄H₁₇NO₃S 計算値 Ｃ、60.19；Ｈ、6.13；Ｎ、5.01 実験値 Ｃ、60.30；Ｈ、6.13；Ｎ、5.04 (2) ３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン−４−
酢酸メチル（50.0ｇ）、五硫化リン（79.5ｇ）、
トルエン（450ml）の混合物をかき混ぜながら
5.5時間加熱還流した。冷後不溶物をろ去し溶
媒を留去した。残留物にイソプロピルエーテル
（300ml）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を濃
縮し、残留物を２−プロパノールから結晶化す
ることにより、３，４−ジヒドロ−２−イソプ
ロピル−３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン−４−酢酸メチルを結晶として得た。
収量27.0ｇ（51.0％）。２−プロパノールから
再結晶し、mp99−100℃を示す黄色プリズム晶
を得た。 元素分析値 C₁₄H₁₇NO₂S₂ 計算値 Ｃ、56.92；Ｈ、5.80；Ｎ、4.74 実験値 Ｃ、57.05；Ｈ、5.87；Ｎ、4.73 (3) ３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−３−
チオキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン−４
−酢酸メチル（20.65ｇ）をメタノール−ジオ
キサン（１：２、Ｖ／Ｖ、210ml）に溶解し、
かき混ぜながら2N−NaOH（70ml）を滴加し
た。室温でさらに２時間かき混ぜた後水で希釈
し、塩酸を加えて酸性とした。析出結晶をろ取
し、２−プロパノール−水から再結晶すること
により３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−
３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
−４−酢酸を黄色プリズム晶として得た。収量
18.0ｇ（91.5％）。mp175−176℃ 元素分析値 C₁₃H₁₅NO₂S₂ 計算値 Ｃ、55.49；Ｈ、5.37；Ｎ、4.98 実験値 Ｃ、55.63；Ｈ、5.43；Ｎ、4.97 実施例 10 実施例９と全く同様の方法により、８−クロル
−２−イソプロピル−2H−１，４−ベンゾチア
ジン−３（4H）−オンを出発原料とした。８−ク
ロル−３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−３
−チオキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン−４
−酢酸を黄色プリズム晶（エタノール−水から再
結晶）として得た。mp 151−152℃。通算収率
63.5％。 元素分析値 C₁₃H₁₄ClNO₂S₂ 計算値 Ｃ、49.44；Ｈ、4.47；Ｎ、4.43 実験値 Ｃ、49.50；Ｈ、4.75；Ｎ、4.42 実施例 11 実施例９と全く同様の方法により、２−（１−
メチルプロピル）−2H−１，４−ベンゾチアジン
−３（4H）−オン（１：１のジアステレオマー混
合物）を出発原料として、３，４−ジヒドロ−２
−（１−メチルプロピル）−３−チオキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン−４−酢酸（１：１のジ
アステレオマー混合物）を黄色プリズム晶（イソ
プロピルエーテル−ヘキサンから再結晶）として
得た。mp137−138℃。通算収率43.9％。 元素分析値 C₁₄H₁₇NO₂S₂ 計算値 Ｃ、56.92；Ｈ、5.80；Ｎ、4.74 実験値 Ｃ、57.08；Ｈ、5.99；Ｎ、4.70 実施例 12 実施例１と全く同様の方法により、８−エトキ
シ−２−イソプロピル−2H−１，４−ベンゾオ
キサジン−３（4H）−オンを出発原料として、８
−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２−イソプロピ
ル−３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサ
ジン−４−酢酸を黄色結晶（イソプロピルエーテ
ル−ヘキサンから再結晶）として得た。mp138−
139℃。通算収率72.4％。 元素分析値 C₁₅H₁₉NO₄S 計算値 Ｃ、58.23；Ｈ、6.19；Ｎ、4.53 実験値 Ｃ、58.45；Ｈ、6.23；Ｎ、4.59 実施例 13 実施例１と全く同様の方法により、８−エチル
−２−イソプロピル−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン−３（4H）−オンを出発原料として、８−
エチル−３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−
３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン
−４−酢酸を黄色プリズム晶（イソプロピルエー
テル−ヘキサンから再結晶）として得た。mp117
−118℃。通算収率73.1％。 元素分析値 C₁₅H₁₉NO₃S 計算値 Ｃ、61.41；Ｈ、6.53；Ｎ、4.77 実験値 Ｃ、61.55；Ｈ、6.55；Ｎ、4.81 実施例 14 実施例１と全く同様の方法により、２−（１−
メチルプロピル）−2H−１，４−ベンゾオキサジ
ン−３（4H）−オン（１：１ジアステレオマー混
合物〕を出発原料として、３，４−ジヒドロ−２
−（１−メチルプロピル）−３−チオキソ−2H−
１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸（１：１ジ
アステレオマー混合物）を黄色プリズム晶（イソ
プロピルエーテル−ヘキサンから再結晶）として
得た。mp70−72℃。収率44.8％。 実施例 15 実施例１と全く同様の方法により、２−イソプ
ロピル−６−メチル−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン−３（4H）−オンを出発原料として、３，
４−ジヒドロ−２−イソプロピル−６−メチル−
３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン
−４−酢酸を黄色プリズム晶（イソプロピルエー
テル−ヘキサンから再結晶）として得た。mp144
−145℃。通算収率76.7％。 実施例 16 実施例１と全く同様の方法により、２−イソプ
ロピル−７−メチル−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン−３（4H）−オンを出発原料として、３，
４−ジヒドロ−２−イソプロピル−７−メチル−
３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン
−４−酢酸を黄色プリズム晶（イソプロピルエー
テル−ヘキサンから再結晶）として得た。mp146
−147℃。通算収率72.2％。 実施例 17 実施例１と全く同様の方法により、７−フルオ
ロ−２−イソプロピル−2H−１，４−ベンゾオ
キサジン−３（4H）−オンを出発原料として、７
−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−イソプロピ
ル−３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサ
ジン−４−酢酸を黄色プリズム晶（イソプロピル
エーテル−ヘキサンから再結晶）として得た。
mp113−114℃。通算収率62.4％。 実施例 18 実施例１と全く同様の方法により、２−イソプ
ロピル−６−メトキシ−2H−１，４−ベンゾオ
キサジン−３（4H）−オンを出発原料として、３，
４−ジヒドロ−２−イソプロピル−６−メトキシ
−３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジ
ン−４−酢酸を黄色板状晶（イソプロピルエーテ
ル−ヘキサンから再結晶）として得た。mp140−
141℃。通算収率77.8％。 実施例 19 実施例１と全く同様の方法により、８−ｔ−ブ
チル−２−イソプロピル−2H−１，４−ベンゾ
オキサジン−３（4H）−オンを出発原料として８
−ｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２−イソプロ
ピル−３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン−４−酢酸を淡黄色プリズム晶（イソプロ
ピルエーテルから再結晶）として得た。mp188−
189℃。通算収率68.9％。 実施例 20 実施例１と全く同様の方法により、８−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル
−2H−１，４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オ
ンを出発原料として８−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロ−２−イソプロピル−３−チオキソ−
2H−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸を淡
黄色プリズム晶（エタノールから再結晶）として
得た。mp164−165℃。通算収率81.7％。 実施例 21 ３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−
３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾキサジン−
４−酢酸（6.14ｇ）、（Ｓ）−乳酸メチル（8.32
ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（1.22ｇ）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（4.94ｇ）および
ジクロロメタン（80ml）の混合物を室温で18時間
かきまぜた。沈殿物をろ去し、ろ液を濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
［溶出液：ヘキサン−エチールエーテル（95：５、
Ｖ／Ｖ）］で精製し、つぎの２種の化合物を得た。 （Ｓ）−２−［（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２，８
−ジイソプロピル−３−チオキソ−2H−１，４
−ベンゾキサジン−４−イル］アセトキシプロピ
オン酸メチル：油状物、収量1.55ｇ。 ［α］^22.5 _D＋61.2゜（ｃ＝0.35、MeOH） NMR（CDCl₃）δ：0.97（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、
1.07（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、1.20（3H、ｄ、Ｊ
＝7.5Hz）、1.27（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、1.55
（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、2.35（1H、sext.，Ｊ＝
7.5Hz）、3.43（1H、quin.，Ｊ＝7.5Hz）、3.77
（3H、ｓ）、4.73（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.87
（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、5.23（1H、ｑ、Ｊ＝7.5
Hz），5.93（1H、ｑ、Ｊ＝18Hz）、6.71−7.08
（1H、ｍ）。 （Ｓ）−２−［（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，８
−ジイソプロピル−３−チオキソ−2H−１，４
−ベンゾキサジン−４−イル］アセトキシプロピ
オン酸メチル：油状物、収量1.2ｇ。 ［α］^22.5 _D−78゜（ｃ＝0.4、MeOH） NMR（CDCl₃）δ：0.98（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、
1.05（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、1.18（3H、ｄ、Ｊ
＝7.5Hz）、1.30（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、1.48
（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、2.45（1H、sext.、Ｊ＝
7.5Hz）、325−3.58（1H、ｍ）、3.73（2H、ｓ）、
4.78（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、5.00（1H、ｄ、Ｊ
＝18Hz）、5.18（1H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、5.60
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、6.73−7.05（3H、ｍ）。 実施例 22 （Ｓ）−２−［（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２，８
−ジイソプロピル−３−チオキソ−2H−１，４
−ベンゾオキサジン−４−イル］アセトキシプロ
ピオン酸メチル（1.55ｇ）のジオキサン（10ml）、
メタノール（10ml）の混合溶媒に溶解し、これに
2N−NaOH（10ml）を加えて室温で30分間かき混
ぜた。塩酸で酸性とし、水で希釈後酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層は水洗、MgSO₄乾燥後
濃縮し、残留物をヘキサンで処理するとまず、一
部分ラセミ化したために生じた（±）−３，４−
ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−チオキ
ソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸
が結晶として得られた（0.12ｇ）。母液を濃縮し、
残留物をヘキサンに溶解して放置することにより
（Ｒ）−（＋）−３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソ
プロピル−３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾ
オキサジン−４−酢酸を結晶として得た（0.55
ｇ）。mp110−111℃。 ［α］²⁴ _D＋107.2゜（ｃ＝0.45、MeOH） 元素分析値 C₁₆H₂₁NO₃S 計算値 Ｃ、62.51；Ｈ、6.89；Ｎ、4.56 実験値 Ｃ、62.79；Ｈ、6.99；Ｎ、4.52 実施例 23 （Ｓ）−２−［（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，８
−ジイソプロピル−３−チオキソ−2H−１，４
−ベンゾオキサジン−４−イル］アセトキシプロ
ピオン酸メチル（1.1ｇ）を実施例22と同様に加
水分解し精製することにより、（Ｓ）−（−）−３，
４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−チ
オキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−４−
酢酸を得た（0.53ｇ）。mp109−110℃。 ［α］²³ _D＋105゜（ｃ＝0.48、MeOH） 元素分析値 C₁₆H₂₁NO₃S 計算値 Ｃ、62.51；Ｈ、6.89；Ｎ、4.56 実験値 Ｃ、62.79；Ｈ、6.99；Ｎ、4.52 実施例 24 (1) （Ｓ）−２，８−ジイソプロピル−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン（4.66
ｇ）のジメチルホルムアミド（60ml）溶液中
に、かき混ぜながら60％油性水素化ナトリウム
（0.84ｇ）を少しづつ加えた。室温で10分間か
き混ぜた後これにブロム酢酸メチル（2.0ml）
のジメチルホルムアミド（6.0ml）溶液を滴下
し、さらに30分間かき混ぜた。水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾
燥（MgSO₄）後溶媒を留去し、残留物をヘキ
サンから結晶化することにより（Ｓ）−３，４
−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−４−
酢酸メチルを結晶して得た（4.95ｇ、81.1％）。
mp67−68℃。 ［α］²³ _D＋3.7゜（ｃ＝0.95、MeOH） 元素分析値 C₁₇H₂₃NO₄ 計算値 Ｃ、66.86；Ｈ、7.59；Ｎ、4.59 実験値 Ｃ、66.90；Ｈ、7.69；Ｎ、4.56 (2) （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソ
プロピル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
オキサジン−４−酢酸メチル（3.05ｇ）、２，
４−ビス（メチルチオ）−１，３，２，４−ジ
チアジフオスフエタン−２，４−ジスルフイド
（Davy reagent methyl）（2.84ｇ）およびトル
エン（60ml）の混合物を50℃で64時間かき混ぜ
た。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、シリカゲ
ル100ｇを用いてクロマトを行い精製［溶出液、
ヘキサン−エチルエーテル（85：15、Ｖ／Ｖ）］
することにより、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−
２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−2H
−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸メチル
を油状物（3.00ｇ）として得た。 (3) (2)で得た油状物をジオキサン（９ml）とメタ
ノール（９ml）の混合溶媒に溶解し、これに
2N−NaOH（9.3ml）を加えて室温で45分間か
き混ぜた。水で希釈し、塩酸で酸性とした後酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾
燥（MgSO₄）後溶媒を留去した。残留物をヘ
キサンで処理し、析出する（±）−３，４−ジ
ヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−チオキ
ソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢
酸（0.8ｇ）をろ去した後、母液を濃縮しヘキ
サンから結晶化することにより、（Ｓ）−（−）−
３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−
３−チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジ
ン−４−酢酸を得た（1.28ｇ、41.7％）。mp109
−110℃。 ［α］²² _D−101.1゜（ｃ＝0.71、MeOH） 製剤例 （錠剤） 本発明の化合物（）を糖尿病合併症の治療剤
として使用する場合、例えば次のような処方によ
つて用いることができる。 (1) ３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−８−
メチル−３−チオキソ−2H−１，４−ベン
ゾオキサジン−４−酢酸 100ｇ (2) 乳糖 50ｇ (3) トウモロコシでん粉 15ｇ (4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 44ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム １ｇ 1000錠 210ｇ (1)、(2)、(3)の全量および30ｇの(4)を水で練合
し、真空乾燥後製粒を行つた。この製粒粉末に14
ｇの(4)および(5)１ｇを混合し、打錠機で錠剤とす
ることにより、１錠当り(1)100mgを含有する錠剤
1000個を製造した。 （点眼液） 常法によりつぎの処方で点眼液を調整した。 ３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−８
−メトキシ−３−チオキソ−2H−１，４−
ベンゾオキサジン−４−酢酸 0.05ｇ ポリソルベート80 0.2ｇ リン酸一ナトリウム・２水塩 0.2ｇ リン酸二ナトリウム・12水塩 0.5ｇ 塩化ナトリウム 0.75ｇ パラオキシ安息香酸メチル 0.026ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.014ｇ 滅菌精製水 適量 全量 100ml （眼軟膏） 常法によりつぎの処方で眼軟膏を調整した。 ３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−３−
チオキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−
４−酢酸 0.1ｇ 流動パラフイン １ｇ 白色ワセリン 適量 全量 100ｇ 参考例 １ (1) ２−アミノフエノール（27.25ｇ）炭酸水
素ナトリウム（31.5ｇ）、酢酸エチル（250ml）、
水（200ml）の混合物に、氷冷下かき混ぜなが
ら２−ブロム−３−メチルブチリルクロリド
（49.8ｇ）の酢酸エチル（100ml）溶液を滴加し
た。氷冷下にさらに１時間かき混ぜた後酢酸エ
チル層を分取し、水洗、乾燥（MgSO₄）後溶
媒を留去した。残留物をヘキサンから結晶化
し、２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）
アミノフエノールを得た。収量59.7ｇ（87.9
％）。イソプロピルエーテルから再結晶するこ
とにより、mp110−111℃を示す無色プリズム
晶を得た。 (2) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノフエノール（58.0ｇ）粉末炭酸カリウム
（38.3ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド
（200ml）の混合物を室温で２時間かき混ぜた。
水で希釈し、析出結晶をろ取することにより２
−イソプロピル−2H−１，４−ベンゾオキサ
ジン−３（4H）−オンを得た。収量38.1ｇ（93.4
％）。エタノールから再結晶することにより
mp118−119℃を示す無色板状晶を得た。 参考例１と同様にして以下に示す化合物を得
た。 参考例 ２ (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−４−フルオロフエノール：mp93−94℃
（イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結
晶）。収率81.9％。 (2) ６−フルオロ−２−イソプロピル−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）オン：mp138
−139℃（エタノールから再結晶）。収率94.0
％。 参考例 ３ (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−６−クロルフエノール：mp98−99℃
（イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結
晶）。収率52.3％。 (2) ８−クロル−２−イソプロピル−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン：
mp132−133℃（エタノールから再結晶）。収率
84.6％。 参考例 ４ (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−６−フルオロフエノール：mp123−124
℃（イソプロピルエーテルから再結晶）。収率
88.5％。 (2) ８−フルオロ−２−イソプロピル−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン：
mp146−147℃（エタノール−水から再結晶。）
収率91.0％。 参考例 ５ (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−６−メトキシフエノール：油状物(2)２−
イソプロピル−８−メトキシ−2H−１，４−
ベンゾオキサジン−３（4H）オン：mp149−
150℃（エタノール−水から再結晶）。通算収率
56.2％。 参考例 ６ (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−６−メチルフエノール：mp109−110℃。
（イソプロピルエーテルから再結晶）。収率87.4
％。 (2) ２−イソプロピル−８−メチル−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）オン：mp109
−110℃（エタノール−水から再結晶）。収率
91.9％。 参考例 ７ (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−５−メトキシフエノール：mp143−144
℃。（酢酸エチルから再結晶）。収率87.5％。 (2) ２−イソプロピル−７−メトキシ−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン：
mp126−127℃（エタノールから再結晶）。収率
86.9％。 参考例 ８ (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−６−イソプロピルフエノール：mp90−
91℃（イソプロピルエーテル−ヘキサンから再
結晶）。収率71.6％。 (2) ２，８−ジイソプロピル−2H−１，４−ベ
ンゾオキサジン−３（4H）−オン：mp129−130
℃（エタノールから再結晶）。収率95.2％。 参考例 ９ ２−ブロム−３−メチル酢酸メチル（78.0ｇ）、
粉末炭酸カリウム（55.2ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルミアミド（400ml）の混合物中に、かき混ぜ
ながら２−アミノチオフエノール（50.0ｇ）を滴
加した。さらに室温で１時間かき混ぜた後濃塩酸
（60ml）を滴加した。混合物をついで80℃で30分
間加熱し、水で希釈した後析出結晶をろ取するこ
とにより２−イソプロピル−2H−１，４−ベン
ゾチアジン−３（4H）−オン（76.0ｇ、91.8％）を
得た。エタノールから再結晶し、mp152−153℃
を示す無色針状晶を得た。 元素分析値 C₁₂H₁₃NOS 計算値 Ｃ、63.74；Ｈ、6.32；Ｎ、6.76 実験値 Ｃ、63.84；Ｈ、6.23；Ｎ、6.76 参考例 10 (1) ２，３−ジクロロニトロベンゼン（3.84ｇ）、
２−メルカプト−３−メチル酪酸メチル（2.96
ｇ）、炭酸カリウム（2.37ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルミアミド（40ml）の混合物を室温で５時
間かき混ぜた後、水で希釈し酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO₄）
後溶媒を留去することにより、２−（２−クロ
ロ−６−ニトロフエニルチオ）−３−メチル酪
酸メチルを油状物として定量的に得た。 (2) 上記油状物を酢酸−水（３：１、40ml）に溶
解し、かき混ぜながら鉄粉（6.72ｇ）を徐々に
加えた。室温で40分間かき混ぜた後、沈でんを
ろ去し、熱Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミドで洗
浄した。ろ液と洗液と合わせて水で希釈するこ
とにより、８−クロル−２−イソプロピル−
2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−オン
を再結晶として得た。収量4.0ｇ（83.0％）。メ
タノールから再結晶することによりmp158−
159℃を示す無色板状晶を得た。収量3.46ｇ。
（71.8％）。 元素分析値 計算値 Ｃ、54.65；Ｈ、5.00；Ｎ、5.79 実験値 Ｃ、54.63；Ｈ、5.04；Ｎ、5.69 参考例 11 参考例９と全く同様にして２−ブロム−３−メ
チル吉草酸メチル（１：１ジアステレオマー混合
物）と２−アミノチオフエノールとを反応させ、
ついで閉環することにより、２−（１−メチルプ
ロピル）−2H−１，４−ベンゾチアジン−３
（4H）−オン（１：１ジアステレオマー混合物）
を無色プリズム晶として得た。mp99−100℃（エ
タノールから再結晶）。収率72.6％。 参考例１と同様にして以下に示す化合物を得
た。 参考例 12 (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−６−エトキキフエノール：油状物 (2) ８−エトキシ−２−イソプロピル−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン：
mp129−130℃（エタノール−水から再結晶）。
通算収率78.2％。 参考例 13 (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−６−エチルフエノール：mp106−107℃
（イソプロピルエーテルから再結晶）。収率83.3
％。 (2) ８−エチル−２−イソプロピル−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン：mp91
−94℃（イソプロピルエーテルから再結晶）。
収率93.9％。 参考例 14 (1) ２−（２−ブロム−３−メチルバレリル）ア
ミノフエノール（１：１ジアステレオマー混合
物）：mp108−109℃（イソプロピルエーテル−
ヘキサンから再結晶）。収率81.6％。 (2) ２−（１−メチルプロピル）−2H）−１，４−
ベンゾオキサジン−３（4H）−オン（１：１ジ
アステレオマー混合物）：mp94−95℃（エタノ
ール−水から再結晶）。収率90.1％。 参考例 15 (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−４−メチルフエノール：mp119−120℃
（イソプロピルエーテルから再結晶）。収率89.7
％。 (2) ２−イソプロピル−６−メチル−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン：
mp131−132℃（エタノールから再結晶）。収率
91.8％。 参考例 16 (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−５−メチルフエノール：mp109−110℃
（イソプロピルエーテルから再結晶）。収率85.1
％。 (2) ２−イソプロピル−７−メチル−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン：
mp129−130℃（エタノール−水から再結晶）。
収率95.2％。 参考例 17 (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−５−フルオロフエノール：mp105−106
℃（イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結
晶）。収率85.1％。 (2) ７−フルオロ−２−イソプロピル−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン：
mp178−179℃（エタノールから再結晶）。収率
96.0％。 参考例 18 (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−４−メトキシフエノール：mp130−131
℃（イソプロピルエーテルから再結晶）。収率
88.4％。 (2) ２−イソプロピル−６−メトキシ−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン：
mp129−130℃（エタノール−水から再結晶）。
収率91.0％。 参考例 19 (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−６−ｔ−ブチルフエノール：mp103−
104℃（イソプロピルエーテルから再結晶）。収
率77.2％。 (2) ８−ｔ−ブチル−２−イソプロピル−2H−
１，４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン：
mp170−171℃（エタノールから再結晶）。収率
75.7％。 参考例 20 (1) ２−（２−ブロム−３−メチルブチリル）ア
ミノ−６−シクロヘキシル：油状物、収率95.0
％。 (2) ８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−
2H−１，４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オ
ン：mp164−165℃（エタノールから再結晶）。
収率81.7％。 参考例 21 (1) ２−アミノ−６−イソプロピルフエノール塩
酸塩（15.0ｇ）、酢酸エチル（200ml）、水（100
ml）および炭酸水素ナトリウム（20.0ｇ）の混
合物中に、氷冷下かき混ぜながら（Ｒ）−２−
ブロム−３−メチルブチリルクロリド（16.0
ｇ）の酢酸エチル（30ml）溶液を滴下した。全
混合物を30分間かき混ぜ酢酸エチル層を分収
し、これを水洗、乾燥（MgSO₄）した。溶媒
を留去することにより（Ｒ）−２−（２−ブロム
−３−メチルブチリル）アミノ−６−イソプロ
ピルフエノールを結晶として得た（19.1ｇ、
76.1％）。イソプロピルエーテルから再結晶し
無色針状晶を得た。mp108−109℃。 ［α］^{23 D}＋44.8゜（ｃ＝0.82、MeOH）。 元素分析値 C₁₄H₂₀BrNO₂ 計算値 Ｃ、53.51；Ｈ、6.42；Ｎ、4.46 実験値 Ｃ、53.48；Ｈ、6.45；Ｎ、4.42 (2) （Ｒ）−２−（２−ブロム−３−メチルブチリ
ル）アミノ−６−イソプロピルフエノール
（18.5ｇ）のジメチルホルムアミド（120ml）溶
液に粉末炭酸カリウム（9.75ｇ）を加え、室温
で３時間かき混ぜた。水を加え、析出結晶をろ
取し、２−プロパノールから再結晶することに
より（Ｓ）−2.8−ジイソプロピル−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オンを無色
プリズム晶として得た（11.0ｇ、80.3％）。
mp151−152℃。 ［α］²³ _D］−56゜（ｃ＝1.0、MeOH）。 元素分析値 C₁₄H₁₉NO₂ 計算値 Ｃ、72.07；Ｈ、8.21；Ｎ、6.00 実験値 Ｃ、72.06；Ｈ、8.28；Ｎ、2.97

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (1) 一般式 ［式中、R¹，R²は同一または異なつて水素、ハ
   ロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級ア
   ルコキシ、フエニルアルキルオキシ、トリフルオ
   ロメチルを、R³は水素またはメチルを、R⁴はエ
   ステル化されていてもよいカルボキシルを、Ｘは
   酸素原子または硫黄原子をを示す。］で表わされ
   る化合物またはその塩。 (2) 一般式 ［式中、R¹，R²は同一または異なつて水素、ハ
   ロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級ア
   ルコキシ、フエニルアルキルオキシ、トリフルオ
   ロメチルを、R³は水素またはメチルを、R⁴はカ
   ルボキシルまたはエステル化されたカルボキシル
   を、Ｘは酸素原子または硫黄原子をを示す。］で
   表わされる化合物またはその薬理学的に許容され
   る塩を含有してなる糖尿病合併症治療剤。 (3) 一般式 ［式中、R¹，R²は同一または異なつて水素、ハ
   ロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級ア
   ルコキシ、フエニルアルキルオキシ、トリフルオ
   ロメチルを、R³は水素またはメチルを、R⁵はエ
   ステル化されたカルボキシルを、Ｘは酸素原子ま
   たは硫黄原子を示す。］で表わされる化合物を加
   水分解することを特徴とする一般式 ［式中、各記号は前記と同意義である。］で表わ
   される化合物またはその塩の製造法。