JPH0347271B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパ
ラギン酸からその無水物たるＮ−カルボベンゾキ
シ−Ｌ−アスパラギン酸無水物を製造する方法に
関する。 本発明の目的化合物Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ
−アスパラギン酸無水物は、ペプチド合成中間体
として重要である。例えば、本化合物とＬ−フエ
ニルアラニン低級アルキルエステルとを反応せし
めた後、水素化分解により、保護基カルボベンゾ
キシ基を脱離せしめることにより、α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フエニルアラニン低級アルキルエ
ステルを得ることができる。 なお、このペプチドは蔗糖様の甘味を有し、新
甘味剤として注目されている物質である。 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸無
水物の製造においては、Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−アスパラギン酸を溶媒に溶解もしくは懸濁
し、脱水剤を作用せしめることにより、Ｎ−カル
ボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸無水物の溶液
もしくは懸濁液として得られる。工業的には、生
成したＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン
酸無水物を単離することなく、溶液もしくは懸濁
液のままＬ−フエニルアラニン低級アルキルエス
テルと反応せしめることが望ましく、これより本
反応に使用する脱水剤として、後工程に悪影響を
およぼす副生成物を生成しない無水酢酸を使用す
ることが好ましい。又、反応終了液中に無水酢酸
が多量に残存することも後工程への影響を考慮す
れば芳しくない。これより無水酢酸の適正量は、
原料Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸
に対して、0.7倍モル以上1.3倍モル以下使用され
る。一方、反応温度は、生成物のラセミ化を極力
抑制する観点より100℃以下マイナス10℃以上好
ましくは80℃以下０℃以上で行われる。本発明者
は上述の如き制約された条件内において実用的に
十分な範囲内の反応時間でかつ高収率に目的化合
物Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸無
水物を得る方法を鋭意検討の結果、本発明を完成
するに至つた。 本発明の方法は、本無水化反応において、各種
金属の１種類の酸化物、水酸化物、もしくは種々
の酸との塩または脂肪族アミンを触媒的に添加使
用し、その反応速度を著しく増大せしめかつ高収
率で目的化合物を得るものである。それら金属と
しては、リチウム、ナトリウム、カリウム（アル
カリ金属）、マグネシウム、カルシウム等（アル
カリ土類金属）、アルミニウム（ホウソ属）、ス
ズ、鉛（炭素族）、マンガン（マンガン族）、亜鉛
（亜鉛族）、鉄（鉄族）が挙げられ、これら金属の
中から選ばれた１種類の金属化合物の具体例とし
ては、酸化スズ、二酸化マンガン等の酸化物、水
酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム等の水酸化
物、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩等で
ある。また、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン等脂肪族アミンも有効である。 その使用量は、添加する化合物の種類により幾
分異にするが、微量共存すれば良く、後工程に影
響しない程度に抑えられる。例えば、実施例８に
示す如く、酢酸マグネシウムの添加量はＮ−カル
ボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸に対し８×
10^-6重量比（すなわち8ppm）であり、かように
微量共存しても有効な触媒作用を示すことが判
る。本発明を工業的に実施する場合に存在せしめ
るこれらの化合物の適量は、当業者であれば事前
の予備実験により、容易に見出しうる。又、その
添加方法は、通常無水化反応開始時に添加される
が、一方出発原料Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ア
スパラギン酸の調製方法に於いて工夫し、上記化
合物を必要量その結晶に付着せしめておく方法で
も十分に効果がある。例えば、Ｎ−カルボベンゾ
キシ−Ｌ−アスパラギン酸を晶析し、分離する
が、分離時に上記化合物の希薄水溶液で洗浄し、
結晶に付着せしめても効果的である。 本発明において用いられる溶媒としては、反応
物及び生成物に特に活性なものでなければ、いか
なる溶媒も用いることができる。アセトン、メチ
ルエチルケトンの如きケトン類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如きエー
テル類、アセトニトリルの如きニトリル類、酢酸
エチル、プロピオン酸メチルの如きエステル類、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸の如きカルボン酸類、
クロロホルム、ジクロルメタン、エチレンジクロ
リドの如きハロゲン化炭化水素類、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、シクロヘキサンの如き炭化水
素類、その他ジメチルホルムアミドの如きアミド
類、ジメチルスルホキシド、γ−ブチロラクト
ン、ニトロメタンなど、およびこれらのうちの任
意の２種以上からなる混合溶媒が代表的なもので
ある。 本発明方法によれば、工業上極めて有用なα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン低級ア
ルキルエステルの原料化合物Ｎ−カルボベンゾキ
シ−Ｌ−アスパラギン酸無水物を短時間でしかも
高収率で得ることができる。 以下、実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸
80.2g（0.30モル）をトルエン180mlに懸濁し、撹
拌下温度を55℃に保ち、酢酸マグネシウム４水和
物0.322g（1.5×10^-3モル）及び無水酢酸33.7g
（0.33モル）を添加し、３時間反応を行つた。 得られたスラリーを吸引濾過し、結晶68.0g（単
離収率91％）を得た。この化合物の融点、赤外線
吸収スペクトルは、標品のＮ−カルボベンゾキシ
−Ｌ−アスパラギン酸無水物と一致した。 因みに、同じ反応を繰返して得られたスラリー
より10mlを分取し、適当量の５容積パーセントの
トリエチルアミンを含むメタノール液で溶解せし
め、減圧下濃縮しトルエンを除いた後、メタノー
ルで50mlに希釈し、これを高速液体クロマトグラ
フイ−（日立製635A、カラム充填剤：日立ゲル
＃3011−０）で分析したところ、主要ピクとして
３つのピークが観察された。標品により同定した
ところ、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギ
ン酸、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン
酸−α−メチルエステル及びＮ−カルボベンゾキ
シ−Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエステルで
あることを確認した。 これは、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物がメタノールと作用し、α及びβの
メチルエステル化合物を生成したことによるが、
逆にこれらのエステル化合物を定量することによ
り、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸
無水物の含量を知ることができる。 以下、反応収率は、このような方法により求め
た。 因みに、上記実施例１での反応収率を上記分析
法によつて測定したところ、３時間経過後100％
であつた。 比較例 １ 実施例１の反応を酢酸マグネシウムを添加せず
に行なつた後、スラリー10mlを分取し、上記方法
により分析したところ、反応収率でも53.3％に過
ぎなかつた。 実施例 ２〜21 表１に種々の化合物を添加した結果を示す。表
１記載外の条件及び操作方法は、実施例１と同様
に行なつた。

【表】

【表】 実施例22〜23、比較例２ 表２に反応温度を変えて行なつた実験結果を示
す。その他の条件および操作方法は実施例１と同
様に行つた。

【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸
   と無水酢酸をLi，Na，Mg，Al，Ｋ，Ca，Mn，
   Fe，Zn，Sn及びPbの中から選ばれた１種類の金
   属の酸化物、水酸化物もしくは塩または脂肪族ア
   ミンの存在下に反応せしめることを特徴とするＮ
   −カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸無水物
   の製造法。