JPH0353291B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0353291B2 JPH0353291B2 JP61229847A JP22984786A JPH0353291B2 JP H0353291 B2 JPH0353291 B2 JP H0353291B2 JP 61229847 A JP61229847 A JP 61229847A JP 22984786 A JP22984786 A JP 22984786A JP H0353291 B2 JPH0353291 B2 JP H0353291B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- same
- represent
- different
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
［産業上の利用分野］
本発明はジエンカルボニル化合物に関する。
さらに本発明は上記ジエンカルボニル化合物を
含有する血小板凝集抑制剤および５−リポキシゲ
ナーゼ作用阻害剤に関する。 本発明によつて提供されるジエンカルボニル化
合物は新規な化合物であつて強力な血小板凝集作
用を有する。従つて血小板凝集に起因する疾患即
ち血栓症等の予防に有効である。また、血小板の
凝集がガンの転移にも関与していることが知られ
ており、本発明の化合物はガン転移の予防効果も
有する。 さらに本発明によつて提供されるジエンカルボ
ニル化合物は５−リポキシゲナーゼの作用を阻害
する活性を有する。アレルギーの発症因子である
ロイコトリエンC4（LTC4）、ロイコトリエンD4
（LTD4）のようなロイコトリエン類は生体内で
アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よつて生合成されるので、この酵素の作用の阻害
活性を有する上記ジエンカルボニル化合物は前記
アレルギーの発症因子の生合成を抑制し、抗アレ
ルギー剤として使用することができる。 ［先行技術およびその問題点］ 心筋梗塞や脳血栓のような血栓症は近年成人病
の中で大きな割合を占めるに至つており、これを
有効に予防する抗血栓症剤の出現が強く望まれて
いる。抗血小板凝集作用を有する物質は種々知ら
れているが作用が弱く、抗血栓症剤としては満足
すべきものではなかつた。また、５−リポキシゲ
ナーゼの作用の阻害活性を有する化合物もいくつ
か知られているが、その活性は必ずしも十分では
なく、より優れた抗アレルギー剤の出現が望まれ
ていた。 ［問題点を解決するための手段］ 本発明者等はジエンカルボニル化合物を種々合
成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、特
定のジエンカルボニル化合物が優れた血小板凝集
抑制作用および５−リポキシゲナーゼ阻害作用を
有することを見い出し本発明を完成させるに至つ
た。 したがつて本発明は新規なジエンカルボニル化
合物並びにこれを含有する血小板凝集抑制剤およ
び５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供するこ
とを目的とする。本発明に係るジエンカルボニル
化合物は血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症や
ガン転移等の予防剤としておよび抗アレルギー剤
として有用である。 かかる目的を達成する本発明は一般式（） 〔式中R1及びR2は同一または異なつて水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルオ
キシ基を示し、R3は水素原子を示し、Ｒは炭素
原子数２乃至21の直鎖状または分岐鎖状のアルキ
ル基または式
含有する血小板凝集抑制剤および５−リポキシゲ
ナーゼ作用阻害剤に関する。 本発明によつて提供されるジエンカルボニル化
合物は新規な化合物であつて強力な血小板凝集作
用を有する。従つて血小板凝集に起因する疾患即
ち血栓症等の予防に有効である。また、血小板の
凝集がガンの転移にも関与していることが知られ
ており、本発明の化合物はガン転移の予防効果も
有する。 さらに本発明によつて提供されるジエンカルボ
ニル化合物は５−リポキシゲナーゼの作用を阻害
する活性を有する。アレルギーの発症因子である
ロイコトリエンC4（LTC4）、ロイコトリエンD4
（LTD4）のようなロイコトリエン類は生体内で
アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よつて生合成されるので、この酵素の作用の阻害
活性を有する上記ジエンカルボニル化合物は前記
アレルギーの発症因子の生合成を抑制し、抗アレ
ルギー剤として使用することができる。 ［先行技術およびその問題点］ 心筋梗塞や脳血栓のような血栓症は近年成人病
の中で大きな割合を占めるに至つており、これを
有効に予防する抗血栓症剤の出現が強く望まれて
いる。抗血小板凝集作用を有する物質は種々知ら
れているが作用が弱く、抗血栓症剤としては満足
すべきものではなかつた。また、５−リポキシゲ
ナーゼの作用の阻害活性を有する化合物もいくつ
か知られているが、その活性は必ずしも十分では
なく、より優れた抗アレルギー剤の出現が望まれ
ていた。 ［問題点を解決するための手段］ 本発明者等はジエンカルボニル化合物を種々合
成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、特
定のジエンカルボニル化合物が優れた血小板凝集
抑制作用および５−リポキシゲナーゼ阻害作用を
有することを見い出し本発明を完成させるに至つ
た。 したがつて本発明は新規なジエンカルボニル化
合物並びにこれを含有する血小板凝集抑制剤およ
び５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供するこ
とを目的とする。本発明に係るジエンカルボニル
化合物は血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症や
ガン転移等の予防剤としておよび抗アレルギー剤
として有用である。 かかる目的を達成する本発明は一般式（） 〔式中R1及びR2は同一または異なつて水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルオ
キシ基を示し、R3は水素原子を示し、Ｒは炭素
原子数２乃至21の直鎖状または分岐鎖状のアルキ
ル基または式
【式】もしくは
【式】
（式中ｎおよびｌは同一または異なつて１〜５の
整数を示し、R4およびR5は同一または異なつて
水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
を示す）で表わされる基を示す。〕 を有するジエンカルボニル化合物からなる。 さらに本発明は、前記式（）で表わされるジ
エンカルボニル化合物を含有する血小板凝集抑制
剤からなる。 本発明はさらに前記式（）で表わされるジエ
ンカルボニル化合物を含有する５−リポキシゲナ
ーゼ作用阻害剤からなる。 前記式（）の置換基の定義中低級アルコキシ
基とは炭素原子数１乃至４の直鎖状または分岐鎖
状のアルコキシ基を意味し、メトキシまたはエト
キシ基が好ましい。またハロゲン原子として塩
素、臭素、フツ素、ヨウ素があげられる。 前記式（）においてＲがアルキル基である場
合の好適な例としてはメチル、エチル、プロピ
ル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、ペ
ンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナ
デシル、ヘンエイコシル等があげられる。 Ｒが式
整数を示し、R4およびR5は同一または異なつて
水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
を示す）で表わされる基を示す。〕 を有するジエンカルボニル化合物からなる。 さらに本発明は、前記式（）で表わされるジ
エンカルボニル化合物を含有する血小板凝集抑制
剤からなる。 本発明はさらに前記式（）で表わされるジエ
ンカルボニル化合物を含有する５−リポキシゲナ
ーゼ作用阻害剤からなる。 前記式（）の置換基の定義中低級アルコキシ
基とは炭素原子数１乃至４の直鎖状または分岐鎖
状のアルコキシ基を意味し、メトキシまたはエト
キシ基が好ましい。またハロゲン原子として塩
素、臭素、フツ素、ヨウ素があげられる。 前記式（）においてＲがアルキル基である場
合の好適な例としてはメチル、エチル、プロピ
ル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、ペ
ンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナ
デシル、ヘンエイコシル等があげられる。 Ｒが式
【式】を有する基
である場合、R4およびR5は同一または異なつて
好ましくは水素、塩素、臭素、メトキシ、エトキ
シ等でありｎは好ましくは１または２である。Ｒ
が式
好ましくは水素、塩素、臭素、メトキシ、エトキ
シ等でありｎは好ましくは１または２である。Ｒ
が式
【式】を有する基である場
合、チエニル基は、２−または３−チエニルのい
ずれでもよく、ｌは好ましくは１または２であ
る。 前記式（）で表わされる化合物において、Ｒ
が水素原子である化合物は、式（） 〔上記式中R1、R2およびR3は前述したものと同
一であり、R6はアルキル基を示す〕 で表わされるジエンカルボン酸エステルを還元し
てジエンアルコール化合物とし、次いで酸化剤で
酸化して式（）′ 〔上記式中R1、R2およびR3は前述したものと同
一である〕 で表わされるジエンアルデヒド化合物を得ること
によつて製造される。 前記式（）においてＲが水素原子以外である
化合物は前記式（）′で表わされるジエンアル
デヒド化合物を式（）または（）
ずれでもよく、ｌは好ましくは１または２であ
る。 前記式（）で表わされる化合物において、Ｒ
が水素原子である化合物は、式（） 〔上記式中R1、R2およびR3は前述したものと同
一であり、R6はアルキル基を示す〕 で表わされるジエンカルボン酸エステルを還元し
てジエンアルコール化合物とし、次いで酸化剤で
酸化して式（）′ 〔上記式中R1、R2およびR3は前述したものと同
一である〕 で表わされるジエンアルデヒド化合物を得ること
によつて製造される。 前記式（）においてＲが水素原子以外である
化合物は前記式（）′で表わされるジエンアル
デヒド化合物を式（）または（）
で表わされるカルボニル化合物との縮合反応およ
び必要に応じて脱保護基反応に付することによつ
て製造される。 前記化合物（）は、例えばトルエンを溶媒と
する溶液中、水素化ジイソブチルアルミニウムな
どの還元剤によりジエンアルコール化合物へと還
元される。得られたジエルアルコール化合物は溶
媒（例えば、ベンゼン、トルエン、塩化メチレ
ン）中、活性二酸化マンガン等の酸化剤により酸
化され式（）′で示されるジエンアルデヒド化
合物を与える。ジエンアルデヒド化合物と、式
（）で示されるカルボニル化合物との縮合は、
塩化メチレンと水を溶媒とし塩基として苛性アル
カリ（たとえば水酸化ナトリウム）を用い、相間
移動触媒として４級アンモニウム塩（たとえばヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチ
ルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム）を用いて行なわれる。この縮合反応はまた
テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ン、ベンゼンなどを溶媒とし、塩基として水素化
ナトリウム、カリウムブトキシドなどを用いても
行なわれる。又、ジエンアルデヒド化合物と、式
（）で示されるカルボニル化合物はアルコール
系の溶媒（たとえばメタノール、エタノール）を
単独で又は水と混合して溶媒とし、塩基として苛
性アルカリ（たとえば水酸化ナトリウム）を用い
て行なわれる。 本発明の前記式（）で示されるジエンカルボ
ニル化合物は血小板凝集抑制剤の有効成分若しく
は有効成分の１つとして使用可能で、血小板凝集
に起因する疾患であれば有効に作用するが、特に
脳血栓症剤またはガン転移予防剤として使用され
る。本発明の前記式（）で示されるジエンカル
ボニル化合物はさらに５−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用され
る。投与量は血小板凝集抑制剤として使用する場
合は成人１日量約10〜600mgであり、抗アレルギ
ー剤として使用する場合は、成人１日量10〜2000
mg、好ましくは20〜600mgである。上記投与量は
患者の体重、年令、症状等に応じて適宜増減さ
れ、必要により１〜３回に分けて投与される。投
与方法は投与に適した任意の形態をとることがで
き、特に経口投与が望ましいが静注も可能であ
る。 本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは
賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロツ
プのような液剤とすることもできる。 本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明する。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、３−（３，４−ジメトキシ
メチルオキシフエニル）−２−プロペナール266mg
（0.95ｍmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶
液にメチルブチルケトン235μ（1.9ｍmol）お
よび水２mlを加え、ついで氷冷下10％水酸化ナト
リウムを24μ（0.06ｍmol）を加え室温で一夜
反応させた。氷冷下、反応混合物に塩酸水溶液を
加えPH７とし、酢酸エチルにて抽出を行つた。有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン：酢酸エ
チル（100：１→10：１）溶出画分より、４−
（３，４−ジメトキシメチルオキシフエニル）−
１，３−ブタジエニルブチルケトン194mg（0.56
ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ケトン体194mg（0.56ｍ
mol）に80％酢酸10mlを加え、５時間加熱還流し
た。酢酸を減圧下留去し、得られた残渣をセフア
デツクスLH−20カラムクロマトグラフイーに付
し、メタノール溶出画分より４−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−１，３−ブタジエニルブチ
ルケトン76mg（0.31ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 PMR（重メタノール）δ： 0.92（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.50（4H、ｍ）、
2.56（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.21（1H、ｄ、Ｊ＝
15Hz）、6.5〜7.5（6H、ｍ） MS（ｍ／ｚ）：246、189、161 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、３−（３−メトキシ−４−
メトキシメチルオキシフエニル）プロペナール
7.00ｇと２−トリデカノン12.50ｇを、テトラヒ
ドロフラン120ml、水30ml、エタノール30mlの混
合溶媒に溶解し室温にて10％水酸化ナトリウム水
溶液15.1mlを添加した。室温で16時間反応させた
後、氷冷下に１規定塩酸37mlを加えた。反応混液
を減圧濃縮した後、残渣を氷冷中に注ぎ、これよ
り酢酸エチルにて３回抽出を行なつた。抽出有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を減圧留去し抽出残渣19.4ｇを得た。 該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しベンゼン・酢酸エチル（98対２）溶出画分
より１−（３−メトキシ−４−メトキシメチルオ
キシフエニル）−５−オキソ−１，３−ヘキサデ
カジエン9.15ｇを得た。 該化合物4.75ｇを80％酢酸水溶液100mlに溶解
し、加熱還流下に５時間反応させた。反応混液を
減圧乾固し残渣4.80ｇを得た。該残渣をエーテ
ル・ヘキサン（１対１）より再結晶し１−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−５−オキ
ソ−１，３−ヘキサデカジエン2.15ｇを得た。 該化合物の分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）： 2.55（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.88（3H、Ｓ）、
6.18（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） MS（ｍ／）：358（分子イオンピーク） 実施例 ３ 実施例２と同様の反応操作により、３−（３，
４−ジメトキシメチルオキシフエニル）プロペナ
ール8.00ｇと２−トリデカノン18.9ｇより１−
（３，４−ジメトキシメチルオキシフエニル）−５
−オキソ−１，３−ヘキサデカジエン9.98ｇを
得、つづいて該化合物4.77ｇより１−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−５−オキソ−１，３−
ヘキサデカジエン1.36ｇを得た。該化合物の分光
学的データは下記式（）の構造を支持する。 1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）： 2.77（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.18（1H、ｄ、Ｊ＝
15Hz） MS（ｍ／）：344（分子イオンピーク） 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、メチルリン酸ジメチル
2.804ｇを乾燥テトラヒドロフラン60mlに溶解、
ドライアイス・メタノール浴で冷却しｎ−ブチル
リチウム−ｎ−ヘキサン溶液（1.55M）16.0mlを
滴下した。５分後に、４−フエニルブタン酸メチ
ル4.073ｇを添加し冷浴のまま1.5時間反応させ
た。反応混液にメタノール５mlを添加の後、室温
にもどし水30mlを加え、これよりクロロホルムに
て３回抽出を行なつた。抽出有機層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し
抽出残渣5.448ｇを得た。該残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し塩化メチレン溶出
画分より（２−オキソ−５−フエニルペンチル）
−ホスホン酸ジメチル3.951ｇを得た。該化合物
1.081ｇと３−（３−メトキシ−４−メトキシメチ
ルオキシフエニル）プロペナール0.845ｇを塩化
メチレン２mlに溶解し、該溶液を50％水酸化ナト
リウム水溶液2.2mlと硫酸水素テトラブチルアン
モニウム65mgと塩化メチレン4.4mlの混液に室温
にて滴下撹拌した。室温にて20分反応させた後水
60mlを加え、これより塩化メチレンにて３回抽出
を行なつた。抽出有機層を水洗し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去し抽出残渣1.411ｇ
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付しベンゼン・酢酸エチル19対１溶出画
分より１−（３−メトキシ−４−メトキシメチル
オキシフエニル）−５−オキソ−８−フエニル−
１，３−オクタジエン0.765ｇを得た。該化合物
0.490ｇをメタノール10mlに溶解し、これに酸性
イオン交換樹脂（DOWEX50W×８）1.3ｇを加
えた。室温にて一夜反応させた後、イオン交換樹
脂を去、母液を減圧乾固して１−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフエニル）−５−オキソ−８
−フエニル−１，３−オクタジエン0.384ｇを得
た。該化合物の分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3540、1670 1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：3.87（3H、Ｓ）、
6.17（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 実施例 ５ 実施例４と同様の反応操作により、４−（３，
４−ジメトキシフエニル）ブタン酸メチル1.165
ｇより〔２−オキソ−５−（３，４−ジメトキシ
フエニル）ペンチル〕ホスホン酸ジメチル1.255
ｇを得、つづいて該化合物1.000ｇと３−（３−メ
トキシ−４−メトキシメチルオキシフエニル）プ
ロペナール0.672ｇの縮合及びそれにつづく脱保
護基反応により１−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフエニル）−５−オキソ−８−（３，４−ジメ
トキシフエニル）−１，３−オクタジエン0.630ｇ
を得た。該化合物の分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3550、1675 1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：2.00（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、3.83（6H、Ｓ）、3.88（3H3HS）、
6.17（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 実施例 ６ 実施例４と同様の反応操作により、（３，４−
ジメトキシフエニル）酢酸メチル3.980ｇより２
−オキソ−３−（３，４−ジメトキシフエニル）
プロピルホスホン酸ジメチル2.004ｇを得、つづ
いて該化合物1.449ｇと３−（３−メトキシ−４−
メトキシメチルオキシフエニル）プロペナール
1.013ｇの縮合及びそれにつづく脱保護基反応に
より１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−５−オキソ−６−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−１，３−ヘキサジエン0.752ｇを得た。該
化合物の分光学的データは下記式（）の構造
を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3550、1675 1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：3.93（2H、Ｓ）、
3.83（3H、Ｓ）、3.88（6H、Ｓ）、6.23（2H、ｄ、
Ｊ＝15Hz） 実施例 ７ 実施例４と同様の反応操作により３−フエニル
プロピオン酸メチル4.005ｇより２−オキソ−４
−フエニルブチルホスホン酸ジメチル2.543ｇを
得、つづいて該化合物1.024ｇと３−（３，４−ジ
メトキシメチルオキシフエニル）プロペナール
1000ｇの縮合及びそれにつづく脱保護基により１
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−５−オキソ
−７−フエニル−１，３−ヘプタジエン0.507ｇ
を得た。該化合物の分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνnax（cm-1）：3550、1660 1H−NMR（C5D5N）δ（ppm）： 2.83（4H、bs）、6.08（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 試験例 (1) 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入
れた注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血
液を採取する。該血液を遠心分離し、血小板に
富む血漿（PRP：７×105個／μｇ）を得る。 該PRP268μをキユベツトに入れ、37℃恒
温槽で２分間加温し、試験するジエンカルボニ
ル化合物のエタノール溶液2μを加え３分間
インキユベートした後、血小板の凝集惹起剤で
あるアラキドン酸溶液あるいはコラーゲン溶液
あるいはADP溶液を加え血小板凝集をボーン
（Born）の比濁法〔たとえばジヤーナル・オ
ブ・フイジオロジー（J.Physiol.第168巻、第
178頁、1968年発行）に記載されている〕で測
定した。アラキドン酸（100マイクロモル）、コ
ラーゲン（10μｇ／ml）によつて惹起される血
小板凝集に対する50％抑制濃度を桂皮アルデヒ
ドおよびアセチルサリチル酸およびジピリダモ
ールを比較例として表１に示す。 試験の結果、代表例として下記の表１に示す
如く著名な抗血小板凝集活性を見出した。ま
た、表１に示さない本発明に係るジエンカルボ
ニル化合物についても同様な血小板凝集活性を
有することが確認された。尚、表中50％阻害濃
度とは本発明に係るジエンカルボニル化合物を
導入しない場合の血小板の凝集能を100％とし
た場合、該エノン誘導体の導入により前記血小
板の凝集能を50％まで抑制する為に要したジエ
ンカルボニル化合物溶液濃度を意味する。
び必要に応じて脱保護基反応に付することによつ
て製造される。 前記化合物（）は、例えばトルエンを溶媒と
する溶液中、水素化ジイソブチルアルミニウムな
どの還元剤によりジエンアルコール化合物へと還
元される。得られたジエルアルコール化合物は溶
媒（例えば、ベンゼン、トルエン、塩化メチレ
ン）中、活性二酸化マンガン等の酸化剤により酸
化され式（）′で示されるジエンアルデヒド化
合物を与える。ジエンアルデヒド化合物と、式
（）で示されるカルボニル化合物との縮合は、
塩化メチレンと水を溶媒とし塩基として苛性アル
カリ（たとえば水酸化ナトリウム）を用い、相間
移動触媒として４級アンモニウム塩（たとえばヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチ
ルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム）を用いて行なわれる。この縮合反応はまた
テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ン、ベンゼンなどを溶媒とし、塩基として水素化
ナトリウム、カリウムブトキシドなどを用いても
行なわれる。又、ジエンアルデヒド化合物と、式
（）で示されるカルボニル化合物はアルコール
系の溶媒（たとえばメタノール、エタノール）を
単独で又は水と混合して溶媒とし、塩基として苛
性アルカリ（たとえば水酸化ナトリウム）を用い
て行なわれる。 本発明の前記式（）で示されるジエンカルボ
ニル化合物は血小板凝集抑制剤の有効成分若しく
は有効成分の１つとして使用可能で、血小板凝集
に起因する疾患であれば有効に作用するが、特に
脳血栓症剤またはガン転移予防剤として使用され
る。本発明の前記式（）で示されるジエンカル
ボニル化合物はさらに５−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用され
る。投与量は血小板凝集抑制剤として使用する場
合は成人１日量約10〜600mgであり、抗アレルギ
ー剤として使用する場合は、成人１日量10〜2000
mg、好ましくは20〜600mgである。上記投与量は
患者の体重、年令、症状等に応じて適宜増減さ
れ、必要により１〜３回に分けて投与される。投
与方法は投与に適した任意の形態をとることがで
き、特に経口投与が望ましいが静注も可能であ
る。 本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは
賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロツ
プのような液剤とすることもできる。 本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明する。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、３−（３，４−ジメトキシ
メチルオキシフエニル）−２−プロペナール266mg
（0.95ｍmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶
液にメチルブチルケトン235μ（1.9ｍmol）お
よび水２mlを加え、ついで氷冷下10％水酸化ナト
リウムを24μ（0.06ｍmol）を加え室温で一夜
反応させた。氷冷下、反応混合物に塩酸水溶液を
加えPH７とし、酢酸エチルにて抽出を行つた。有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン：酢酸エ
チル（100：１→10：１）溶出画分より、４−
（３，４−ジメトキシメチルオキシフエニル）−
１，３−ブタジエニルブチルケトン194mg（0.56
ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ケトン体194mg（0.56ｍ
mol）に80％酢酸10mlを加え、５時間加熱還流し
た。酢酸を減圧下留去し、得られた残渣をセフア
デツクスLH−20カラムクロマトグラフイーに付
し、メタノール溶出画分より４−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−１，３−ブタジエニルブチ
ルケトン76mg（0.31ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 PMR（重メタノール）δ： 0.92（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.50（4H、ｍ）、
2.56（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.21（1H、ｄ、Ｊ＝
15Hz）、6.5〜7.5（6H、ｍ） MS（ｍ／ｚ）：246、189、161 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、３−（３−メトキシ−４−
メトキシメチルオキシフエニル）プロペナール
7.00ｇと２−トリデカノン12.50ｇを、テトラヒ
ドロフラン120ml、水30ml、エタノール30mlの混
合溶媒に溶解し室温にて10％水酸化ナトリウム水
溶液15.1mlを添加した。室温で16時間反応させた
後、氷冷下に１規定塩酸37mlを加えた。反応混液
を減圧濃縮した後、残渣を氷冷中に注ぎ、これよ
り酢酸エチルにて３回抽出を行なつた。抽出有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を減圧留去し抽出残渣19.4ｇを得た。 該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しベンゼン・酢酸エチル（98対２）溶出画分
より１−（３−メトキシ−４−メトキシメチルオ
キシフエニル）−５−オキソ−１，３−ヘキサデ
カジエン9.15ｇを得た。 該化合物4.75ｇを80％酢酸水溶液100mlに溶解
し、加熱還流下に５時間反応させた。反応混液を
減圧乾固し残渣4.80ｇを得た。該残渣をエーテ
ル・ヘキサン（１対１）より再結晶し１−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−５−オキ
ソ−１，３−ヘキサデカジエン2.15ｇを得た。 該化合物の分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）： 2.55（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.88（3H、Ｓ）、
6.18（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） MS（ｍ／）：358（分子イオンピーク） 実施例 ３ 実施例２と同様の反応操作により、３−（３，
４−ジメトキシメチルオキシフエニル）プロペナ
ール8.00ｇと２−トリデカノン18.9ｇより１−
（３，４−ジメトキシメチルオキシフエニル）−５
−オキソ−１，３−ヘキサデカジエン9.98ｇを
得、つづいて該化合物4.77ｇより１−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−５−オキソ−１，３−
ヘキサデカジエン1.36ｇを得た。該化合物の分光
学的データは下記式（）の構造を支持する。 1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）： 2.77（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.18（1H、ｄ、Ｊ＝
15Hz） MS（ｍ／）：344（分子イオンピーク） 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、メチルリン酸ジメチル
2.804ｇを乾燥テトラヒドロフラン60mlに溶解、
ドライアイス・メタノール浴で冷却しｎ−ブチル
リチウム−ｎ−ヘキサン溶液（1.55M）16.0mlを
滴下した。５分後に、４−フエニルブタン酸メチ
ル4.073ｇを添加し冷浴のまま1.5時間反応させ
た。反応混液にメタノール５mlを添加の後、室温
にもどし水30mlを加え、これよりクロロホルムに
て３回抽出を行なつた。抽出有機層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し
抽出残渣5.448ｇを得た。該残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し塩化メチレン溶出
画分より（２−オキソ−５−フエニルペンチル）
−ホスホン酸ジメチル3.951ｇを得た。該化合物
1.081ｇと３−（３−メトキシ−４−メトキシメチ
ルオキシフエニル）プロペナール0.845ｇを塩化
メチレン２mlに溶解し、該溶液を50％水酸化ナト
リウム水溶液2.2mlと硫酸水素テトラブチルアン
モニウム65mgと塩化メチレン4.4mlの混液に室温
にて滴下撹拌した。室温にて20分反応させた後水
60mlを加え、これより塩化メチレンにて３回抽出
を行なつた。抽出有機層を水洗し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去し抽出残渣1.411ｇ
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付しベンゼン・酢酸エチル19対１溶出画
分より１−（３−メトキシ−４−メトキシメチル
オキシフエニル）−５−オキソ−８−フエニル−
１，３−オクタジエン0.765ｇを得た。該化合物
0.490ｇをメタノール10mlに溶解し、これに酸性
イオン交換樹脂（DOWEX50W×８）1.3ｇを加
えた。室温にて一夜反応させた後、イオン交換樹
脂を去、母液を減圧乾固して１−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフエニル）−５−オキソ−８
−フエニル−１，３−オクタジエン0.384ｇを得
た。該化合物の分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3540、1670 1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：3.87（3H、Ｓ）、
6.17（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 実施例 ５ 実施例４と同様の反応操作により、４−（３，
４−ジメトキシフエニル）ブタン酸メチル1.165
ｇより〔２−オキソ−５−（３，４−ジメトキシ
フエニル）ペンチル〕ホスホン酸ジメチル1.255
ｇを得、つづいて該化合物1.000ｇと３−（３−メ
トキシ−４−メトキシメチルオキシフエニル）プ
ロペナール0.672ｇの縮合及びそれにつづく脱保
護基反応により１−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフエニル）−５−オキソ−８−（３，４−ジメ
トキシフエニル）−１，３−オクタジエン0.630ｇ
を得た。該化合物の分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3550、1675 1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：2.00（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、3.83（6H、Ｓ）、3.88（3H3HS）、
6.17（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 実施例 ６ 実施例４と同様の反応操作により、（３，４−
ジメトキシフエニル）酢酸メチル3.980ｇより２
−オキソ−３−（３，４−ジメトキシフエニル）
プロピルホスホン酸ジメチル2.004ｇを得、つづ
いて該化合物1.449ｇと３−（３−メトキシ−４−
メトキシメチルオキシフエニル）プロペナール
1.013ｇの縮合及びそれにつづく脱保護基反応に
より１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−５−オキソ−６−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−１，３−ヘキサジエン0.752ｇを得た。該
化合物の分光学的データは下記式（）の構造
を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3550、1675 1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：3.93（2H、Ｓ）、
3.83（3H、Ｓ）、3.88（6H、Ｓ）、6.23（2H、ｄ、
Ｊ＝15Hz） 実施例 ７ 実施例４と同様の反応操作により３−フエニル
プロピオン酸メチル4.005ｇより２−オキソ−４
−フエニルブチルホスホン酸ジメチル2.543ｇを
得、つづいて該化合物1.024ｇと３−（３，４−ジ
メトキシメチルオキシフエニル）プロペナール
1000ｇの縮合及びそれにつづく脱保護基により１
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−５−オキソ
−７−フエニル−１，３−ヘプタジエン0.507ｇ
を得た。該化合物の分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνnax（cm-1）：3550、1660 1H−NMR（C5D5N）δ（ppm）： 2.83（4H、bs）、6.08（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 試験例 (1) 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入
れた注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血
液を採取する。該血液を遠心分離し、血小板に
富む血漿（PRP：７×105個／μｇ）を得る。 該PRP268μをキユベツトに入れ、37℃恒
温槽で２分間加温し、試験するジエンカルボニ
ル化合物のエタノール溶液2μを加え３分間
インキユベートした後、血小板の凝集惹起剤で
あるアラキドン酸溶液あるいはコラーゲン溶液
あるいはADP溶液を加え血小板凝集をボーン
（Born）の比濁法〔たとえばジヤーナル・オ
ブ・フイジオロジー（J.Physiol.第168巻、第
178頁、1968年発行）に記載されている〕で測
定した。アラキドン酸（100マイクロモル）、コ
ラーゲン（10μｇ／ml）によつて惹起される血
小板凝集に対する50％抑制濃度を桂皮アルデヒ
ドおよびアセチルサリチル酸およびジピリダモ
ールを比較例として表１に示す。 試験の結果、代表例として下記の表１に示す
如く著名な抗血小板凝集活性を見出した。ま
た、表１に示さない本発明に係るジエンカルボ
ニル化合物についても同様な血小板凝集活性を
有することが確認された。尚、表中50％阻害濃
度とは本発明に係るジエンカルボニル化合物を
導入しない場合の血小板の凝集能を100％とし
た場合、該エノン誘導体の導入により前記血小
板の凝集能を50％まで抑制する為に要したジエ
ンカルボニル化合物溶液濃度を意味する。
【表】
【表】
【表】
(2) ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性
マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−815
をイーグル（Eagle）の基本培地〔ギブコ ラ
ボラトリーズ（Gibco Laboratories）社製〕
を90％含む培養液中に５×104個／mlとなるよ
うに希釈する。希釈液を空気中、37℃で48時間
振盪培養した後、培養液を氷冷し遠心分離し細
胞を集める。該細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に
再浮遊し濃度２×107個／mlとする。該浮遊液
を超音波細胞破砕機で処理したあと、10分間
10000rpmで遠心分離し、上清を５−リポキシ
ゲナーゼ酵素液とする。放射性標識アラキドン
酸（10μキユリー／ml）を20μ、インドメタ
シン（２×10-8モル）および試験する本発明に
用いるエノン誘導体をそれぞれ試験管に入れ、
これにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液0.45
ml、８ミリモルCaCl2（塩化カルシウム）溶液
0.1mlを加え、37℃で５分間反応させる。氷冷
後1N−HCl（塩酸）60μを加え、酢酸エチル
エステル８mlで抽出する。抽出液を濃縮して得
られる濃縮液をシリカゲル薄層プレート
（Merck 60F254）にスポツトし展開する。阻害
活性の測定は、ラジオ薄層クロマトスキヤナー
〔Dunnschicht−Scanner LB2723、ベル
スオルド（Berthold）社製〕で検出される５
−リポキシゲナーゼ生成物である５−HETE
（５−（ｓ）−ヒドロキシ−６，８，11，14−エ
イコテトラエン酸）、LTB4（ロイコトリエン
B4）に相当する部分を集め、液体シンチレー
シヨンカウンターで放射能を測定することによ
つて行う。前記５−リポキシゲナーゼ生成物の
産生量の減少により５−リポキシゲナーゼの作
用阻害活性が確認される。試験の結果、下記の
表２に示す如く顕著な５−リポキシゲナーゼ作
用阻害活性を見い出した。また、表に示さな
い本発明に係るジエンカルボニル化合物誘導体
についても同様な５−リポキシゲナーゼ作用阻
害活性を有することが確認された。
をイーグル（Eagle）の基本培地〔ギブコ ラ
ボラトリーズ（Gibco Laboratories）社製〕
を90％含む培養液中に５×104個／mlとなるよ
うに希釈する。希釈液を空気中、37℃で48時間
振盪培養した後、培養液を氷冷し遠心分離し細
胞を集める。該細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に
再浮遊し濃度２×107個／mlとする。該浮遊液
を超音波細胞破砕機で処理したあと、10分間
10000rpmで遠心分離し、上清を５−リポキシ
ゲナーゼ酵素液とする。放射性標識アラキドン
酸（10μキユリー／ml）を20μ、インドメタ
シン（２×10-8モル）および試験する本発明に
用いるエノン誘導体をそれぞれ試験管に入れ、
これにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液0.45
ml、８ミリモルCaCl2（塩化カルシウム）溶液
0.1mlを加え、37℃で５分間反応させる。氷冷
後1N−HCl（塩酸）60μを加え、酢酸エチル
エステル８mlで抽出する。抽出液を濃縮して得
られる濃縮液をシリカゲル薄層プレート
（Merck 60F254）にスポツトし展開する。阻害
活性の測定は、ラジオ薄層クロマトスキヤナー
〔Dunnschicht−Scanner LB2723、ベル
スオルド（Berthold）社製〕で検出される５
−リポキシゲナーゼ生成物である５−HETE
（５−（ｓ）−ヒドロキシ−６，８，11，14−エ
イコテトラエン酸）、LTB4（ロイコトリエン
B4）に相当する部分を集め、液体シンチレー
シヨンカウンターで放射能を測定することによ
つて行う。前記５−リポキシゲナーゼ生成物の
産生量の減少により５−リポキシゲナーゼの作
用阻害活性が確認される。試験の結果、下記の
表２に示す如く顕著な５−リポキシゲナーゼ作
用阻害活性を見い出した。また、表に示さな
い本発明に係るジエンカルボニル化合物誘導体
についても同様な５−リポキシゲナーゼ作用阻
害活性を有することが確認された。
【表】
【表】
尚、表中50％阻害濃度とは本発明のジエンカ
ルボニル化合物を導入しない場合の５−
HETE及びLTB4の産生量を100％とした場合、
該ジエンカルボニル化合物の導入により前記５
−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を50％まで
抑制する為に要したジエンカルボニル化合物濃
度を意味する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明のジエンカ
ルボニル化合物のLD50値はいずれも400mg／Kg以
上であり、有効量に比べて高い安全性が確認され
た。 ［発明の効果］ 本発明によれば新規なジエンカルボニル化合物
並びにこれを含有する血小板凝集抑制剤および５
−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が提供される。 本発明の化合物はアラキドン酸ADPあるいは
コラーゲンによつて誘起される血小板凝集作用を
顕著に抑制するので、血小板凝集に起因する疾痴
患、特に心筋梗塞、脳出血後の虚血清発作、脳梗
塞等血小板凝集の関与する血栓症の予防剤として
使用することができる。また、ガン転移には血小
板凝集が関与しているので、本発明の上記化合物
はガン転移予防剤としても使用することができ
る。 さらに本発明の化合物は、５−リポキシゲナー
ゼの作用を阻害するので、この酵素の作用によつ
て生成されるアレルギー発症因子であるLTC4、
LTD4のようなロイコトリエン類の産生を抑制す
ることができる。従つて、該ジエンカルボニル化
合物は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性端息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。
ルボニル化合物を導入しない場合の５−
HETE及びLTB4の産生量を100％とした場合、
該ジエンカルボニル化合物の導入により前記５
−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を50％まで
抑制する為に要したジエンカルボニル化合物濃
度を意味する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明のジエンカ
ルボニル化合物のLD50値はいずれも400mg／Kg以
上であり、有効量に比べて高い安全性が確認され
た。 ［発明の効果］ 本発明によれば新規なジエンカルボニル化合物
並びにこれを含有する血小板凝集抑制剤および５
−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が提供される。 本発明の化合物はアラキドン酸ADPあるいは
コラーゲンによつて誘起される血小板凝集作用を
顕著に抑制するので、血小板凝集に起因する疾痴
患、特に心筋梗塞、脳出血後の虚血清発作、脳梗
塞等血小板凝集の関与する血栓症の予防剤として
使用することができる。また、ガン転移には血小
板凝集が関与しているので、本発明の上記化合物
はガン転移予防剤としても使用することができ
る。 さらに本発明の化合物は、５−リポキシゲナー
ゼの作用を阻害するので、この酵素の作用によつ
て生成されるアレルギー発症因子であるLTC4、
LTD4のようなロイコトリエン類の産生を抑制す
ることができる。従つて、該ジエンカルボニル化
合物は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性端息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中R1およびR2は同一または異なつて水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルオ
キシ基を示し、R3は水素原子を示し、Ｒは炭素
原子数２乃至21の直鎖状または分岐鎖状のアルキ
ル基または式 【式】もしくは 【式】 （式中ｎおよびｌは同一または異なつて１〜５の
整数を示し、R4およびR5は同一または異なつて
水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
を示す）で表わされる基を示す〕 を有するジエンカルボニル化合物。 ２ 一般式（） 〔式中R1およびR2は同一または異なつて水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルオ
キシ基を示し、R3は水素原子を示し、Ｒは炭素
原子数２乃至21の直鎖状または分岐鎖状のアルキ
ル基または式 【式】もしくは 【式】 （式中ｎおよびｌは同一または異なつて１〜５の
整数を示し、R4およびR5は同一または異なつて
水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
を示す）で表わされる基を示す〕 を有するジエンカルボニル化合物を含有すること
を特徴とする血小板凝集抑制剤。 ３ 一般式（） 〔式中R1およびR2は同一または異なつて水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルオ
キシ基を示し、R3は水素原子を示し、Ｒは炭素
原子数２乃至21の直鎖状または分岐鎖状のアルキ
ル基または式 【式】もしくは 【式】 （式中ｎおよびｌは同一または異なつて１〜５の
整数を示し、R4およびR5は同一または異なつて
水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
を示す）で表わされる基を示す〕 を有するジエンカルボニル化合物を含有すること
を特徴とする５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-2682 | 1986-01-09 | ||
| JP268286 | 1986-01-09 | ||
| JP61-21486 | 1986-02-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62281839A JPS62281839A (ja) | 1987-12-07 |
| JPH0353291B2 true JPH0353291B2 (ja) | 1991-08-14 |
Family
ID=11536064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61229847A Granted JPS62281839A (ja) | 1986-01-09 | 1986-09-30 | ジエンカルボニル化合物およびこれを含有する医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62281839A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853855A (en) * | 1973-04-25 | 1974-12-10 | Richardson Merrell Inc | 2-azacycloalkylmethyl substituted vinylene carbinols and ketones |
-
1986
- 1986-09-30 JP JP61229847A patent/JPS62281839A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62281839A (ja) | 1987-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0157420B1 (en) | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient | |
| NZ230751A (en) | 7-substituted derivatives of 3,5-hydroxyhept-6-ynoic acid and corresponding lactones; intermediate aldehydes and ketones | |
| JPH0678268B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| WO1994020456A1 (fr) | Derive de stilbene et derive d'analogue de stilbene, et utilisation de ces derives | |
| EP0466198A1 (en) | A lipoxygenase inhibitor | |
| KR910009936B1 (ko) | 5-리폭시게나제 억제제로서의 치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜 유도체 | |
| AU612449B2 (en) | New 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, a process for the preparation thereof, the use thereof as pharmaceuticals, pharmaceutical products and intermediates | |
| US5112864A (en) | PLA2 inhibitors as antiinflammatories | |
| WO1993012089A1 (en) | New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs | |
| JPH024729A (ja) | アラキドン酸のリポキシゲナーゼ誘導代謝物の生合成を阻害する化合物 | |
| JPH0353291B2 (ja) | ||
| US4644009A (en) | Aryl-alkyl heterocyclic compounds | |
| JPH06504984A (ja) | 新規ロイコトリエン―ｂ４―拮抗物質、その製法及びその医薬としての使用 | |
| EP0184853A2 (en) | Diarylhydroxy alkanones and alkanones antiallergy agents | |
| JPH06116206A (ja) | カルコン誘導体及びその用途 | |
| EP0189142A2 (en) | Arylalkoxyphenyl-allylic alcohols as agents for the treatment of hypersensitive ailments | |
| US5258544A (en) | Synthesis of aldehydes useful in the preparations of HMG-CoA reductase inhibitors | |
| JPS6144836A (ja) | 置換スチレン誘導体 | |
| JPS6289663A (ja) | ピリジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 | |
| JPH0542430B2 (ja) | ||
| JPS6272657A (ja) | アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 | |
| JP2559814B2 (ja) | カテコール誘導体及びこれを含有する医薬製剤 | |
| JPS62258362A (ja) | アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 | |
| JPS61106564A (ja) | 不飽和脂肪酸アミド誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 | |
| JPH04273846A (ja) | ｐ−オキシ安息香酸誘導体 |