JPH0354089B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ノナペプチドTrp−Ala−Gly−Gly−Asp−
Ala−Ser−Gly−Glyは略称DSIP〔デルタ睡眠誘
起ペプチド（delta sleep inducing peptide）〕と
して公知の化合物である（例えばMonnier等、
Experimentia 33，548−552〔1977〕または
Schoenenberger等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA
74，1282−1286〔1977〕参照）。 今回、このノナペプチドが耽溺薬剤禁断症状態
（withdrawal condition）の抑制に対して適する
特性を有することが判明した。 かくして、例えば、阿片剤依存性生物は禁断症
状に伴い、阿片剤（例えばモルフイン）の不意の
禁断症に際し、種とは無関係に同様な反応を起こ
す。この発現過程において、中枢及び末梢症状が
現われ、マウスにおいて特に目立つことは強裂な
跳躍〔いわゆる「ジヤンピング」（jumping）〕で
ある。単位時間間隔当りの跳躍数は禁断症効果の
強さに比例し、その計数は定量的に評価すべき事
象を可能にする。 本発明は耽溺薬剤禁断症状態の処置におけるノ
ナペプチドDSIPの使用及びかかる状態の処置方
法並びに上記用途に対するこのノナペプチドに基
づく薬剤調製物に関する。 ノナペプチドの好ましい適用分野はモルフイン
タイプ（阿片剤及び公知の代用製剤）の化合物に
よつて引き起こされる従属症の処置であるが、バ
ルビツール酸塩−アルコールタイプ、アンフエタ
ミンタイプ、コカインタイプ、大麻タイプまたは
幻覚誘発剤（hallocinogen）タイプ（1974年、
WHOに従つて分類）の化合物における従属症に
よつて引き起こされる禁断症発現を処置すること
ができる。最後に、本ノナペプチドは今日ますま
す普通になりつつある多毒性躁病
（polytoxicomania）の処置に適している。 ノナペプチド自体に加えて、またその生理学的
に適合し得る塩（例えばアルカリ金属塩またはア
ンモニウム塩）を用いることもできる。 本ノナペプチドの新規な活性は、モルフイン従
属症マウスの禁断症跳躍の、ナロキソンによつて
起こされた抑制を測定する次の実験法によつて立
証することができる： 従属症を生じさせるために、モルフイン（塩
基）75mgを含み且つモルフインの連続的放出に伴
つて漸進的に溶解する圧縮錠剤を雄マウス（体重
約22ｇ）の背部の皮下に移植した。移植後３日目
に該動物に0.1mg／Kgの投薬量でモルフイン拮抗
剤ナロキソンを皮下的に投与し、禁断症跳躍を引
起させた。注射後、各動物の跳躍を20分間数え
た。一群をなす８匹の動物の全跳躍数から群の中
央値を計算した。正の対照として、拮抗剤の投与
前30分に１群の動物にモルフイン30mg／Kgを皮下
投与した。ナロキソン投与２時間前に２〜４群に
生理学的塩化ナトリウム溶液10ml／Kgを静脈内投
与した。残りの群に、ナロキソン投与２時間前に
種々の投薬量（0.01，0.015，0.03，0.06及び0.1
mg／Kg静脈内並びに0.03，0.1及び0.3mg／Kg皮下）
でDSIPを投与した。投薬量中央値（median
value）及びそれぞれの対照中央値を、投薬量当
りの全ての個々の値並びにそれぞれ正及び負の対
照から計算した（第１表参照）。 第１表から明らかなように、負の対照（塩化ナ
トリウム溶液で予備処置）の中央値はナロキソン
投与後20分以内で動物当り160跳躍である。正の
対照（モルフインで予備処置）の中央値は動物当
り43跳躍すなわち負の対照27％である。ノナペプ
チドDSIPは動物当りの全跳躍の中央値を0.015
mg／Kg静脈内の投薬量で126すなわち負の対照の
79％に、そして0.03mg／Kg静脈内の投薬量で105
跳躍すなわち負の対照の66％に低下させる。0.1
mg／KgDSIP皮下の投薬量は全跳躍の中央値を138
（86％）に、そして0.3mg／Kg皮下の投薬量は86
（54％）に低下させる。 投薬量当り12匹の雄及び12匹の雌ラツト並びに
３匹の雄及び３匹の雌犬について毒物学的研究を
行つた。この目的のために、DSIPを生理学的塩
化ナトリウム溶液に溶解し、0.6，1.8及び６mg／
Kgの投薬量で４週間毎日静脈内に投与した。この
研究中２週間の間隔で、血液学的、血液化学的
（hematochemical）及び尿状態を測定し、心電
図を記録し、そして分析した。研究終了時に、全
ての動物を痛みなしに殺し、組織学的研究用の器
官試料の切除の外に剖検を行つた。人間に用いよ
うとする量よりも最大50倍である上記投薬量がラ
ツトのみならず、また犬によつても副作用なしに
許容された。また、最大投薬量を投与されたこれ
らの動物の場合、血液学的、血液化学的及び尿状
態は生理学的限界内にあり、現われた心電図に変
化はなかつた。約30器官及び注射部位の組織学的
分析は器官に対する損傷の最もわずかな形跡も示
さず、注射部位で局部的許容性がすぐれているこ
とを示した。 56人のアルコール性またはメタドン−もしくは
ヘロイン−従属症患者による臨床研究の結果を第
２表に示す。25人のアルコール中毒患者の中で、
８人は中程度乃至重度の振顫譫妄ですでに入院中
であつた。最初の主観的及び客観的禁断症微候が
現われた後、患者に毎日各々DSIP0.0214mg／Kg
の静脈内注射を４回まで行つた。この目的のため
に該物質を生理学的塩化ナトリウム溶液に溶解
し、５分間にわたつて注入した。この各注入後、
処置に応じる患者（56人中38人、第２表参照）は
主観的に感じる（subjectivelyfelt）禁断症状の
減少を報告し、臨床の総人員が客観的症状、例え
ば振顫、発汗、睡液分泌及び嘔気の減退が認めら
れた。振顫譫妄は処置によつて８人中６人が解除
され、処置の開始前の臨床予測に反して、17例中
14例に起こらなかつた。DSIPはアルコール従属
症の25例中４例、メタドン従属症の15例中３例及
びヘロイン従属症の16例中６例には無効であつ
た。56例中５例においては、有効に関する決定的
な申し立ては不可能であつた。処置期間は最大３
日間であつた。この短期間後でも、患者は十分に
回復したか、または軽い、やや乃至耐えられる症
状を感じたにすぎなかつた。 従つて、ノナペプチド及びその生理学的に適合
し得る塩は、静脈内及び皮下投与に適する薬剤調
製物の形態で、耽溺薬剤禁断症状態の処置または
その予防に用いることができる。該調製物には通
常の有機または無機の不活性担体物質または溶媒
並びに他の補助剤（例えば保存剤、安定剤もしく
は湿潤剤、浸透圧を変えるための塩または緩衝物
質）を含ませることができる。また該調製物を凍
結乾燥することができ、このものを投与の短時間
前に溶液にする。 人間の医薬における有利な投薬単位として、活
性物質１mgが考えられ、このものを１日１回乃至
数回に多少長期間（例えば１週間）にわたつて投
与することができる。しかしながら、最適投薬量
は個々の因子、耽溺薬剤並びに従属症の程度に大
いに依存し、比較的広い範囲内で変えることがで
きる。従つてその決定は大部分専門医にまかせな
ければならない。 【表】 【表】 実施例 １ 次の成分を含む注射溶液： ノナペプチド 1.0mg ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール 1.0mg 塩化ナトリウム 8.9mg 注射用の水、1.0mlにするために 十分な量 製造は次の方法で行つた： ｐ−クロロ−ｍ−クレゾールをN₂通気した注
射用の水に約90℃で溶解した。室温に冷却したこ
の溶液にノナペプチド及び塩化ナトリウムを加
え、撹拌しながら溶解した。得られた溶液をN₂
通気した注射用の水で最終容量にし、無菌の膜フ
イルター（孔径0.22μｍ）を通して過し、防腐
性条件下で容量１mlのアンプルに充填した。 実施例 ２ 次の成分を含む溶液の凍結乾燥物を製造した： 【表】 めに
製造は次の方法で行つた。 ノナペプチド及びマンニトールをN₂通気した
注射用の水に溶解し、この溶液を計算した容量ま
でにした。得られた溶液を無菌の膜フイルター
（孔径0.2μｍ）を通して過し、防腐性条件下で
この部分標本１mlを無菌の容量５mlのアンプル
（直径13mm）に充填した。凍結乾燥後、N₂下にて
550ミリバールの圧力下に封じた。 最終注射溶液は、上記の凍結乾燥物を無菌の
0.9％NaCl溶液に溶解することによつて得られ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 Trp−Ala−Gly−Gly−Asp−Ala −Ser−Gly−Glu のノナペプチドまたはその生理学的に適合し得る
   塩を有効成分として含有することを特徴とする耽
   溺性薬剤禁断症状の処置のための薬剤。 ２ WHO分類の意味におけるモルフインタイプ
   の耽溺性薬剤の禁断に起因する症状の処置のため
   の特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３ 阿片剤の禁断に起因する症状の処置のための
   特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ４ モルフインの禁断に起因する症状の処置のた
   めの特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ５ ヘロインの禁断に起因する症状の処置のため
   の特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ６ アルコールの禁断に起因する症状態の処置の
   ための特許請求の範囲第１項記載の薬剤。