JPH0357104B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0357104B2 JPH0357104B2 JP1247031A JP24703189A JPH0357104B2 JP H0357104 B2 JPH0357104 B2 JP H0357104B2 JP 1247031 A JP1247031 A JP 1247031A JP 24703189 A JP24703189 A JP 24703189A JP H0357104 B2 JPH0357104 B2 JP H0357104B2
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- JP
- Japan
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- dethia
- group
- diphenylmethyl
- formula
- carboxylate
- Prior art date
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は、新規１−デチア−１−オキサセフア
ロスポリンの合成中間体に関する。更に詳しくは
一般式： ［但し、Ａはアミノまたは保護されたアミノ； Ｅは水素またはメトキシ； Ｙは式：
ロスポリンの合成中間体に関する。更に詳しくは
一般式： ［但し、Ａはアミノまたは保護されたアミノ； Ｅは水素またはメトキシ； Ｙは式：
【式】
【式】
【式】または
【式】
（但し、COBはカルボキシまたは保護された
カルボキシ；Ｘは水素または求核基；Ｚは脱離
基；を表わす。） で示される二価の基； 波線はαまたはβ結合；をそれぞれ表わす。］ で示される１−デチア−１−オキサセフアム化合
物の製法に関する。 １−デチア−１−オキサセフアロスポリン類は
クリステンセン（ジヤーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイアテイー，96，7582
（1974年））によつて合成されている他、以下の反
応工程図に示すような合成法もなされている。 （但し、Ａはアミノまたは置換アミノ；COB
はカルボキシまたは保護されたカルボキシ；Ｘは
水素または求核基；phはフエニル；およびR′は
アリールまたはアルキル；を示す） しかし、上記工程では、途中、アゼチジノンの
４位にカルボニウムイオンが生じるため、酸素官
能基の導入方向により、エピマー異性体が１：１
の割合で生じる。エピマー混合物は、１−デチア
−１−オキサセフアロスポリン類の６−エピマー
体の約1/2の活性である。 本発明者らは、上記短所を改善すべく、かつ経
済的な合成法を見出そうと鋭意研究した結果、本
発明を完成するにいたつた。 前記定義において、保護されたアミノ基とは、
例えば以下に示すような基で保護されたアミノ基
を意味する。 １ C1〜C10アルカノイル （例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、シクロプロピルア
セチル、トリメチルアセチル、バレリル、ｔ−ブ
チルアセチル、カプロイル、オクタノイル、シク
ロヘキシルアセチル、ヂカノイル、２−エチルエ
ナントイルなど）； ２ C1〜C7ハロアルカノイル （例えば，クロロアセチル、クロロプロピオニ
ル、クロロイソバレリル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリクロロプロピオニル、ブ
ロモアセチル、ブロモプロピオニル、ジブロモシ
クロヘキシルカルボニルなど）； ３ アジドアセチル、シアノアセチル、トリフル
オロメチルチオアセチル。シアノメチルチオア
セチル、（４−ピリドン−１−イル）アセチ
ル； ４ 式：Ar−CO− （但し、Arはアリール、例えば、フリル、チ
エニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、
チアトリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、フエニル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ト
リアジニル、ジヒドロフエニル、テトラヒドロフ
エニル、テトラヒドロピリミジル、ナフチル、ベ
ンゾチアゾリル、インドリル、キノリル、イソキ
ノリル、ベンゾピリミジル、シンノリニル、ピリ
ドピリミジル、インダニルなどであり、メチル、
エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、クロロメ
チル、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキ
シ、カルボキシメチル、アミノメチル、フエニ
ル、クロロフエニル、フルオロフエニル、アミ
ノ、ホルミルアミノ、アセトアミド、プロピオン
アミド、ブチリルアミノ、バレルアミド、イソバ
レルアミド、イミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ、ホルミルオキシ、アセト
キシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バ
レリルオキシ、フエニルアセトキシ、ベンゾイル
オキシ、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシ、ヘンゼンスルホニルオキシ、ブロモ
ベンゼンスルホニルオキシ、メトキシカルボニル
オキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキ
シカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニル
オキシ、カルバモイルオキシ、メチルカルバモイ
ルオキシ、オキソ、クロロ、ブロモ、ヨードなど
で適宜置換されていてもよい。） で示されるアシル； ５ 式：Ar−CQQ′−CO− （但し、Arは上記と同意義； ＱおよびQ′は各々水素またはメチル；を示す） で示されるアシル； ６ 式：Ar−Ｇ−CQQ′−CO− （但し、Ar，Ｑ，およびQ′は前記と同意義； Ｇは酸素、硫黄、またはイミノ、を示す） で示されるアシル； ７ 式：
カルボキシ；Ｘは水素または求核基；Ｚは脱離
基；を表わす。） で示される二価の基； 波線はαまたはβ結合；をそれぞれ表わす。］ で示される１−デチア−１−オキサセフアム化合
物の製法に関する。 １−デチア−１−オキサセフアロスポリン類は
クリステンセン（ジヤーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイアテイー，96，7582
（1974年））によつて合成されている他、以下の反
応工程図に示すような合成法もなされている。 （但し、Ａはアミノまたは置換アミノ；COB
はカルボキシまたは保護されたカルボキシ；Ｘは
水素または求核基；phはフエニル；およびR′は
アリールまたはアルキル；を示す） しかし、上記工程では、途中、アゼチジノンの
４位にカルボニウムイオンが生じるため、酸素官
能基の導入方向により、エピマー異性体が１：１
の割合で生じる。エピマー混合物は、１−デチア
−１−オキサセフアロスポリン類の６−エピマー
体の約1/2の活性である。 本発明者らは、上記短所を改善すべく、かつ経
済的な合成法を見出そうと鋭意研究した結果、本
発明を完成するにいたつた。 前記定義において、保護されたアミノ基とは、
例えば以下に示すような基で保護されたアミノ基
を意味する。 １ C1〜C10アルカノイル （例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、シクロプロピルア
セチル、トリメチルアセチル、バレリル、ｔ−ブ
チルアセチル、カプロイル、オクタノイル、シク
ロヘキシルアセチル、ヂカノイル、２−エチルエ
ナントイルなど）； ２ C1〜C7ハロアルカノイル （例えば，クロロアセチル、クロロプロピオニ
ル、クロロイソバレリル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリクロロプロピオニル、ブ
ロモアセチル、ブロモプロピオニル、ジブロモシ
クロヘキシルカルボニルなど）； ３ アジドアセチル、シアノアセチル、トリフル
オロメチルチオアセチル。シアノメチルチオア
セチル、（４−ピリドン−１−イル）アセチ
ル； ４ 式：Ar−CO− （但し、Arはアリール、例えば、フリル、チ
エニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、
チアトリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、フエニル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ト
リアジニル、ジヒドロフエニル、テトラヒドロフ
エニル、テトラヒドロピリミジル、ナフチル、ベ
ンゾチアゾリル、インドリル、キノリル、イソキ
ノリル、ベンゾピリミジル、シンノリニル、ピリ
ドピリミジル、インダニルなどであり、メチル、
エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、クロロメ
チル、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキ
シ、カルボキシメチル、アミノメチル、フエニ
ル、クロロフエニル、フルオロフエニル、アミ
ノ、ホルミルアミノ、アセトアミド、プロピオン
アミド、ブチリルアミノ、バレルアミド、イソバ
レルアミド、イミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ、ホルミルオキシ、アセト
キシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バ
レリルオキシ、フエニルアセトキシ、ベンゾイル
オキシ、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシ、ヘンゼンスルホニルオキシ、ブロモ
ベンゼンスルホニルオキシ、メトキシカルボニル
オキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキ
シカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニル
オキシ、カルバモイルオキシ、メチルカルバモイ
ルオキシ、オキソ、クロロ、ブロモ、ヨードなど
で適宜置換されていてもよい。） で示されるアシル； ５ 式：Ar−CQQ′−CO− （但し、Arは上記と同意義； ＱおよびQ′は各々水素またはメチル；を示す） で示されるアシル； ６ 式：Ar−Ｇ−CQQ′−CO− （但し、Ar，Ｑ，およびQ′は前記と同意義； Ｇは酸素、硫黄、またはイミノ、を示す） で示されるアシル； ７ 式：
【式】
（但し、Arは上記と同意義；
T1は水素またはC1〜C6アルキル、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプルピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、イソアミル、ｔ−ペンチル、ネオペンチ
ル、イソプロピルエチル、シクロペンチルなどで
ある。）で示されるアシル； ８ 式：
チル、エチル、プロピル、イソプルピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、イソアミル、ｔ−ペンチル、ネオペンチ
ル、イソプロピルエチル、シクロペンチルなどで
ある。）で示されるアシル； ８ 式：
【式】
（但し、Arは上記と同意義；
T2は下記）〜）のうちのいずれか；を示
す。 ヒドロキシまたはC1〜C10アシルオキシ（例
えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキ
シ、シクロプロピルアセトキシ、シクロペンチ
ルプロピオニルオキシ、フエニルアセトキシ、
チエニルアセトキシ、フエノキシアセトキシ、
グリコロイルオキシ、グリオキシロイルオキ
シ、グリシルオキシ、クロロアセトキシ、ブロ
モアセトキシ、トリフルオロアセトキシ、ベン
ゾイルオキシ、メチルベンゾイルオキシ、ジメ
チルベンゾイルオキシ、ニトロベンゾイルオキ
シ、メトキシベンゾイルオキシ、シアノベンゾ
イルオキシ、メタンスルホニルベンジルオキ
シ、カルバモイルオキシ、メチルカルバモイル
オキシ、エチルカルバモイルオキシ、プロピル
カルバモイルオキシ、メトキシカルボニルオキ
シ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ベンジル
オキシカルボニルオキシ、メトキシベンジルオ
キシカルボニルオキシ、ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシなど）； カルボキシまたは、後記COBの欄に示すよ
うな保護されたカルボキシ； スルホまたはC1〜C5アルコキシスルホニル
（例えば、メトキシスルホニル、エトキシスル
ホニル、プロポキシスルホニル、ブトキシスル
ホニル、シクロプロピルメトキシスルホニル、
ペンチルオキシスルホニル、またはシクロプロ
ピルエトキシスルホニル；または 式：
す。 ヒドロキシまたはC1〜C10アシルオキシ（例
えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキ
シ、シクロプロピルアセトキシ、シクロペンチ
ルプロピオニルオキシ、フエニルアセトキシ、
チエニルアセトキシ、フエノキシアセトキシ、
グリコロイルオキシ、グリオキシロイルオキ
シ、グリシルオキシ、クロロアセトキシ、ブロ
モアセトキシ、トリフルオロアセトキシ、ベン
ゾイルオキシ、メチルベンゾイルオキシ、ジメ
チルベンゾイルオキシ、ニトロベンゾイルオキ
シ、メトキシベンゾイルオキシ、シアノベンゾ
イルオキシ、メタンスルホニルベンジルオキ
シ、カルバモイルオキシ、メチルカルバモイル
オキシ、エチルカルバモイルオキシ、プロピル
カルバモイルオキシ、メトキシカルボニルオキ
シ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ベンジル
オキシカルボニルオキシ、メトキシベンジルオ
キシカルボニルオキシ、ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシなど）； カルボキシまたは、後記COBの欄に示すよ
うな保護されたカルボキシ； スルホまたはC1〜C5アルコキシスルホニル
（例えば、メトキシスルホニル、エトキシスル
ホニル、プロポキシスルホニル、ブトキシスル
ホニル、シクロプロピルメトキシスルホニル、
ペンチルオキシスルホニル、またはシクロプロ
ピルエトキシスルホニル；または 式：
【式】で示される基
［W1及びW2は各々水素またはC1〜C10アミノ
置換基、詳しくは、C2〜C7アルコキシカルボニ
ル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、また
はメチルヘキシルカルボニル）、C3〜C10シクロア
ルキル−C2〜C3−アルコキシカルボニル（例え
ば、シクロプロピルメトキシカルボニル、シクロ
プロピルエトキシカルボニル、シクロペンチルメ
トキシカルボニル、シクロヘキシルエトキシカル
ボニル、シクロヘプチルメトキシカルボニル）、
C5〜C8シクロアルコキシカルボニル（例えば、
シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカル
ボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロプロ
ピルカルボニル）、C1〜C4アルキルスルホニル−
C1〜C4アルコキシカルボニル（e.g.メタンスルホ
ニルエトキシカルボニル、エタンスルホニルエト
キシカルボニル、メタンスルホニルブトキシカル
ボニル、ブタンスルホニルブトキシカルボニル）、
ハロ−C1〜C3アルコキシカルボニル（例えば、
クロロメトキシカルボニル、クロロエトキシカル
ボニル、ブロモエトキシカルボニル、ヨードエト
キシカルボニル、ジクロロエトキシカルボニル、
トリクロロエトキシカルボニル、トリクロロプロ
ポキシカルボニル）、アラルコキシカルボニル
（例えば、ベンジルオキシカルボニル、メチルベ
ンジルオキシカルボニル、ジメチルベンジルオキ
シカルボニル、アミノベンジルオキシカルボニ
ル、アセトアミドベンジルオキシカルボニル、ニ
トロベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカル
ボニル、ブロモベンジルオキシカルボニル、ジフ
エニルメトキシカルボニル、ジフエニルエトキシ
カルボニル、チアゾリルメトキシカルボニル、ピ
リジルメトキシカルボニル、その他のAr−CH2
Ｏ−CO−（但し、Arは上記と同意義））、C1〜C10
アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ｔ−バレリル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、シクロヘキサンカルボニル、
オクタノイル、シクロペンタンプロピオニル、デ
カノイル）、Ar−CO−で示されるアシル基（但
し、Arは上記と同意義）、またはその他のアシル
基（例えば、ピロンカルボニル、チオピロンカル
ボニル、ピリドンカルボニル、カルバモイル、グ
アニジルカルボニル、ウレイドカルボニル、メチ
ルイミダゾリドンカルボニル、メタンスルホニル
イミダゾリドンカルボニル、メチルジオキソピペ
ラジン−１−イルカルボニル、エチルジオキソピ
ペラジン−１−イルカルボニル、ブチルジオキソ
ピペラジン−１−イルカルボニル）；
置換基、詳しくは、C2〜C7アルコキシカルボニ
ル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、また
はメチルヘキシルカルボニル）、C3〜C10シクロア
ルキル−C2〜C3−アルコキシカルボニル（例え
ば、シクロプロピルメトキシカルボニル、シクロ
プロピルエトキシカルボニル、シクロペンチルメ
トキシカルボニル、シクロヘキシルエトキシカル
ボニル、シクロヘプチルメトキシカルボニル）、
C5〜C8シクロアルコキシカルボニル（例えば、
シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカル
ボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロプロ
ピルカルボニル）、C1〜C4アルキルスルホニル−
C1〜C4アルコキシカルボニル（e.g.メタンスルホ
ニルエトキシカルボニル、エタンスルホニルエト
キシカルボニル、メタンスルホニルブトキシカル
ボニル、ブタンスルホニルブトキシカルボニル）、
ハロ−C1〜C3アルコキシカルボニル（例えば、
クロロメトキシカルボニル、クロロエトキシカル
ボニル、ブロモエトキシカルボニル、ヨードエト
キシカルボニル、ジクロロエトキシカルボニル、
トリクロロエトキシカルボニル、トリクロロプロ
ポキシカルボニル）、アラルコキシカルボニル
（例えば、ベンジルオキシカルボニル、メチルベ
ンジルオキシカルボニル、ジメチルベンジルオキ
シカルボニル、アミノベンジルオキシカルボニ
ル、アセトアミドベンジルオキシカルボニル、ニ
トロベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカル
ボニル、ブロモベンジルオキシカルボニル、ジフ
エニルメトキシカルボニル、ジフエニルエトキシ
カルボニル、チアゾリルメトキシカルボニル、ピ
リジルメトキシカルボニル、その他のAr−CH2
Ｏ−CO−（但し、Arは上記と同意義））、C1〜C10
アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ｔ−バレリル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、シクロヘキサンカルボニル、
オクタノイル、シクロペンタンプロピオニル、デ
カノイル）、Ar−CO−で示されるアシル基（但
し、Arは上記と同意義）、またはその他のアシル
基（例えば、ピロンカルボニル、チオピロンカル
ボニル、ピリドンカルボニル、カルバモイル、グ
アニジルカルボニル、ウレイドカルボニル、メチ
ルイミダゾリドンカルボニル、メタンスルホニル
イミダゾリドンカルボニル、メチルジオキソピペ
ラジン−１−イルカルボニル、エチルジオキソピ
ペラジン−１−イルカルボニル、ブチルジオキソ
ピペラジン−１−イルカルボニル）；
【式】が一緒になつて、アミノとエノー
ル化しうるカルボニル化合物（たとえばC5〜C10
アセトアセテート（例えばアセト酢酸のメチル、
エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、または
ペンチルエステル）、C5〜C10アセトアセタミド
（例えばアセト酢酸のアミド、メチルアミド、ア
ニリド、またはメチルアニリド）、アセチルアセ
トン、アセトアセトニトリル、α−アセチルブチ
ロラクトン、１，３−シクロペンタンジオンな
ど）から誘導されるシツフ塩基またはエナミンを
構成する基、または
アセトアセテート（例えばアセト酢酸のメチル、
エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、または
ペンチルエステル）、C5〜C10アセトアセタミド
（例えばアセト酢酸のアミド、メチルアミド、ア
ニリド、またはメチルアニリド）、アセチルアセ
トン、アセトアセトニトリル、α−アセチルブチ
ロラクトン、１，３−シクロペンタンジオンな
ど）から誘導されるシツフ塩基またはエナミンを
構成する基、または
【式】が一緒になつ
てC4〜C10二塩基性酸から誘導されたジアシルア
ミノ（例えば、スクシンイミド、マレインイミ
ド、フタルイミド）を示す］ で示されるアシル； ９ ５−アミノアジポイル、C1〜C10アルカノイ
ル、アロイル、アラルカノイル、ハロアルカノ
イル、またはアルコキシカルボニルでアミノ基
を保護した５−アミノアジポイル、アルキル、
アリール、アラルキル、またはアルキルシリル
でカルボキシを保護した５−アミノアジポイ
ル； 10 式：Ｌ−Ｏ−CO− （但し、Ｌは適宜置換された容易に除去しうる
C1〜C10炭化水素基（例えば、ｔ−ブチル、１，
１−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、
シクロプロピルエチル、１−メチルシクロヘキシ
ル、イソボルニル、２−メトキシ−ｔ−ブチル、
２，２，２−トリクロルエチル、ベンジル、ナフ
チルメチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ピリジルメチル） で示されるアシル； 11 C4〜C10の多塩基性カルボン酸から誘導され
たジアシル（例えば、スクシニル、マレオイ
ル、フタロイル、ピリジン−２，３−ジカルボ
ニルなど）； 12 適宜置換されていてもよいC1〜C20の炭化水
素基（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、
トリチル、メチリデン、ベンジリデン、ヒドロ
キシベンジリデン、α−ハロベンジリデン、α
−メトキシベンジリデン、α−エトキシベンジ
リデン、１−メトキシ−２−フエニルエチリデ
ン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジリデン、ｏ−ヒドロキシベンジリデンな
ど）； 13 C3〜C10有機シリル（例えば、トリメチルシ
リル、ジメチルメトキシシリル、クロロジメチ
ルシリル、メチルジメトキシシリル、メチルエ
チレンジオキシシリル）； 14 C3〜C10有機スタニル（例えば、トリメチル
スタニル、ジメチルメトキシスタニル、クロロ
ジメチルスタニル、メチルジメトキシスタニ
ル、メチルエチレンジオキシスタニル）；およ
び 15 C1〜C10スルフエニル（例えば、メチルチオ、
フエニルチオ、ｏ−ニトロフエニルチオなど） これらの基はいずれも、ハロゲン（例えばフル
オロ、クロロ、ブロモなど）、窒素官能基（例え
ばアミノ、ヒドラジニル、アジド、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルキリデ
ンアミノ、アシルイミノ、イミノ、ニトロなど）、
酸素官能基（例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、
アラルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、
オキソなど）、硫黄官能基（例えばメルカプト、
アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、
アシルチオ、チオキソ、スルホ、スルホニル、ス
ルフイニル、アルコキシスルホニル、アリールオ
キシスルフイニル、炭素官能基（例えば、アルキ
ル、アルケニル、アラルキル、アリール、カルボ
キシ、カルバルコキシ、カルバモイル、アルカノ
イル、アロイル、アミノアルキル、アラルカノイ
ル、シアノなど）、リン官能基（例えばホスホ、
ホスホロイルなど）で適宜置換されていてもよ
い。 上記アミノ保護基のうち、ペニシリン、セフア
ロスポリンにおける側鎖を構成するアシル基が特
に重要であるが、反応後任意の段階で、常法によ
り任意に除去ないし導入できるので、その構成は
原料、最終物の構造に拘りなく広範な変化が可能
であり、主眼は反応に対する安定性である。 また、アミノまたはアミドに変化しうる基（例
えばエナミノ、アミド、アジド、イソシアナト、
イソシアノ）および環状基（例えば４−フエニル
−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン
−１−イル、４−ｐ−ヒドロキシフエニル−２，
２−ジメチル−３−ニトロソ−５−オキソイミダ
ゾリジン−１−イル、４−ｐ−ヒドロキシフエニ
ル−２−フエニル−５−オキソイミダゾリジン−
１−イル、４−チエニル−５−オキソイミダゾリ
ジン−１−イルなど）もＡの範囲内に含めるもの
とする。 COBで示される保護されたカルボキシ基は、
β−ラフタムの化学において常用されるものであ
つて、本反応の反応条件に耐えうるものである。
保護基Ｂとしては １ エステル形成基［例えばC1〜C10アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、モノ
ヒドロキシ−ｔ−ブトキシ、メトキシ−ｔ−ブ
トキシ、シクロプロピルメトキシ、ペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシ、シクロプロピルエ
トキシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、オクチルオキシ、
デシルオキシなど）、C1〜C6ハロアルコキシ
（例えばクロロメトキシ、クロロエトキシ、ブ
ロモエトキシ、ヨードエトキシ、ジクロロプロ
ポキシ、トリクロロエトキシ、トリクロロブト
キシ、ジブロモシクロヘキシルオキシなど）、
C3〜C10アシルアルコキシ（例えばアセトニル
オキシ、アセチルエトキシ、プロピオニルメト
キシ、フエナシルオキシ、クロロフエナシルオ
キシ、ブロモフエナシルオキシ、ニトロフエナ
シルオキシ、メチルフエナシルオキシなど）、
C3〜C10アルコキシアルコキシ（例えばメトキ
シメトキシ、エトキシメトキシ、クロロエトキ
シメトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエ
トキシ、シクロヘキシルオキシエトキシ、メト
キシエトキシメトキシ、ブトキシエトキシメト
キシ、オクチルオキシエトキシなど）、C2〜C10
アミノアルコキシ（例えばアミノメトキシ、ア
ミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、エチ
ルアミノメトキシなど）、アリールオキシ（例
えばフエノキシ、クロロフエノキシ、ニトロフ
エノキシ、ナフチルオキシ、ピリジルオキシ、
インドリルオキシ、インダニルオキシ、ペンタ
クロロフエノキシなど）、アラルコキシ（例え
ばベンジルオキシ、メチルベンジルオキシ、キ
シリルメトキシ、クロロベンジルオキシ、ブロ
モベンジルオキシ、メトキシベンジルオキシ、
エトキシベンジルオキシ、ニトロベンジルオキ
シ、ジブロモベンジルオキシ、フエネチルオキ
シ、フタリジルオキシ、ｐ−ヒドロキシ−ジ−
ｔ−ブチルベンジルオキシ、ジフエニルメトキ
シ、トリチルオキシなど）、C1〜C10アルキルシ
リルオキシ、（例えばトリメチルシリルオキシ、
ジメチルメトキシシリルオキシ、クロロジメチ
ルシリルオキシ、エチレンジオキシメチルシリ
ルオキシなど）、C1〜C10アルキルスタニルオキ
シ（例えばトリメチルスタニルオキシなど）］； ２ 無水物形成基［例えばC1〜C10有機アシルオ
キシ（例えばアセトキシ、プロピオニルオキ
シ、スルホニルオキシなど）、無機アシルオキ
シ（例えば硫酸、過塩素酸などのアシルオキ
シ）］； ３ 塩形成基［例えば周期律表第，または
属の金属の金属オキシ（例えばリチウムオキ
シ、ナトリウムオキシ、カリウムオキシ、マグ
ネシウムオキシなど）、C1〜C15ヒドロカルビル
アンモニウムオキシ（例えばトリエチルアンモ
ニウムオキシ、ジシクロヘキシルアンモニウム
オキシなど）］； ４ チオールエステル形成基（例えばC1〜C10ヒ
ドロカルビルチオまたはメルカプトなど）］； ５ アミド形成基［例えばC1〜C5アルキルアミ
ノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノな
ど）、ジ−C1〜C5アルキルアミノ（例えばジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジル、モ
ルホリン−１−イル、メチルモルホリン−１−
イル）；および ６ ヒドラジドまたはアジド形成基 などを例示しうる。通常これらの保護基は反応
後除去するので、その構造の変化はこの発明に重
要な意味を持たないことが多い。 Ｘで示される求核基には、セフアロスポリンの
化学において、３位のアセトキシ基と置換した型
で導入されている基すべてが含まれる。たとえ
ば、ハロゲン（クロロ、ブロモなど）、ヒドロキ
シ、適宜置換されていてもよいC1〜C4アルカノ
イルオキシ（ホルミルオキシ、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、マロニルオキ
シ、スクシノイルオキシ、シアノアセトキシ、グ
リシルオキシ、アラニルオキシ、グリコロイルオ
キシ、グリオキシロイルオキシ、フエノキシアセ
トキシ、スルホプロピオニルオキシ、クロロアセ
トキシ、ジクロロアセトキシ、トリフルオロアセ
トキシなど）、アロイルオキシ（ベンゾイルオキ
シ、ナフトイルオキシなど）、適宜置換されてい
てもよい炭酸のアシルオキシ（クロロホルミルオ
キシ、メトキシホルミルオキシ、トリクロロエト
キシホルミルオキシ、シクロプロピルメトキシホ
ルミルオキシ、メタンスルホニルエトキシホルミ
ルオキシなど）、C1〜C6アルコキシ（メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキ
シ、シクロプロピルメトキシ、シクロヘキシルオ
キシなど）、アラルコキシ（ベンジルオキシ、フ
ルフリルオキシ、ナフチルメトキシなど）、アリ
ールオキシ（フエノキシ、ナフチルオキシ、イン
ダニルオキシなど）、メルカプト、C1〜C5アルカ
ノイルチオ（アセチルチオ、プロピオニルチオ、
ブチリルチオなど）、アロイルチオ（ベンゾイル
チオ、ナフトイルチオなど）、チオカルバモイル
チオ、メチルチオカルバモイルチオ、C1〜C6ア
ルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、ブチルチオ、シクロプロピルメチルチオ、
シクロプロピルエチルチオなど）、アラルキルチ
オ（ベンジルチオ、ピコリルチオ、フエネチルチ
オなど）、アリールチオ（フエニルチオ、トリア
ゾルチオ、チアジアゾリルチオ、オキサジアゾリ
ルチオ、テトラゾリルチオなど）などである。こ
れらの基はいずれも、適宜置換されていてもよい
アルキル（メチル、エチル、ヒドロキシメチル、
ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキ
シエチル、スルホエチル、ジメチルアミノエチ
ル、ジメチルアミノペンチル、モルホリノエチル
など）、窒素官能基（アミノ、アジド、ヒドラジ
ニル、アセチルアミノ、メチルアミノ、ピリジニ
ウム、ピコリニウム、４−カルボキシピリジニウ
ム、カルバモイルピリジニウム、ヒドロキシメチ
ルピリジニウム、カルボキシメチルピリジニウ
ム、クロロピリジニウムなど）などで置換されて
いてもよい。 Ｚで示される脱離基とは、求核試薬の陰イオン
部分であり、たとえば、ハロゲン（クロロ、ブロ
モ、ヨードなど）、ヒドロキシ、C1〜C8カルボン
酸のアシルオキシ（アセトキシ、トリフルオロア
セトキシなど）、スルホン酸のアシルオキシ（メ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、トルエンスルホニルオキシ、ブロモベンゼン
スルホニルオキシなど）、アリールチオ（フエニ
ルチオ）、アリールスルフエニル（フエニルスル
フエニルなど）、アリールセレニル、アリールス
ルフイニル、アルキルスルフイニルなどである。
これらの脱離基は反応中に脱離するので、その構
造は広範な変化が可能であり、本発明に重要な意
味を持たないことが多い。 本発明の化合物（）は、以下に示すような化
合物を意味する。
ミノ（例えば、スクシンイミド、マレインイミ
ド、フタルイミド）を示す］ で示されるアシル； ９ ５−アミノアジポイル、C1〜C10アルカノイ
ル、アロイル、アラルカノイル、ハロアルカノ
イル、またはアルコキシカルボニルでアミノ基
を保護した５−アミノアジポイル、アルキル、
アリール、アラルキル、またはアルキルシリル
でカルボキシを保護した５−アミノアジポイ
ル； 10 式：Ｌ−Ｏ−CO− （但し、Ｌは適宜置換された容易に除去しうる
C1〜C10炭化水素基（例えば、ｔ−ブチル、１，
１−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、
シクロプロピルエチル、１−メチルシクロヘキシ
ル、イソボルニル、２−メトキシ−ｔ−ブチル、
２，２，２−トリクロルエチル、ベンジル、ナフ
チルメチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ピリジルメチル） で示されるアシル； 11 C4〜C10の多塩基性カルボン酸から誘導され
たジアシル（例えば、スクシニル、マレオイ
ル、フタロイル、ピリジン−２，３−ジカルボ
ニルなど）； 12 適宜置換されていてもよいC1〜C20の炭化水
素基（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、
トリチル、メチリデン、ベンジリデン、ヒドロ
キシベンジリデン、α−ハロベンジリデン、α
−メトキシベンジリデン、α−エトキシベンジ
リデン、１−メトキシ−２−フエニルエチリデ
ン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジリデン、ｏ−ヒドロキシベンジリデンな
ど）； 13 C3〜C10有機シリル（例えば、トリメチルシ
リル、ジメチルメトキシシリル、クロロジメチ
ルシリル、メチルジメトキシシリル、メチルエ
チレンジオキシシリル）； 14 C3〜C10有機スタニル（例えば、トリメチル
スタニル、ジメチルメトキシスタニル、クロロ
ジメチルスタニル、メチルジメトキシスタニ
ル、メチルエチレンジオキシスタニル）；およ
び 15 C1〜C10スルフエニル（例えば、メチルチオ、
フエニルチオ、ｏ−ニトロフエニルチオなど） これらの基はいずれも、ハロゲン（例えばフル
オロ、クロロ、ブロモなど）、窒素官能基（例え
ばアミノ、ヒドラジニル、アジド、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルキリデ
ンアミノ、アシルイミノ、イミノ、ニトロなど）、
酸素官能基（例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、
アラルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、
オキソなど）、硫黄官能基（例えばメルカプト、
アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、
アシルチオ、チオキソ、スルホ、スルホニル、ス
ルフイニル、アルコキシスルホニル、アリールオ
キシスルフイニル、炭素官能基（例えば、アルキ
ル、アルケニル、アラルキル、アリール、カルボ
キシ、カルバルコキシ、カルバモイル、アルカノ
イル、アロイル、アミノアルキル、アラルカノイ
ル、シアノなど）、リン官能基（例えばホスホ、
ホスホロイルなど）で適宜置換されていてもよ
い。 上記アミノ保護基のうち、ペニシリン、セフア
ロスポリンにおける側鎖を構成するアシル基が特
に重要であるが、反応後任意の段階で、常法によ
り任意に除去ないし導入できるので、その構成は
原料、最終物の構造に拘りなく広範な変化が可能
であり、主眼は反応に対する安定性である。 また、アミノまたはアミドに変化しうる基（例
えばエナミノ、アミド、アジド、イソシアナト、
イソシアノ）および環状基（例えば４−フエニル
−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン
−１−イル、４−ｐ−ヒドロキシフエニル−２，
２−ジメチル−３−ニトロソ−５−オキソイミダ
ゾリジン−１−イル、４−ｐ−ヒドロキシフエニ
ル−２−フエニル−５−オキソイミダゾリジン−
１−イル、４−チエニル−５−オキソイミダゾリ
ジン−１−イルなど）もＡの範囲内に含めるもの
とする。 COBで示される保護されたカルボキシ基は、
β−ラフタムの化学において常用されるものであ
つて、本反応の反応条件に耐えうるものである。
保護基Ｂとしては １ エステル形成基［例えばC1〜C10アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、モノ
ヒドロキシ−ｔ−ブトキシ、メトキシ−ｔ−ブ
トキシ、シクロプロピルメトキシ、ペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシ、シクロプロピルエ
トキシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、オクチルオキシ、
デシルオキシなど）、C1〜C6ハロアルコキシ
（例えばクロロメトキシ、クロロエトキシ、ブ
ロモエトキシ、ヨードエトキシ、ジクロロプロ
ポキシ、トリクロロエトキシ、トリクロロブト
キシ、ジブロモシクロヘキシルオキシなど）、
C3〜C10アシルアルコキシ（例えばアセトニル
オキシ、アセチルエトキシ、プロピオニルメト
キシ、フエナシルオキシ、クロロフエナシルオ
キシ、ブロモフエナシルオキシ、ニトロフエナ
シルオキシ、メチルフエナシルオキシなど）、
C3〜C10アルコキシアルコキシ（例えばメトキ
シメトキシ、エトキシメトキシ、クロロエトキ
シメトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエ
トキシ、シクロヘキシルオキシエトキシ、メト
キシエトキシメトキシ、ブトキシエトキシメト
キシ、オクチルオキシエトキシなど）、C2〜C10
アミノアルコキシ（例えばアミノメトキシ、ア
ミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、エチ
ルアミノメトキシなど）、アリールオキシ（例
えばフエノキシ、クロロフエノキシ、ニトロフ
エノキシ、ナフチルオキシ、ピリジルオキシ、
インドリルオキシ、インダニルオキシ、ペンタ
クロロフエノキシなど）、アラルコキシ（例え
ばベンジルオキシ、メチルベンジルオキシ、キ
シリルメトキシ、クロロベンジルオキシ、ブロ
モベンジルオキシ、メトキシベンジルオキシ、
エトキシベンジルオキシ、ニトロベンジルオキ
シ、ジブロモベンジルオキシ、フエネチルオキ
シ、フタリジルオキシ、ｐ−ヒドロキシ−ジ−
ｔ−ブチルベンジルオキシ、ジフエニルメトキ
シ、トリチルオキシなど）、C1〜C10アルキルシ
リルオキシ、（例えばトリメチルシリルオキシ、
ジメチルメトキシシリルオキシ、クロロジメチ
ルシリルオキシ、エチレンジオキシメチルシリ
ルオキシなど）、C1〜C10アルキルスタニルオキ
シ（例えばトリメチルスタニルオキシなど）］； ２ 無水物形成基［例えばC1〜C10有機アシルオ
キシ（例えばアセトキシ、プロピオニルオキ
シ、スルホニルオキシなど）、無機アシルオキ
シ（例えば硫酸、過塩素酸などのアシルオキ
シ）］； ３ 塩形成基［例えば周期律表第，または
属の金属の金属オキシ（例えばリチウムオキ
シ、ナトリウムオキシ、カリウムオキシ、マグ
ネシウムオキシなど）、C1〜C15ヒドロカルビル
アンモニウムオキシ（例えばトリエチルアンモ
ニウムオキシ、ジシクロヘキシルアンモニウム
オキシなど）］； ４ チオールエステル形成基（例えばC1〜C10ヒ
ドロカルビルチオまたはメルカプトなど）］； ５ アミド形成基［例えばC1〜C5アルキルアミ
ノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノな
ど）、ジ−C1〜C5アルキルアミノ（例えばジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジル、モ
ルホリン−１−イル、メチルモルホリン−１−
イル）；および ６ ヒドラジドまたはアジド形成基 などを例示しうる。通常これらの保護基は反応
後除去するので、その構造の変化はこの発明に重
要な意味を持たないことが多い。 Ｘで示される求核基には、セフアロスポリンの
化学において、３位のアセトキシ基と置換した型
で導入されている基すべてが含まれる。たとえ
ば、ハロゲン（クロロ、ブロモなど）、ヒドロキ
シ、適宜置換されていてもよいC1〜C4アルカノ
イルオキシ（ホルミルオキシ、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、マロニルオキ
シ、スクシノイルオキシ、シアノアセトキシ、グ
リシルオキシ、アラニルオキシ、グリコロイルオ
キシ、グリオキシロイルオキシ、フエノキシアセ
トキシ、スルホプロピオニルオキシ、クロロアセ
トキシ、ジクロロアセトキシ、トリフルオロアセ
トキシなど）、アロイルオキシ（ベンゾイルオキ
シ、ナフトイルオキシなど）、適宜置換されてい
てもよい炭酸のアシルオキシ（クロロホルミルオ
キシ、メトキシホルミルオキシ、トリクロロエト
キシホルミルオキシ、シクロプロピルメトキシホ
ルミルオキシ、メタンスルホニルエトキシホルミ
ルオキシなど）、C1〜C6アルコキシ（メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキ
シ、シクロプロピルメトキシ、シクロヘキシルオ
キシなど）、アラルコキシ（ベンジルオキシ、フ
ルフリルオキシ、ナフチルメトキシなど）、アリ
ールオキシ（フエノキシ、ナフチルオキシ、イン
ダニルオキシなど）、メルカプト、C1〜C5アルカ
ノイルチオ（アセチルチオ、プロピオニルチオ、
ブチリルチオなど）、アロイルチオ（ベンゾイル
チオ、ナフトイルチオなど）、チオカルバモイル
チオ、メチルチオカルバモイルチオ、C1〜C6ア
ルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、ブチルチオ、シクロプロピルメチルチオ、
シクロプロピルエチルチオなど）、アラルキルチ
オ（ベンジルチオ、ピコリルチオ、フエネチルチ
オなど）、アリールチオ（フエニルチオ、トリア
ゾルチオ、チアジアゾリルチオ、オキサジアゾリ
ルチオ、テトラゾリルチオなど）などである。こ
れらの基はいずれも、適宜置換されていてもよい
アルキル（メチル、エチル、ヒドロキシメチル、
ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキ
シエチル、スルホエチル、ジメチルアミノエチ
ル、ジメチルアミノペンチル、モルホリノエチル
など）、窒素官能基（アミノ、アジド、ヒドラジ
ニル、アセチルアミノ、メチルアミノ、ピリジニ
ウム、ピコリニウム、４−カルボキシピリジニウ
ム、カルバモイルピリジニウム、ヒドロキシメチ
ルピリジニウム、カルボキシメチルピリジニウ
ム、クロロピリジニウムなど）などで置換されて
いてもよい。 Ｚで示される脱離基とは、求核試薬の陰イオン
部分であり、たとえば、ハロゲン（クロロ、ブロ
モ、ヨードなど）、ヒドロキシ、C1〜C8カルボン
酸のアシルオキシ（アセトキシ、トリフルオロア
セトキシなど）、スルホン酸のアシルオキシ（メ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、トルエンスルホニルオキシ、ブロモベンゼン
スルホニルオキシなど）、アリールチオ（フエニ
ルチオ）、アリールスルフエニル（フエニルスル
フエニルなど）、アリールセレニル、アリールス
ルフイニル、アルキルスルフイニルなどである。
これらの脱離基は反応中に脱離するので、その構
造は広範な変化が可能であり、本発明に重要な意
味を持たないことが多い。 本発明の化合物（）は、以下に示すような化
合物を意味する。
【式】
【式】
【式】または
【式】
（但し、Ａ，Ｅ，COB，ＸおよびＺは前記と
同意義） 本発明の化合物（）すなわち（ａ），（
ｂ），（ｃ），または（ｄ）は、以下に示すよ
うな閉環反応、メトキシ化、XZの付加反応など
を順次あるいは適宜組み合わせて行なうことによ
り容易に製造しうる。 （カツコ内の数字は、骨核の位置番号を示す。） ４ その他の変換反応 （上記工程式において、 Ａ，Ｅ，COB，Ｘ，およびＺは前記と同意
義； Y1はＹまたは
同意義） 本発明の化合物（）すなわち（ａ），（
ｂ），（ｃ），または（ｄ）は、以下に示すよ
うな閉環反応、メトキシ化、XZの付加反応など
を順次あるいは適宜組み合わせて行なうことによ
り容易に製造しうる。 （カツコ内の数字は、骨核の位置番号を示す。） ４ その他の変換反応 （上記工程式において、 Ａ，Ｅ，COB，Ｘ，およびＺは前記と同意
義； Y1はＹまたは
【式】
Ｒはアシルからカルボニルを除いた基；をそれ
ぞれ意味する。） 上記定義において、Ｒで示されるアシルからカ
ルボニルを除いた基とは、具体的には、前記Ａの
項でアミノ保護基として例示したアシルからカル
ボニルを除いた基を意味する。すなわち、RCO
はＡの定義内に含まれる。 本発明の方法によれば、原料物質として化合物
（）を用いることにより、閉環反応に際してヒ
ドロキシ基の酸素原子が環結合の反対側から結合
するため、６位における好ましい立体異性体
（6β体）のみをかつ高収率で得ることができる。
従つて、本発明の方法は、６位異性体が生じると
いう従来の合成法の欠点を改善したすぐれた方法
である。 以下に、各工程を詳述する。 １ 閉環反応 オキサゾリノアゼチジン類（）を酸で処理す
ると、閉環して化合物（）を得る。 酸としては、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸など）、スルホン酸（メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ブロモベンゼンスホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、ナフタレンスル
ホン酸など）、強酸性のカルボン酸（トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など）、ルイス酸（三フ
ツ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化第一スズ、塩化第二
スズ、臭化第一スズ、三塩化アンチモン、五塩化
アンチモン、三塩化チタンなど）などを用いう
る。 反応は、通常不活性溶媒中で行なう。不活性溶
媒としては、たとえば、炭化水素系溶媒（ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、
ハロ炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼンな
ど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソブ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
など）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチル、
安息香酸メチルなど）、ケトン類（アセトン、メ
チルエチルケトン、シクロヘキサノンなど）、ス
ルホキシド（ジメチルスルホキシドなど）、ニト
リル類（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）
などを単独で、または数種以上を混合して用いう
る。水酸基を有する溶媒、例えば水、アルコール
類（メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、
ベンジルアルコール）、酸（ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸など）などは原料物質（）と反応して副
生物を生成するため好ましくないが、反応条件を
調整すれば、使用可能である。 反応は通常−30℃から50℃、好ましくは15℃〜
30℃で達成され、５分〜10時間、通常は15分〜３
時間で完了して目的物（）を高収量で得ること
ができる。 必要あらば、本反応は攪拌下に行なつたり、あ
るいは不活性気体（たとえば窒素、アルゴン、二
酸化炭素など）中で行なつてもよい。 オキサゾリノアゼチジン（）のY1に連接し
た末端ヒドロキシ基は、容易に除去しうるヒドロ
キシ保護基、たとえばホルミル、テトラヒドロピ
ラニルなどであらかじめ保護しておいてもよい。 本工程は、たとえば、オキサゾリノアゼチジン
（）を５〜10倍量の炭化水素系溶媒（クロロホ
ルム、塩化メチレンなど）および０〜10倍量のエ
ーテル系溶媒（エーテル、ジオキサンなど）の混
液に溶かし、これに0.001〜１モル当量の酸（三
フツ化ホウ素エーテレート、トルエンスルホン
酸、硫酸銅、塩化亜鉛、塩化スズなど）を加えた
後、溶液を10〜60℃で0.5〜10時間保つと化合物
（）を約50〜90％の収率で得ることができる。 原料物質（）は６−エピペニシリン−１−オ
キシドからたとえば次のような反応工程図に従つ
て製造しうる。 （Ｒ，COB，およびＸは上記と同意義） ２ メトキシ化 Ｅ基の水素からメトキシ基への変換は、まず側
鎖Ａの−NH−部分を酸化してイミノ：−Ｎ＝
（７位におけるエキソ体）を形成させた後、メタ
ノールを加えることにより達成しうる。 Ａがアミノまたはアミドである時は、化合物
（ａ）をＮ−ハロゲン化剤で処理し、塩基を加
えてハロゲン化水素を脱離させ、得られたイミノ
化合物をメタノールで処理すると、Ｅがα−メト
キシである目的物質（）を得る。Ｎ−ハロゲン
化剤の添加によつて、分子内の他の部分がハロゲ
ン化されて過ハロゲン体となることがあるが、還
元によつて過剰のハロゲンを除去しうる。本工程
は以下の）〜）のいずれかの方法により達成
される。 アミノまたはアミドをＮ−ハロゲン化剤（た
とえば、分子状ハロゲン、ｔ−ブチルヒポクロ
ライト）ついでメタノール中アルカリ金属メト
キシド（LiOCH3，NaOCH3，KOCH3など）
またはアルカリ土類金属メトキシド（Mg
（OCH3）2，Ca（OCH3）2，Ba（OCH3）2など）で
処理する。； 塩基およびフエニルリチウムの存在下、要す
れば溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ｔ−
ブチルヒポハライトとメタノールを作用す
る。； 臭素−DBU、五塩化リン−ピリジン、塩基、
メタノール性塩基、および塩化トリアルキルシ
リルまたは塩化テトラアルキルアンモニウムを
順次作用する。；または ホウ酸ナトリウムの存在下、メタノール中ｔ
−ブチルヒポハライトを作用し、過ハロゲン化
体が部分的に生じた時は、亜鉛、亜リン酸塩な
どで還元する。 また化合物（ａ）（Ｅ＝Ｈ、Ａ＝NH2）は
適当なアルデヒド（ベンズルアルデヒド、ｐ−
ヒドロキシベンズアルデヒド、３，５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド）
で処理してシツフ塩基を形成させ、酸化してイ
ミノ体とした後メタノールで処理し、ついで加
水分解すると目的化合物（）（Ｅ＝OCH3，
Ａ＝NH2）を得る。 本工程を具体的に述べれば、アミド（ａ）を
10〜50倍量の不活性溶媒（ジクロロメタン、ジオ
キサン、エーテル、ジプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフランなど）に溶かし、１〜５モル当量の
Ｎ−ハロゲン化剤（分子状ハロゲン／四塩化炭
素、ｔ−ブチルヒポクライトなど）を加えて−70
〜−10℃で２〜10分間攪拌し、１〜４当量の金属
メトキシド（LiOCH3、Mg（OCH3）2など）のメ
タノール溶液を加え、−50〜０℃で５〜70分間攪
拌する。反応混液を酢酸または鉱酸で中和した後
有機溶媒で抽出すると、Ｅがメトキシである化合
物（）を得る。このような操作によれば、収率
は通常95％まで上がる。 ３ 付加反応 ３位にエキソメチレンを有する化合物（ｃ）
は不活性溶媒（炭化水素、ハロ炭化水素、エーテ
ル、エステル系などの溶媒）中、付加試薬XZ［分
子状ハロゲン、過酸、過酸化物、ヒポハライト
塩、ヒポハライトエステル、重金属の過酸化物
（四酸化オスミウムなど）、スルフエニルハライド
など］を加えると、Ｙが式：
ぞれ意味する。） 上記定義において、Ｒで示されるアシルからカ
ルボニルを除いた基とは、具体的には、前記Ａの
項でアミノ保護基として例示したアシルからカル
ボニルを除いた基を意味する。すなわち、RCO
はＡの定義内に含まれる。 本発明の方法によれば、原料物質として化合物
（）を用いることにより、閉環反応に際してヒ
ドロキシ基の酸素原子が環結合の反対側から結合
するため、６位における好ましい立体異性体
（6β体）のみをかつ高収率で得ることができる。
従つて、本発明の方法は、６位異性体が生じると
いう従来の合成法の欠点を改善したすぐれた方法
である。 以下に、各工程を詳述する。 １ 閉環反応 オキサゾリノアゼチジン類（）を酸で処理す
ると、閉環して化合物（）を得る。 酸としては、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸など）、スルホン酸（メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ブロモベンゼンスホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、ナフタレンスル
ホン酸など）、強酸性のカルボン酸（トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など）、ルイス酸（三フ
ツ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化第一スズ、塩化第二
スズ、臭化第一スズ、三塩化アンチモン、五塩化
アンチモン、三塩化チタンなど）などを用いう
る。 反応は、通常不活性溶媒中で行なう。不活性溶
媒としては、たとえば、炭化水素系溶媒（ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、
ハロ炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼンな
ど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソブ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
など）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチル、
安息香酸メチルなど）、ケトン類（アセトン、メ
チルエチルケトン、シクロヘキサノンなど）、ス
ルホキシド（ジメチルスルホキシドなど）、ニト
リル類（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）
などを単独で、または数種以上を混合して用いう
る。水酸基を有する溶媒、例えば水、アルコール
類（メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、
ベンジルアルコール）、酸（ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸など）などは原料物質（）と反応して副
生物を生成するため好ましくないが、反応条件を
調整すれば、使用可能である。 反応は通常−30℃から50℃、好ましくは15℃〜
30℃で達成され、５分〜10時間、通常は15分〜３
時間で完了して目的物（）を高収量で得ること
ができる。 必要あらば、本反応は攪拌下に行なつたり、あ
るいは不活性気体（たとえば窒素、アルゴン、二
酸化炭素など）中で行なつてもよい。 オキサゾリノアゼチジン（）のY1に連接し
た末端ヒドロキシ基は、容易に除去しうるヒドロ
キシ保護基、たとえばホルミル、テトラヒドロピ
ラニルなどであらかじめ保護しておいてもよい。 本工程は、たとえば、オキサゾリノアゼチジン
（）を５〜10倍量の炭化水素系溶媒（クロロホ
ルム、塩化メチレンなど）および０〜10倍量のエ
ーテル系溶媒（エーテル、ジオキサンなど）の混
液に溶かし、これに0.001〜１モル当量の酸（三
フツ化ホウ素エーテレート、トルエンスルホン
酸、硫酸銅、塩化亜鉛、塩化スズなど）を加えた
後、溶液を10〜60℃で0.5〜10時間保つと化合物
（）を約50〜90％の収率で得ることができる。 原料物質（）は６−エピペニシリン−１−オ
キシドからたとえば次のような反応工程図に従つ
て製造しうる。 （Ｒ，COB，およびＸは上記と同意義） ２ メトキシ化 Ｅ基の水素からメトキシ基への変換は、まず側
鎖Ａの−NH−部分を酸化してイミノ：−Ｎ＝
（７位におけるエキソ体）を形成させた後、メタ
ノールを加えることにより達成しうる。 Ａがアミノまたはアミドである時は、化合物
（ａ）をＮ−ハロゲン化剤で処理し、塩基を加
えてハロゲン化水素を脱離させ、得られたイミノ
化合物をメタノールで処理すると、Ｅがα−メト
キシである目的物質（）を得る。Ｎ−ハロゲン
化剤の添加によつて、分子内の他の部分がハロゲ
ン化されて過ハロゲン体となることがあるが、還
元によつて過剰のハロゲンを除去しうる。本工程
は以下の）〜）のいずれかの方法により達成
される。 アミノまたはアミドをＮ−ハロゲン化剤（た
とえば、分子状ハロゲン、ｔ−ブチルヒポクロ
ライト）ついでメタノール中アルカリ金属メト
キシド（LiOCH3，NaOCH3，KOCH3など）
またはアルカリ土類金属メトキシド（Mg
（OCH3）2，Ca（OCH3）2，Ba（OCH3）2など）で
処理する。； 塩基およびフエニルリチウムの存在下、要す
れば溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ｔ−
ブチルヒポハライトとメタノールを作用す
る。； 臭素−DBU、五塩化リン−ピリジン、塩基、
メタノール性塩基、および塩化トリアルキルシ
リルまたは塩化テトラアルキルアンモニウムを
順次作用する。；または ホウ酸ナトリウムの存在下、メタノール中ｔ
−ブチルヒポハライトを作用し、過ハロゲン化
体が部分的に生じた時は、亜鉛、亜リン酸塩な
どで還元する。 また化合物（ａ）（Ｅ＝Ｈ、Ａ＝NH2）は
適当なアルデヒド（ベンズルアルデヒド、ｐ−
ヒドロキシベンズアルデヒド、３，５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド）
で処理してシツフ塩基を形成させ、酸化してイ
ミノ体とした後メタノールで処理し、ついで加
水分解すると目的化合物（）（Ｅ＝OCH3，
Ａ＝NH2）を得る。 本工程を具体的に述べれば、アミド（ａ）を
10〜50倍量の不活性溶媒（ジクロロメタン、ジオ
キサン、エーテル、ジプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフランなど）に溶かし、１〜５モル当量の
Ｎ−ハロゲン化剤（分子状ハロゲン／四塩化炭
素、ｔ−ブチルヒポクライトなど）を加えて−70
〜−10℃で２〜10分間攪拌し、１〜４当量の金属
メトキシド（LiOCH3、Mg（OCH3）2など）のメ
タノール溶液を加え、−50〜０℃で５〜70分間攪
拌する。反応混液を酢酸または鉱酸で中和した後
有機溶媒で抽出すると、Ｅがメトキシである化合
物（）を得る。このような操作によれば、収率
は通常95％まで上がる。 ３ 付加反応 ３位にエキソメチレンを有する化合物（ｃ）
は不活性溶媒（炭化水素、ハロ炭化水素、エーテ
ル、エステル系などの溶媒）中、付加試薬XZ［分
子状ハロゲン、過酸、過酸化物、ヒポハライト
塩、ヒポハライトエステル、重金属の過酸化物
（四酸化オスミウムなど）、スルフエニルハライド
など］を加えると、Ｙが式：
【式】
（但し、COB，ＸおよびＺは前記と同意義）
で示される二価の基の化合物（ａ）を得る。 付加反応は、不活性溶媒中、特にハロ炭化水素
系またはエーテル系溶媒中、低温で、すなわち−
70〜０℃で円滑に進行し、５分〜10時間で完了す
る。また、３位におけるエキソメチレンの二重結
合の高い反応性のために、収率は90％にまで達す
る。試薬が分子状ハロゲンである時、光照射また
は触媒（Cu，Cu2Ｓ，Cu2Cl2，ph3POなど）の添
加によりハロゲン化を進行することができ、かつ
収率をあげることができる。 ４ その他の変換反応 化合物（）は、β−ラクタム化学において常
法の変換反応（たとえば塩基による二重結合の転
移、COBで示されるカルボキシの保護または保
護されたカルボキシの脱保護、Ａで示されるアミ
ノの保護または保護されたアミノの脱保護、求核
試薬によるＸまたはＺ基の導入または変換、アシ
ル化、加水分解、酸化、還元などの変換反応によ
るＸまたはＺの変換など）を施せば別の化合物
（）に変換しうる。 これらの反応は炭化水素系溶媒（ヘキサン、ト
ルエンなど）、ハロ炭化水素系溶媒（ジクロロメ
タン、クロロベンゼンなど）、エーテル系溶媒
（ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、ケトン系
溶媒（アセトン、シクロヘキサノン、ベンゾフエ
ノンなど）、エステル系溶媒（酢酸エチル、安息
香酸メチルなど）、アルコール系溶媒（エタノー
ル、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコールなど）、
アミド、カルボン酸など有機反応に通常用いうる
溶媒中で行なう。 上記のようにして製造した化合物（）は、濃
縮、抽出、洗浄、乾燥またはその他の常法により
溶媒、未反応物質、副生物などから単離し、再沈
殿、クロマトグラフイー、結晶、吸着などにより
精製しうる。３位または７位における立体異性体
は、クロマトグラフイー、分別再結晶などによつ
て分離することができる。立体異性体の混合物は
分離することなく次の工程または合成反応に用い
てもよい。 上記工程中、二重結合の転移、求核基の導入、
脱離などの副反応が反応中に生じることがある
が、これらの副反応も有効に利用することがで
き、本発明の範囲内とする。 本発明の化合物（）は、公知の抗菌剤、たと
えば１−オキサセフアロスポリン類の合成原料と
して使用できる（特開昭49−133594および51−
149295参照）。すなわち、Δ3への二重結合の転
移、抗菌作用を示すに適当な側鎖へのＡ基の変
換、および／またはCOBで示される保護された
カルボキシの脱保護などの操作を化合物（）に
施すことによつて合成することができる。 例えば、以下の工程図に示すように ａ 化合物（ａ）からHZが脱離すると１−デ
チア−１−オキサセフアロスポリン（）を得
る。 ｂ 化合物（ｄ）に０〜70℃で５時間〜３日間
塩基（たとえばトリメチルアミンなど）を作用
すると二重結合が転移して１−デチア−１−オ
キサセフアロスポリン（）を得る。 Ｃ 化合物（ａ）を０℃〜50℃で0.1〜１時間
ルイス酸（たとえば三フツ化ホウ素）で処理す
ると閉環して１−デチア−１−オキサセフアロ
スポリン（）を得る。 本発明の化合物（）（Ａ＝7β−アミド、COB
＝COOH）またはその製薬上許容しうる塩は、
それ自体緩和な抗菌作用を有しており、希釈剤な
どを添加して、感受性のグルム陽性菌（たとえば
（ストレプトコツカス・ピオゲネス）またはグラ
ム陰性菌（たとえばエシエリヒア・コリ）による
疾患に、１日0.1〜10ｇ注射すればよい。 以下に実施例を示して本発明の態様を明らかに
する。 実施例における化合物の命名および位置番号は
次のとおりである。 1βH，5βH−または（1R，5S）−７−オキソ−
４−オキサ−２，６−ジアザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン １−デチア−１−オキサセフアム オキサセフアムの７位および６位の炭素の立体
配置は、オキサビシクロヘプトエンの１位および
５位の立体配置と同じになる。 １−デチア−１−オキサセフアム環の６位炭素
における立体化学は、セフアロスポリンの６位炭
素の立体化学と一致する。 COBの立体化学はペニシリンと同じであるの
が好ましいが、すなわちＲ配位が好ましいが、必
ずしもそうでなくてもよい。 以下の実施例における測定誤差は、IRは±10
cm-1、NMRは±0.2ppm以内であり、融点は正確
ではない。溶液の乾燥には無水硫酸ナトリウムを
用いている。 生成物の物理恒数は表に記載している。 閉環反応 実施例 −１〜32 オキサゾリノアゼチジンを溶媒に溶かし、酸を
加えると、１−デチア−１−オキサセフアム化合
物を得る。表にその反応条件を示す。 No.14を例にとつて、以下に詳細に示す。 (1) ２−［（1R，5S）−３−フエニル−７−オキサ
−４−オキサ−２，６−ジアザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−６−イル］−２−
イソプロペニル酢酸ジフエニルメチル12.0ｇ、
四酸化オスミウム1.0ｇおよび塩素酸カリウム
12.0ｇをテトラヒドロフラン400mlと水200mlの
混液に溶かし、58℃で3.5時間攪拌する。冷却
後、反応混液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を食塩水、10％チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液で
順次洗い、乾燥し、溶媒を留去すると、２−
［（1R，5S）−３−フエニル−７−オキソ−４−
オキサ−２，６−ジアザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−６−イル］−３，４−ジヒド
ロキシ酪酸ジフエニルメチル12.88ｇを得る。 IR：νCHCl3 nax3500br，1700br，1742，1636cm-1 (2) 上記生成物10.88ｇをジエチルエーテル300ml
に溶かし、三フツ化ホウ素エーテレート75μlを
加え、窒素気流中、室温で3.5時間攪拌し、冷
却した炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄濃
縮する。残渣を塩化メチレンとエーテルの濃液
で処理すると、7α−ベンズアミド−3ξ−メチ
ル−3ξ−ヒドロキシ−１−デチア−１−オキ
サセフアム−4α−カルボン酸ジフエニルメチ
ルの３位における異性体混合物15ｇを得る。 IR：νCHCl3 nax3560，3445，1774，1739，1670cm-1 異性体混合物を10％含水シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（４：１）で溶出する。溶出液をアセトン−エー
テル、およびアセトン−塩化メチレンでそれぞれ
結晶化すると、立体異性体を分離することができ
る。 実施例 −33 (a) ２−［（1R，5S）−３−フエニル−７−オキソ
−４−オキサ−２，６−ジアザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−６−イル）］−３−
ホルミルオキシメチル−２−ブテン酸ベンジル
54mgをメタノール２mlに溶かし、三フツ化ホウ
素エーテレート19μlを−20℃で冷却しながら加
え、混液を−20℃〜０℃で40分間、０℃で２時
間、ついで室温で１時間攪拌する。これに５％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥した後溶
媒を留去する。残渣をメタノールから結晶化す
ると7α−ベンズアミド−３−メチル−１−デ
チア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンジル10mg（収率20％）を得る。
mp.208〜212℃ (b) 三フツ化ホウ素のかわりにトリフルオロメタ
ンスルホン酸5μlを氷冷しながら加えて130分間
攪拌するか、または0.38N塩酸−メタノール0.5
mlを加えて３時間攪拌し、他は上記と同様の操
作を行なえば同一物質（14mg；５mg）（収率
27.5％；７％）を得る。mp.208〜212℃ メトキシ化 実施例 −１〜24 7β−不飽和−7α−アミド−１−デチア−１−
オキサセフアム化合物を溶媒に溶かし、Ｎ−ハロ
ゲン化剤と塩基をメタノール中に作用させると
7α−メトキシ−7β−アミド化合物を得る。表
にその反応条件を示す。 （No. ５） 7α−ベンズアミド−3α−ヒドロキシ−3β−メ
チル−１−デチア−１−オキサセフアム−4α−
カルボン酸ジフエニルメチル486mgを無水塩化メ
チレン20mlに溶かし、ｔ−ブチルヒポクロライト
0.15mlおよび2Nリチウムメトキシドのメタノー
ル溶液1.1mlを−50℃で加え、15分間攪拌する。
これに酢酸1.2mlを加え、５分間攪拌した後、氷
冷した炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、塩化
メチレンで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液ついで水で洗浄した後、溶媒を留去す
る。得られた無色泡状残渣をシリカゲルのクロマ
トグラフイーで精製すると7β−ベンズアミド−
7α−メトキシ−3α−ヒドロキシ−3β−メチル−
１−デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボ
ン酸ジフエニルメチル250mg（収率48％）を得る。 7α−ベンズアミド−3ξ−ブロモ−3ξ−ブロモ
エチル−１−デチア−１−オキサセフアム−4α
−カルボン酸ジフエニルメチル187mgを無水塩化
メチレン１mlに溶かし、−30℃でｔ−ブチルヒポ
クロライト46mlおよび2Mリチウムメチトキシド
のメタノール溶液0.17mlを加え、同温で１時間攪
拌する。これに、１−メチル−テトラゾール−５
−イルメルカプチドナトリウム100mgのアセトン
１ml溶液を加え、室温で1.5時間攪拌する。反応
溶液を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液ついで食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を留
去する。残渣180mgをシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（１：１）で溶出すると、7β−ベンズアミド−7α
−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５
−イル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
108mgを得る。 付加反応 実施例 −１〜16 ３，３−メチレン−１−デチア−１−オキサセ
フアム化合物を溶媒に溶かし、付加試薬XZを加
える。表にその反応条件を示す。 7α−ベンズアミド−３−エキソメチレン−１
−デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボン
酸ジフエニルメチル519mgを塩化メチレン５mlに
溶かし、0.76N塩素／四塩化炭素溶液1.6mlを加
え、−20〜−30℃で40分間タングステン灯で照射
しながら攪拌する。これにシクロペンテン0.14ml
を加え、更に５分間攪拌する。反応混液に１，５
−ジアザビシクロ［3.4.0］ノネン−50.14mlを加
え、−20℃で10分間攪拌し、希塩酸ついで水で洗
い、乾燥し、溶媒を留去する。結晶性残渣をメタ
ノールから再結晶すると、7α−ベンズアミド−
３−クロロメチル−１−デチア−１−オキサ−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
484mg（収率86％）を得る。mp.120〜128℃ （No. ４） 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチ
ア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフ
エニルメチル103mgを塩化メチレン１mlに溶かし、
0.75N塩素の四塩化炭素溶液0.3mlを加え、−20〜
−30℃で30分間タングステン灯で照射下に反応さ
せた後、減圧下で溶媒を留去すると7α−ベンズ
アミド−3ξ−クロロ−3ξ−クロロメチル−１−
デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸
ジフエニルメチル120mgを得る。 （No. ５） 同様にして、7α−ベンズアミド−３−メチレ
ン−１−デチア−１−オキサセフアム−4α−カ
ルボン酸ベンジル141mgと塩素1.4当量とを塩化メ
チレン３ml中−50℃で光照射下に反応させれば
7α−ベンズアミド−3ξ−クロロ−3ξ−クロロメ
チル−１−デチア−１−オキサセフアム−4α−
カルボン酸ベンジル170mg（収率102％）を得る。 （No. 15） 上記と同様にして、7α−フエニルアセトアミ
ド−３−メチレン−１−デチア−１−オキサセフ
アム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル705mgに
塩化メチレン７ml中、−25℃以下で塩素1.77当量
を作用させれば、7α−フエニルアセトアミド−
3ξ−クロロ−3ξ−クロロメチル−１−デチア−
１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフエニ
ルメチルを得る。 これにピリジン0.16mlを15℃で40分間作用させ
れば、7α−フエニルアセトアミド−３−クロロ
メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチル586mg（収率
78.4％）を得る。mp.179〜182℃（分解）。 実施例 −17 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチ
ア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフ
エニルメチル1.405ｇ（３ミリモル）を−26℃に
冷却した無水塩化メチレンに溶かし、窒素気流中
攪拌下に銅末141mgを加え、1.2M塩素−クロロホ
ルム溶液6.3ml（2.5当量）を10分間を要して滴下
し、−22〜−30℃で３時間攪拌する。これに、チ
オスルホン酸ナトリウム・５水和物（2.98ｇ；４
当量）の水溶液を加え、塩化メチレンで２回抽出
する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
190ｇのクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−
エチルアセテート（３：１）で溶出すれば、7α
−ベンズアミド−3α−クロロ−3β−クロロメチ
ル−１−デチア−１−オキサセフアム−4α−カ
ルボン酸ジフエニルメチル1.541ｇ（収率95.2％）
を白色泡状物として得る。 その他の変換反応 Ａ 脱離反応 実施例 Ａ−１〜20 １−デチア−１−オキサセフアム化合物を溶液
に溶かし、脱離剤を使用すれば１−デチア−１−
オキサセフアム化合物を得る。表−Ａにその反
応条件を示す。 7α−ベンズアミド−3ξ−ヒドロキシ−3ξ−メ
チル−１−オキサデチアセフアム−4α−カルボ
ン酸ジフエニルメチル15.0ｇを塩化メチレン100
mlに溶かし、ピリジン6.8mlおよび塩化チオニル
３mlを氷冷攪拌下に加え、同温で7.25時間および
室温で2.25時間攪拌した後、氷水中に注ぐ。有機
層を分取し、水洗した後、乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣を10％含水シリカゲル350ｇのクロマト
グラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（９：
１）で溶出すると、7α−ベンズアミド−３−メ
チル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフエニルメチル2.65ｇ（収率：
25.2％）および7α−ベンズアミド−３−メチル−
１−デチア−１−オキサ−２−セフエム−4α−
カルボン酸ジフエニルメチル1.05ｇ（収率：10.8
％）を得る。 （IR：νCHCl3 nax3400，1782，1745，1676，1663
Sh cm-1 Ｂ 二重結合の転移 実施例 Ｂ−１ 7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−３−メチ
ル−１−デチア−１−オキサ−２−セフエム−カ
ルボン酸100mgをアセトン10mlに溶かし、トリエ
チルアミン0.1mlを加え、室温で６日間放置する。
反応液を薄層クロマトグラフイーにかけると、
7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−３−メチル
−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−
カルボン酸および原料のスポツトを示す。 実施例 Ｂ−２ 7α−ベンズアミド−３，３−メチレン−１−
デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸
ジフエニルメチル5.0ｇを塩化メチレン25mlに溶
かし、トリエチルアミン0.5mlを加える。室温で
80分間攪拌し、ベンゼンを少量加えた後濃縮す
る。残渣をエーテルから結晶化すると、7α−ベ
ンズアミド−３−メチル−１−デチア−１−オキ
サ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメ
チル4.5ｇ（収率：90％）を得る。 混液を室温で15時間放置した後、クロマトグラ
フで分離すると、Δ2異性体50.8％、Δ3異性体38.3
％およびそれらの混合物4.1％を得る。 実施例 Ｂ−３ 7α−ベンズアミド−３，３−メチレン−１−
デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸
100mgをアセトン10mlに溶かし、トリエチルアミ
ン0.1mlを加え、５日間放置する。反応混合液を
薄層クロマトグラフイーに付せば、7α−ベンズ
アミド−３−メチル−１−デチア−１−オキサ−
２−セフエム−４−カルボン酸、7α−ベンズア
ミド−３−メチル−１−デチア−１−オキサ−３
−セフエム−４−カルボン酸および原料物質のス
ポツトを示す。 Ｃ カルボキシ保護基の除去 実施例 Ｃ−１ 7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−3α−メチ
ル−3β−アセトキシ−１−デチア−１−オキサ
セフアム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル960
mgをアニソール４mlに溶かし、０℃でトリフルオ
ロ酢酸10mlを加えて15分間攪拌し、減圧下で溶媒
を留去する。残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンから
固化すると7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−
3α−メチル−3β−アセトキシ−１−デチア−１
−オキサセフアム−4α−カルボン酸470mg（収
率：70％）を無色粉末として得る。mp.203〜208
℃（分解） 同様にして対応するジフエニルメチルエステル
より以下のカルボン酸を製造しうる。 7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−3α−ヒド
ロキシ−3β−メチル−１−デチア−１−オキサ
セフアム−4α−カルボン酸、mp.100〜105℃（分
解） 7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−3α−トリ
フルオロアセトキシ−3β−メチル−１−デチア
−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸、
mp.108〜113℃ 7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−３−メチ
ル−１−デチア−１−オキサ−２−セフエム−４
−カルボン酸、mp.195〜198℃ IR：νKBr nax3250，1766，1742，1642cm-1 7α−ベンズアミド−3ξ−クロロ−3ξ−クロロ
メチル−１−デチア−１−オキサセフアム−4α
−カルボン酸、mp.118〜122℃（分解） 実施例 Ｃ−２ 7α−ベンズアミド−３−エキソメチレン−１
−デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボン
酸ジフエニルメチル1.125ｇを塩化メチレン15ml
とアニソール3.5mlの混液に溶かし、−20℃で攪拌
しながら、三塩化アルミニウム（625mg）のニト
ロメタン（20ml）溶液を加え、窒素気流中、−10
〜−20℃で30分間攪拌する。これを塩酸の水溶液
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭
酸ナトリウム水溶液で洗い、洗液を濃塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで再び抽出する。有機層を合わ
せ、水洗、乾燥後、溶媒を留去すると、7α−ベ
ンズアミド−３−エキソメチレン−１−デチア−
１−オキサセフアム−4α−カルボン酸623mgを得
る。 同様に、7α−ベンズアミド−３−メチル−１
−デチア−１−オキサ−２−セフエム−4α−カ
ルボン酸ジフエニルメチル1.8ｇを塩化メチレン
25mlに溶かし、アニソール5.8ml、三塩化アルミ
ニウム1.026ｇおよびニトロメタン36mlを用いて
−10℃で30分間加溶媒分解すると、7α−ベンズ
アミド−３−メチル−１−デチア−１−オキサ−
２−セフエム−4α−カルボン酸935mg（収率72.6
％）を得る。 Ｄ アミノ基の保護およびアミノ保護基の除去 実施例 Ｄ−１ 7α−アミノ−３−メチレン−１−デチア−１
−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフエニル
メチル25mgを塩化メチレン0.5mlに溶かし、窒素
気流中−20℃でピリジン7μlおよび塩化ベンゾイ
ル10μlを加え、１時間攪拌する。これを氷水中に
注ぎ、５分間攪拌した後、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水
溶液、ついで水で洗い、乾燥し、溶媒留去する
と、7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デ
チア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジ
フエニルメチル28mg（収率86％）を得る。本品は
薄層クロマトグラフイーおよびNMRで同定し
た。 実施例 Ｄ−２ 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチ
ア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフ
エニルメチル94mgを塩化メチレン４mlに溶かし、
窒素気流中−40℃でピリジン32μlおよび、0.37M
五塩化リンの塩化メチレン溶液1.08mlを加え、室
温に温めて１時間攪拌する。再び−40℃に冷却
し、メタノール８mlを加えた後０℃に温め、水
0.8mlを加えて減圧下で溶媒を留去する。残渣を
酢酸エチル20mlに溶かし、水洗した後、炭酸水素
ナトリウム水溶液ついで水で抽出する。抽出液と
洗液を合わせ、酢酸エチルで覆い、PH7.0に調整
して酢酸エチルで抽出する。有機層を分取し、水
洗し、乾燥した後、溶媒を留去すると7α−アミ
ノ−３−メチレン−１−デチア−１−オキサセフ
アム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル29mg
（収率：40％）を得る。 IR：νCHCl3 nax3000，1770sh，1760，1740cm-1 Ｅ ＸおよびＺの変換反応 実施例 Ｅ−１ (1) 7α−ベンズアミド−3ξ−ヒドロキシ−3ξ−
ブロモメチル−１−デチア−１−オキサセフア
ム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル108mgを
10％含水アセトン５mlに溶かし、炭酸カリウム
50mgを加え、室温で1.5時間攪拌した後、食塩
水を加えて希釈し、塩化メチレンで抽出する。
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去する。残渣90mgをシリカゲルの薄層クロマト
グラフイー（展開溶媒：ベンゼン−酢酸エチル
（２：１））で精製すると7α−ベンズアミド−
３，３−エポキシメタノ−１−デチア−１−オ
キサセフアム−4α−カルボン酸ジフエニルメ
チル40mg（異性体Ａ）を得る。また、原料物質
の立体異性体140mgからは３位における立体異
性体B56mgを得る。 (2) １−メチルテトラゾール−５−イルチオール
20mgをテトラヒドロフラン２mlに溶かし、
1.5Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液0.05ml
を加えて30分間攪拌する。これに上記で得た
7α−ベンズアミド−３，３−エポキシメタノ
−１−デチア−１−オキサセフアム−4α−カ
ルボン酸ジフエニルメチル（異性体Ｂ）56mgを
テトラヒドロフラン１mlに溶かして加え、１時
間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣を10％含水シリカゲル１ｇのカラムク
ロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ル（９：１）で溶出すると7α−ベンズアミド
−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−ヒドロキシ−１−デチア−１
−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（異性体Ｂ）43mgを得る。 実施例 Ｅ−２ (1) 7α−ベンズアミド−3α−ヒドロキシ−3β−
メチル−１−デチア−１−オキサセフアム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル100mgを酢酸イ
ソプロペニル５mlに溶かしてｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物６mgを加え、60℃で75分間加熱
する。冷後、反応混液を氷冷した炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎこみ、塩化メチレンで抽出
する。有機層を分離し、水洗し、乾燥した後、
溶媒を留去すると7α−ベンズアミド−3α−ア
セトキシ−3β−メチル−１−デチア−１−オ
キサセフアム−4α−カルボン酸ジフエニルメ
チル（収率：30.5％）を得る。 (2) 7α−ベンズアミド−3α−ヒドロキシ−3β−
メチル−１−デチア−１−オキサセフアム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルをリチウムジイ
ソプロピルアミド1.1当量、塩化アセチル1.2当
量および20容量倍のテトラヒドロフランの混液
を加え、−40℃で45分、−20℃で15分、ついで０
℃で20分作用させるか、またはピリジン１当量
および1.2当量の塩化アセチルの塩化メチレン
溶液で処理すると(1)と同一の生成物を得る。 (3) 7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−3α−ヒ
ドロキシ−3β−メチル−１−デチア−１−オ
キサセフアム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル52mgをジオキサン１mlに溶かし、窒素気流中
氷冷下にトリフルオロ酢酸無水物0.1mlを加え、
室温で２時間攪拌する。これに水0.3mlを加え、
30分間攪拌し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗し、乾燥後溶媒を留去す
ると、7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−3α
−トリフルオロアセトキシ−3β−メチル−１
−デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボ
ン酸ジフエニルメチル64mgを油状物として得
る。 (4) 7α−ベンズアミド−3ξ−ヒドロキシ−3ξ−
ヒドロキシメチル−１−デチア−１−オキサセ
フアム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル112
mgをピリジン0.5mlおよび無水酢酸0.3mlの混液
に溶かし、０℃で一夜放置した後、減圧下で濃
縮する。残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で順次洗い、乾燥した後溶媒
を留去すると7α−ベンズアミド−3ξ−ヒドロ
キシ−3ξ−アセトキシメチル−１−デチア−
１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフエ
ニルメチル54mgを結晶として得る。mp.118〜
120℃ (5) 7α−ベンズアミド−3ξ−ヒドロキシ−3ξ−
ヒドロキシメチル−１−デチア−１−オキサセ
フアム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル350
mgを塩化メチレン３mlに溶かし、ピリジン78μl
およびメタンスルホニルクロリド75μlを加え、
０℃で１時間、ついで室温で３時間攪拌する。
これを氷水中に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液つ
いで水で洗い、乾燥し、溶媒を留去する。得ら
れた残渣370mgをシリカゲルのクロマトグラフ
イーに付すと、7α−ベンズアミド−3ξ−ヒド
ロキシ−3ξ−メタンスルホニルオキシメチル
−１−デチア−１−オキサセフアム−4α−カ
ルボン酸ジフエニルメチル145mgを得る。 連続工程 実施例 −１〜８ 7α−アミノ−7β−非置換−３−エキソメチレ
ン−１−デチア−１−オキサセフアム−４−カル
ボン酸エステルを塩化メチレンに溶かし、メタノ
ール中ハロゲン化剤および塩基を作用すると、３
−ハロ−３−ハロメチル−7α−メトキシ−7β−
アミノ−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム
−４−カルボン酸エステルを得る。表にその反
応条件を示す。３−ハロメチルは他の求核基で置
換してもよい。 7α−ｐ−シアノベンズアミド−３−エキソメ
チレン−１−デチア−１−オキサセフアム−4α
−カルボン酸ジフエニルメチル246mgを−50℃に
冷却した塩化メチレン８mlに溶かし、1.2M塩素
の四塩化炭素溶液1.47mlを加え、300Wのタング
ステン灯で照射しながら７分間攪拌すると7α−
（Ｎ−クロロ−ｐ−シアノベンズアミド）−３−エ
キソメチレン−１−デチア−１−オキサセフアム
−4α−カルボン酸ジフエニルメチルを得る。こ
れに、2Mリチウムメトキシドのメタノール溶液
1.57mlを加え、−50℃〜−60℃で10分間攪拌する。
これに酢酸0.2mlを加えた後、氷水中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出する。抽出液を希薄な炭酸水素
ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄し、乾燥後溶
媒を留去する。残渣（7α−シアノベンズアミド
−7α−メトキシ−３−クロロメチル−１−デチ
ア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチル）を塩化メチレン６mlに溶か
し、これに、１−メチルテトラゾール−５−メル
カプチド100mgおよび臭化テトラブチルアンモニ
ウム20mgを水３mlに溶かし、室温で１時間攪拌す
る。反応混液を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出し、水洗し、乾燥した後、溶媒を留去する。得
られた残渣335mgをシリカゲルのカラムクロマト
グラフイーに付すと7β−ｐ−シアノベンズアミ
ド−7α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオ）メチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニル
メチル251mgを得る。 利用例 7α−ベンズアミド−3ξ−ヒドロキシ−3ξ−メ
チル−１−オキサデチアセフアム−4α−カルボ
ン酸ジフエニルメチル15.0ｇを塩化メチレン100
mlに溶かし、氷冷攪拌下にピリジン6.8mlおよび
塩化チオニル３mlを加え、同温で75分間、ついで
室温で2.25時間攪拌し、氷水中に注ぐ。有機層を
分離し、水洗し、乾燥した後溶媒を留去する。残
渣を10％含水シリカゲル350ｇのクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（９：１）で
溶出すると、7α−ベンズアミド−３−メチル−
１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチル2.65ｇ（収率：25.2
％，mp.144〜146℃）および7α−ベンズアミド−
３−メチル−１−デチア−１−オキサ−２−セフ
エム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル1.05ｇ
（収率：10.8％， IR：νCHCl3 nax3440，1782，1745，1676，1663sh
cm-1を得る。 化合物(a)512mgをベンゼン10mlおよびメタノー
ル１mlの混液に溶かし、トリフエニルホスフイン
0.4ｇを加え、65℃で1.5時間攪拌する。これを10
％含水シリカゲル30ｇのカラムクロマトグラフイ
ーに付し、20〜30％酢酸エチル含有ベンゼンで溶
出すると化合物(b)202mgを得る。 IR：νCHCl3 nax3370，1782，1755，1635cm-1 NMR：δCHCl32.50〜3.35m 1H，4.18S 2H，
5.08S1H，5.25SIN，5.28d（3Hz）1H，
5.50S1H，6.08d（3Hz）1H，6.93S1H，7.20
〜8.00m15H. (1) ２−（３−ベンジル−７−オキソ−２，６−
ジアザ−４−オキサビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−６−イル）−３−メチル−３−ブ
テン酸ジフエニルメチル4.6ｇ酢酸エチル70ml
に溶かし、2.74M塩酸−酢酸エチル3.8mlおよ
び1.47M塩酸−四塩化炭素12mlを加え、室温で
15分間攪拌する。これに、５％チオ硫酸ナトリ
ウム80ml、炭酸水素ナトリウム3.4ｇおよびア
セトン240ｇを加え、室温で2.5時間攪拌した
後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、２−（３−ベンジル−７−オ
キソ−２，６−ジアザ−４−オキサビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−６−イル）−３−
クロロメチル−３−ブテン酸ジフエニルメチル
3.33ｇを得る。mp.82〜83℃ (2) 上記生成物をアセトン25mlに溶かし、ヨウ化
ナトリウム3.3ｇを加え、室温で２時間放置し
た後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽
出し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、ついで
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去すると、対応するヨウ化物3.0ｇを得る。 (3) 上記生成物を1.59ｇをジメチルホキシド13ml
および水３mlの混液に溶かし、酸化第一銅0.77
ｇを加え、39℃で１時間攪拌した後、濾過す
る。濾液を酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥
した後溶媒を留去すると、２−（３−ベンジル
−７−オキソ−２，６−ジアザ−４−オキサビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−６−イル）
−３−ヒドロキシメチル−３−ブテン酸ジフエ
ニルメチル0.35ｇを得る。mp.40〜55℃ 略語の説明 −ph＝フエニル −STert＝１−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル −C6H4NO2−ｐ＝ｐ−ニトロフエニル −C6H4CH3−ｐ＝ｐ−トリル −C6H4CN−Ｐ＝ｐ−シアノフエニル −C6H4Cl−ｐ＝ｐ−クロロフエニル −Bu−ｔ＝第三級ブチル −OAc＝アセトキシ ＸとＺ間の＝＝CH2ＸとＺが一緒になつてメチ
レンを表わす。 ＸとＺの間の−Ｏ−＝ＸとＺがエポキシを表わ
す。 ＝CH2＝原料の３−エポキシメチレン化合物の
重量 EtOAC＝エチルアセテート THF＝テトラヒドロフラン DMF＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ｃ−H2SO4＝濃H2SO4 Et2Ｏ＝ジエチルエーテル ｔ−BuOCl＝第三級ブチルヒポクロライト eq＝当量 DBN＝１，５−ジアザビシクロ［3.4.0］ノネ
ン−５ （CH2）5NH＝ピペリジン hν＝光照射 ＺにおけるΔ2またはΔ3＝３位の脱離基のかわ
りに２（３）位または３（４）位に二重結合
が存在することを意味する。
で示される二価の基の化合物（ａ）を得る。 付加反応は、不活性溶媒中、特にハロ炭化水素
系またはエーテル系溶媒中、低温で、すなわち−
70〜０℃で円滑に進行し、５分〜10時間で完了す
る。また、３位におけるエキソメチレンの二重結
合の高い反応性のために、収率は90％にまで達す
る。試薬が分子状ハロゲンである時、光照射また
は触媒（Cu，Cu2Ｓ，Cu2Cl2，ph3POなど）の添
加によりハロゲン化を進行することができ、かつ
収率をあげることができる。 ４ その他の変換反応 化合物（）は、β−ラクタム化学において常
法の変換反応（たとえば塩基による二重結合の転
移、COBで示されるカルボキシの保護または保
護されたカルボキシの脱保護、Ａで示されるアミ
ノの保護または保護されたアミノの脱保護、求核
試薬によるＸまたはＺ基の導入または変換、アシ
ル化、加水分解、酸化、還元などの変換反応によ
るＸまたはＺの変換など）を施せば別の化合物
（）に変換しうる。 これらの反応は炭化水素系溶媒（ヘキサン、ト
ルエンなど）、ハロ炭化水素系溶媒（ジクロロメ
タン、クロロベンゼンなど）、エーテル系溶媒
（ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、ケトン系
溶媒（アセトン、シクロヘキサノン、ベンゾフエ
ノンなど）、エステル系溶媒（酢酸エチル、安息
香酸メチルなど）、アルコール系溶媒（エタノー
ル、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコールなど）、
アミド、カルボン酸など有機反応に通常用いうる
溶媒中で行なう。 上記のようにして製造した化合物（）は、濃
縮、抽出、洗浄、乾燥またはその他の常法により
溶媒、未反応物質、副生物などから単離し、再沈
殿、クロマトグラフイー、結晶、吸着などにより
精製しうる。３位または７位における立体異性体
は、クロマトグラフイー、分別再結晶などによつ
て分離することができる。立体異性体の混合物は
分離することなく次の工程または合成反応に用い
てもよい。 上記工程中、二重結合の転移、求核基の導入、
脱離などの副反応が反応中に生じることがある
が、これらの副反応も有効に利用することがで
き、本発明の範囲内とする。 本発明の化合物（）は、公知の抗菌剤、たと
えば１−オキサセフアロスポリン類の合成原料と
して使用できる（特開昭49−133594および51−
149295参照）。すなわち、Δ3への二重結合の転
移、抗菌作用を示すに適当な側鎖へのＡ基の変
換、および／またはCOBで示される保護された
カルボキシの脱保護などの操作を化合物（）に
施すことによつて合成することができる。 例えば、以下の工程図に示すように ａ 化合物（ａ）からHZが脱離すると１−デ
チア−１−オキサセフアロスポリン（）を得
る。 ｂ 化合物（ｄ）に０〜70℃で５時間〜３日間
塩基（たとえばトリメチルアミンなど）を作用
すると二重結合が転移して１−デチア−１−オ
キサセフアロスポリン（）を得る。 Ｃ 化合物（ａ）を０℃〜50℃で0.1〜１時間
ルイス酸（たとえば三フツ化ホウ素）で処理す
ると閉環して１−デチア−１−オキサセフアロ
スポリン（）を得る。 本発明の化合物（）（Ａ＝7β−アミド、COB
＝COOH）またはその製薬上許容しうる塩は、
それ自体緩和な抗菌作用を有しており、希釈剤な
どを添加して、感受性のグルム陽性菌（たとえば
（ストレプトコツカス・ピオゲネス）またはグラ
ム陰性菌（たとえばエシエリヒア・コリ）による
疾患に、１日0.1〜10ｇ注射すればよい。 以下に実施例を示して本発明の態様を明らかに
する。 実施例における化合物の命名および位置番号は
次のとおりである。 1βH，5βH−または（1R，5S）−７−オキソ−
４−オキサ−２，６−ジアザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン １−デチア−１−オキサセフアム オキサセフアムの７位および６位の炭素の立体
配置は、オキサビシクロヘプトエンの１位および
５位の立体配置と同じになる。 １−デチア−１−オキサセフアム環の６位炭素
における立体化学は、セフアロスポリンの６位炭
素の立体化学と一致する。 COBの立体化学はペニシリンと同じであるの
が好ましいが、すなわちＲ配位が好ましいが、必
ずしもそうでなくてもよい。 以下の実施例における測定誤差は、IRは±10
cm-1、NMRは±0.2ppm以内であり、融点は正確
ではない。溶液の乾燥には無水硫酸ナトリウムを
用いている。 生成物の物理恒数は表に記載している。 閉環反応 実施例 −１〜32 オキサゾリノアゼチジンを溶媒に溶かし、酸を
加えると、１−デチア−１−オキサセフアム化合
物を得る。表にその反応条件を示す。 No.14を例にとつて、以下に詳細に示す。 (1) ２−［（1R，5S）−３−フエニル−７−オキサ
−４−オキサ−２，６−ジアザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−６−イル］−２−
イソプロペニル酢酸ジフエニルメチル12.0ｇ、
四酸化オスミウム1.0ｇおよび塩素酸カリウム
12.0ｇをテトラヒドロフラン400mlと水200mlの
混液に溶かし、58℃で3.5時間攪拌する。冷却
後、反応混液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を食塩水、10％チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液で
順次洗い、乾燥し、溶媒を留去すると、２−
［（1R，5S）−３−フエニル−７−オキソ−４−
オキサ−２，６−ジアザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−６−イル］−３，４−ジヒド
ロキシ酪酸ジフエニルメチル12.88ｇを得る。 IR：νCHCl3 nax3500br，1700br，1742，1636cm-1 (2) 上記生成物10.88ｇをジエチルエーテル300ml
に溶かし、三フツ化ホウ素エーテレート75μlを
加え、窒素気流中、室温で3.5時間攪拌し、冷
却した炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄濃
縮する。残渣を塩化メチレンとエーテルの濃液
で処理すると、7α−ベンズアミド−3ξ−メチ
ル−3ξ−ヒドロキシ−１−デチア−１−オキ
サセフアム−4α−カルボン酸ジフエニルメチ
ルの３位における異性体混合物15ｇを得る。 IR：νCHCl3 nax3560，3445，1774，1739，1670cm-1 異性体混合物を10％含水シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（４：１）で溶出する。溶出液をアセトン−エー
テル、およびアセトン−塩化メチレンでそれぞれ
結晶化すると、立体異性体を分離することができ
る。 実施例 −33 (a) ２−［（1R，5S）−３−フエニル−７−オキソ
−４−オキサ−２，６−ジアザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−６−イル）］−３−
ホルミルオキシメチル−２−ブテン酸ベンジル
54mgをメタノール２mlに溶かし、三フツ化ホウ
素エーテレート19μlを−20℃で冷却しながら加
え、混液を−20℃〜０℃で40分間、０℃で２時
間、ついで室温で１時間攪拌する。これに５％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥した後溶
媒を留去する。残渣をメタノールから結晶化す
ると7α−ベンズアミド−３−メチル−１−デ
チア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンジル10mg（収率20％）を得る。
mp.208〜212℃ (b) 三フツ化ホウ素のかわりにトリフルオロメタ
ンスルホン酸5μlを氷冷しながら加えて130分間
攪拌するか、または0.38N塩酸−メタノール0.5
mlを加えて３時間攪拌し、他は上記と同様の操
作を行なえば同一物質（14mg；５mg）（収率
27.5％；７％）を得る。mp.208〜212℃ メトキシ化 実施例 −１〜24 7β−不飽和−7α−アミド−１−デチア−１−
オキサセフアム化合物を溶媒に溶かし、Ｎ−ハロ
ゲン化剤と塩基をメタノール中に作用させると
7α−メトキシ−7β−アミド化合物を得る。表
にその反応条件を示す。 （No. ５） 7α−ベンズアミド−3α−ヒドロキシ−3β−メ
チル−１−デチア−１−オキサセフアム−4α−
カルボン酸ジフエニルメチル486mgを無水塩化メ
チレン20mlに溶かし、ｔ−ブチルヒポクロライト
0.15mlおよび2Nリチウムメトキシドのメタノー
ル溶液1.1mlを−50℃で加え、15分間攪拌する。
これに酢酸1.2mlを加え、５分間攪拌した後、氷
冷した炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、塩化
メチレンで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液ついで水で洗浄した後、溶媒を留去す
る。得られた無色泡状残渣をシリカゲルのクロマ
トグラフイーで精製すると7β−ベンズアミド−
7α−メトキシ−3α−ヒドロキシ−3β−メチル−
１−デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボ
ン酸ジフエニルメチル250mg（収率48％）を得る。 7α−ベンズアミド−3ξ−ブロモ−3ξ−ブロモ
エチル−１−デチア−１−オキサセフアム−4α
−カルボン酸ジフエニルメチル187mgを無水塩化
メチレン１mlに溶かし、−30℃でｔ−ブチルヒポ
クロライト46mlおよび2Mリチウムメチトキシド
のメタノール溶液0.17mlを加え、同温で１時間攪
拌する。これに、１−メチル−テトラゾール−５
−イルメルカプチドナトリウム100mgのアセトン
１ml溶液を加え、室温で1.5時間攪拌する。反応
溶液を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液ついで食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を留
去する。残渣180mgをシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（１：１）で溶出すると、7β−ベンズアミド−7α
−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５
−イル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
108mgを得る。 付加反応 実施例 −１〜16 ３，３−メチレン−１−デチア−１−オキサセ
フアム化合物を溶媒に溶かし、付加試薬XZを加
える。表にその反応条件を示す。 7α−ベンズアミド−３−エキソメチレン−１
−デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボン
酸ジフエニルメチル519mgを塩化メチレン５mlに
溶かし、0.76N塩素／四塩化炭素溶液1.6mlを加
え、−20〜−30℃で40分間タングステン灯で照射
しながら攪拌する。これにシクロペンテン0.14ml
を加え、更に５分間攪拌する。反応混液に１，５
−ジアザビシクロ［3.4.0］ノネン−50.14mlを加
え、−20℃で10分間攪拌し、希塩酸ついで水で洗
い、乾燥し、溶媒を留去する。結晶性残渣をメタ
ノールから再結晶すると、7α−ベンズアミド−
３−クロロメチル−１−デチア−１−オキサ−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
484mg（収率86％）を得る。mp.120〜128℃ （No. ４） 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチ
ア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフ
エニルメチル103mgを塩化メチレン１mlに溶かし、
0.75N塩素の四塩化炭素溶液0.3mlを加え、−20〜
−30℃で30分間タングステン灯で照射下に反応さ
せた後、減圧下で溶媒を留去すると7α−ベンズ
アミド−3ξ−クロロ−3ξ−クロロメチル−１−
デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸
ジフエニルメチル120mgを得る。 （No. ５） 同様にして、7α−ベンズアミド−３−メチレ
ン−１−デチア−１−オキサセフアム−4α−カ
ルボン酸ベンジル141mgと塩素1.4当量とを塩化メ
チレン３ml中−50℃で光照射下に反応させれば
7α−ベンズアミド−3ξ−クロロ−3ξ−クロロメ
チル−１−デチア−１−オキサセフアム−4α−
カルボン酸ベンジル170mg（収率102％）を得る。 （No. 15） 上記と同様にして、7α−フエニルアセトアミ
ド−３−メチレン−１−デチア−１−オキサセフ
アム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル705mgに
塩化メチレン７ml中、−25℃以下で塩素1.77当量
を作用させれば、7α−フエニルアセトアミド−
3ξ−クロロ−3ξ−クロロメチル−１−デチア−
１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフエニ
ルメチルを得る。 これにピリジン0.16mlを15℃で40分間作用させ
れば、7α−フエニルアセトアミド−３−クロロ
メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチル586mg（収率
78.4％）を得る。mp.179〜182℃（分解）。 実施例 −17 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチ
ア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフ
エニルメチル1.405ｇ（３ミリモル）を−26℃に
冷却した無水塩化メチレンに溶かし、窒素気流中
攪拌下に銅末141mgを加え、1.2M塩素−クロロホ
ルム溶液6.3ml（2.5当量）を10分間を要して滴下
し、−22〜−30℃で３時間攪拌する。これに、チ
オスルホン酸ナトリウム・５水和物（2.98ｇ；４
当量）の水溶液を加え、塩化メチレンで２回抽出
する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
190ｇのクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−
エチルアセテート（３：１）で溶出すれば、7α
−ベンズアミド−3α−クロロ−3β−クロロメチ
ル−１−デチア−１−オキサセフアム−4α−カ
ルボン酸ジフエニルメチル1.541ｇ（収率95.2％）
を白色泡状物として得る。 その他の変換反応 Ａ 脱離反応 実施例 Ａ−１〜20 １−デチア−１−オキサセフアム化合物を溶液
に溶かし、脱離剤を使用すれば１−デチア−１−
オキサセフアム化合物を得る。表−Ａにその反
応条件を示す。 7α−ベンズアミド−3ξ−ヒドロキシ−3ξ−メ
チル−１−オキサデチアセフアム−4α−カルボ
ン酸ジフエニルメチル15.0ｇを塩化メチレン100
mlに溶かし、ピリジン6.8mlおよび塩化チオニル
３mlを氷冷攪拌下に加え、同温で7.25時間および
室温で2.25時間攪拌した後、氷水中に注ぐ。有機
層を分取し、水洗した後、乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣を10％含水シリカゲル350ｇのクロマト
グラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（９：
１）で溶出すると、7α−ベンズアミド−３−メ
チル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフエニルメチル2.65ｇ（収率：
25.2％）および7α−ベンズアミド−３−メチル−
１−デチア−１−オキサ−２−セフエム−4α−
カルボン酸ジフエニルメチル1.05ｇ（収率：10.8
％）を得る。 （IR：νCHCl3 nax3400，1782，1745，1676，1663
Sh cm-1 Ｂ 二重結合の転移 実施例 Ｂ−１ 7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−３−メチ
ル−１−デチア−１−オキサ−２−セフエム−カ
ルボン酸100mgをアセトン10mlに溶かし、トリエ
チルアミン0.1mlを加え、室温で６日間放置する。
反応液を薄層クロマトグラフイーにかけると、
7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−３−メチル
−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−
カルボン酸および原料のスポツトを示す。 実施例 Ｂ−２ 7α−ベンズアミド−３，３−メチレン−１−
デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸
ジフエニルメチル5.0ｇを塩化メチレン25mlに溶
かし、トリエチルアミン0.5mlを加える。室温で
80分間攪拌し、ベンゼンを少量加えた後濃縮す
る。残渣をエーテルから結晶化すると、7α−ベ
ンズアミド−３−メチル−１−デチア−１−オキ
サ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメ
チル4.5ｇ（収率：90％）を得る。 混液を室温で15時間放置した後、クロマトグラ
フで分離すると、Δ2異性体50.8％、Δ3異性体38.3
％およびそれらの混合物4.1％を得る。 実施例 Ｂ−３ 7α−ベンズアミド−３，３−メチレン−１−
デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸
100mgをアセトン10mlに溶かし、トリエチルアミ
ン0.1mlを加え、５日間放置する。反応混合液を
薄層クロマトグラフイーに付せば、7α−ベンズ
アミド−３−メチル−１−デチア−１−オキサ−
２−セフエム−４−カルボン酸、7α−ベンズア
ミド−３−メチル−１−デチア−１−オキサ−３
−セフエム−４−カルボン酸および原料物質のス
ポツトを示す。 Ｃ カルボキシ保護基の除去 実施例 Ｃ−１ 7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−3α−メチ
ル−3β−アセトキシ−１−デチア−１−オキサ
セフアム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル960
mgをアニソール４mlに溶かし、０℃でトリフルオ
ロ酢酸10mlを加えて15分間攪拌し、減圧下で溶媒
を留去する。残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンから
固化すると7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−
3α−メチル−3β−アセトキシ−１−デチア−１
−オキサセフアム−4α−カルボン酸470mg（収
率：70％）を無色粉末として得る。mp.203〜208
℃（分解） 同様にして対応するジフエニルメチルエステル
より以下のカルボン酸を製造しうる。 7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−3α−ヒド
ロキシ−3β−メチル−１−デチア−１−オキサ
セフアム−4α−カルボン酸、mp.100〜105℃（分
解） 7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−3α−トリ
フルオロアセトキシ−3β−メチル−１−デチア
−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸、
mp.108〜113℃ 7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−３−メチ
ル−１−デチア−１−オキサ−２−セフエム−４
−カルボン酸、mp.195〜198℃ IR：νKBr nax3250，1766，1742，1642cm-1 7α−ベンズアミド−3ξ−クロロ−3ξ−クロロ
メチル−１−デチア−１−オキサセフアム−4α
−カルボン酸、mp.118〜122℃（分解） 実施例 Ｃ−２ 7α−ベンズアミド−３−エキソメチレン−１
−デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボン
酸ジフエニルメチル1.125ｇを塩化メチレン15ml
とアニソール3.5mlの混液に溶かし、−20℃で攪拌
しながら、三塩化アルミニウム（625mg）のニト
ロメタン（20ml）溶液を加え、窒素気流中、−10
〜−20℃で30分間攪拌する。これを塩酸の水溶液
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭
酸ナトリウム水溶液で洗い、洗液を濃塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで再び抽出する。有機層を合わ
せ、水洗、乾燥後、溶媒を留去すると、7α−ベ
ンズアミド−３−エキソメチレン−１−デチア−
１−オキサセフアム−4α−カルボン酸623mgを得
る。 同様に、7α−ベンズアミド−３−メチル−１
−デチア−１−オキサ−２−セフエム−4α−カ
ルボン酸ジフエニルメチル1.8ｇを塩化メチレン
25mlに溶かし、アニソール5.8ml、三塩化アルミ
ニウム1.026ｇおよびニトロメタン36mlを用いて
−10℃で30分間加溶媒分解すると、7α−ベンズ
アミド−３−メチル−１−デチア−１−オキサ−
２−セフエム−4α−カルボン酸935mg（収率72.6
％）を得る。 Ｄ アミノ基の保護およびアミノ保護基の除去 実施例 Ｄ−１ 7α−アミノ−３−メチレン−１−デチア−１
−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフエニル
メチル25mgを塩化メチレン0.5mlに溶かし、窒素
気流中−20℃でピリジン7μlおよび塩化ベンゾイ
ル10μlを加え、１時間攪拌する。これを氷水中に
注ぎ、５分間攪拌した後、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水
溶液、ついで水で洗い、乾燥し、溶媒留去する
と、7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デ
チア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジ
フエニルメチル28mg（収率86％）を得る。本品は
薄層クロマトグラフイーおよびNMRで同定し
た。 実施例 Ｄ−２ 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチ
ア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフ
エニルメチル94mgを塩化メチレン４mlに溶かし、
窒素気流中−40℃でピリジン32μlおよび、0.37M
五塩化リンの塩化メチレン溶液1.08mlを加え、室
温に温めて１時間攪拌する。再び−40℃に冷却
し、メタノール８mlを加えた後０℃に温め、水
0.8mlを加えて減圧下で溶媒を留去する。残渣を
酢酸エチル20mlに溶かし、水洗した後、炭酸水素
ナトリウム水溶液ついで水で抽出する。抽出液と
洗液を合わせ、酢酸エチルで覆い、PH7.0に調整
して酢酸エチルで抽出する。有機層を分取し、水
洗し、乾燥した後、溶媒を留去すると7α−アミ
ノ−３−メチレン−１−デチア−１−オキサセフ
アム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル29mg
（収率：40％）を得る。 IR：νCHCl3 nax3000，1770sh，1760，1740cm-1 Ｅ ＸおよびＺの変換反応 実施例 Ｅ−１ (1) 7α−ベンズアミド−3ξ−ヒドロキシ−3ξ−
ブロモメチル−１−デチア−１−オキサセフア
ム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル108mgを
10％含水アセトン５mlに溶かし、炭酸カリウム
50mgを加え、室温で1.5時間攪拌した後、食塩
水を加えて希釈し、塩化メチレンで抽出する。
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去する。残渣90mgをシリカゲルの薄層クロマト
グラフイー（展開溶媒：ベンゼン−酢酸エチル
（２：１））で精製すると7α−ベンズアミド−
３，３−エポキシメタノ−１−デチア−１−オ
キサセフアム−4α−カルボン酸ジフエニルメ
チル40mg（異性体Ａ）を得る。また、原料物質
の立体異性体140mgからは３位における立体異
性体B56mgを得る。 (2) １−メチルテトラゾール−５−イルチオール
20mgをテトラヒドロフラン２mlに溶かし、
1.5Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液0.05ml
を加えて30分間攪拌する。これに上記で得た
7α−ベンズアミド−３，３−エポキシメタノ
−１−デチア−１−オキサセフアム−4α−カ
ルボン酸ジフエニルメチル（異性体Ｂ）56mgを
テトラヒドロフラン１mlに溶かして加え、１時
間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣を10％含水シリカゲル１ｇのカラムク
ロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ル（９：１）で溶出すると7α−ベンズアミド
−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−ヒドロキシ−１−デチア−１
−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（異性体Ｂ）43mgを得る。 実施例 Ｅ−２ (1) 7α−ベンズアミド−3α−ヒドロキシ−3β−
メチル−１−デチア−１−オキサセフアム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル100mgを酢酸イ
ソプロペニル５mlに溶かしてｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物６mgを加え、60℃で75分間加熱
する。冷後、反応混液を氷冷した炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎこみ、塩化メチレンで抽出
する。有機層を分離し、水洗し、乾燥した後、
溶媒を留去すると7α−ベンズアミド−3α−ア
セトキシ−3β−メチル−１−デチア−１−オ
キサセフアム−4α−カルボン酸ジフエニルメ
チル（収率：30.5％）を得る。 (2) 7α−ベンズアミド−3α−ヒドロキシ−3β−
メチル−１−デチア−１−オキサセフアム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルをリチウムジイ
ソプロピルアミド1.1当量、塩化アセチル1.2当
量および20容量倍のテトラヒドロフランの混液
を加え、−40℃で45分、−20℃で15分、ついで０
℃で20分作用させるか、またはピリジン１当量
および1.2当量の塩化アセチルの塩化メチレン
溶液で処理すると(1)と同一の生成物を得る。 (3) 7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−3α−ヒ
ドロキシ−3β−メチル−１−デチア−１−オ
キサセフアム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル52mgをジオキサン１mlに溶かし、窒素気流中
氷冷下にトリフルオロ酢酸無水物0.1mlを加え、
室温で２時間攪拌する。これに水0.3mlを加え、
30分間攪拌し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗し、乾燥後溶媒を留去す
ると、7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−3α
−トリフルオロアセトキシ−3β−メチル−１
−デチア−１−オキサセフアム−4α−カルボ
ン酸ジフエニルメチル64mgを油状物として得
る。 (4) 7α−ベンズアミド−3ξ−ヒドロキシ−3ξ−
ヒドロキシメチル−１−デチア−１−オキサセ
フアム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル112
mgをピリジン0.5mlおよび無水酢酸0.3mlの混液
に溶かし、０℃で一夜放置した後、減圧下で濃
縮する。残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で順次洗い、乾燥した後溶媒
を留去すると7α−ベンズアミド−3ξ−ヒドロ
キシ−3ξ−アセトキシメチル−１−デチア−
１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフエ
ニルメチル54mgを結晶として得る。mp.118〜
120℃ (5) 7α−ベンズアミド−3ξ−ヒドロキシ−3ξ−
ヒドロキシメチル−１−デチア−１−オキサセ
フアム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル350
mgを塩化メチレン３mlに溶かし、ピリジン78μl
およびメタンスルホニルクロリド75μlを加え、
０℃で１時間、ついで室温で３時間攪拌する。
これを氷水中に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液つ
いで水で洗い、乾燥し、溶媒を留去する。得ら
れた残渣370mgをシリカゲルのクロマトグラフ
イーに付すと、7α−ベンズアミド−3ξ−ヒド
ロキシ−3ξ−メタンスルホニルオキシメチル
−１−デチア−１−オキサセフアム−4α−カ
ルボン酸ジフエニルメチル145mgを得る。 連続工程 実施例 −１〜８ 7α−アミノ−7β−非置換−３−エキソメチレ
ン−１−デチア−１−オキサセフアム−４−カル
ボン酸エステルを塩化メチレンに溶かし、メタノ
ール中ハロゲン化剤および塩基を作用すると、３
−ハロ−３−ハロメチル−7α−メトキシ−7β−
アミノ−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム
−４−カルボン酸エステルを得る。表にその反
応条件を示す。３−ハロメチルは他の求核基で置
換してもよい。 7α−ｐ−シアノベンズアミド−３−エキソメ
チレン−１−デチア−１−オキサセフアム−4α
−カルボン酸ジフエニルメチル246mgを−50℃に
冷却した塩化メチレン８mlに溶かし、1.2M塩素
の四塩化炭素溶液1.47mlを加え、300Wのタング
ステン灯で照射しながら７分間攪拌すると7α−
（Ｎ−クロロ−ｐ−シアノベンズアミド）−３−エ
キソメチレン−１−デチア−１−オキサセフアム
−4α−カルボン酸ジフエニルメチルを得る。こ
れに、2Mリチウムメトキシドのメタノール溶液
1.57mlを加え、−50℃〜−60℃で10分間攪拌する。
これに酢酸0.2mlを加えた後、氷水中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出する。抽出液を希薄な炭酸水素
ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄し、乾燥後溶
媒を留去する。残渣（7α−シアノベンズアミド
−7α−メトキシ−３−クロロメチル−１−デチ
ア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチル）を塩化メチレン６mlに溶か
し、これに、１−メチルテトラゾール−５−メル
カプチド100mgおよび臭化テトラブチルアンモニ
ウム20mgを水３mlに溶かし、室温で１時間攪拌す
る。反応混液を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出し、水洗し、乾燥した後、溶媒を留去する。得
られた残渣335mgをシリカゲルのカラムクロマト
グラフイーに付すと7β−ｐ−シアノベンズアミ
ド−7α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオ）メチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニル
メチル251mgを得る。 利用例 7α−ベンズアミド−3ξ−ヒドロキシ−3ξ−メ
チル−１−オキサデチアセフアム−4α−カルボ
ン酸ジフエニルメチル15.0ｇを塩化メチレン100
mlに溶かし、氷冷攪拌下にピリジン6.8mlおよび
塩化チオニル３mlを加え、同温で75分間、ついで
室温で2.25時間攪拌し、氷水中に注ぐ。有機層を
分離し、水洗し、乾燥した後溶媒を留去する。残
渣を10％含水シリカゲル350ｇのクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（９：１）で
溶出すると、7α−ベンズアミド−３−メチル−
１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチル2.65ｇ（収率：25.2
％，mp.144〜146℃）および7α−ベンズアミド−
３−メチル−１−デチア−１−オキサ−２−セフ
エム−4α−カルボン酸ジフエニルメチル1.05ｇ
（収率：10.8％， IR：νCHCl3 nax3440，1782，1745，1676，1663sh
cm-1を得る。 化合物(a)512mgをベンゼン10mlおよびメタノー
ル１mlの混液に溶かし、トリフエニルホスフイン
0.4ｇを加え、65℃で1.5時間攪拌する。これを10
％含水シリカゲル30ｇのカラムクロマトグラフイ
ーに付し、20〜30％酢酸エチル含有ベンゼンで溶
出すると化合物(b)202mgを得る。 IR：νCHCl3 nax3370，1782，1755，1635cm-1 NMR：δCHCl32.50〜3.35m 1H，4.18S 2H，
5.08S1H，5.25SIN，5.28d（3Hz）1H，
5.50S1H，6.08d（3Hz）1H，6.93S1H，7.20
〜8.00m15H. (1) ２−（３−ベンジル−７−オキソ−２，６−
ジアザ−４−オキサビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−６−イル）−３−メチル−３−ブ
テン酸ジフエニルメチル4.6ｇ酢酸エチル70ml
に溶かし、2.74M塩酸−酢酸エチル3.8mlおよ
び1.47M塩酸−四塩化炭素12mlを加え、室温で
15分間攪拌する。これに、５％チオ硫酸ナトリ
ウム80ml、炭酸水素ナトリウム3.4ｇおよびア
セトン240ｇを加え、室温で2.5時間攪拌した
後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、２−（３−ベンジル−７−オ
キソ−２，６−ジアザ−４−オキサビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−６−イル）−３−
クロロメチル−３−ブテン酸ジフエニルメチル
3.33ｇを得る。mp.82〜83℃ (2) 上記生成物をアセトン25mlに溶かし、ヨウ化
ナトリウム3.3ｇを加え、室温で２時間放置し
た後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽
出し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、ついで
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去すると、対応するヨウ化物3.0ｇを得る。 (3) 上記生成物を1.59ｇをジメチルホキシド13ml
および水３mlの混液に溶かし、酸化第一銅0.77
ｇを加え、39℃で１時間攪拌した後、濾過す
る。濾液を酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥
した後溶媒を留去すると、２−（３−ベンジル
−７−オキソ−２，６−ジアザ−４−オキサビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−６−イル）
−３−ヒドロキシメチル−３−ブテン酸ジフエ
ニルメチル0.35ｇを得る。mp.40〜55℃ 略語の説明 −ph＝フエニル −STert＝１−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル −C6H4NO2−ｐ＝ｐ−ニトロフエニル −C6H4CH3−ｐ＝ｐ−トリル −C6H4CN−Ｐ＝ｐ−シアノフエニル −C6H4Cl−ｐ＝ｐ−クロロフエニル −Bu−ｔ＝第三級ブチル −OAc＝アセトキシ ＸとＺ間の＝＝CH2ＸとＺが一緒になつてメチ
レンを表わす。 ＸとＺの間の−Ｏ−＝ＸとＺがエポキシを表わ
す。 ＝CH2＝原料の３−エポキシメチレン化合物の
重量 EtOAC＝エチルアセテート THF＝テトラヒドロフラン DMF＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ｃ−H2SO4＝濃H2SO4 Et2Ｏ＝ジエチルエーテル ｔ−BuOCl＝第三級ブチルヒポクロライト eq＝当量 DBN＝１，５−ジアザビシクロ［3.4.0］ノネ
ン−５ （CH2）5NH＝ピペリジン hν＝光照射 ＺにおけるΔ2またはΔ3＝３位の脱離基のかわ
りに２（３）位または３（４）位に二重結合
が存在することを意味する。
【表】
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【表】
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試薬の中、メトキシドはメタノール溶液として使用
【表】
【表】
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【表】
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【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［但し、Ａはアミノまたは保護されたアミノ； Ｅは水素またはメトキシ； Ｙは【式】 【式】 【式】または【式】 （但し、COBはカルボキシまたは保護された
カルボキシ；Ｘは水素またはハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アル
カンスルホニルオキシ基、低級アルキルチオ基ま
たは１−低級アルキルテトラゾリルチオ基；Ｚは
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルカノイル
オキシ基およびハロゲン化低級アルカノイルオキ
シ基；を表わす。）で示される二価の基； 波線はαまたはβ結合：をそれぞれ表わす。］ で示される化合物。 ２ 一般式 （但し、Ａはアミノまたは保護されたアミノ； Ｙは【式】 【式】 【式】または【式】 （但し、COBはカルボキシまたは保護された
カルボキシ；Ｘは水素またはハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アル
カンスルホニルオキシ基、低級アルキルチオ基、
及び１−低級アルキルテトラゾリルチオ基；Ｚは
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルカノイル
オキシ基およびハロゲン化低級アルカノイルオキ
シ基；を表わす。）で示される二価の基；をそれ
ぞれ表わす。］ で示される特許請求の範囲１の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1247031A JPH02117677A (ja) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | １―オキサデチアセフアム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1247031A JPH02117677A (ja) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | １―オキサデチアセフアム化合物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60197432A Division JPS61246187A (ja) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | １―オキサデチアセファム化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02117677A JPH02117677A (ja) | 1990-05-02 |
| JPH0357104B2 true JPH0357104B2 (ja) | 1991-08-30 |
Family
ID=17157380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1247031A Granted JPH02117677A (ja) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | １―オキサデチアセフアム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02117677A (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3883518A (en) * | 1972-05-15 | 1975-05-13 | Merck & Co Inc | 3-Methylene cephalosporins |
| CA1022542A (en) * | 1973-01-09 | 1977-12-13 | Bruno Fechtig | Process for the manufacture of methylene compounds |
| DE2528077A1 (de) * | 1975-06-24 | 1977-01-20 | Bayer Ag | Beta-lactamantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1989
- 1989-09-22 JP JP1247031A patent/JPH02117677A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02117677A (ja) | 1990-05-02 |
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