JPH0359063B2

JPH0359063B2 -

Info

Publication number: JPH0359063B2
Application number: JP57211369A
Authority: JP
Inventors: Kenji Ishimaru; Junichi Oshida; Tooru Takeshita; Hideki Tsuruta
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1982-12-03
Filing date: 1982-12-03
Publication date: 1991-09-09
Also published as: JPS59104358A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は、1α，24−ジヒドロキシコレカルシ
フエロールの新誘導体及びその製造法に関するも
のである。更に詳細には、1α，24−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールの一水塩及びその製造法
に関するものである。 1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
は、その有益な薬理学的性質、特に小腸からの高
度なカルシウム吸収能及び骨塩溶解作用を有し、
医薬品としてすぐれた効果をもつ化合物として知
られている。 1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
は複雑な化学構造の物質であつて、これまで知ら
れていた合成法では製薬学的に許容できる形態で
結晶化させることが困難な物質である。他方、
1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロールの
類似物として知られる1α，25−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールの結晶化法として、特開昭55
−160758号公報には、1α，25−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールをアセトンあるいはエチルエ
ーテルの溶媒に溶解し、次いで水を添加して1α，
25−ジヒドロキシコレカルシフエロールの一水塩
を結晶形で得る方法が記載されている。しかしながら、1α，24−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールは溶液としての安定性が悪いため
この方法をそのままで適用することはできない。
そこで本発明者は、優れた医薬品としての1α，
24−ジヒドロキシコレカルシフエロールを結晶形
で得る方法を見い出すべく鋭意研究した結果、
1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロールを
メタノールに溶解せしめ、次いで水を添加するこ
とによつて、1α，24−ジヒドロキシコレカルシ
フエロールの一水塩が結晶形で得られ、かかる化
合物が医薬品として極めて有用であることを見い
出し本発明に到達したものである。すなわち、本発明は、1α，24−ジヒドロキシ
コレカルシフエロール１重量部に対してメタノー
ルの量が50〜80溶量部の割合である1α，24−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロールのメタノール溶
液に、1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ール１重量部に対して40〜60容量部の水を添加
し、1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルの一水塩を結晶形で得ることを特徴とする1α，
24−ジヒドロキシコレカルシフエロールの一水塩
の製造法である。本発明の化合物1α，24−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールの一水塩は、非常に大きな工業的
利益を有する。即ち、これは完全に結晶化し、非
常に可溶性であり、純粋な形で容易に得ることが
できる。もちろん、分子内での水の存在は、化合
物が生体に投与されたときに厄介な副作用をもた
らさない。また本発明においては1α，24−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロールの24位の水酸基の
配置はＲ、Ｓ、あるいはＲ、Ｓの混合物のいずれ
でもよいが、特に1α，24(R)−ジヒドロキシコレ
カルシフエロールが好ましい。本発明の化合物は、1α，24−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールと同様に、顕著なビタミン活
性を示す。すなわち小腸からのカリルシウム吸収
能及び骨塩溶解作用を有する。従つてカルシウム
代謝異常によつて起る種々の障害、例えば腎不全
患者の骨病変、副甲状腺機能低下症、くる病など
に有効な医薬品として期待されているものであ
る。一方、本発明の化合物は安全性の高いもので
ある。本発明の化合物は、1α，24−ジヒドロキシコ
レカルシフエロール１重量部に対して50〜80容量
部の割合のメタノールに、1α，24−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールを溶解し、得られた溶液
に1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
１重量部に対して40〜60容量部の水を添加するこ
とにより1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールの一水塩を結晶形として得ることができ
る。メタノールは、特にアルゴンあるいは窒素で脱
酸素したエタノールが好ましい。 1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
は非常に不安定な物質であるため、溶解温度は10
〜60℃、好ましくは20〜40℃の範囲で低級アルコ
ールに溶解し、水添加後よりかきまぜた後、10〜
40℃、好ましくは20〜30℃の範囲で１日〜２日静
置し結晶をゆつくり成長させた後、過し結晶を
低級アルコールと水混合液で洗滌後、室温で乾燥
し付着水及び低級アルコールを除去する。以上に詳述したように本発明によれば、結晶形
で1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
の一水塩が得られ、かかる化合物は医薬品として
極めて有用なものである。以下実施例をあげて本発明を具体的に詳述する
が、本発明は何らこれらに限定されるものではな
い。実施例１高速液体クロマトグラフイーで分取精製した
1α，24(R)−ジヒドロキシコレカルシフエロール
525mgに42mlの精製メタノールを加え30℃で溶解
する。次にこの溶液に29mlの蒸溜水を徐々に加え
30℃の湯浴で撹拌均一層とする。これを25℃の恒
温室で２日間静置結晶を析出させる。得られた針
状結晶を過、メタノール４部、蒸留水３部の混
合液２mlで２回洗滌する。結晶は25℃で水酸化カ
リウムの存在下真空乾燥する。これにより288mg
の1α，24(R)−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルの一水塩を得た。このものは下記の物性を持ち、1α，24(R)−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロールの一水塩の構造
を支持する。 UV；λ^EtOH _nax265nｍ λ^EtOH _nio228nｍ Mass；（ｍ／ｅ）416〔Ｍ−H₂O〕⁺、398〔Ｍ−
2H₂O〕⁺、380 NMR；（アセトン−d₆、δ（ppm）） 0.59（3H、ｓ、Ｃ−18−CH₃） 0.87（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz、Ｃ−26、27−CH₃） 3.20（1H、ｂ、Ｃ−24−Ｈ） 4.14（1H、ｂ、Ｃ−１−Ｈ） 4.42（1H、ｂ、Ｃ−３−Ｈ） 4.87（1H、mm、Ｃ−19−Ｈ） 5.32（1H、ｍ、Ｃ−19−Ｈ） 6.08（１、ｄ、Ｊ＝11Hz、Ｃ−６又はＣ−７−
Ｈ） 6.30（１、ｄ、Ｊ＝11Hz、Ｃ−６又はＣ−７−
Ｈ） m.p.；92〜94℃ 元素分析；C74.5％（C₂₇H₄₄O₃・H₂Oとしての理
論量 74.6％） H10.7％（C₂₇H₄₄O₃・H₂Oとしての理論量
10.7％）Ｘ線解析データ；斜方晶系、空間群P2、２、２、
格子定数ａ＝25.708 ｂ＝42.522 ｃ＝9.870Å α＝β＝γ＝90.00° Ｖ＝10789.7Å³ 密度 dc＝1.07ｇ／cm³ Ｚ＝16 実施例２実施例１と同様精製した1α，24(R)−ジヒドロ
キシコレカルシフエロール240mgにメタノール
19.2mlと蒸留水12.7mlを加え同様処理により実施
例１と同一の物性をもつ1α，24(R)−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールの一水塩96mgを得た。実施例３実施例１、２の結晶を別した液を濃縮して
油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルのペ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイー（ベンゼン
２：１酢酸エチル２回展開）で注意深く分離精製
するこにより得られた1α，24(R)−ジヒドロキシ
コレカルシフエロール305mgにメタノール24.4ml
と蒸留水17.4mlを加え実施例１と同様処理によ
り、実施例１と同一の物性をもつ1α，24(R)−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロールの一水塩148mg
を得た。実施例４実施例１において、溶媒の種類および1α，24
(R)−ジヒドロキシコレカルシフエロールに対する
溶媒及び水の量比を第１表に記載したもの用いる
以外は実施例１と同様にして処理した。結果を第
１表に示した。 The present invention relates to a new derivative of 1α,24-dihydroxycholecalciferol and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a monohydrate of 1α,24-dihydroxycholecalciferol and a method for producing the same. 1α,24-dihydroxycholecalciferol has beneficial pharmacological properties, especially high calcium absorption capacity from the small intestine and bone mineral dissolution action,
It is known as a compound that has excellent effects as a medicine. 1α,24-dihydroxycholecalciferol is a substance with a complex chemical structure, and it is difficult to crystallize it in a pharmaceutically acceptable form using conventional synthetic methods. On the other hand,
As a method for crystallizing 1α,25-dihydroxycholecalciferol, which is known as an analogue of 1α,24-dihydroxycholecalciferol, Japanese Patent Application Laid-Open No. 1983
Publication No. 160758 discloses that 1α,25-dihydroxycholecalciferol is dissolved in acetone or ethyl ether solvent, and then water is added to dissolve 1α,25-dihydroxycholecalciferol.
A method for obtaining the monohydrate of 25-dihydroxycholecalciferol in crystalline form is described. However, this method cannot be applied to 1α,24-dihydroxycholecalciferol as it is because of its poor stability as a solution.
Therefore, the present inventor has developed 1α as an excellent medicine.
As a result of intensive research to find a method to obtain 24-dihydroxycholecalciferol in crystalline form,
By dissolving 1α,24-dihydroxycholecalciferol in methanol and then adding water, 1α,24-dihydroxycholecalciferol monohydrate is obtained in crystalline form, and such compound can be used as a pharmaceutical. We have discovered that this is extremely useful and have arrived at the present invention. That is, in the present invention, 1α,24-dihydroxycholecalciferol is added to a methanol solution in which the amount of methanol is 50 to 80 parts by weight per part by weight of 1α,24-dihydroxycholecalciferol. , 1α, characterized in that 40 to 60 parts by volume of water is added to 1 part by weight of 24-dihydroxycholecalciferol to obtain monohydrate of 1α,24-dihydroxycholecalciferol in crystalline form;
This is a method for producing 24-dihydroxycholecalciferol monohydrate. The compound 1α,24-dihydroxycholecalciferol monohydrate of the present invention has enormous industrial benefits. That is, it is fully crystallized, highly soluble, and easily obtained in pure form. Of course, the presence of water within the molecule does not lead to any untoward side effects when the compound is administered to living organisms. In addition, in the present invention, the hydroxyl group at position 24 of 1α,24-dihydroxycholecalciferol may be arranged in R, S, or a mixture of R and S, but in particular, 1α,24(R)-dihydroxycholecalciferol is Rolls are preferred. The compounds of the invention, like 1α,24-dihydroxycholecalciferol, exhibit significant vitamin activity. That is, it has the ability to absorb calcium from the small intestine and has a bone mineral dissolving action. Therefore, it is expected to be an effective drug for various disorders caused by abnormal calcium metabolism, such as bone lesions in patients with renal failure, hypoparathyroidism, and rickets. On the other hand, the compounds of the present invention are highly safe. The compound of the present invention is prepared by dissolving 1α,24-dihydroxycholecalciferol in methanol at a ratio of 50 to 80 parts by volume per 1 part by weight of 1α,24-dihydroxycholecalciferol, and adding it to the resulting solution. By adding 40 to 60 parts by volume of water to 1 part by weight of 1α,24-dihydroxycholecalciferol, the monohydrate of 1α,24-dihydroxycholecalciferol can be obtained in a crystalline form. The methanol is preferably ethanol deoxygenated with argon or nitrogen. 1α,24-dihydroxycholecalciferol is a very unstable substance, so its melting temperature is 10
Dissolved in lower alcohol at ~60℃, preferably 20~40℃, stirred after adding water, and then heated for 10~
After allowing the crystals to grow slowly by standing at 40°C, preferably 20 to 30°C, for 1 to 2 days, the filtered crystals are washed with a mixture of lower alcohol and water, and then dried at room temperature to remove any adhering water. Removes lower alcohols. As detailed above, according to the present invention, 1α,24-dihydroxycholecalciferol monohydrate can be obtained in crystalline form, and such a compound is extremely useful as a pharmaceutical. EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 Preparation and purification using high performance liquid chromatography
1α,24(R)-dihydroxycholecalciferol
Add 42 ml of purified methanol to 525 mg and dissolve at 30°C. Next, gradually add 29ml of distilled water to this solution.
Stir in a 30°C water bath to form a uniform layer. This is left to stand for 2 days in a constant temperature room at 25°C to precipitate crystals. The obtained needle crystals were washed twice with 2 ml of a mixture of 4 parts of filtered methanol and 3 parts of distilled water. The crystals are dried under vacuum at 25°C in the presence of potassium hydroxide. This results in 288mg
The monohydrate salt of 1α,24(R)-dihydroxycholecalciferol was obtained. This product has the following physical properties and supports the structure of 1α,24(R)-dihydroxycholecalciferol monohydrate. UV; λ ^EtOH _nax 265nm λ ^EtOH _nio 228nm Mass; (m/e) 416 [M-H ₂ O] ⁺ , 398 [M-
2H ₂ O] ⁺ , 380 NMR; (acetone-d ₆ , δ (ppm)) 0.59 (3H, s, C-18-CH ₃ ) 0.87 (6H, d, J=7Hz, C-26, 27-CH ₃ ) 3.20 (1H, b, C-24-H) 4.14 (1H, b, C-1-H) 4.42 (1H, b, C-3-H) 4.87 (1H, mm, C-19-H) 5.32 (1H, m, C-19-H) 6.08 (1, d, J=11Hz, C-6 or C-7-
H) 6.30 (1, d, J = 11Hz, C-6 or C-7-
_H ) mp; 92-94℃ Elemental _analysis ; C74.5 _% (theoretical amount as _C27H44O3・_H2O 74.6%) H10.7% ₍ as _C27H44O3・_H2O theoretical quantity
10.7%) X-ray analysis data; orthorhombic system, space group P2, 2, 2,
Lattice constant a = 25.708 b = 42.522 c = 9.870 Å α = β = γ = 90.00° V = 10789.7 Å ³ Density dc = 1.07 g/cm ³ Z = 16 Example 2 1α, 24 (purified in the same manner as in Example 1) R)-dihydroxycholecalciferol 240mg with methanol
19.2 ml and distilled water 12.7 ml were added and treated in the same manner to obtain 96 mg of 1α,24(R)-dihydroxycholecalciferol monohydrate having the same physical properties as in Example 1. Example 3 The liquid from which the crystals of Examples 1 and 2 were separated was concentrated to obtain an oily substance. This oily substance was carefully separated and purified using silica gel pellet thin layer chromatography (developed twice in benzene 2:1 ethyl acetate), and 305 mg of 1α,24(R)-dihydroxycholecalciferol was mixed with 24.4 ml of methanol.
and 17.4 ml of distilled water were added and treated in the same manner as in Example 1, resulting in 148 mg of 1α,24(R)-dihydroxycholecalciferol monohydrate having the same physical properties as in Example 1.
I got it. Example 4 In Example 1, the type of solvent and 1α, 24
The treatment was carried out in the same manner as in Example 1, except that the ratios of solvent and water to (R)-dihydroxycholecalciferol as shown in Table 1 were used. The results are shown in Table 1.

【表】る容量部を表わす。
＊２：白濁して再結晶できなかつた。
第１表から明らかなように、溶媒としてエタノ
ール若しくはメチレンクロライドを用いた場合に
はほとんど結晶が析出せず、溶媒としてメタノー
ルを用いた場合でも1α，24(R)−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールに対して特定の量比のメタノ
ールと水を用いた本発明の場合（No.４−）にの
み、1α，24(R)−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ールの一水塩が高収率で得られた。[Table] Represents the capacitance section.
*2: It became cloudy and could not be recrystallized.
As is clear from Table 1, almost no crystals are precipitated when ethanol or methylene chloride is used as a solvent, and even when methanol is used as a solvent, 1α,24(R)-dihydroxycholecalciferol is Only in the case of the present invention (No. 4-) in which a specific quantitative ratio of methanol and water was used, 1α,24(R)-dihydroxycholecalciferol monohydrate was obtained in high yield.

Claims

[Claims] 1 1α,24-dihydroxycholecalciferol monohydrate. 2 Add 1α,24-dihydroxycholecalciferol to a methanol solution of 1α,24-dihydroxycholecalciferol in which the amount of methanol is 50 to 80 parts by volume per 1 part by weight of 1α,24-dihydroxycholecalciferol. 1α,24-dihydroxycholecalciferol, characterized in that 40 to 60 parts by volume of water is added to 1 part by weight of ferol to obtain 1α,24-dihydroxycholecalciferol monohydrate in crystalline form. Method for manufacturing roll monohydrate.