【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
〔産業上の利用分野〕
本発明は血管補綴物に関し、更に詳しくは長期
開存性に優れ、殊に中口径、小口径の人工血管と
して適用可能な新しい血管補綴物に関する。
〔従来の技術〕
一般に血管系の欠陥は、その欠陥部分を切除し
た後、人工血管又はパツチを縫合あるいは吻合し
て治療される。人工血管又はパツチ等の血管補綴
物が生体内に受け入れられて成功する条件の一つ
は、移植された血管補綴物に生体組織が生長して
ゆけるように、移植物を構成する壁に有孔性を付
与する事である。したがつて人工血管等の移植体
は、一般に通水性を有する組合わされた繊維、ス
トランド、又は糸から成る多孔性構造で、かつ可
撓性のある管から成り立つている。
従来使用されている人工血管は、この様な構造
を有することによりそれが生体内の血管に縫合あ
るいは吻合されると凝血によりこの内面に極めて
薄い内膜が形成され、更に内膜への新生血管の浸
入により、内膜に永続的に栄養が補強され、内膜
の器質化が進行する。即ち、血栓の固着のために
も、又、人工血管内面に新生する内膜の器質化の
ための新生血管の浸入のためにも、人工血管壁
は、適切な編目もしくは織目等の有孔性が必要と
されている。この編目もしくは織目の網目構造は
巨視的な網目（例えば繊維の編んだ網目）であつ
て100μｍ〜1μｍの間にある。
このような有孔性を有する人工血管として、現
在ポリエステル繊維の織物又は編物からなる人工
血管や、延伸によつて内表面をフイブリル化（小
繊維構造化）した多孔性四弗化エチレン人工血管
が実用に供されている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
これら現在実用に供せられている人工血管は内
径が比較的大きい時にはかなり高い成功率で実用
化されている。特に動脈への血管補綴では内径が
約８mm以上になると、良好な成績を治めている。
それにもかかわらず細い内径血管補綴物では臨床
的に許容できるものがない。特に静脈へ適用した
時の成功率は動脈の場合よりも更に悪い。動脈と
比べて静脈の血液速度が小さく、人工静脈におい
ては抗血栓性を獲得するための血小板の粘着、凝
集能を抑制することが特に重要となるがこれが十
分には満足されていない。
適当な有孔性血管を動脈に移植すると、まず凝
血でその細孔が塞がり、血管の内面は凝血層でお
おわれる。この凝血層はフイブリンでできており
血管の材料、表面構造などによつてその厚みが変
化する。ポリエステル、四弗化エチレン系の人工
血管を用いた時のフイブリン厚みは0.5〜１mmに
も達するので、実際に安心して使用できるのは口
径10mm以上の動脈用人工血管であり、これより口
径の小さい人工血管では、長期開存に不安があ
り、このフイブリン層厚化によつても閉塞しない
程度の血管径即ち内径５〜６mm以上の動脈でしか
用いることができないし、その長期開存成績も芳
しくないのが現状である。また人工血管の厚みが
増す程内面にできるフイブリン層が厚くなる傾向
にあり、径の細い血管では厚みの薄いもの、ある
いはデニール数の小さい細い繊維の編物、織物を
使用しなくてはいけないが、その到達可能な繊維
径には限界がある。
又静脈血管補綴の場合の開存成功率は動脈血管
補綴の開存成功率より遥かに低いことが知られて
おり、静脈用人工血管として使用出来るものは現
在存在していない。動脈用人工血管も口径６mm以
下で実用に供することが可能なものは現在出現し
ていない。人工血管としての必要要件として(1)毒
性のないこと、(2)異物反応がないこと、(3)耐久性
があり劣化しないこと、(4)弾性、伸展性があるこ
と、(5)抗血栓性があること、(6)器質化治療が良好
であること、(7)縫合し易いこと、(8)各種の形態が
つくれること、(9)漏血が少ないこと、(10)滅菌が可
能であることなど多くの要求性能があるが、何よ
りも重要なのは長期に亘つて血管としての機能を
示すこと、即ち長期開存性である。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明らは血管補綴物（人工血管や血管補綴物
パツチを含む）の特殊な加工処理によつて、優れ
た長期開存性を付与する方法について鋭意研究を
進め、現在実用段階にある大口径人工血管の長期
開存成績を大幅に向上させるとともに、中口径、
小口径人工血管への実用化、更に静脈用血管の実
用化への路を開くことに成功したものである。
本発明は血管補綴物の少なくとも血液接触面の
一部に繊維編織物の形態又はフイブリル形態を残
した状態で、50重量％以上のポリウレタンを含有
する抗血栓材を含浸もしくは塗布してなる血管補
綴物に関する。
ここで重要なことはポリエステル繊維等の編織
物では繊維の編織の形態もしくは状態、弗素樹脂
系のものでは延伸によつて生じたフイブリル（繊
維状態）の形態もしくは状態を保つた状態で前記
ポリウレタンベースの抗血栓材を塗布又は含浸す
ることが重要で、若しこのフイブリル状態を全く
残さない程の厚みに前記ポリウレタンベースの抗
血栓材を塗布被覆させると、それは最早使用した
ポリウレタンベースの材料そのものによるフイル
ムと同じになつて効果は激減するのである。
本発明はフイブリル状態もしくは繊維の編織状
態（形態）を残したまま前記ポリウレタンベース
の抗血栓性材料を塗布するところの重要なポイン
トを有する。
ここでポリエステルの編織状態又は形態もしく
は弗素樹脂系のものでフイブリルを残した状態又
は形態として光学顕微鏡又は走査型電子顕微鏡で
繊維状物、フイブリルが観察出来るものをいう。
本発明でいうポリウレタンベースの抗血栓材料
について説明する。
ポリウレタンベースの抗血栓材料とは少なくと
も50重量％以上がポリウレタンよりなるものであ
り、このポリウレタンに50重量％未満のポリシロ
キサンが含まれていてもよい。
本発明で使用するポリウレタンは何ら限定され
ず、ポリエステル系ポリウレタンおよびポリエー
テル系のポリウレタンであつて良い。
ポリエステル系ポリウレタンは例えばエチレン
グリコール、ジエチレングリコール等のグリコー
ルとアジピン酸、コハク酸等の２価カルボン酸と
の間で末端水酸基のポリエステルを合成し、これ
とエチレンジイソシアネート、２，４−トリレン
ジイソシアネート、４，4′−ジフエニルメタンジ
イソシアネート、４，4′−ジシクロヘキシルメタ
ンジイソシアネート等のポリウレタンの製造に従
来から使用されているジイソシアネートとを反応
させて両末端がイソシアネート基であるプレポリ
マーとし、公知の鎖延長剤で鎖延長して調製して
もよい。
また、ポリエーテル系ポリウレタンは例えばポ
リエチレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル又はこれらのランダム共重合物又はブロツク共
重合物、テトラメチレングリコール、ポリテトラ
メチレングリコールあるいはアルキレンオキシド
とプロピレングリコール、１，２，６−ヘキサン
トリオール等の多価アルコールとを反応させて得
られるポリオールと前記のジイソシアネートとを
反応させて末端イソシアネートのプレポリマーと
し、これらを公知の鎖延長剤で分子鎖を伸長させ
て調製してもよい。
プレポリマーは一種を用いてもよいし、２種以
上のプレポリマーを混合して用いてもよい。例え
ば疎水性のポリテトラメチレンオキシドを含有す
るプレポリマーと、親水性のポリエチレンオキシ
ドを含有するプレポリマーを混合して用いてもよ
い。
尚、本発明に使用するポリウレタンを調製する
に際し、鎖延長剤としてジアミン、例えばエチレ
ンジアミン、ジエチレンジアミン、ヘキサメチエ
ンジアミン等を用いてポリウレタンウレアとして
もよい。この場合、構造はポリウレタンウレアと
なるがこのポリウレタンウレアも本発明にいうポ
リウレタンに含まれるものとする。又鎖延長剤と
してはエチレングリコール、ブタンジオール等の
公知のジオールを用いてポリウレタンとしてもよ
いことは勿論である。
本発明のポリウレタンベースの抗血栓材の中に
50重量％未満のポリシロキサンが含まれていても
よい。通常線状のポリシロキサンは液状体である
が、本発明に含まれるポリシロキサンは常温で固
体状であることが必要であり、このために液状の
末端水酸基又はアセテート基のポリシロキサンを
原料として用い、水の作用によつて水酸基を生
じ、生じた水酸基同志又は生じた水酸基と前記ポ
リシロキサン末端の水酸基とが脱水縮合して架橋
体を生ずる、いわゆるRTV（室温架橋型）用含珪
素架橋剤（以後シランカツプリング剤ということ
もある）を併用して成形の過程において架橋させ
て３次元構造とし、ポリシロキサンを固形化する
ことが推奨される。
例えばすでに述べたポリウレタンを溶液とし、
これに末端水酸基又は末端アセテート基のポリシ
ロキサンを加えて撹拌してこれを微細粒子に系内
に分散させ、これに前記シランカツプリング剤を
加えて、シランカツプリング剤を含んだポリウレ
タンとポリシロキサンとの混合乳化溶液とし、こ
れを人工血管等の血管補綴物の血液接触部にコー
テイングしてもよい。このようにするとコーテイ
ング後、雰囲気中の水分の作用によりシランカツ
プリング剤は活性化し、ポリシロキサンの架橋は
自然に進行し、分散したポリシロキサン部分を固
化する。又上記シランカツプリング剤含有溶液に
予め所定量の水分を与えて分散ポリシロキサン粒
子の一部を架橋して該粒子を安定化しておいても
よい。
本発明に用いるポリシロキサンとしてはポリジ
メチルシロキサン、ポリジエチルシロキサン、ポ
リジフエニルシロキサン等、公知の両末端水酸基
又はアセテート基のポリシロキサンが汎く用いら
れるが、抗血栓材の点ではポリジメチルシロキサ
ンが殊にすぐれている。
これらのポリシロキサンと反応してこれを固化
させるためのシランカツプリング剤としては水に
よつて活性化される官能基を有する必要があり、
これらの代表例はSiO−COR、Si−OR（Ｒは
CH3、C2H5、C3H7、C4H9などの炭化水素）、
Si−OX、Si−Ｘ（ＸはCl、Brなどのハロゲ
ン）、Si−NR2（Ｒは上記と同じ）などがある。こ
のような含珪素架橋剤を用いたときに生成される
架橋含珪素重合体もポリシロキサン構造をとる。
水によつて活性化して架橋能を発揮し、ポリシ
ロキサン架橋体を形成する分子内に珪素原子１ケ
を有する含珪素架橋剤の例としては一般式
RnSiR′4-o（式中Ｒはアルキル基、アリール基な
どの炭化水素残基を、R′はアルコキシ基、アシ
ルオキシ基、ハロゲン又はアミン残基を、ｎは
０、１を表す）で表される化合物がある。
具体的な例としては、例えばテトラアセトキシ
シラン、メチルトリアセトキシシラン、エチルト
リアセトキシシラン、プロピルトリアセトキシシ
ラン、ブチルトリアセトキシシラン、フエニルト
リアセトキシシラン、メチルトリエトキシシラ
ン、エチルトリエトキシシラン、テトラエトキシ
シラン、フエニルトリエトキシシラン、プロピル
トリエトキシシラン、ブチルトリエトキシシラ
ン、メチルトリメトキシシラン、テトラメトキシ
シラン、エチルトリメトキシシラン、プロピルト
リメトキシシラン、ブチルトリメトキシシランあ
るいはテトラクロロシラン、メチルトリクロロシ
ラン、エチルトリクロロシラン、ブチルトリクロ
ロシラン、ビニルトリアセトキシシラン、ビス−
（Ｎ−メチルベンジルアミド）エトキシメチルシ
ラン、トリス−（ジメチルアミノ）メチルシラン、
ビニルトリクロロシラン、トリス−（シクロヘキ
シルアミノ）メチルシラン、ビニルトリエトキシ
シラン、γ−グリシドキシプロピルトリメトキシ
シラン、テトラプロポキシシラン、ジビニルジエ
トキシシランなどを代表例として挙げることがで
きる。
又、珪素をその分子中に２ケ含む含珪素架橋剤
の代表例としては、例えば、テトラアセトキシジ
シロキサン、１，３−ジメチルテトラアセトキシ
ジシロキサン、１，３−ジビニルテトラエトキシ
ジシロキサンのような、一般式
RnR3-o′−Si−Ｏ−SiRnR″3-n（式中ｎ、ｍ＝
０、１、２、３、ｎ＋ｍ＝０、１、２、３のいず
れか、Ｒは架橋能のない炭化水素残基、R′、
R″は適当な活性化手段で架橋能を示す基を示す）
で表される化合物が挙げられる。
珪素をその分子中に３ケ含む含珪素架橋剤の例
としては１，３，５−トリメトキシ−１，１，
３，５，５−ペンタメチルトリシロキサン、１，
１，３，３，５，５−ヘキサアセトキシ−１，５
−メチルトリシロキサンなどを挙げることが出来
る。
これらの含珪素架橋剤としては公知の室温架橋
型のシランカツプリング剤が広く用いられ、例え
ばPetrarch System Inc.（ペトラーチシステムイ
ンコーポレイテツド）発行のカタログSilicon
Compounds、Registers＆Review1979や同社
のSiliconqs1981に記載されているすべての含
珪素架橋剤を用いることが出来る。
尚、本発明のポリウレタンベースの抗血栓材料
に含有させるポリシロキサンは架橋構造をもつ常
温で固化するものであるとが必要であるが、加工
液の調製に必ずしも最初から重合体であるポリシ
ロキサンを使用しなくてもよい。反応によつてポ
リシロキサンとなるような前駆体を用いて、塗布
後、水分によつて縮合反応をおこさせて最終的に
架橋ポリシロキサンとすることも出来る。言い換
えると、縮合によつてポリシロキサンを生じるモ
ノマー又はオリゴーを用い、これに架橋性の３官
能又は／及び４官能のシランカツプリング剤を併
用して架橋性ポリシロキサンとしてもよい。この
場合、具体的には前記シランカツプリング剤に加
えて２官能性の縮合によつてSi−Ｏ−Si結合を順
次生じてポリシロキサンを生じるような低分子の
含珪素化合物を併用すればよい。このような２官
能性の含珪素化合物として、珪素原子に２ケの不
活性の炭化水素基を有し、分子中に２ケの水によ
つて活性化されて架橋能を生じる官能基を有す
る、例えば一般式（）
（式中R1〜R4は同種または異種の炭化水素基、
ｎは０、１、２、３等の正の整数、Ｙ及びY′は
同種又は異種の水によつて活性化される架橋性官
能基をそれぞれ表す）
で示される含珪素化合物がある。これらの化合物
の例としてはジメチルジアセトキシシラン、ジエ
チルジアセトキシシラン、ジメチルジエトキシシ
ラン、ジエチルジエトキシシラン、メチルエチル
ジメトキシシラン、ジエチルジメトキシシラン、
ジメチルジクロロシラン、メチルフエニルジアセ
トキシシラン、ジフエニルアセトキシシラン、ジ
ベンジルアセトキシシラン、ジビニルジエトキシ
シラン、１，１，３，３−テトラメチル−１，３
−ジアセトキシシラン、１，１，３，３−テトラ
メチル−１，３−ジメトキシシラン、１，１，
３，３−テトラエチル−１，３−ジエトキシシラ
ン、１，１，３，３，５，５−ヘキサメチル−
１，５−ジアセトキシシラン、１，１，３，３，
５，５−ヘキサエチル−１，５−ジエトキシシラ
ン、１，１，３，３，５，５−ヘキサメチル−
１，５−ジメトキシシラン、１，１，１，５，
５，５−ヘキサメチル−３，３−ジアセトキシシ
ラン、１，１，１，３，５，５−ヘキサメチル−
３，５−ジアセトキシシランなどが挙げられる。
ポリウレタン溶液にポリシロキサン（重合体）
を混ぜた場合、ポリシロキサンは1μｍ〜50μｍの
粒子となつて分散するので、ポリシロキサンはこ
の1μｍ〜50μｍ粒子として存在するが、ポリシロ
キサン（重合体）を用いず、モノマー又はオリゴ
マーを用いると、これらはポリウレタン溶液に均
一に溶解し、この分散状態で縮合するので生じた
ポリシロキサンは100〜1000オーダーのドメ
イン（領域）に分散していて、抗血栓性の面では
この方がはるかに好ましい。
本発明でポリウレタン溶液調製に使用する溶剤
はポリウレタンを溶解する環状エーテル類やジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシドのような有機極性溶媒であり、
医療器への応用の観点から、塗布膜からの溶剤の
除去（蒸発、水洗など）が容易であることが必要
であり、沸点が低いことが望ましく、沸点は200
℃以下、更に好ましくは沸点160℃以下が望まし
い。また水洗除去の容易さから水溶性の溶媒であ
ることが望ましい。
従つて好ましい環状エーテル類としてはテトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。
本発明においては溶剤は単独であるいは混合し
て使用することができる。
またエーテル類に、本発明を実施するに際し程
度の大きい影響を及ぼさない範囲で少量の他の溶
剤、例えばアルコールやアセトン、ジメチルホル
ムアミドなどが含まれることは差支えない。
ポリウレタン溶液の固形分濃度は３重量％〜30
重量％の間にあることが好ましく、更に好ましい
濃度は５重量％〜20重量％の間である。３重量％
未満では余りに薄すぎて充分な抗血栓材をコーテ
イング出来ず、一方30重量％を超えると血管補綴
物のフイブリル形態を残せず、全体をポリウレタ
ンフイルムで覆つてしまう。
本発明に適用される人工血管等の血管補綴物は
特に限定する必要はないが、ポリエステル繊維編
織物よりなる血管補綴物、延伸フイブリル化処理
した弗素樹脂系のいわゆるEPTFE（Expanded
Pobytetrafluoroethylene）血管補綴物が用いら
れる。前者は平織とメリヤス編みがあり、有孔性
を付与して編織されている。後者は延伸によつて
フイブリル化（連結小繊維化）されていて小繊維
のオーダーは1μｍ〜100μｍ位になつているもの
である。本発明はこれ以外の人工血管にも適用出
来、例えばコラーゲン繊維の編織血管補綴物や動
物の生体の一部を利用した例えば豚の尿道組織を
利用した人工血管、牛頚動脈を利用したもの、人
臍帯静脈血管などを利用したものにも適用出来
る。本発明でいう血管補綴物には人工血管や心臓
用パツチ、心臓血管系パツチ、抹消血管系パツチ
なども含まれる。
処理する方法は、本発明のポリウレタン溶液
（処理液）に、上記血管補綴物を充分に浸漬し、
血管補綴物の表面を充分に接触させて編織網目、
ないしフイブリル化した微細繊維部に充分にぬら
して乾燥すればよい。この場合、余り厚くポリウ
レタン溶液を被覆させてフイブリル構造を完全に
なくなる程になると、効果は激減するので、あく
までフイブリル構造形態を残すことが必要であ
る。又この浸漬の前に予めグロー放電を行つて処
理液と血管補綴物の内面の親和性をあげてもよ
い。溶剤の蒸発に伴つて用いた高分子、シロキサ
ン成分は濃縮し、縮合架橋反応が進行して分子網
目を逐次形成し、本発明の加工処理が完成する。
加工処理する血管補綴物が弗素樹脂系のPTEFの
場合、処理表面の疎水性を減じるために予め水溶
性の有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、アセ
トン、アルコールなどで処理して、これらの溶剤
で加工表面をぬらした上で本発明の加工処理を行
うと、血管補綴物の表面を満遍なく行えて好まし
い。
〔作用〕
本発明の特徴はすでに詳細に述べたように第１
に血管補綴物の内膜にポリウレタンベースの抗血
栓材をフイブリル状態を残した状態でコーテイン
グすることによつて、血液中の血小板の粘着を抑
制し、その結果血栓膜の形成を遅延させ、第２に
フイブリル状態を残すことによつて細胞の進入を
容易にして生体化を促進し、その結果生体膜が薄
く、この膜を肥厚しないこと、したがつて第３の
特徴として小口径人工血管が長期に亘つて開存性
を保つこと、第４に本加工処理によつて、ポリエ
ステル編織物血管補綴物は漏血がほとんどなく従
来のいわゆるプレクロツテイングが不要であるこ
と、第５に本加工処理によつて編織物繊維同志が
接着するため縫合部分よりのほつれがないことな
どの特徴を有している。従来ポリエステル繊維で
は、内皮膜生成を促進するため有孔性が必要であ
り、一方この有孔性のために漏血が生じ、これを
防ぐために、治療前に患者の血液で処理してその
孔を患者自身の血液で凝血させることによつて穴
ふさぎを行うプレクロツテイングが不可欠とされ
ていた。しかし本発明はポリウレタンが繊維間に
接着剤のように作用して存在するので血液の漏血
を防ぎプレクロツテイングの必要をなくし、しか
もフイブリル状態を残しているので生体化が早
く、これによつて小口径血管においても開存性が
良好である。
以下、本発明を更に具体例によつて詳細に説明
する。
実施例 １
ポリウレタン加工液の調製
両末端水酸基のポリテトラメチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレ
ンオキシドブロツク共重合体、エチレンオキシド
−プロピレンオキシドランダム共重合体を夫々用
意し、これに４，4′−ジフエニルメタンジイソシ
アネート（MDI）、４，4′−ジシクロヘキシルメ
タンジイソシアネート（CDI）を反応させて末端
イソシアネートのプレポリマーを常法によりつく
つた。これに鎖延長剤としてエチレンジアミン、
ブタンジオールを用いて鎖延長を行い、通常ポリ
ウレタンの合成に用いられている常法によつてポ
リウレタン溶液を調製した。調製液を次の第１表
にまとめた。
[Industrial Field of Application] The present invention relates to a vascular prosthesis, and more particularly to a new vascular prosthesis that has excellent long-term patency and is particularly applicable as a medium-diameter or small-diameter artificial blood vessel. [Prior Art] Generally, defects in the vascular system are treated by excising the defective portion and then suturing or anastomosing it with an artificial blood vessel or patch. One of the conditions for a vascular prosthesis such as an artificial blood vessel or patch to be successfully accepted in the living body is to have holes in the walls that make up the implant so that living tissue can grow into the implanted vascular prosthesis. It is to give gender. Implants, such as vascular grafts, therefore generally consist of a flexible tube with a porous structure consisting of interwoven fibers, strands, or threads that are permeable to water. Conventionally used artificial blood vessels have such a structure, so when they are sutured or anastomosed to a blood vessel in a living body, an extremely thin intima is formed on the inner surface due to blood coagulation, and new blood vessels are formed on the intima. The infiltration of the intima permanently reinforces nutrition and progresses the organization of the intima. In other words, the wall of the artificial blood vessel should be made with perforations such as appropriate meshes or textures for the adhesion of blood clots and for the infiltration of new blood vessels to organize the intima formed on the inner surface of the artificial blood vessel. sex is needed. The network structure of the stitches or weaves is a macroscopic network (for example, a network of woven fibers) and is between 100 μm and 1 μm. Currently, artificial blood vessels with such porosity include artificial blood vessels made of woven or knitted polyester fibers, and porous tetrafluoroethylene artificial blood vessels whose inner surface is fibrillated (fine fiber structure) by stretching. It is put into practical use. [Problems to be Solved by the Invention] These artificial blood vessels currently in practical use have a fairly high success rate when the inner diameter is relatively large. Particularly in the case of vascular prostheses for arteries, good results are obtained when the inner diameter is approximately 8 mm or more.
Nevertheless, small internal diameter vascular prostheses are not clinically acceptable. In particular, the success rate when applied to veins is even worse than when applied to arteries. The blood velocity in veins is lower than that in arteries, and in artificial veins, it is particularly important to suppress the adhesion and aggregation ability of platelets in order to obtain antithrombotic properties, but this has not been fully satisfied. When a suitable porous blood vessel is transplanted into an artery, the pores are first blocked by blood clots, and the inner surface of the blood vessel is covered with a layer of clot. This coagulated layer is made of fibrin, and its thickness varies depending on the material and surface structure of the blood vessel. When using polyester or tetrafluoroethylene-based artificial blood vessels, the fibrin thickness reaches 0.5 to 1 mm, so arterial artificial blood vessels with a diameter of 10 mm or more can be used with confidence, and those with a smaller diameter can actually be used safely. There are concerns about long-term patency with artificial blood vessels, and they can only be used in arteries with an inner diameter of 5 to 6 mm or more that does not become occluded even by the thickening of the fibrin layer, and their long-term patency results are poor. The current situation is that there is no such thing. In addition, as the thickness of the artificial blood vessel increases, the fibrin layer formed on the inner surface tends to become thicker, so for smaller diameter blood vessels, it is necessary to use thinner materials, or knitted or woven fabrics made of fine fibers with a small denier number. There is a limit to the fiber diameter that can be achieved. It is also known that the patency success rate of venous vascular prostheses is far lower than that of arterial vascular prostheses, and there is currently no venous vascular prosthesis that can be used. Arterial artificial blood vessels with a diameter of 6 mm or less that can be put to practical use have not yet appeared. The requirements for an artificial blood vessel are (1) non-toxicity, (2) no foreign body reaction, (3) durability and no deterioration, (4) elasticity and extensibility, and (5) resistance. (6) Good organization treatment, (7) Easy suturing, (8) Various shapes can be created, (9) Less blood leakage, (10) Easy sterilization. Although there are many performance requirements such as being possible, the most important thing is that the blood vessel function as a blood vessel for a long period of time, that is, long-term patency. [Means for Solving the Problems] The present inventors have conducted extensive research into methods for imparting excellent long-term patency through special processing of vascular prostheses (including artificial blood vessels and vascular prosthesis patches). In addition to significantly improving the long-term patency results of large-diameter artificial blood vessels currently in practical use,
This success has paved the way for the practical application of small-diameter artificial blood vessels and even venous blood vessels. The present invention provides a vascular prosthesis in which at least a part of the blood contact surface of the vascular prosthesis is impregnated or coated with an antithrombotic material containing 50% by weight or more of polyurethane while leaving a fiber knitted fabric or fibril structure. relating to things. What is important here is that in the case of knitted fabrics such as polyester fibers, the form or state of the fibers is maintained, and in the case of fluororesin-based fabrics, the form or state of the fibrils (fiber state) produced by stretching is maintained. It is important to apply or impregnate the polyurethane-based anti-thrombotic material, and if the polyurethane-based anti-thrombotic material is coated to a thickness that does not leave any fibrillation, it is no longer due to the polyurethane-based material itself used. It becomes the same as film, and its effectiveness is drastically reduced. The important point of the present invention is that the polyurethane-based antithrombotic material is applied while retaining the fibrillar state or the weave state (morphology) of the fibers. Here, it refers to polyester in a woven or woven state or form, or a fluororesin-based material in which fibrils remain and whose fibrous matter or fibrils can be observed with an optical microscope or a scanning electron microscope. The polyurethane-based antithrombotic material referred to in the present invention will be explained. A polyurethane-based antithrombotic material is one that consists of at least 50% by weight polyurethane, which may also contain less than 50% by weight polysiloxane. The polyurethane used in the present invention is not limited at all, and may be a polyester polyurethane or a polyether polyurethane. Polyester-based polyurethane is produced by synthesizing a polyester with a terminal hydroxyl group between a glycol such as ethylene glycol or diethylene glycol and a divalent carboxylic acid such as adipic acid or succinic acid, and combining this with ethylene diisocyanate, 2,4-tolylene diisocyanate, 4-tolylene diisocyanate, etc. , 4'-diphenylmethane diisocyanate, 4,4'-dicyclohexylmethane diisocyanate, and other diisocyanates conventionally used in the production of polyurethane to form a prepolymer having isocyanate groups at both ends, and then undergo known chain extension. It may also be prepared by chain extension with an agent. Polyether polyurethanes include, for example, polyethylene glycol, polypropylene glycol, random copolymers or block copolymers thereof, tetramethylene glycol, polytetramethylene glycol, alkylene oxide and propylene glycol, 1,2,6-hexanetriol, etc. It may also be prepared by reacting a polyol obtained by reacting a polyol with a polyhydric alcohol with the diisocyanate described above to obtain a prepolymer of terminal isocyanates, and extending the molecular chains of these with a known chain extender. One type of prepolymer may be used, or two or more types of prepolymers may be used as a mixture. For example, a prepolymer containing hydrophobic polytetramethylene oxide and a prepolymer containing hydrophilic polyethylene oxide may be mixed and used. In preparing the polyurethane used in the present invention, a diamine such as ethylenediamine, diethylenediamine, hexamethylenediamine, etc. may be used as a chain extender to form a polyurethane urea. In this case, the structure is polyurethane urea, and this polyurethane urea is also included in the polyurethane referred to in the present invention. It goes without saying that known diols such as ethylene glycol and butanediol may be used as chain extenders to produce polyurethane. In the polyurethane-based antithrombotic material of the present invention
It may contain less than 50% by weight of polysiloxane. Normally linear polysiloxane is a liquid, but the polysiloxane included in the present invention needs to be solid at room temperature, and for this purpose, a liquid polysiloxane with terminal hydroxyl groups or acetate groups is used as a raw material. A silicon-containing crosslinking agent for so-called RTV (room temperature crosslinking type) which generates hydroxyl groups by the action of water, and dehydrates and condenses the generated hydroxyl groups or the generated hydroxyl groups and the hydroxyl group at the terminal of the polysiloxane to form a crosslinked product ( It is recommended to use a silane coupling agent (hereinafter also referred to as a silane coupling agent) in combination to crosslink it during the molding process to form a three-dimensional structure and solidify the polysiloxane. For example, if the polyurethane mentioned above is used as a solution,
A polysiloxane having a terminal hydroxyl group or an acetate group is added to this, stirred to disperse it into fine particles in the system, and the above-mentioned silane coupling agent is added to the polyurethane and polysiloxane containing the silane coupling agent. It is also possible to prepare an emulsified solution by mixing the emulsified solution with the blood-contacting part of a vascular prosthesis such as an artificial blood vessel. In this way, after coating, the silane coupling agent is activated by the action of moisture in the atmosphere, crosslinking of the polysiloxane proceeds naturally, and the dispersed polysiloxane portions are solidified. Alternatively, a predetermined amount of water may be added to the silane coupling agent-containing solution in advance to crosslink a portion of the dispersed polysiloxane particles to stabilize the particles. As the polysiloxane used in the present invention, known polysiloxanes having both terminal hydroxyl groups or acetate groups, such as polydimethylsiloxane, polydiethylsiloxane, and polydiphenylsiloxane, are widely used, but polydimethylsiloxane is used as an antithrombotic material. Especially excellent. The silane coupling agent for reacting with these polysiloxanes and solidifying them must have a functional group that is activated by water.
Typical examples of these are SiO-COR, Si-OR (R is
hydrocarbons such as CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , C 4 H 9 ),
Examples include Si-OX, Si-X (X is a halogen such as Cl and Br), and Si- NR2 (R is the same as above). The crosslinked silicon-containing polymer produced when such a silicon-containing crosslinking agent is used also has a polysiloxane structure. An example of a silicon-containing crosslinking agent that exhibits crosslinking ability when activated by water and has one silicon atom in its molecule to form a polysiloxane crosslinked product is the general formula
RnSiR' 4-o (wherein R represents a hydrocarbon residue such as an alkyl group or aryl group, R' represents an alkoxy group, acyloxy group, halogen or amine residue, and n represents 0 or 1) There are compounds that Specific examples include tetraacetoxysilane, methyltriacetoxysilane, ethyltriacetoxysilane, propyltriacetoxysilane, butyltriacetoxysilane, phenyltriacetoxysilane, methyltriethoxysilane, ethyltriethoxysilane, and tetraethoxysilane. Silane, phenyltriethoxysilane, propyltriethoxysilane, butyltriethoxysilane, methyltrimethoxysilane, tetramethoxysilane, ethyltrimethoxysilane, propyltrimethoxysilane, butyltrimethoxysilane or tetrachlorosilane, methyltrichlorosilane, ethyl Trichlorosilane, butyltrichlorosilane, vinyltriacetoxysilane, bis-
(N-methylbenzylamide)ethoxymethylsilane, tris-(dimethylamino)methylsilane,
Representative examples include vinyltrichlorosilane, tris-(cyclohexylamino)methylsilane, vinyltriethoxysilane, γ-glycidoxypropyltrimethoxysilane, tetrapropoxysilane, and divinyldiethoxysilane. Further, typical examples of silicon-containing crosslinking agents containing two silicon atoms in their molecules include tetraacetoxydisiloxane, 1,3-dimethyltetraacetoxydisiloxane, and 1,3-divinyltetraethoxydisiloxane. , general formula RnR 3-o ′-Si-O-SiR n R″ 3-n (in the formula, n, m=
0, 1, 2, 3, n+m=0, 1, 2, 3, R is a hydrocarbon residue without crosslinking ability, R',
Examples of silicon-containing crosslinking agents containing three silicon atoms in the molecule include 1,3,5-trimethoxy -1,1,
3,5,5-pentamethyltrisiloxane, 1,
1,3,3,5,5-hexaacetoxy-1,5
-Methyltrisiloxane, etc. can be mentioned. As these silicon-containing crosslinking agents, known room temperature crosslinking type silane coupling agents are widely used.
All silicon-containing crosslinking agents listed in Compounds, Registers & Review 1979 and the company's Siliconqs 1981 can be used. The polysiloxane contained in the polyurethane-based antithrombotic material of the present invention must have a crosslinked structure and solidify at room temperature. It doesn't have to be used. It is also possible to use a precursor that becomes polysiloxane by reaction and, after coating, cause a condensation reaction with moisture to finally form crosslinked polysiloxane. In other words, a monomer or oligo that produces polysiloxane through condensation may be used in combination with a crosslinkable trifunctional and/or tetrafunctional silane coupling agent to form a crosslinkable polysiloxane. In this case, specifically, in addition to the silane coupling agent, a low-molecular silicon-containing compound that sequentially forms Si-O-Si bonds through bifunctional condensation to produce polysiloxane may be used in combination. . Such bifunctional silicon-containing compounds have two inert hydrocarbon groups on the silicon atom, and two functional groups in the molecule that are activated by water to generate crosslinking ability. , for example the general formula () (In the formula, R 1 to R 4 are the same or different hydrocarbon groups,
(n is a positive integer such as 0, 1, 2, 3, etc., and Y and Y' each represent a crosslinkable functional group activated by the same or different types of water). Examples of these compounds include dimethyldiacetoxysilane, diethyldiacetoxysilane, dimethyldiethoxysilane, diethyldiethoxysilane, methylethyldimethoxysilane, diethyldimethoxysilane,
Dimethyldichlorosilane, methylphenyldiacetoxysilane, diphenylacetoxysilane, dibenzylacetoxysilane, divinyldiethoxysilane, 1,1,3,3-tetramethyl-1,3
-diacetoxysilane, 1,1,3,3-tetramethyl-1,3-dimethoxysilane, 1,1,
3,3-tetraethyl-1,3-diethoxysilane, 1,1,3,3,5,5-hexamethyl-
1,5-diacetoxysilane, 1,1,3,3,
5,5-hexaethyl-1,5-diethoxysilane, 1,1,3,3,5,5-hexamethyl-
1,5-dimethoxysilane, 1,1,1,5,
5,5-hexamethyl-3,3-diacetoxysilane, 1,1,1,3,5,5-hexamethyl-
Examples include 3,5-diacetoxysilane. Polysiloxane (polymer) in polyurethane solution
When mixed, polysiloxane is dispersed as particles of 1 μm to 50 μm, so polysiloxane exists as particles of 1 μm to 50 μm, but if a monomer or oligomer is used instead of polysiloxane (polymer), These are uniformly dissolved in a polyurethane solution and condensed in this dispersed state, so the resulting polysiloxane is dispersed into domains (regions) on the order of 100 to 1000, which is much more preferable in terms of antithrombotic properties. The solvent used to prepare the polyurethane solution in the present invention is a cyclic ether that dissolves polyurethane, or an organic polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, or dimethyl sulfoxide.
From the viewpoint of application to medical equipment, it is necessary that the solvent can be easily removed from the coating film (evaporation, washing with water, etc.), and it is desirable that the boiling point is low, and the boiling point is 200
It is desirable that the boiling point is 160°C or lower, more preferably 160°C or lower. Further, it is desirable to use a water-soluble solvent because it can be easily removed by washing with water. Therefore, preferred cyclic ethers include tetrahydrofuran and dioxane. In the present invention, the solvents can be used alone or in combination. The ethers may also contain small amounts of other solvents, such as alcohol, acetone, dimethylformamide, etc., as long as they do not significantly affect the practice of the present invention. The solid content concentration of polyurethane solution is 3% by weight ~ 30
Preferably the concentration is between 5% and 20% by weight, more preferably between 5% and 20% by weight. 3% by weight
If it is less than 30% by weight, it will be too thin to coat with a sufficient antithrombotic material, while if it exceeds 30% by weight, the fibrillar form of the vascular prosthesis will not remain and the entire body will be covered with a polyurethane film. The vascular prostheses such as artificial blood vessels that can be applied to the present invention are not particularly limited, but include vascular prostheses made of polyester fiber knitted fabrics, so-called EPTFE (Expanded
Pobytetrafluoroethylene) vascular prostheses are used. The former is available in plain weave and stockinette knitting, and is woven with perforations. The latter is fibrillated (connected fibrils) by stretching, and the fibrils are on the order of 1 μm to 100 μm. The present invention can also be applied to other types of artificial blood vessels, such as woven vascular prostheses made of collagen fibers, artificial blood vessels using parts of animal living bodies such as pig urethral tissue, artificial blood vessels using bovine carotid artery, and human blood vessels. It can also be applied to those using umbilical vein blood vessels. The vascular prosthesis referred to in the present invention includes artificial blood vessels, cardiac patches, cardiovascular patches, peripheral vascular patches, and the like. The treatment method is to sufficiently immerse the above vascular prosthesis in the polyurethane solution (treatment liquid) of the present invention,
The woven mesh is placed in sufficient contact with the surface of the vascular prosthesis,
Alternatively, the fibrillated fine fiber portion may be thoroughly wetted and dried. In this case, if the polyurethane solution is coated so thickly that the fibrillar structure is completely lost, the effect will be drastically reduced, so it is necessary to leave the fibrillar structure intact. Further, before this immersion, glow discharge may be performed in advance to increase the affinity between the treatment liquid and the inner surface of the vascular prosthesis. As the solvent evaporates, the polymer and siloxane components used are concentrated, and the condensation and crosslinking reaction proceeds to sequentially form a molecular network, completing the processing of the present invention.
If the vascular prosthesis to be processed is fluororesin-based PTEF, it should be treated with a water-soluble organic solvent such as tetrahydrofuran, acetone, or alcohol in advance to reduce the hydrophobicity of the processed surface, and the processed surface should be treated with a water-soluble organic solvent such as tetrahydrofuran, acetone, or alcohol. It is preferable to perform the processing according to the present invention after wetting the material, since the surface of the vascular prosthesis can be evenly treated. [Operation] As already described in detail, the feature of the present invention is the first
By coating the inner lining of a vascular prosthesis with a polyurethane-based antithrombotic material that remains in a fibrillated state, the adhesion of platelets in the blood is suppressed, thereby delaying the formation of a thrombotic film and increasing the 2. By leaving a fibrillar state, it is easy for cells to enter and promote biologicalization, and as a result, the biomembrane is thin and does not thicken. Therefore, the third feature is that small-diameter artificial blood vessels can be used. Fourthly, through this processing, the polyester knitted fabric vascular prosthesis has almost no leakage and does not require conventional pre-clotting.Fifthly, through this processing Because the fibers of the knitted fabric adhere to each other through the treatment, it has the characteristic that there is no fraying at the stitched parts. Traditionally, polyester fibers require porosity to promote endothelial membrane production, but this porosity causes blood leakage, and to prevent this, the pores are treated with the patient's blood before treatment. Pre-clotting, which involves clotting the hole with the patient's own blood, was considered essential. However, in the present invention, since polyurethane exists between the fibers acting like an adhesive, it prevents blood leakage and eliminates the need for pre-clotting. Furthermore, since it remains in a fibrillar state, it is quickly biotransformed. Therefore, patency is good even in small-caliber blood vessels. Hereinafter, the present invention will be explained in more detail using specific examples. Example 1 Preparation of polyurethane processing liquid Polytetramethylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene oxide-polypropylene oxide block copolymer, and ethylene oxide-propylene oxide random copolymer having both terminal hydroxyl groups were prepared, and 4, 4'-diphenylmethane diisocyanate (MDI) and 4,4'-dicyclohexylmethane diisocyanate (CDI) were reacted to prepare a terminal isocyanate prepolymer by a conventional method. In addition, ethylenediamine is added as a chain extender.
Chain extension was performed using butanediol, and a polyurethane solution was prepared by a conventional method commonly used for polyurethane synthesis. The prepared solutions are summarized in Table 1 below.
【表】
実施例 ２
ポリウレタン−シリコーン加工液の調製−(1)
両端末水酸基のポリテトラメチレングリコール
（分子量1350）と４，4′ジフエニルメタンジイソ
シアネートとからプレポリマーをテトラヒドロフ
ラン−ジオキサン（１：１）の混合溶媒中で合成
し、これにブタンジオールを反応させて鎖延長を
行い、ポリウレタンを合成した。このポリウレタ
ンはテトラヒドロフタン−メタノール系で３回再
沈澱を行つて精製した。
精製ポリウレタンを10％の濃度に、テトラヒド
ロフラン−ジオキサン溶液とし、これに分子量
30000の末端水酸基のポリジメチルシロキサンを
用いたポリウレタンの10重量％加え、激しく撹拌
して分散させた。この溶液の水分は140ppmであ
つた。これに、ポリジメチルシロキサンに対して
15重量％のメチルジアセトキシシランを加え、38
℃で３日間撹拌を続行して均一なエマルジヨンと
した。これを２倍に希釈して加工溶液として用い
た。
実施例 ３
ポリウレタン−シリコーン加工液の調製−(2)
市販のポリウレタン（エステン5714、グツドリ
ツチ社）を、脱水したジメチルアセトアミドにと
かして５％溶液とした。これに、用いたポリウレ
タンの10重量％及び35重量％に相当する量のジメ
チルジアセトキシシラン−メチルトリアセトキシ
シラン（８：２）混合物を加え、ポリウレタン−
シリコーン加工液(A)、(B)とした。
実施例 ４
中尾フイルター工業製のテトロン平織人工血管
を用い、実施例１の溶液１、２、３、４、５、
６、７及び実施例２の溶液、実施例３の溶液(A)、
(B)を用いて、これらの溶液で前記人工血管を処理
した。
中尾テトロン人工血管は４mmのものを用い、処
理方法は、上記溶液中に人工血管を浸して充分含
浸させ10分間そのままにしてから人工血管をとり
出し、湿度65％の雰囲気中で乾燥、実施例２、３
の溶液については更に１週間そのままの状態で反
応を完結させた。
実施例 ５
市販のゴアテツクス
人工血管４mmに実施例４
と同様にポリウレタン溶液、ポリウレタン−ポリ
シロキサン溶液を内面処理してサンプルを調製し
た。加工溶液処理を行う前に、テトラヒドロフラ
ン溶液でしめして表面処理を円滑に行われるよう
に配慮した。
又実施例２、３の溶液で処理する前にグロー放
電処理を行つた。処理方法は実施例４と同じであ
る。
実施例 ６
雑種成犬を用い、実施例４、５で処理した人工
血管を端−端結合で犬の大腿動脈に移植し、３ケ
月後の開存性を調べた。同一血管を別々の成犬平
均５匹に移植した。その結果を次の第２表にまと
めた。[Table] Example 2 Preparation of polyurethane-silicone processing fluid - (1) A prepolymer of polytetramethylene glycol (molecular weight 1350) with hydroxyl groups at both terminals and 4,4' diphenylmethane diisocyanate was mixed with tetrahydrofuran-dioxane (1:1). ) was synthesized in a mixed solvent, and this was reacted with butanediol to extend the chain to synthesize polyurethane. This polyurethane was purified by reprecipitation three times using a tetrahydrophthane-methanol system. Purified polyurethane is made into a tetrahydrofuran-dioxane solution at a concentration of 10%, and the molecular weight
10% by weight of polyurethane using polydimethylsiloxane with 30,000 terminal hydroxyl groups was added and dispersed with vigorous stirring. The water content of this solution was 140 ppm. In addition, for polydimethylsiloxane
Add 15% by weight methyldiacetoxysilane, 38
Stirring was continued for 3 days at °C to form a homogeneous emulsion. This was diluted twice and used as a processing solution. Example 3 Preparation of polyurethane-silicone processing liquid - (2) Commercially available polyurethane (Esten 5714, Gutdrich Co., Ltd.) was dissolved in dehydrated dimethylacetamide to make a 5% solution. To this was added a dimethyldiacetoxysilane-methyltriacetoxysilane (8:2) mixture in an amount equivalent to 10% and 35% by weight of the polyurethane used, and
Silicone processing fluids (A) and (B) were used. Example 4 Using Tetron plain weave artificial blood vessels manufactured by Nakao Filter Industries, solutions 1, 2, 3, 4, 5, and
6, 7 and the solution of Example 2, the solution of Example 3 (A),
(B), the artificial blood vessels were treated with these solutions. A 4 mm Nakao Tetron artificial blood vessel was used, and the processing method was to immerse the artificial blood vessel in the above solution, soak it sufficiently, leave it for 10 minutes, take out the artificial blood vessel, and dry it in an atmosphere with a humidity of 65%. 2, 3
The solution was left as it was for another week to complete the reaction. Example 5 Commercially available Gore-Tex artificial blood vessel 4 mm Example 4
Similarly, samples were prepared by treating the inner surface with a polyurethane solution and a polyurethane-polysiloxane solution. Before performing the processing solution treatment, care was taken to ensure that the surface treatment could be carried out smoothly by soaking it with a tetrahydrofuran solution. In addition, glow discharge treatment was performed before treatment with the solutions of Examples 2 and 3. The processing method is the same as in Example 4. Example 6 Using a mongrel adult dog, the artificial blood vessels treated in Examples 4 and 5 were transplanted end-to-end into the dog's femoral artery, and the patency was examined after 3 months. The same blood vessels were transplanted into an average of 5 separate adult dogs. The results are summarized in Table 2 below.
【表】【table】
〔発明の効果〕〔Effect of the invention〕
本発明は、ポリウエステル系人工血管、ポリ弗
化樹脂系の人工血管のフイブリル状態を残した状
態でポリウレタンベースの抗血栓材料をコーテイ
ングすることによつて、血液中の血小板の粘着を
制御して、血栓生成を防止もしくは著しく遅延さ
せ、フイブリル状態の保存によつて細胞増殖を助
け、内皮膜の生成に有利な状態をつくり、血栓層
の厚さを少なくしその上に生成する生体膜の厚み
も薄くする効果を有し、このため小口径の人工血
管の実用化をもたらしたものである。
The present invention controls the adhesion of platelets in blood by coating a polyurethane-based antithrombotic material with a polyurethane-based artificial blood vessel or a polyfluoride resin-based artificial blood vessel that retains its fibrillated state. , prevents or significantly delays thrombus formation, supports cell proliferation by preserving the fibrillar state, creates conditions favorable to the formation of endothelial membrane, reduces the thickness of the thrombus layer, and increases the thickness of the biomembrane formed on it. It also has the effect of thinning the blood vessel, which has led to the practical use of small-diameter artificial blood vessels.