JPH0373540B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 〔ただし式中Ｒは、水素原子またはメチル基を
示す〕を有する新規の２−ブテン化合物に関する
ものである。本発明においてに示した２−ブテ
ン化合物は、シス体またはトランス体のいずれで
あつても良い。これらは、生理的に許容しうる酸
との付加塩の形であつてもよい。 本発明の化合物は循環器官に作用する薬剤とし
て有用であり、特に心不全または冠動脈の疾患心
臓不整脈の予防・治療剤として有用である。また
抗炎症剤として有用に使用することができる。 式（）の化合物は、たとえば一般式 〔ただし式中Halは塩素原子、臭素原子または
よう素原子のハロゲン原子を示し、Ｒは式（）
で定義した同じ意味〕の１，４−ジハロ−２−ブ
テン化合物と、２−（ジクロロフエニル）アミノ
イミダゾリン２とを、脱ハロゲン化水素剤の存在
下あるいは不存在下で反応させることにより得る
ことができる。 上記反応を更に詳しく説明すると、反応溶媒と
しては、メタノールあるいはエタノールなどのア
ルコール類、テトラヒドロフランなどの非水性極
性溶媒が好適であり、脱ハロゲン化水素剤として
は、アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩などを用い
ることができる。また反応温度は、10℃から100
℃が好適できるが着色物の副生などを考慮すると
20℃から50℃の範囲を保つのがよい。反応時間
は、反応温度、脱ハロゲン化水素剤の有無あるい
は用いるジハライドの種類により異なり、３時間
から50時間の変動がある。 上記反応方法に従うとジハライドがもつぱらイ
ミダゾリン化合物の架橋窒素原子で置換されたも
のがある。 本発明の一般式（）の化合物は、常法に従つ
て、いずれも生理的に許容し得る酸付加塩に変え
ることができる。塩形形に適した酸としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フツ化水
素酸、硫酸、りん酸あるいは硝酸などの鉱酸また
は例えばシユウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタ
ル酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、ク
エン酸、グルコン酸、リンゴ酸、安息香酸、フタ
ル酸、桂皮酸あるいはアスコルビン酸などの有機
酸である。なお、上記の反応による生成物とし
て、ハロゲン化水素酸塩の形で採取された場合
は、この塩を脱塩するかせずして、上記の中の適
当な酸と反応させて、他の塩に導くことができ
る。 本発明化合物はそのままであるいは従来公知の
製剤担体と共に動物および人に投与することがで
きる。投与単位形態としては特に限定がなく、必
要に応じ適宜選択して使用される。かかる投与形
態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種経
口用液剤などの経口剤、注射剤、坐剤などの非経
口剤などをあげることができる。投与されるべき
有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲か
ら適宜選択されるが、所期の効果を発揮するため
には１日当り体重１Kg当り0.01〜10mgとするのが
よい。また投与単位形態中に有効成分を0.1〜500
mg含有せしめるのがよい。これらの投与量につい
てはその疾患の種類、患者の状態によつては必要
に応じて他の薬剤を併用することにより、本発明
の有効成分の治療効果を増大させることも可能で
ある。 本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤
などの経口剤は常法に従つて製造させる。たとえ
ば、錠剤は、本発明化合物に賦形剤（乳糖、白
糖、ブドウ糖、でんぷん、微結晶セルロースな
ど）結合剤（でんぷんのり液、アラビアゴム液、
ゼラチン液、ブドウ糖液、トラガント液、
CMCE液、アルギン酸ナトリウム液など）、崩壊
剤（でんぷん、炭酸カルシウムなど）、滑沢剤
（ステアリン酸マグネシウム、精製タルクなど）
を適宜選択し、混合し、打錠し、次いでコーテイ
ングを行えばよい。カプセル剤は、本発明化合物
を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、
硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセルなどに充填
される。坐剤の形態に成形するに際しては、担体
として従来公知のものを広く使用でき、例えばポ
リエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールにエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライドなどをあげることができる。注
射剤として調製される場合には、液剤および懸濁
剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形
するのに際しては、コンクリート成形品希釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべ
て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エキトシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン酸脂肪酸エス
テル類などをあげることができる。なお、この場
合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブ
ドウ糖あるいはグリセリンを製剤中に含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤などを添加してもよい。更に必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などを該製
剤中に含有せしめてもよい。 また本発明の化合物の薬理試験結果を試験例に
て示す。 以下本発明を実施例で説明する。 実施例 １ トランス−１，４−ビス〔（２，６−ジクロロ
フエニル−２−イミダゾリン−２−イル）アミ
ノ〕−２−ブテン 7.5gの２−（２，６−ジクロロフエニル）アミ
ノイミダゾリン２を含む20mlのエタノール溶液に
3.66gのトランス−１，４−ジブロモ−２−ブテ
ンを含む20mlのエタノール溶液を加え、室温で50
時間反応した。エタノールを蒸発により除去した
後、水50mlを加えエテール100mlで抽出した。抽
残液に飽和重曹水を加えpHを10に調整したとこ
ろ白色結晶が析出した。これを別、乾燥後、ヘ
キサン−メタノール混合液から再結晶したところ
薄層クロマトグラフイ的に純粋な上記化合物が
2.2g得られた。 以下に上記物質の融点およびスペクトルデータ
を示す。 融 点；95−98℃ NMRスペクトル（CD₃OD，ppm）； 3.45（１重線、8H，

【式】） 4.15（多重線、4H，CH₂） 5.64（多重線、2H，＝CH−） 7.33（多重線、6H，

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1)； 1618，790 マススペクトル（EI，ｍ／ｅ）； 510／512／514／（M⁺） 229（ベースピーク） 実施例 ２ シス−１，４−ビス〔（２，６−ジクロロフエニ
ル−２−イミダゾリン−２−イル）アミノ〕−２
−ブテン塩酸塩 5.0gの２−（２，６−ジクロロフエニル）アミ
ノイミダゾリン−２を含むエタノール溶液40mlに
シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンを3.00g加
え、室温で46時間反応した。エタノールを蒸発に
より除去した後、残留物をエーテルで４回洗浄し
残つた無色結晶をエーテル−メタノール混合液よ
り再結晶したところ、薄層クロマトグラフイ−的
に純粋な上記化合物が1.6g得られた。 以上に上記化合物の融点およびスペクトルデー
タを示す。 融点（℃）；211−213 NMRスペクトル（CD₃OD，ppm）； 3.84（１重線、8H，

【式】） 4.40（２重線、4H，CH₂） 5.84（多重線、2H，＝CH−） 7.57（１重線、6H，

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1)； 1615，785 実施例 ３ トランス−1.4−ビス〔（２，６−ジクロロフエ
ニル−２−イミダゾリン−２−イル）アミノ〕−
２−メチル−２−ブテン臭化水素酸塩 実施例２と同様の方法で、5.0gの２−（２，６
−ジクロロフエニル）アミノ−イミダゾリン２と
2.72gの１，４−ジブロモ−２−メチル−２−ブ
テンをメタノール30ml中で反応させたところ薄層
クロマトグラフイで純粋な上記化合物を1.4g得
た。 以下に上記化合物の融点およびスペクトルデー
タを示す。 融点（℃）；192−194 NMRスペクトル（CD₃OD，ppm）； 1.75（１重線、3H，CH₃） 3.83（１重線、8H，

【式】） 4.25（１重線、2H，

【式】） 4.44（２重線、2H，＝CH−
CH₂） 5.54（３重線、1H，＝CH−） 7.60（２重線、6H，

〔実験方法〕

体重300〜400gの雄性モルモツトを放血致死さ
せたのち常法に従つて心房標本を作製し、95％
O₂＋５％CO₂飽和下、37℃に保温した
KrebsHenseleit液を満たしたマグヌス管中に懸
垂した。被試薬は0.2％CMC溶液に懸濁あるいは
栄養液に溶解させて適用した。 〔結果〕 １×10^-4Ｍを適用した時の強心作用を表１に示
す。

〔試験方法〕

ddy雄性マウス、１群５匹を使用した。被検薬
は0.1N塩酸に溶解し、0.1ml／10g当て10秒間で静
脈内投与した後、７日間経過を観察し、推定
LD₅₀値を求めた。 〔結果〕 実施例１の化合物のLD₅₀値は6.25ml／Kgであつ
た。 試験例−３ 鎮痛活性 〔実験方法〕 ５週令のddy雄性マウスを一夜絶食の後、被験
薬を経口投与し、その１時間後に0.03％フエニル
ベンゾキノンを体重10g当り0.1ml腹腔内に投与し
た。その５分後より10分間ストレツチング数を数
え、無処置群に対する抑制率を求めた。 〔結果〕 ストレツチングの抑制率％すなわち鎮痛効果を
表２に示す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔ただし式中Ｒは、水素原子またはメチル基を
   示す〕を有する２−プテン化合物又はその酸付加
   塩。