JPH0374204B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は感圧性接着剤層中に医療用薬剤が含有
されてなる医療用テープもしくはシート及びその
製造方法に関する。

（従来技術） 従来、身体外皮の疾患部の治療のためや、皮膚
を経由して循環系へ薬剤を連続的に投与するため
に身体に貼り付けて用いる貼付剤としては、裏打
部材の一面に、薬剤を含有するアクリル系粘着剤
層を積層したもの（特公昭52−31405号公報、特
開昭57−116011号公報）があるが、この場合は薬
剤が粘着剤層を拡散移動しにくく、又薬剤は粘着
剤層中に結晶状態で存在するため皮膚から吸収さ
れにくいので、有効量の薬剤を皮膚から吸収させ
にくいという欠点があつた。

又上記欠点を解消するために、基材の一面に粒
子状感圧接着剤層を形成し、該接着剤層の間隙に
薬剤溶液を充填したもの（特開昭57−42619号公
報）が提案されているが、この場合は保存中に薬
剤が析出しやすく、特に水溶性薬剤は析出しやす
いという欠点があり、又薬剤溶液の充填は基材に
接着剤層を形成した後薬剤溶液を塗布吸収せしめ
るのであるから製造が困難であり、薬剤が均一に
分散されたものを製造するのは困難であるという
欠点があつた。

（発明の目的） 本発明は上記欠点に鑑み、経皮吸収性が良く、
薬剤が析出することがなく従つて保存性が良好な
治療用接着テープもしくはシートを提供すること
を目的としてなされたものである。

（発明の構成） 本発明の要旨は基材の一面に薬剤を含有せるア
クリル系感圧接着剤層が設けられてなる治療用テ
ープもしくはシートにおいて、上記接着剤層はア
クリル系高分子均質マトリツクス及び該マトリツ
クス中に分散せるアクリル系高分子の凝集微細粒
子から構成された不均一系のものであることを特
徴とする治療用テープもしくはシート並びにアク
リル系高分子溶液に、該高分子の貧溶媒と薬剤と
を添加し、撹拌して、前記アクリル系高分子の一
部を凝集、析出せしめて凝集微細粒子となし、か
くして得られた高分子溶液、上記凝集微細粒子及
び薬剤との不均一混合物を基材の一面に塗布して
乾燥することを特徴とする治療用テープもしくは
シートの製造方法に存する。

本発明で使用されるアクリル系感圧性接着剤と
は（メタ）アクリル酸エステルを主体とする共重
合体よりなる感圧性接着剤であり、（メタ）アク
リル酸エステルとしては、たとえばアクリル酸メ
チル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、
アクリル酸イソプロピル、アクリル酸ブチル、ア
クリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アク
リル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシ
ル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、
アクリル酸ラウリル、メタアクリル酸メチル、メ
タアクリル酸エチル、メタアクリル酸プロピル、
メタアクリル酸ブチル、メタアクリル酸２−エチ
ルヘキシル等があげられる。

上記共重合体はアマイド基、水酸基、エーテル
基もしくは中和されたカルボキシル基を有してい
ると水溶性薬剤との相溶性及びリリース性が向上
するので、薬剤と粘着剤の良好な相溶性や高放出
性を得るためには、アクリル系共重合体中にこれ
らの基を有する単量体を導入することが行われ
る。

アマイド基を有する単量体としては例えばアク
リルアマイド、ジメチルアクリルアマイド、ジエ
チルアクリルアマイド、ブトキシメチルアクリル
アマイド、エトキシメチルアクリルアマイド、ジ
アセトンアクリルアマイド、ビニルピロドリン等
が挙げられ、水酸基を有する単量体としては、２
−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキ
シエチルメタアクリレート、ヒドロキシプロピル
アクリレート、ヒドロキシプロピルメタアクリレ
ート等が挙げられる。

又、カルボキシル基を有する単量体としては、
アクリル酸、メタアクリル酸、マレイン酸、無水
マレイン酸、マレイン酸ブチル等のモノアルキル
マレイン酸エステル、クマル酸、クロトン酸等の
カルボキシル基を含有するモノマーが挙げられる
が、共重合体中に遊離のカルボキシル基が多量に
存在すると水溶性薬剤が変化しやすくなるので重
合後水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸マ
グネシウム、酢酸バリウム、ナトリウムエチラー
ト等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属含
有化合物で80モル％以上のカルボキシル基を中和
しておくことが必要とされる。

又アマイド基、水酸基、エーテル基もしくはカ
ルボキシル基を有する単量体を多量に共重合する
と耐水性及び接着性が低下し、小量であると薬剤
との相溶性が向上しないので、共重合体中0.1〜
50モル％共重合されるのが好ましい。又上記共重
合体は、さらに酢酸ビニル、酪酸ビニルなどのビ
ニルエステル、スチレン、α−メチルスチレン、
アクリロニトリル、塩化ビニル、エチレン、プロ
ピレンなどのα−オレフイン、ブタジエン、イソ
プレンなどのジエン系単量体等が共重合されても
よい。

本発明においては、上記感圧性接着剤の溶剤溶
液であるアクリル系高分子溶液に、該高分子の貧
溶媒と薬剤とを添加し撹拌することにより、アク
リル系高分子の一部を貧溶媒添加の結果として凝
集、析出せしめて凝集微細粒子となし、この様に
して得られたアクリル系高分子の溶液、析出した
凝集微細粒子及び薬剤との不均一混合物を基材の
一面に塗布して乾燥することによつて治療用テー
プもしくはシートが製造されるのであり、この様
にして得られた治療用テープもしくはシートは、
基材の一面に薬剤含有のアクリル系感圧接着剤層
が設けられてなるものであり、該接着剤層はアク
リル系高分子溶液が乾燥することによつて生成し
たアクリル系高分子の均質マトリツクスと該均質
マトリツクス中に分散されているアクリル系高分
子の凝集微細粒子とからなる不均一系のものであ
る。

前記溶剤溶液を得る方法には、感圧性接着剤を
酢酸エチル、トルエン等の溶剤を用いて溶液重合
によつて製造するか、又はエマルジヨン重合又は
塊状重合等で用意されたものを上記溶剤に溶解す
る方法がある。

又、薬剤としては従来から治療用テープもしく
はシートに用いられている薬剤が適宜使用出来、
その好ましい使用量は共重合体100重量部に対し
0.1〜200重量部の範囲であるが、例えばペパリン
ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ジクロフエ
ナツクナトリウム、ゴールドチオマレイン酸ナト
リウム等の水溶性薬剤を用いると薬剤放出性が高
く治療効果にすぐれた治療用テープもしくはシー
トを得ることが出来るので好ましい。この様に、
高い薬剤放出性が得られるのは、アクリル系高分
子の貧溶媒として用いられるメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコールや水は、
一方では上記水溶性薬剤の良溶媒であるため、基
材表面に塗布される混合物中では、微細粒子とし
て凝集、析出しなかつた高分子溶液中に薬剤の多
くの量が貧溶媒と共に混在することになり、従つ
て、塗布、乾燥後に於ては、乾燥によつて形成さ
れたアクリル系高分子均質マトリツクスに該薬剤
が高い濃度で含まれることになり、この高濃度で
均質マトリツクス中に含まれる薬剤が放出性に好
い結果をもたらすためであると考えられる。

さらに、本発明においては、薬剤含有接着剤層
中に上述の如くアクリル系高分子の凝集微細粒子
が分散しており、それによつて、薬剤の拡散ない
しは移動のためや皮膚分泌物吸収のための流路が
形成され、又、上記凝集微細粒子の内部や周囲に
も薬剤の一部が含有ないしは吸着されているの
で、上記の薬剤高放出性のみならず、薬剤が短気
で放出してしまうことなく、長時間にわたつて放
出を持続するという放出持続性をも兼ね備えてい
る。

なお、すでに述べた如く、凝集微細粒子はアク
リル系高分子溶液に貧溶媒を加えて撹拌すること
により、アクリル系高分子の一部が不溶化して微
細なコロイド状粒子となつて析出して生成するの
であるが、加える貧溶媒の量としては、該貧溶媒
や溶剤及び高分子の種類によつて多少変動する
が、通常高分子溶液中の溶剤と加えた貧溶媒の合
計量に対し20〜50重量％となる範囲で選択するの
が好ましい。又、貧溶媒の添加、撹拌によつて生
成する微細粒子の粒径は、該貧溶媒の添加比率や
撹拌の仕方、高分子の分子量等の特性等によつて
変化するが通常0.5〜100ミクロンの範囲にあり、
又、析出する微細粒子の量は当初高分子溶液に含
まれるアクリル系高分子100重量部に対し、通常
５〜95重量部の範囲である。

又、高分子溶液に、貧溶媒と薬剤とを添加し、
撹拌する際に上記薬剤が皮膚に吸収されやすくす
るための吸収助剤を添加するのが好ましい。該吸
収助剤は上記薬剤を溶解しうるものであつて、安
全性が良く、液状物であるのが好ましく、たとえ
ばミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチ
ル、スクアレン、スクアラン、流動パラフイン、
プロピレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル、エチレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、水、オクチルオキシステアレー
ト、ラノリンアルコール、セシルアルコール、ス
テアリルアルコール、ジメチルスルホキサイド、
ジメチルホルムアミド、エチレングリコールモノ
エチルエーテル等のアルコール類及びカルボン酸
類、ポリエーテル合成油、中鎖脂肪酸トリグリセ
リド、Ｎ−メチルピロリドンなどがあげられ、そ
の添加量は薬剤を完全に溶解する範囲であるのが
好ましく、又上記共重合体100重量部に対し１〜
100重量部であるのが好ましく、より好ましくは
２〜25重量部である。

本発明に用いられる基剤は、身体に貼り付けて
使用されるので、柔軟性を有し、薬剤不透過性の
フイルムが好ましく、たとえばポリエチレン、ポ
リプロピレン、エチレン一酢酸ビニル共重合体、
ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、酢酸ビニ
ル−塩化ビニル共重合体、ポリアミド、ポリエス
テル、酢酸セルロース、エチルセルロース、セロ
ハン等のフイルム、アルミニウム箔等の金属箔、
これらの積層体などがあげられる。なお上記フイ
ルムは感圧性接着剤層との接着強度を向上せしめ
るためにコロナ放電処理等で表面処理されている
のが好ましい。

本発明の治療用テープもしくはシートは上述の
通りの構成のものであり、特に、薬剤含有アクリ
ル系感圧接着剤層はアクリル系高分子マトリツク
ス及び該マトリツクス中に分散せるアクリル系高
分子の凝集微細粒子からなるものであるので、薬
剤の放出性が良好であるのみならず、凝集微細粒
子の分散により形成される薬剤の拡散等のための
流路の存在や凝集微細粒子の内部や周囲への薬剤
の一部が含有ないし吸着されていることにより、
薬剤放出の持続性も良好なるものであり、すぐれ
た治療効果を期待し得るものである。さらに、本
発明治療用テープは、粘着層中に於ける薬剤の保
持性も良好なるものであり、長時間保存しておい
ても薬剤の析出がなく、保存安定性にすぐれたも
のである。

又、本発明の製造方法によれば、上記の如きす
ぐれた性能を有する治療用テープもしくはシート
を複雑な工程を要さずして簡単な操作により製造
し、提供することが出来る。

（実施例） 以下実施例にもとづいて本発明を説明する。な
お以下において部とあるのは重量部を意味する。

実施例 １ ２−エチルヘキシルアクリレート10モル％、ブ
チルアクリレート53モル％、２−エチルヘキシル
メタクリレート32モル％及びジアセトンアクリル
アマイド５モル％が共重合した共重合体の酢酸エ
チル溶液に、共重合体100部に対し酸化マグネシ
ウム1.5部及びジクロフエナツクナトリウム10部
を加えて混合し、さらに該共重合体に対する貧溶
媒であるメタノールを、混合液中のメタノール／
（メタノール＋酢酸エチル）の重量比が0.35にな
る様に添加し、撹拌機で１時間撹拌した。

かくすることにより、上記共重合体の一部が凝
集・析出して、微細なコロイド状粒子となり、こ
れが薬剤を含有する共重合体溶液中に分散した溶
液状共重合体と凝集微細粒子の分散体混合液とな
つた。

この混合液をエチレン−酢酸ビニル共重合体フ
イルムに塗布・乾燥して、厚さ50μｍの薬剤含有
粘着層を形成させて、ジクロフエナツクナトリウ
ム含有治療用シートを作成した。

該粘着層を形成する樹脂成分は溶液状共重合体
の溶媒が揮発することによつて生成した共重合体
の均質マトリツクス部分と、該マトリツクス中に
分散して存在し、該マトリツクスによつて結合さ
れ保持される凝集微細粒子分散体によつて構成さ
れていた。

かくして得られた治療用シートについて水によ
る薬物溶出率を測定した所、２時間で61％、24時
間で83％であり、皮膚移行率は２時間貼付で13.4
％、６時間貼付で33.6％であつた。

又、60℃で２ケ月間保存するテスト（以下苛酷
試験と云う）を行つた所、薬物の変性及び析出は
認められなかつた。

なお、上記の各試験法の詳細は次の通である。

水による薬物溶出率：試料を一定面積に打ち抜き
水に浸漬し、撹拌下25°室温で溶出する。所定
時間後、溶出液をサンプリングし、分光光度計
で定量する。

薬物溶出率は以下の式で計算される。

薬物溶出率（％）＝溶出薬剤量／試料中の含有薬剤量×
100 皮膚移行率：ウサギの背部を脱毛剤で脱毛する。
脱毛４時間後に含有薬剤量既知の試料を背部に
貼付する。所定時間後に試料を剥し、メタノー
ル溶液で試料を抽出し、試料中の残存薬剤量を
高速液体クロマトグラフイーで定量する。

皮膚移行率は以下の式で計算される。

皮膚移行率（％）＝ 試料中の含有薬剤量−残存薬剤量／試料中の含有薬剤
量×100 苛酷試験：試料をアルミニウム箔で包み、60℃恒
温室に入れて２ケ月後取出して、保存後の状態
を調べた。

実施例 ２ ２−エチルヘキシルアクリレート10モル％、ブ
チルアクリレート53モル％、２−エチルヘキシル
メタクリレート32モル％、ジアセトンアクリルア
マイド５モル％の共重合体の酢酸エチル溶液に、
上記共重合体100部に対し、酸化マグネシウム1.5
部、ジクロフエナツクナトリウム10部及びプロピ
レングリコール５部を配合し、次にメタノール
を、メタノール／（メタノール＋酢酸エチル）の
量比が0.33になる様に加えて、撹拌機で１時間撹
拌して、共重合体の一部が凝集・析出してコロイ
ド状粒子となつて、薬剤含有の共重合体溶液中に
分散した分散体混合液を用意した。以下実施例１
と同様にして、薬剤含有層の厚さが50μｍの感圧
性接着シートを得、同様の試験を行つた所、水に
よる薬物溶出率は２時間で72％、24時間で87％、
皮膚移行率は２時間貼付で19.3％、６時間貼付で
38.4％であり、又、苛酷試験後における薬物の変
性及び析出は認められなかつた。

実施例 ３ ２−エチルヘキシルアクリレート10モル％、ブ
チルアクリレート53モル％、、２−エチルヘキシ
ルメタクリレート32モル％及びジアセトンアクリ
ルアマイド５モル％の共重合体の酢酸エチル溶液
に、上記共重合体100部に対し４部の割合になる
様に、インドメタシンを加え、次にメタノール
を、メタノール／（メタノール＋酢酸エチル）の
量比が0.40になる様に添加し、撹拌機で１時間撹
拌して、共重合体の一部が凝集・析出して微細な
コロイド状粒子となつて薬剤含有の共重合体溶液
中に分散した分散体混合液を用意した。次に該混
合液をポリエチレンフイルムに塗布・乾燥して薬
剤含有貼着層の厚さが50μｍで、該粘着層中に凝
集微細粒子が実施例１と同様に分散された治療用
シートを得た。

該シートについて、試験を行つた所、水による
薬物溶出率は２時間で26％、24時間で80％、皮膚
移行率は２時間貼付後15.2％、同じく８時間後
32.7％であり、又、苛酷試験後における薬物の変
性及び析出は認められなかつた。

実施例 ４ 実施例３で用いたのと同じ共重合体の酢酸エチ
ル溶液に、該共重合体100部に対し４部の割合と
なる量のメンドメタシン及び同じく10部となる量
のセバシン酸ジエチルを加え、次にメタノール
を、メタノール／（メタノール＋酢酸エチル）の
量比が0.37になるように添加し、以下実施例３と
同様にして、コロイド状粒子分散体混合液を用意
し、該混合液をポリエチレンフイルムに塗布・乾
燥して治療用シートを得た。該シートの水による
薬物溶出率は２時間で37％、24時間で88％、皮膚
移行率は、２時間貼付で22.7％、８時間貼付で
36.1％であり、又、苛酷試験後における薬物の変
性及び析出は認められなかつた。

実施例 ５ ２−エチルヘキシルメタクリレート10モル％、
２−エチルヘキシルアクリレート70モル％及びビ
ニルピロリドン20モル％の共重合体の酢酸エチル
溶液に、該共重合体100部に対し、1.5部の酸化マ
グネシウム及び10部のジクロフエナツクナトリウ
ムを加え、次にメタノールをメタノール／（メタ
ノール＋酢酸エチル）の量比が0.35となるように
添加し、撹拌機で１時間撹拌した。かくすること
により、共重合体の一部が凝集・析出して微細な
コロイド状粒子となり、これが薬剤を含有する共
重合体溶液中に分散した微細粒子分散体混合液を
調整した。この混合液をエチレン−酢酸ビニル共
重合体フイルムに塗布乾燥して、厚さ50μｍの薬
剤含有粘着層を有し、実施例１と同様に微細粒子
が共重合体マトリツクス中に分散した治療用シー
トを得た。この治療用シートについての水による
薬物溶出率は２時間で62％、24時間で84％、皮膚
移行率は２時間貼付で12.8％、６時間貼付で31.7
％であり、又、苛酷試験後において薬物の変性及
び析出は認められなかつた。

比較例 １ メタノールを添加せず、従つてコロイド状微細
粒子を凝集、析出させなかつたこと以外は実施例
１と同様の材料及び方法で治療用シートを得た。

このシートの水による薬物溶出率は２時間で５
％、24時間で15％、皮膚移行率は２時間貼付で
1.8％、６時間で2.7％であつた。

比較例 ２ メタノールを添加しないこと以外は実施例２と
同様の材料及び方法で治療用シートを得た。この
シートの水による薬物溶出率は２時間で18％、24
時間で28％、皮膚移行率は２時間貼付で3.2％、
６時間で7.3％であつた。

比較例 ３ メタノールを添加しないこと以外は実施例３と
同様の材料及び方法で治療用シートを得た。この
シートの水による薬物溶出率は２時間で19％、24
時間で57％、皮膚移行率は２時間貼付で9.8％、
８時間貼付14.1％であつた。

比較例 ４ メタノールを添加しないこと以外は実施例４と
同様の材料及び方法で治療用シートを得た。この
シートの水による薬物溶出率は２時間で23％、24
時間で73％、皮膚移行率は２時間貼付で13％、８
時間貼付で21.7％であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 基材の一面に薬剤を含有せるアクリル系感圧
   接着剤層が設けられてなる治療用テープもしくは
   シートにおいて、上記接着剤層はアクリル系高分
   子均質マトリツクス及び該マトリツクス中に分散
   せるアクリル系高分子の凝集微細粒子から構成さ
   れた不均一系のものであることを特徴とする治療
   用テープもしくはシート。 ２ アクリル系高分子溶液に、該高分子の貧溶媒
   と薬剤とを添加し、撹拌して、前記アクリル系高
   分子の一部を凝集、析出せしめて凝集微細粒子と
   なし、かくして得られた高分子溶液、上記凝集微
   細粒子及び薬剤との不均一混合物を基材の一面に
   塗布して乾燥することを特徴とする治療用テープ
   もしくはシートの製造方法。